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INVESTIGACIÓN QUÍMICA P R O FÁ R M A C O S , E J E M P L O S S E L E C C I O N A D O S D E L M E R C A D O E S PA Ñ O L I . P R O FA R M A C O S U N I D O S A T R A N S P O RTA D O R

Profármacos, ejemplos seleccionados del mercado español I.

Profármacos unidos a transportador
Carolina Burgos, Ana M. Cuadro y Julio Alvarez-Builla

Resumen: La formación de derivados biorreversibles de fármacos –profármacos– puede reconocerse como una herramienta para mejorar
el comportamiento de fármacos con dificultades diversas en su uso clínico. El trabajo recoge ejemplos relevantes de profármacos utilizados
en terapéutica en España, explicando con frecuencia su comportamiento con modelos muy sencillos, en función del pKa de los grupos
funcionales presentes en la molécula, o de sus valores de hidrofobicidad –log P–. En todos los ejemplos, se han utilizado valores calculados
para estos parámetros, obtenidos mediante herramientas computacionales sencillas.

Palabras clave: Profármacos, transportador de fármacos, metabolismo, biotransformación, hidrofobicidad.

Abstract: The formation of biorreversible derivatives of drugs –prodrugs– can be recognized as a tool to improve the behaviour of drugs with
various difficulties in their clinical use. The present work revises relevant examples of prodrugs used in therapy in Spain, often explaining
their behaviour with very simple models, depending on the pKa of the functional groups present in the molecule, or their hydrophobicity
values –log P–. In all the examples, calculated values have been used for these parameters, obtained using simple computational tools.

Keywords: Prodrugs, Drug Carrier, Metabolism, Biotransformation, Hydrophobicity.

1. INTRODUCCIÓN

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E l uso de fármacos que puedan interaccionar selectiva-
mente con determinados receptores choca a veces con la
El concepto de profármaco es clásico dentro del área
de la Química Médica, y sigue siendo objeto de numerosos
realidad de las características farmacocinéticas de estos libros y revisiones,[2] alguno en esta revista.[2h] En la actua-
productos cuando se utilizan in vivo. La existencia de, por lidad, entre los 112 nuevos productos lanzados al mercado
ejemplo, grupos funcionales polares en la molécula, que entre 2014 y 2016, algo más de un 6% son profármacos.[3]
puedan ionizarse con sfacilidad, puede hacer que un de- El concepto procede de A. Albert,[4] (Figura 1) que
terminado fármaco se absorba con dificultad –biodispo- definió un profármaco como: “un producto inactivo que
nibilidad baja– o que no llegue al tejido donde están los puede convertirse en activo mediante una reacción me-
receptores con los que ha de actuar, o en otros casos, si tabólica”.
tiene grupos lábiles en el entorno fisiológico, puede que Como se puede ver en la Figura 1, un profármaco se
sea metabolizado con excesiva rapidez, y en todos estos diseñó inicialmente para atravesar membranas que el fár-
casos, la obtención de un derivado biorreversible, inactivo maco no era capaz de atravesar.[5] Sobre esta base, muchos
–profármaco–[1] puede permitir mejorar sus características profármacos están diseñados de forma que el fármaco
farmacocinéticas, y que los enzimas metabólicos del propio está unido a un fragmento transportador. Esto permite
paciente liberen el fármaco de manera selectiva. que el conjunto atraviese las membranas biológicas co-
rrespondientes, para que después por vía metabólica, se
produzca la separación de la molécula activa, el fármaco,

C. Burgos A. M. Cuadro J. Alvarez-Builla

Departamento de Química Orgánica

Facultad de Farmacia
Universidad de Alcalá
Campus Universitario s.n. 28871
Alcalá de Henares. Madrid (España)
C-e: julio.alvarez@uah.es

Recibido: 19/11/2018. Aceptado: 23/02/2019.

