FARMACOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES

INFECCIOSAS

INFECCIONES POR
VIRUS

No VIH
VIH
 Única enzima capaz de llevar a cabo
el paso de RNAmc(+) a DNAbc

DNA polimerasa que utiliza como

molde el RNA viral

DNA polimerasa RNA dependiente

AZT, DDI, D4T…

Infección latente
 HTLV2 MMTV

HTLV1
ALV

EIAV
MLV

SHRV
FIV

SIV MERV

HIV
HERV-L

FFV SFV1

BFV SFV3
SFVcpz
SIV
HIV
 EUROPA
EEUU JAPON

Caribe

VIH-1
ZAIRE
Origen africano. Datos
Ritos africanos

 El sacrificio es la clave de la religión africana.

 El valor del sacrificio reside en la sangre vertida-

normalmente de animales, algunas veces humana.

 La sangre es la vida, es la fuerza activa de los seres, es el

ritmo de los hombres y simboliza el del cosmos.

 El sacrificio es como un nacimiento: para obtener una

ganancia hay que aceptar una pérdida, como la mujer que
da vida un niño pero pierde la placenta, que se entierra.
Origen africano. Datos
Origen del VIH
Amplia difusión del VIH

• Poblaciones de homosexuales de alta promiscuidad

• Usuarios de drogas por vía parenteral que

compartían agujas y jeringas

• Hemofílicos que recibían con frecuencia factores de

coagulación

• Aquellas poblaciones que recibían inyecciones sin

garantía de esterilización.
VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA: VIH
Difusión del VIH

Transmisión vertical
Algoritmo diagnóstico de la infección
por VIH-1
Muestra
ELISA mixto VIH-1 + VIH-2

+ -

WB VIH-1

+ Ind. -

WB VIH-2 Antigenemia PCR Co-cultivo RT-PCR

+ Ind. - + - + - + - + -
 Adultos y niños conviviendo con el
VIH/SIDA (UNAIDS-WHO, 2010)
Since the beginning of the epidemic  65 million cases & 25 million deaths

Total 33.2 (30.6-36.1) million (children,<15yrs old 2.5 million)

New infections 2.5 million (children 420 000)

Deaths 2.1 million (children 330 000)

 Curso clínico de la infección

Primo-infección SIDA
(Infecciones 6
Diseminacción oportunistas) 10

Virus RNA (copias/ml)

1000 Latencia clínica 5
10
750 4
10
CD4 (cels/µl)

500 3
10
~0.1 log per year
250 2
rise in HIV load 10
0
0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Semanas Años

Modified from Sabin et al. JAIDS 23:172, 2000.

Una persona infectada por el VIH, que le
bajan los linfocitos TCD4 y empieza a
padecer infecciones oportunistas se dice que
tiene SIDA.

Hasta que no ocurre esto esa persona es

portadora del VIH o SEROPOSITIVA pero
no padece la enfermedad
 Curso clínico de la infección

Primo-infección SIDA
(Infecciones 6
Diseminacción oportunistas) 10

Virus RNA (copias/ml)

1000 Latencia clínica 5
10
750 4
10
CD4 (cels/µl)

500 3
10
~0.1 log per year
250 2
rise in HIV load 10
0
0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Semanas Años

Modified from Sabin et al. JAIDS 23:172, 2000.

Enfermedades definitorias de SIDA

Infecciones.

Cáncer.

Otras.
Respuesta Inmune
Curso de la Infección sin
tratamiento

% Células T CD4+ Carga Viral

NP NP
PR PR
PL PL

Tiempo Tiempo

Patrones de evolución:
NP: No progresor
PR: Progresor rápido
PL: Progresor lento
 Marcadores seguimiento: CD4 y CV

gp 41 y
gp120

RNA
y RT NC
Terapias frente al SIDA
 Tratamientos antirretrovirales
 Otras Terapias
 Nanomedicina  Dendrímeros como agentes anti-
virales
Antirretrovirales

44
Mecanismo de acción

46
Farmacología de VIRUS VIH: Maraviroc

 Inhibidor selectivo de receptor CCR5.

 Bloquea la unión entre la envoltura viral y el receptor CCR5.

 No provoca la eliminación de los receptores.

 Es activo frente a cepas resistentes a otros fármacos.

 Es sustrato del citocromo P450.

 Efectos secundarios leves: rinitis, astenia, cefaleas, mareos, etc.

Mecanismo de acción

49
Farmacología de VIRUS VIH: Enfuvirtida (T-20)

 Péptido de 36 AA con secuencia idéntica a la glicoproteína de la

proteína gp42 del virus.

 Previene la aparición de la estructura de 6 hélices necesaria para la

fusión.

 Administración subcutánea.

