HIV/sida 2019

Dr. Carlos Zala

Profesor Adjunto, Catedra 2. Dpto de Microbiologia
Ftad de Medicina, UBA
5 razones para dictar/asistir a este seminario
• HIV/sida es una de tres enfermedades producidas por un retrovirus humano
• HTLV-I, HTLV-II y HIV 1-2 (previamente HTLV-III)
• Originalmente una Zoonosis (SIV en Sooty Mangabeys y otros primates)
• Es una infeccion de trasmision sexual
• Homo-Bi-Hetero-Trans
• Epidemia no controlada
• 37 millones de personas infectadas (la mayoria en poblacionales vulnerables)
• Mujeres y hombres en paises de bajos y medianos ingresos
• Jovenes gay, mujeres trans, adictos EV en paises emergentes y desarrollados
• 940.000 muertes en el 2017
• Existen medidas de tratamiento y prevencion (muy) efectivas
• vacunas e inmunoterpia en el horizonte
• Estrategias de curacion en fases de Investigacion y Desarrollo
• Al menos 2 individuos “curados” a la fecha
Agenda de hoy
• Historia
• Virologia
• Patogenia
• Diagnostico
• Prevención
• Areas de Investigacion
Historia
1981: identificacion de la enfermedad (sida)
1983: identificacion del virus (HIV)
1985: identificacion y caracterizacion del “ancestro” = SIV (virus de la inmunodeficiencia simiana)
1987: AZT primera droga con efecto antiviral

1996: el éxito de la triple terapia (“el coctel”)

2006: Africa región del planeta mas comprometida por la enfermedad
2008: Premio Novel a la Dra Francoise Barre Sinoussi
2009: Conferencia de la Dra Barre Sinoussi en el Aula Magna de la Facultad de Medicina
2009: Fracaso de la vacuna con vector de adenovirus
2011: Tratamiento como prevención: nuevo paradigma
2012; Epitopes “ocultos” en la gp120 inducen anticuerpos neutralizantes “de amplio espectro”: un paso mas cerca de una vacuna efectiva.
2013: Cura funcional vs erradicacion
2019: Erradicacion post trasplante de medula osea
Virologia
Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV)
Ratner, L. et al. Complete nucleotide sequence of the AIDS
virus, HTLV-III. Nature 313, 277–284 (1985).
PRODUCCION VIRAL EN CELULAS LINFOIDES
Reproductive Cycle of Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) and Sites of Action of
the Major Classes of Antiretroviral Medications.

Gandhi M, Gandhi RT. N Engl J Med 2014;371:248-259.

Entrada del virus a la célula T CD4
Dinamica del HIV en vivo

Carga Viral (HIV RNA)

Dinamica del HIV en vivo

Carga Viral (HIV RNA)

Terapia Antirretroviral
Reduccion de la viremia plasmatica y vida media de diferentes pools celulares

Antirretrovirales
Frequency of Latently Infected CD4+
Cells as a Function of Time on HAART

10,000
1000 t½ = 44.2 months
(per 106 Resting CD4+ Cells)

73.4 years
100
10
Frequency

1
-
0.1
0.01
0.001
0.0001

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Time on HAART (Years)

Mecanismos de persistencia viral
Vida media prolongada

† Proliferacion homeostatica

Replicacion viral continua

Mario Stevenson. CROI 2013

Patogenia-Clinica
HIV: Historia Natural
Anticuerpos
CD8

CD4

Carga viral

Tiempo
 Exposure to HIV at
Day 0
mucosal surface (sex)

Virus collected by
Day 0-2 dendritic cells, carried
to lymph node

HIV replicates in
Day 4-11 CD4 cells, released
into blood

Day 11 on Virus spreads to

other organs
Kahn JO, Walker BD. N Engl J
Med. 1998;339:33-39.
HIV: Historia Natural
Anticuerpos
CD8

CD4

Carga viral

Tiempo
 Infección Aguda por HIV: Signos y Síntomas

Ananworanich Jintanat et al. PlosOne 2012.