Figura 1. Esquema de funcionamiento de un profármaco según Albert[4]

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o moléculas implicadas, que suelen explicar con una cierta

aproximación el comportamiento de cada producto en el
organismo. Para ello, en la mayor parte de los esquemas se
incluyen valores de CpKa y Clog P –alternativamente podría
utilizarse Clog D que correlaciona hidrofobicidad de la mo-
lécula con el pH del entorno, en el caso de productos con
grupos polares–.[7,8]

2. PROFÁRMACOS UNIDOS A TRANSPORTADOR

EJEMPLOS RELEVANTES

Se va a seguir como guía en este apartado, el diagrama

representado en la Figura 2. En todos los ejemplos se ha
resaltado en color rojo el fragmento que constituye el
Fig.  2   transportador. Todos los fármacos están identificados por
Figura 2. Razones por las que se diseña un profármaco.[5] Abreviaturas. PH: fase a) Denominación común internacional; b) Empresa pro-
farmacéutica. PK: fase farmacocinética. PD: fase farmacodinámica pietaria de la primera patente; c) año de lanzamiento –y
cuando no está disponible, se indica el año de la primera
y el fragmento transportador, que se elimina o metaboli- patente–; y d) Uso terapéutico.
za. Mientras tanto, el fármaco interacciona con el recep-
tor, desencadenando el efecto correspondiente.
Tal como se indica en la Figura 2, la experiencia acu- 2.1. Modular la solubilidad del producto
mulada en este campo, permite hoy elaborar un diagrama
de las razones fundamentales por las que se diseña un pro- Uno de los ejemplos recientes y más sencillos en este
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fármaco. apartado es el de la sustitución de Amprenavir 2, un anti-

Estas razones obedecen a problemas de comporta- virásico contra el VIH (virus de la inmunodeficiencia hu-
miento del fármaco en el organismo del paciente, relacio- mana, productor del SIDA), muy insoluble en agua, y que
nados con tres fases principales (Figura 2): a) comporta- por ello requiere administrar al paciente ocho capsulas/
miento en la fase farmacéutica (PH malva), relacionado día, por Fosamprenavir 1, un derivado fosforilado mucho
sobre todo con propiedades como solubilidad, estabilidad más soluble, que permite la preparación de comprimidos
y otros efectos relacionados; b) comportamiento en la de 600 mg., de los que se administran al paciente solo 2 por
fase farmacocinética, (PK, azul), relacionado con absor- día.[9] El Esquema 1 muestra la molécula de Fosamprena-
ción, metabolismo, o semivida del producto; y c) com- vir 1, con un grupo fosfato (CpKa1: 1,22; CpKa2: 6,28), que
portamiento en la fase farmacodinámica, (PD, amarillo) puede ionizarse al mono o al dianión, incluso a pH ácido.
[10]
relacionado con interacciones fármaco-receptor. Se va a Por otra parte, aunque la solubilidad y la hidrofobici-
utilizar este esquema radial como guía para ver ejemplos dad (CLog P) no son propiedades iguales, sí están corre-
de profármacos, no tanto procedentes de la literatura, si lacionadas, por lo que las especies con valores de Clog P ≤
no para describir ejemplos representativos, actualmente 0, como la 1a serán más hidrosolubles que las que tengan
en uso clínico en el mercado español.[6] De hecho, el ca- valores mas altos, como 2.
tálogo de medicamentos del CGCOF representa un ejerci-
O
cio de gran interés para detectar el uso real, y actualizado, HO
P -O
O
HO O P OH
de este tipo de tecnología. H2N CpKa1: 1,22
H2N
HO O
H2N
CpKa2: 6,28
En las clasificaciones que se han hecho de profármacos,[2d] S
N HN O
N HN O kinasa
S
N HN O
S
O O
se describen siempre dos tipos fundamentales: el clásico de H3C CH3
O
O O O
O O
H3C CH3
O
Clog P: 2,30 H3C CH3
O
profármacos unidos a transportador, es decir aquellos en los Fosamprenavir 1 Clog P: -0,07
O
Clog P: 2,43 O
1a Amprenavir 2
ViiVHealthcare (lanz 2003)
que se ha colocado un fragmento biorreversible para alterar Inhibidor de proteasa VIH Glaxo SK (lanz 1999)
Antivirásico VIH Inhibidor de proteasa VIH
las propiedades físico-químicas de la molécula, y que gene- Antivirásico VIH

