ANTIFUNGICOS

CIENCIAS BASICAS 4
Historia de los antimicóticos
• Espectro antifúngico: rango de actividad de un compuesto antifúngico
frente a las hongos. Un antifúngico de amplio espectro inhibe una amplia
variedad de hongos, como hongos levaduriformes y formas miceliales,
mientras que un antifúngico de espectro reducido posee actividad frente a
un numero limitado de hongos
• Actividad fungostatica: nivel de actividad antifúngica que inhibe la
proliferación de un microorganismo. Se determina in vitro al estudiar una
concentración estándar de microorganismos frente a una serie de
diluciones del fármaco antifúngico. La menor concentración del fármaco
que inhiba el crecimiento del hongo se denomina concentración mínima
inhibitoria (CMI)
• Actividad fungicida: capacidad de un antifúngico de destruir un
microorganismo in vitro o in vivo. La menor concentración del fármaco que
destruye el 99,9% de la población estudiada se conoce como concentración
mínima fungicida (CMF)
•
• Combinaciones de antifúngicos: combinaciones de fármacos
antifúngicos que pueden emplearse para:
• 1) potenciar la eficacia del tratamiento de una micosis resistente,
• 2) ampliar el espectro de un tratamiento empírico,
• 3) prevenir la aparición de microorganismos resistentes
• 4) lograr un efecto sinérgico de ambos

• Sinergia antifúngica: combinaciones de fármacos antifúngicos que

poseen una mayor actividad antifúngica cuando se emplean
combinados en comparación con la actividad de cada uno de los
fármacos por separado .
• Antagonismo antifúngico: combinación de fármacos antifúngicos en la
que la actividad de un compuesto interfiere en la actividad del otro.

• Bombas de eflujo: familias de transportadores de fármacos que

expulsan de forma activa los antifúngicos hacia el exterior de la célula
fúngica, con lo que reducen la cantidad de fármaco intracelular
disponible para unirse a su diana.
 Anti fúngicos clasificación
Polienos: Anfotericina B, nistatina y natamicina
No polienos: griseofulvina
Azoles:
• Imidazoles: miconazol
• Triazoles: ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol,
posaconazol, ravuconazol
• Tópicos: bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol,
fenticonazol, sulconazol, tioconazol, terconazol

Pirimidinas fluoradas: Flucitosina

Equinocandinas: Caspofungina, micafungina, anidulafungina

Alilaminas: Terbinafina y naftifina

Otros: Yoduro potásico, ciclopirox, tolnaftato

 β-(1,3)-D-
glucano
Membrana celular
Fúngica
(bicapa fosfolipída) β-(1,3)-D-glucano
sintetasa Ergosterol
 ANFOTERICINA B
Mecanismo de acción

▪ Unión al ergosterol de membrana.

▪ Creación de conducto transmembrana.
▪ Interferencia con permeabilidad y función de
barrera osmótica.
▪ Fungistático o fungicida.
 ANFOTERICINA B
Formas lipídicas

Presentaciones

❑ AmB Dispersión coloidal

❑ AmB Complejo lipídico
❑ AmB Liposomal
 Anf- liposomales
Indicaciones

❑Pacientes sin respuesta a Anf B desoxicolato (AnfBd).

❑Nefrotoxicidad por AnfBd.

❑Pacientes que reciben otras drogas nefrotóxicas y

requieren altas dosis de AnfB.

❑Tratamiento empírico de pacientes NTP febriles que no

responden a tratamiento antibiótico.
Parámetros farmacocinéticos
ANFOTERICINA B
Espectro
 ANFOTERICIN B - Indicaciones
❑ Candidemia y/o candidiasis invasiva
❑ Meningitis y endocarditis candidiasica
❑ Meningitis criptococcica
❑ Aspergilosis invasiva
❑ Infecciones graves por Histoplasma, Coccidioides y
Blastomyces
❑ Neutropenia febril
❑ Profilaxis de infecciones micoticas en trasplantados de
pulmón (en aerosol)
❑ Infecciones por zygomicetos y hongos filamentosos
 ANFOTERICINA B.
Efectos adversos

INFUSIÓN
▪ Tromboflebitis
▪ Fiebre y escalofríos
▪ Necrosis tisular
NEFROTOXICIDAD
▪ Hipocalemia e hipomagnesemia
▪ aumento Creatinina y Urea
ANEMIA
▪ Normocítica normocrómica
Pirimidinas fluoradas Flucitosina
citosina desaminasa

5-fluorouracilo (5-FU)
Reacciones de fosforilacion

trifosfato de 5 fluoridina,
Altera al tRNA timidilato sintetasa

Síntesis de DNA
Inhibe la sintesis
de proteínas

No debe utilizarse en monoterapia pues los hongos pueden

mutar y hacerse resistentes de forma rápida.
 Flucitosina
❖ Suele utilizarse en combinación con anfotericina B,
para tratar candidiasis sistémica y criptococosis.

Efectos adversos relacionados con el 5-FU formado:

❑ alteraciones gastrointestinales,
❑ neutropenia,
❑ alopecia, etc.

Suelen ser reversibles

Azoles Mecanismo de acción
Lanosterol

• Inhiben la enzima C14α-desmetilasa

14α-desmetilasa
( enzima acoplada al citocromo P-450)

• Impide conversión de lanosterol en

ergosterol.

• Disminuye la integridad de la
membrana y altera su función.