HIV: Historia Natural
Anticuerpos
CD8

CD4

Carga viral

Tiempo
HIV: Historia Natural
Anticuerpos
CD8

CD4

Carga viral

Tiempo
Ho, D. D. et al. Rapid turnover of plasma virions and CD4
lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 373, 123–126 (1995).
Origen de las nuevas infecciones…
 Anticuerpos
CD8

CD4

Carga viral

Tiempo
TARDiO
Recuento de CD4 = Marcador pronostico de Infecciones Oportunistas
Recuento de CD4 = marcador pronostico de Infecciones Oportunistas
Pnemocystis jiroveci

Giemsa

Grocott

IFD
La carga viral = marcador pronóstico de la inmunodeficiencia

J Mellors 1996
SIDA como una catástrofe inevitable…

Carga viral = Velocidad del tren

CD4 = Distancia al precipicio
From: J. Coffin, Vancouver, 1996
Progresión clínica de la infección
en ausencia de tratamiento

• Media 10 años
• 5%
• 19%
SIDA 3 años
5 años
• 20% 20 años
• 5% LTNP/EC.
Un cambio en cambio en la Historia Natural

CD4
Carga viral
baja

Carga viral
alta

0 Años 10
JSG Montaner 1996
Mortalidad y uso de terapia antirretroviral

F Palella NEJM 1998

HIV treatment prevents HIV-related illness and disability,
and AIDS-related death, thereby normalizing survival

Expected impact of HIV treatment in survival of a 20 years old person living with HIV in a
high income setting (different periods)
 T Cell Activation Remains Abnormally High
During ART-mediated Viral Suppression
Innate Immune Activation and
Inflammation also Remain Abnormal

Hunt, JID, 2003 & PLoS One, 2011; see also: Neuhaus, JID 2010; Wada, AIDS 2014)
• Mortalidad (Kuller, PLoS Med, ‘08; Tien, JAIDS, ‘10; Justice, CID ‘12; Hunt, JID ’14)
• Cardiovascular (Duprez, Atherosclerosis, 2009)
• Cancer (Breen, Cancer Epi Bio Prev, 2010; Borges, AIDS, 2013)
• Tromboembolismo venoso (Musselwhite, AIDS, 2011)
• Diabetes tipo II (Brown, Diabetes Care, 2010)
• COPD (Attia, Chest, 2014)
• Enfermedad renal (Gupta, HIV Med, 2015)
• Neumonia bacteriana (Bjerk, PLoS One, 2014)
• Disfuncion cognitiva (Burdo, AIDS, 2013; Letendre CROI 2012)
• Depresion (Martinez, JAIDS, 2014)Martinez, JAIDS, 2014)
• Fragilidad (Erlandson JID 2013), JID, 2013
10y Decreased Life Expectancy in Older
HIV+ Adults in Modern ART Era
Danish Cohort
~20 year shorter if CD4 nadir <350
(Samji, PLoS One, 2013)

HIV- Controls
1996-2014

HIV+
2006-2014
2000-2005

1996-2000

Legarth/Obel, JAIDS, 2016

• Replicacion viral residual
– Reservorios (?)
• Co-infecciones
– CMV (M Freeman, CID 2016)
– HCV (L Beltran, PLOS One 2016)
– HSV (D Tan, CNTP 016)
• Daño en la mucosa GI y translocación bacteriana
HIV: Historia Natural
Anticuerpos
CD8

CD4

Carga viral

Tiempo
Depleción de células CD4 durante la infección aguda por HIV
Deplecion de T-CD4 en la mucosa del intestino
Flow-cytometric and immunohistochemical analysis of CD4+ T-cell depletion in GALT of HIV-
1-infected individuals.

Guadalupe M et al. J. Virol. 2003;77:11708-11717

Intestino e inmunoactivacion
• Infeccion aguda (HIV/SIV)
• Replicacion viral masiva
• Perdida del 70 % de linfocitos T CD4 en mucosa
• Aumento en la permeabilidad intestinal
• Apoptosis masiva de enterocitos
• Fibrosis en foliculos linfoides mucosos
• Translocacion microbiana
• Pasaje de productos microbianos a la circulacion

Jason Brenchley, CROI 2013

 Infección por HIV no tratada

Perdida de celulas Disfuncion Replicacion Replicacion Translocacion

inmunoregulatorias Timica de IO del HIV microbiana

ARV

1. Persistencia en los defectos de

inmunorregulacion y regeneracion de celulas T
2. Persistencia de patogenos,
3. inflamacion y translocacion bacteriana

Inflamación Crónica

Disfuncion de celulas T agotamiento de Maduracion de

celulas progenitoras celulas T

Inmunosenescencia y Enfermedad Clinica

Diagnóstico
 Estadíos de la Infección Aguda y Temprana por HIV:
Estadíos de Fiebig
Aguda Temprana Crónica
< 4 semanas > 4 semanas – 6 meses > 6 meses

McMichael A, et al. Nat Rev Immunolgy 2010;10:11-23.