 Reducido volumen de distribución y alta unión a proteínas plasmáticas

(92%).

 Las resistencias son por mutaciones en aminoácidos 36 a 45 de la gp41

del VIH.

 Reacciones en la zona de inyección (dolor , eritema induración, nódulos

en el 90% de los pacientes

Análogos de la TI

52
• Inhibidores nucleósidos y nucleótidos

54
Farmacología de VIRUS VIH: Zidovudina (AZT)

 Primer antiHIV utilizado.

 Activa frente a HIV-1 y HIV-2.

 Se trifosforila de forma similar a su análogo dideoxitimidina.

 Resistencias por mutaciones en la transcriptasa inversa.

 Buena absorción oral que disminuye con comidas grasas.

 Metabolismo hepático.

 Toxicidad hematológica: anemia que es reversible.

 Puede aparecer miopatía, cefalea, insomnio, nauseas y vómitos

 Incompatible con ribavirina que inhibe la fosforilación intracelular del

fármaco.
Farmacología de VIRUS VIH: Didanosina

 Análogo de la dideoxiinosina que se convierte intracelularmente en

diadenosina trifosfato.

 Activa frente a HIV-1 y HIV-2.

 Resistencias por mutaciones en la transcriptasa inversa.

 Absorción oral variable que disminuye con las comidas y la acidez.

 Eliminación renal.

 Baja unión a proteínas plasmáticas y buena distribución en los tejidos

salvo en LCR.

 Puede aparecer : Afectación pancreática en pacientes alcohólicos

(13%), neuropatía periférica en extremidades inferiores (15%)

nauseas, vómitos y diarrea.,

Farmacología de VIRUS VIH: Estavudina

 Se trifosforila de forma similar a su análogo a la dideoxitimidina.

 Similar a zidovudina.

 Resistencias por mutaciones en la transcriptasa inversa.

 Buena absorción oral no modificada por la comida.

 Eliminación renal en un 40% y el resto hepática.

 Buena distribución en los tejidos salvo en LCR (40% de los niveles

plasmáticos.

 Puede aparecer : neuropatía periférica en extremidades inferiores

(15%), alteraciones hemáticas (no usar junto a AZT)y mayor incidencia

de la lipodistrofia.
Farmacología de VIRUS VIH: Lamivudina

 Se trifosforila de forma similar a su análogo dideoxicitidina.

 Activa frente a HIV-1 y HIV-2 y frente al virus de la hepatitis B.

 Resistencias por mutaciones en la transcriptasa inversa que son

cruzadas con abacavir.

 Buena absorción oral no modificada por la comida.

 Eliminación renal.

 Buena distribución en los tejidos salvo en LCR.

 Poca unión a proteínas plasmáticas.

 Nauseas, vómitos y diarrea así como escasa incidencia de neuropatía

periférica y pancreatitis.
Farmacología de VIRUS VIH: Abacavir

 Se trifosforila de forma similar a su análogo deoxiguanosina.

 Activa frente a HIV-1 y HIV-2 y algo frente al virus de la hepatitis B.

 Resistencias por mutaciones en la transcriptasa inversa que son de

desarrollo lento.

 Buena absorción oral no modificada por la comida.

 Metabolismo hepático y eliminación renal.

 Buena distribución en los tejidos salvo en LCR.

 Causa nauseas, vómitos, diarrea y una reacción alérgica con fiebre,

malestar, exantema, disnea y aumento de transaminasas hepáticas.

Riesgo aumentado en pacientes con HLA-B57*01.

Farmacología de VIRUS VIH: Tenofovir

 Es un análogo de la adenina nucleósido monofosfato.

 Activa frente a HIV-1 y HIV-2.

 Bajas resistencias cruzadas.

 Baja absorción oral que mejora con la comida.

 Eliminación renal.

 Causa nauseas, vómitos, diarrea y elevaciones de enzimas como

amilasas, transaminasas así como triglicéridos.

Farmacología de VIRUS VIH: Emtricitabina

 Muy similar a la lamiduvina.

 Activa frente a HIV-1 y HIV-2.

 Resistencias por mutaciones en la transcriptasa inversa que son

cruzadas con abacavir.

 Buena absorción oral no modificada por la comida.

 Eliminación renal.

 Poca unión a proteínas plasmáticas.

 Nauseas, vómitos y diarrea.

Propiedades farmacocinéticas

63
Análogos de la TI

65
Inhibidores no nucleósidos
• Inhibidores no nucleósidos

67
Farmacología de VIRUS VIH: Nevirapina

 Se une a los aminoácidos 181-188 de la subunidad p66 de la

transcriptasa inversa.

 Activa frente a HIV-1.