• Actividad fungistática.

Ergosterol
 AZOLES: Efectos adversos
❑Gastrointestinales,
❑ cefalea,
❑exantema, prurito y
❑ vértigo
❑Alopecia
❑Hipertensión
❑Hipopotesemia
❑ Elevación de transaminasas
❑ Hepatitis tóxica
• Los antifúngicos azólicos se dividen en dos grupos estructurales: los
imidazoles (dos moléculas de nitrógeno en el anillo azólico) y los
triazoles (tres moléculas de nitrógeno en el anillo azólico).
• Dentro del grupo de los imidazoles únicamente el ketoconazol posee
actividad sistémica.
• Tanto los imidazoles como los triazoles actúan inhibiendo la enzima
lanosterol 14 alfa desmetilasa dependiente del citocromo P450
fúngico que participa en la conversión de lanosterol en ergosterol y su
inhibición altera la síntesis de la membrana celular del hongo.
• Dependiendo del microrganismo y el azol administrado, la inhibición
de la síntesis de ergosterol comporta la inhibici6n de la proliferaci6n
de la célula fúngica (fungistático) o bien la muerte celular (fungicida)
 Posaconazol

❑ Amplio espectro de actividad (incluyendo

Zygomycetes).
❑ Administración oral (200 mg cada 8 hs) con
alimentos.
❑ No hay formulación EV.
❑ No requiere ajuste con función renal.
❑ Aprobado para profilaxis de IFI por Aspergillus y
Candida en > 13 años en pacientes HIC (TCPP,
EICH, OH con NTP prolongada).
Ullmann AJ. ICAAC 2005
 EQUINOCANDINAS

Caspofungina Micafungina

Anidulafungina
 EQUINOCANDINAS
Mecanismo de Acción

❑ Inhibe la 1,3-β-glucano-sintetasa, enzima responsable

de formar polímeros de glucano, esenciales para la
estructura de la pared fúngica, permitiendo que la
célula fúngica entre en fase de inestabilidad osmótica
y posterior muerte.

❑ Fungicida ante candidas spp y fungistática para ante

aspergillus spp.
• Las equinocandinas constituyen una nueva clase muy selectiva de
lipopeptidos semisintéticos que inhiben la síntesis de 1,3-
betaglucanos, unos importantes componentes de la pared celular del
hongo. Dado que las células de mamífero no contienen 1,3beta-
glucanos, esta clase de fármacos se asocia a una toxicidad selectiva
para los hongos, en los que los glucanos desempeñan una destacada
función en el mantenimiento de la integridad osmótica de la célula.
 Equinocandinas son activas contra:
❑ C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. dubliniensis
y C. krusei.

❑ Menor actividad contra C. parapsilosis.

C. guilliermondii y C. lusitaniae.

❑ Actividad contra A. flavus, A. fumigatus y A. terreus.

❑ Pneumocystis jirovecii.

❑ Poca o nula actividad contra: C. neoformans,

Trichosporon spp., Fusarium spp y zygomycosis
 ALILAMINAS
Mecanismo de acción
Terbinafina
➢ Inhibición reversible de la epoxidasa aqualene,
enzima que participa tempranamente en la
síntesis de ergosterol.
➢ Actividad fungicida en ocasiones fungistática
• El grupo de antifúngicos formado por las alilaminas incluye a la
terbinafina, que posee actividad sistemica, y la naftifina, un
compuesto tópico Estos fármacos inhiben la enzima escualeno
peroxidasa, lo que origina una disminución de la concentración de
ergosterol y un aumento de la de escualeno en la membrana celular
del hongo.
Espectro de actividad
in vitro:

❑Excelente actividad fungicida contra muchos dermatofitos:

( Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans,
Microsporum canis y Epidermophyton floccosum).

❑ Generalmente demuestra actividad fungicida contra

C. parapsilosis pero es fungistática contra: C. albicans and
otras Candida spp.

❑Actividad ante Aspergillus spp, algunos hongos dimorficos,

S. schenckii y otros.
Resumen de mecanismos de acción
de las drogas antifúngicas
Recomendaciones de profilaxis anti fúngica
En determinados grupos de pacientes:

❑ tumores hematológicos y trasplante de médula ósea,

❑ pacientes neutropénicos,

❑ tratamiento quimioterápico y trasplante de órganos

solidos (TOS),

❑ pacientes UCI
TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO EMPÍRICO (TAFE)

❑ Iniciar tratamiento en pacientes con signos y síntomas

de sospecha de IFI, pero sin confirmación
microbiológica, histológica o serológica.

TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO DIRIGIDO

❑ Ante un paciente con signos y síntomas de una IFI

documentada por microbiología, histología o serología.
 Recomendaciones para el (TAFE)
❑ Duración del tratamiento hasta 14 días después del último hemocultivo negativo,
o la resolución de la infección.

❑ En casos de endoftalmitis o infección diseminada, se extenderá de 4-6 sem.

❑ A todo paciente con candidiasis se le retirará el catéter venoso central.

❑ En pacientes críticos se debe tratar la infección urinaria por cándida.

❑ Aislamiento de candida en peritoneo es criterio de tratamiento.

❑ No está justificado el tratamiento profiláctico antifúngico en pacientes sin

neutropenia.

❑ No se recomienda el uso asociado de antifúngicos.

❑ Tratamiento secuencial, se debe valorar el cambio de aplicación endovenosa a

la vía oral si mejoria clínica