 Técnicas diagnósticas y periodo de ventana
HIV test
First-generation EIA
Second-generation EIA
(including most rapid tests)
Third-generation EIA (also
some rapid tests)
Fourth-generation EIA
RNA
EIA
Branson BS and Steckler JD. J Infect Dis 2012;205:521-524.
Approximate Window
Assay Method Between Infection and
Positive Test Result, d
Disrupted viral particles to bind patient HIV antibody; detectes IgG
35-45
antibody
Synthetic or recombinant HIV antigen used to bind patient HIV
25-35
antibody; detectes IgG antibody
“Antigen sandwich:” synthetic or recombinant HIV antigen used to
20-30
bind patient HIV antibody; detects IgM and IgG antibody
Third-generation EIA method to bind patient antibody to HIV plus
monoclonal antibody to bind p24 antigen; detects IgM and IgG 15-20
antibodies and p24 antigen
Extraction of HIV nucleic acid, amplification by PCR or other
10-15
methods; detects HIV RNA
“EIA sandwich”
Prevención
Transmisión vertical según carga viral
Garcia P, NEJM 1999; 341:394

50
40,6
40
30,9
30
21,3
20 16,6

10
0
0
<1000 1000- 10001- 50001- >100000
10000 50000 100000
HIV RNA copias/mL
Transmision del HIV de acuerdo a la carga
viral del “donante”

Quinn et al. NEJM, 2000

 30 diferido
❑En 1763 parejas serodiscordantes de 9 paises, los
integrantes con HIV y un CD4 entre 350 y 550 fueron 25
randomizados a iniciar el tratamiento en forma
inmediata o diferida (< 250 x 2).
20
❑Uso de profilacticos: 95 %
15
❑Seguimiento: 1.7 años (media)
10
❑38 infecciones, 28 relacionadas, 27 en el grupo
inmediato y 1 en el grupo diferido 5
inmediato
0
Sero-Conversions
 Preservativo, muy efectivo pero puede fallar…
Susan Buchbinder, CROI 2015

• Parejas heterosexuales estables

• Uso “perfecto” : 3% de embarazos en el primer año de uso (rotura y perdida)
• Uso “tipico”: 14 % de embarazos en el primer año
• En sexo anal la frecuencia de rotura es mayor que en sexo vaginal
• Complicado en el sexo oral…
• Otros factores asociados al riesgo de fallo
• Uso de alcohol y sustancias
• Inexperiencia
• Falta de lubricación
• Preferencias
• Ideal para otras ETS
Prevención 1.0

• Campañas de Salud Publica

• Promoción del testeo
• Promoción del preservativo

Prevención 2.0

• Circuncisión
• PrEP (profilaxis pre-exposición)
• TasP (tratamiento como prevención)

Susan Buchbinder, CROI 2015

Que es PrEP?
• Del Ingles: Pre-exposure Prophylaxis
• Administracion “preventiva” de antirretrovirales
• Estrategia altamente efectiva para evitar la trasmisión sexual del HIV
durante la exposición sexual en HSH, hombres y mujeres HS
• Recomendado por OMS para personas con riesgo de exposición al HIV
• Régimen recomendado
• Tenofovir (300 mg) + Emtricitabina (600 mg) una vez por dia
Eficacia de las estrategias de prevención del HIV
de los estudios clínicos randomizados
Study Effect Size, Percent (95% CI)

ART for prevention; HPTN 052, Africa, 96 (73-99)

Asia, Americas
PrEP for discordant couples; 73 (49-85)
Partners PrEP, Uganda, Kenya
PrEP for heterosexual men and 63 (21-84)
women; TDF2, Botswana
Medical male circumcision; 54 (38-66)
Orange Farm, Rakai, Kisumu
PrEP for MSMs; iPrEX, 44 (15-63)
Americas, Thailand, South Africa
Sexually transmitted diseases 42 (21-58)
treatment; Mwanza, Tanzania
Microbicide; 39 (6-60)
CAPRISA 004, South Africa
HIV vaccine;
RV144, Thailand 31 (1-51)

0 20 40 60 80 100
Efficacy (Percent)

Adapted from: Abdool Karim SS and Karim QA. Lancet 2011;378(9809):e23-5 and Celum C and Baeten
JM. Curr Opinion Infect Dis 2012;25:51-57.
THE FINAL CHAPTER OF THE AIDS EPIDEMIC
The result:
Ambitious, but achievable, new targets
Investigacion y Desarrollo: erradicacion
• Ablacion de CCR5
• Transplante
• Terapia genica
• Anticuerpos neutralizantes
• Erradicacion (kick and kill)
• Vacunas preventivas
G Hutter. N Engl J Med 2009; 360:692-698
• Virologia
Organizacion de la cromatina durante
replicacion y latencia viral
 FIN
zalacarlos@gmail.com
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