 Resistencias por mutaciones en la transcriptasa inversa que son de

desarrollo rápido en monoterapia.

 Buena absorción oral no modificada por la comida.

 Metabolismo hepático siendo inductor del CYP3A.

 Causa erupciones cutáneas (35% de los pacientes) y causa

hepatotoxicidad por lo que hay que controlar la función hepática.

Farmacología de VIRUS VIH: Efavirenz

 Activa frente a HIV-1.

 Resistencias por mutaciones en la transcriptasa inversa que son de

desarrollo rápido en monoterapia.

 Buena absorción oral no modificada por la comida.

 Elevadísima unión a proteínas plasmáticas (99%)

 Metabolismo hepático a través de la isoenzima CYP3A y 2B6.

 Causa exantema maculopapular y alteraciones neurológicas, sobre todo

vértigo, disminución de la capacidad de concentración y cefalea.

Farmacología de VIH: Inhibidores
de la Transcriptasa Inversa
Análogos de nucleósidos NO nucleósidos
(ITIAN) (ITINN)

Requieren fosforilación Selectivos VIH-1

Compiten con nucleótidos No requieren fosforilación

Finalizadores de cadena La inhibición es irreversible

Lesión mitocondrial por inhibir la

ADN polimerasa gamma

• Inhibidores de la integrasa

73
Inhibidores de la integrasa

74
Farmacología de VIRUS VIH: Ratelgravir

 Metabolismo hepático por glucuronidación.

 Muy buena tolerancia.

 Pocos efectos adversos

Inhibición de la aspartil proteasa viral
Inhibidores de la proteasa

78
Inhibidores proteasa

79
Farmacología de VIH: Inhibidores de Proteasa

Maduración de viriones

Escisión de lipoproteínas

Resistencia
 No activos si el ADN está integrado
Por mutaciones acumuladas
 Altamente selectivos de la proteasa

 VIH-1 >> VIH-2

Farmacología de VIH: Inhibidores de Proteasa
Metabolización por CYP3A4
CYP2D6
CYP2C19

Inhiben citocromo P450

A largo plazo producen:

Resistencia a insulina
↑ colesterol y TG

Está indicada la monitorización en:

embarazo
pacientes con fracaso multiorgánico
si existen interacciones farmacocinéticas
enfermedad renal o hepática
Farmacología de VIRUS VIH: Saquinavir

 Elevado índice terapéutico: superior a 3000.

 Poca biodisponibilidad oral.

 Elevada unión a proteínas plasmáticas.

 Efectos secundarios: diarrea, nauseas, neuropatía periférica.

Farmacología de VIRUS VIH: Ritonavir

 Elevado índice terapéutico.

 Buena absorción oral.

 Mayor selectividad sobre HIV-1 que sobre HIV-2.

 Elevada unión a proteínas plasmáticas.

 Efectos secundarios: diarrea, nauseas, parestesias, aumento de

triglicéridos y transaminasas.
Farmacología de VIRUS VIH: Indinavir

 Buena absorción oral.

 Mayor selectividad sobre HIV-1 que sobre HIV-2.

 Unión a proteínas plasmáticas en torno a un 60%.

 Efectos secundarios: puede producir cristaluria que puede llegar a

cálculos en un 10% de los pacientes.

 Causa hiperbilirrubinemia, nauseas, vómitos cefaleas.

Farmacología de VIRUS VIH: Nelfinavir

 Buena absorción oral.

 Activo sobre HIV-1 que sobre HIV-2.

 Poco usado actualmente pro la gran cantidad de dosis diarias

necesarias.
Farmacología de VIRUS VIH: Amprenavir/fosamprevir

 Fosamprevir es un profármaco del amprenavir

 Biodisponibilidad del 90%

 Elevada unión (90%) a proteínas plasmáticas.

 Causa nauseas, vómitos y diarrea.

 Produce hipertrigliceridemia y aumento de las transaminasas y la

amilasa.
Farmacología de VIRUS VIH: Lopinavir

 Inhibe VIH-1 y VIH-2.

 Biodisponibilidad del 70% que disminuye cuando se administra fuera

de las comidas.

 Elevada unión (98%) a proteínas plasmáticas.

 Causa nauseas (12%), vómitos y diarrea (20%) .

 Produce hipertrigliceridemia y aumento de colesterol.