ran el fármaco principalmente por procesos hidrolíticos, y

Esquema 1. Conversión de Fosamprenavir 1 en Amprenavir 2
los denominados profármacos bioprecursores, que no dis-
ponen de transportador reconocible, y en los que normal-
mente se ha identificado que el principio activo no es el pro- Tabla 1. Ionización del grupo fosfato de Fosamprenavir, calculados sobre el modelo de
Henderson-Hasselbach, utilizando Marvin Sketch [10]
ducto administrado al paciente, sino uno de sus metabolitos
principales, generado a través de procesos oxidativos o re- pH 1% 1a% 1b% 1c% 1d%
ductivos. Además de estos, hay un apartado de profármacos
mixtos, en los que se ha utilizado una combinación de las Estómago 2,00 4,18 23,42 10,96 0,00 61,44
dos aproximaciones anteriores. En la mayoría de los ejem- Sangre 7,20 0,00 10,74 0,00 89,26 0,00
plos que se indican a continuación, puede verse una gran
influencia de las propiedades físico-químicas de la molécula

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O O
-
HO DRUG O DRUG DRUG
O O
O O O
O O O
HO -O O O 5 5a O-
P P HO 6
HO O HO O P
HO O
H2N H2N + DRUG
H3N -
O O O
N HN O N HN O O 8
S S N HN O 7
S
O O O O O O O O O
H3C CH3 H3C CH3
H3C CH3
O O
O
Esquema 3. Mecanismo intramolecular de desacilación de un resto succinilo
1 1a 1b
Clog P: 2,14 O Clog P: -0,13 Clog P: -1,20
- O
O -O
-O P
O P
H2N +H N
HO O Como resultado, Carbenoxolona 3 se formula en cre-
3
N HN O mas de base hidrófila, y se adhiere a las mucosas con más
S N HN O
O O O
S
O O O
facilidad, liberando ácido glicirretínico 4 mediante las este-
H3C CH3
O H3C CH3
O
rasas abundantes en piel y mucosas, pero compitiendo con
1c 1d
Clog P: -2,39 Clog P: 0,93
el mecanismo en cascada característico de los monoesteres
del ácido succínico (Esquema 3). Los CpKas indicados, uti-
Figura 3. Formas no ionizada e ionizadas de Fosamprenavir 1 lizados a través del modelo de Henderson-Hasselbach[7,10]
muestran como las especies ionizadas aparecen en porcen-
Sin embargo, en una molécula como 1, que además del tajes altos en el pH sanguíneo (aprox. 7,2). El producto se
grupo fosfato tiene un grupo amino básico, la ionización recomienda como antiinflamatorio y citoprotector, y se uti-
a diferentes valores de pH es más compleja de lo que indi- liza en pomadas para acelerar la cicatrización de llagas en
ca el Esquema 1. En la Figura 3 pueden verse las distintas la mucosa oral o perioral, así como en úlceras esofágicas.[11]
formas ionizadas de 1, con sus valores de Clog P correspon- La Carbenoxolona representa un buen ejemplo de pro-
dientes y en la tabla 1, cómo evolucionan los porcentajes fármacos en el que el resto succinilo tiene un mecanismo
de cada forma a dos valores de pH característicos. Como mayoritario de desacilación intramolecular, tal como se in-
conclusión, hay dos ideas que se obtienen de este esquema, dica en el Esquema 3.[12]
a) todas las especies ionizadas son más hidrófilas que 1, y