 Trastornos metabólicos

-SÍNDROME METABÓLICO
-PANCREATITIS
-LIPODISTROFIA
TARGA -NEUROPATÍA
-ACIDEMIA LÁCTICA
-HEPATOTOXICIDAD
-NEFROTOXICIDAD
-DISMINERALIZACIÓN

Infección ÓSEA

Enfermedad
por VIH Cardiovascular
prematura

-GENÉTICA
HUESPED -EDAD
-INFECCIONES -GÉNERO
OPORTUNISTAS -CO-MORBILIDAD
-CO INFECCIONES -ESTILO DE VIDA
-TRASTORNOS -ESTADIO CLÍNICO
METABÓLICOS -TIPO DE FÁRMACO
CRÓNICOS
Efectos tóxicos: TARGA

Dislipidemia y el síndrome
de la lipodistrofia (lipoatrofia,
lipohipertrofia, desórdenes
metabólicos – hipercolesterolemia,
diabetes mellitus, resistencia a la
insulina).
 No hay una vacuna para la prevención
de la infección por el VIH
Tratamiento estandar: TARGA

•
Fuente:NEJM 340 (21), p.1620

90
Farmacología de VIH: RESISTENCIAS
93
 5,5

5,0
94-96
4,5
Log10 CV

4,0
97-98
3,5
99-06
3,0

2,5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Edad
50
100%
45 99-06

Supervivencia
40 90%
97-98
% T CD4+

35 80%
30
70%
25 99-06
20 60%

15
97-98
50%
10 94-96
40%
94-96
5 0 3 6 9 12 15 18

0
Edad ( años)
años)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Edad
 Rapido rebote del virus
cuando se suspende el TAR

CD4 count
HIV RNA

50

0 1
Years on HAART off HAART
 97

¿Por qué el VIH no es erradicable?

Rebrote tras la suspensión del TAR

¿De dónde procede el virus que rebrota?

Reservorios Viremia Reservorios

celulares residual anatómicos
 Siempre se detecta
DNA HIV en las células
infectadas

CD4 count
HIV RNA

HIV DNA

50

0 1
Years on HAART

Chun et al., Nature 1997; 387:183; Finzi et al., Science 1997; 278:1295; Wong et al., Science 1997; 278:1291
 No parece existir
la “carga viral indetectable”

CD4 count
HIV RNA

HIV DNA

50

0 1
Years on HAART

Palmer et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:3879-84 Maldarelli et al., Plos Pathogens 2007; 3:484
 La infección latente puede
establecer en muchas células T
Bone marrow Thymus Peripheral circulation

Ag

M M
M M

Effector/ Central
Naive
transitional memory

Multipotent
Naïve T cells Transitional memory Central memory
progenitor cells

Latent reservoir
Chun et al., Nature 1997; 387:183; Finzi et al., Science 1997; 278:1295; Brooks et al., Nat Med 2001; 7:459 ;
Chomont et al., Nat Med 2009; 15: 893; Dai et al., J Virol 2009: 83(9):4528-37; Carter et al., Nat Med 2010; 16: 446;
Wightman et al., J Infect Dis 2010 (in press)
Anatomical reservoirs
 ¿Curación o remisión?
Cure Remission

Infectious Diseases Cancer model

model
Elimination of all HIV- Long term health in
infected cells absence of HAART
HIV RNA < 1 copy/ml HIV RNA < 50
copies/ml
Sterilising cure Functional cure
Sterilising cure: lessons learned

Hutter et al., N Engl J Med, 2009; 360:692

 Sterilising cure: lessons learned
Bone marrow 2nd bone marrow
AML diagnosis transplantation transplantation

HAART HAART
107
HIV-1 RNA (copy/mL)

106
105
104
103
102 GI tract biopsy CSF

2007 2008 2010

 Latently infected cells can be eliminated
 Anatomical reservoirs can decay
 Complete viral suppression without HAART is possible
Hutter et al., N Engl J Med, 2009; 360:692
 Functional cure: elite controllers
 Strong HIV-specific
CD4+ responses

 Long term effects Long term non-progressors

◦ Loss of CD4 (7%)
◦ Ongoing virus replication
and evolution Elite
◦ Immune activation controllers
increased

Martinez V et al., J Infect Dis 2005; 191: 2053; Deeks and Walker, Immunity 2007; 27:406; Hunt et al., J
Infect Dis 2008 ;197:126; Hatano et al., J Virol 2009; 83: 329; Pereyra et al., J Infect Dis 2009; 200:984;
O’Connell et al., J Virol 2010: May 5 (epub)
Estrategias para la curación
 Optimizar TAR
◦ Intensificación
◦ Tratamiento precoz

 Eliminación de las células latentemente

infectadas

 Hacer las células “resistentes” al VIH

Lo que queda por hacer
 Identificación de todas las barreras para
la erradicación

 Métodos sensibles, no invasivos, para

cuantificar los reservorios in vivo

 Establecer el papel de diferentes

estrategias (intensificación, fármacos
antilatencia, mecanismos inmunológicos)

 Ensayos con fármacos específicamente

dirigidos contra la latencia del VIH