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están presentes en el equilibrio, en proporciones aprecia-
bles aún a pH ácido; y b) la forma 1d, una betaína, con dos 2.2. Mejorar la estabilidad química
cargas opuestas sobre la misma molécula, es algo menos
hidrófila que las que no tienen las cargas compensadas. En algunos casos, la razón que impulsa a la creación de
Otro ejemplo interesante de este apartado es el de Car- un profármaco es la inestabilidad, química o metabólica, del
benoxolona 3 (Esquema 2), un succinilmonoester del áci- fármaco correspondiente. En el Esquema 4 está indicado el
do glicirretínico 4, utilizado en el tratamiento de úlceras proceso metabólico de Racecadotrilo 9,[13] un doble éster
bucales o periorales. El ácido glicirretínico es un producto que libera Tiorfano 10, que es el fármaco. Este producto es
muy insoluble en agua (orienta hacia su baja solubilidad un antidiarreico antisecretor intestinal, a través de su efecto
en agua su alto valor de Clog P: 6,03). Aunque el producto inhibidor de encefalinasa. La razón de utilizar el producto
tiene un ácido carboxílico que puede ionizarse, favorecien- como profármaco reside en la necesidad de proteger el gru-
do la formación de especies 4a con valores de Clog P más po tiol, muy fácilmente biodegradable. Los valores de Log P
bajos (Clog P: 2,50) la introducción del resto de ácido suc- del profármaco (Clog P: 3,17), y del fármaco (Clog P: entre
cínico, favorece la ionización, y con ello la formación de 1,46 y –2,07 en la forma ionizada 10a, con un CpKa de 4,92).
especies más hidrófilas (hasta 3b, Clog P: –076). permiten entender que el profármaco 9 es más lipófilo, y
por tanto más fácilmente absorbible que el fármaco 10, que
H3C O
es más hidrófilo y además, menos estable metabólicamente.
H3C O En el caso de Carbimazol 11, (Esquema 5) el transpor-
OH
H OH
O
H3C CH3 O
H tador, de tipo carbamato, produce un aumento de lipofilia
CH3 hidrólisis
O
H H CH3
metabólica H3C CH3 CH3 de la molécula (Clog P: 1,35) frente a Tiamizol 12-13 (Clog
HO
O
H3C CH H
H
HO
H CH3 P: 0,86) lo que mejora la absorción del producto, pero so-
O 3
H3C CH H bre todo la estabilidad, ya que al liberarse progresivamente
Carbenoxolona 3 3 Ac. glicirretinico 4
Biorex, 1961
antiproliferativo H 3C O
en el organismo, las bajas concentraciones de fármaco en
Clog P: 6,30 OH
Clog P: 6,03 los tejidos favorecen cinéticas más lentas de las reacciones
CpKa: 4,06 H CpKa: 4,50 H3C O
O metabólicas de oxidación que producen principalmente 14
H3C CH3 CH3 O-
O
H H
O
H y 15 inactivos.
- CH3
O H3C CH3 CH3
O
O H3C CH H H H CH3
3
O
3a H3C O HO 4a O
CpKa 4,92
Clog P: 2,77 H3C CH H O O
O- 3 N OH
Clog P: 2,50 N O-
H H O N
O S H O H
HS O
H 3C CH3 CH3 HS
H3C O Tiorfano 10 10a
O
- H H CH3 Racecadotrilo 9 Clog P 1,46 Clog P -2,07
O Bioprojet, 1985
O
O H3C CH H Inhibidor de encefalinasa
3 3b
Clog P: -0,76 Clog P 3,17

Esquema 2. Conversión de Carbenoxolona 3 a ácido glicirretínico 4 Esquema 4. Metabolismo de Racecadotrilo 9

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O CH3 CpKa: 3,50

H3C O O
O OH O
N N O OH
N S N O
O CH3 CpKa: 3,87 N
N N
O S N N
Ox. N N N
N NH N CH3 14 N
N
N
NH CH3
S CH3 N
N S N SH Ox.
NH
N H2N NH CH3
H 2N
CH3 CH3 CH3 O H3C O N H2N Dabigatran 20
H 3C O N Anticoagulante
Carbimazol 11 12 Tiamizol o NH NH
O
Natl. Res. Dev. Corp. 1957 Clog P: 0,75 Tiamazol 13 S Dabigatran etexilato 18
O
19 CpKa: 12,52 Clog P: 1,72
N Clog P: 4,09 Clog P carboxilato: -1,81
Antitiroideo Antitiroideo Boehringer Ingelheim (lanz 2008)
Clog P carboxilato: 0,56 Clog P amidinio: -1,03
CH3 15 Inhibidor de trombina
Clog P: 1,35 Clog P: 0,86 Anticoagulante

Clog P: 4,59

Esquema 5. Metabolismo de Carbimazol 11

Esquema 7. Metabolismo de Dabigatran etexilato 18

Tiamizol es un inhibidor de la peroxidasa tiroidea que Aunque sea un tratamiento simplificado, el profármaco
cataliza la yodación de restos de tirosina. Por ello, tanto el fár- 18 (Clog P: 4,59) es mucho más lipófilo que el fármaco 20
maco como el profármaco se utilizan como antitiroideos.[14] (Clog P: 1,72) sobre todo si se tiene en cuenta que este últi-
mo reducirá su valor de log P si se ioniza, tanto por el grupo
ácido, como por la amidina, que es un grupo básico fuerte
2.3. Disminuir irritación y dolor (Clog P: –1,81, –1,03 en las formas ionizadas). Estas carac-
terísticas físico-químicas muestran que Dabigatran tiene un
Con frecuencia, la inyección intramuscular de determi- Log P excesivamente hidrófilo, lo que lo hace muy inade-
nados fármacos produce una sensación dolorosa, debido a cuado para la absorción oral y por ello no puede utilizarse
la baja solubilidad en agua del producto. Esto hace que el más que por vía parenteral. Dabigatran etexilato 18, por el
inyectable sea una suspensión, lo que impide la inyección contrario, puede administrarse por vía oral, liberando Dabi-
intravenosa y produce dolor en el tejido muscular hasta gatran 20, que actúa como inhibidor de trombina.[16]
que el producto se va diluyendo con el flujo sanguíneo En el Esquema 8 se representan dos ejemplos de una
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local. El caso de Fosaprepitant 16, (Esquema 6), muestra estrategia relacionada, derivados de fluticasona 23, un
como el profármaco 16 tiene un grupo fosfamato con un corticosteroide utilizado como antiinflamatorio. Sus dos
pKa (CpKa1: 0,36) muy ácido, lo que permite administrarlo profármacos, furoato 21 y propionato 22, se utilizan como
como sal y mantenerlo ionizado en grandes proporciones productos de aplicación local, con una muy baja difusión sis-
en el entorno de pH 7, como corresponde a la zona de témica –es decir, por exceso de lipofilia, difunden mal en los
inyección. En consecuencia, el producto es más hidrófi- tejidos–. Como se puede ver a partir de sus coeficientes de
lo (Clog P: 2,66) que el fármaco Aprepitant 17 (Clog P: reparto, ambos profármacos tienen valores por encima de 3,
5,97),[15] por lo que puede administrarse como inyecta- lo que asegura una mala solubilidad en agua, y justifica una
ble acuoso prácticamente indoloro. El producto se utiliza baja difusión por los tejidos. Sin embargo, las mucosas de
como antiemético, especialmente en pacientes tratados las vías pulmonares son muy lipófilas y ricas, como todas las
con quimioterapia antitumoral. mucosas, en esterasas. Por ello, 21 se utiliza en spray contra
la rinitis alérgica, para que actúe localmente sobre las vías
respiratorias y sea hidrolizado en el área intranasal, libe-
2.4. Mejorar absorción y biodisponibilidad rando 23 lentamente.[17] De forma similar, 22 se utiliza por

En el Esquema 7 está representado el ejemplo de Dabiga-

F
tran etexilato 18, un producto reciente en el mercado, que O
S
representa una forma de administración oral con respecto HO
CH3
O
al fármaco Dabigatran 20, que solo puede administrarse por H3C H O
O
vía parenteral. El profármaco 18 sufre una doble hidrólisis F H Hidrólisis
del grupo éster (más rápida) y del carbamato (más lenta), a O
F
F Clog P: 3,77
través del intermedio 19, para generar Dabigatran 20. O
S
Fluticasona furoato 21 CH3
GlaxoSmithKline (lanz 2007) Biodisponibilidad: 0,51% HO OH
CpKa:0,36 Rinitis alergica (intranasal) H3C H
O O- t1/2: 10 h. F H
P
OH H O Fluticasona 23
N N N
F F CH3 O N
O Fosfatasa F F CH3 O
O F Corticosteroide
N N alcalina N N
F F Hidrólisis Clog P: 2,21
H H
F
O
Clog P: 2,66 Clog P: 5,97 S
F F F F CH3
F F HO O
CH3 CH3
H3C H CH3 Biodisponibilidad: 0,51%
Fosaprepitant 16 Aprepitant 17 O
IVEMED EMEND (intranasal)
F H Clog P: 3,35
Merck Co. (lanz 2008) Merck Co. (lanz 2003) t1/2: 10 h.
Antiemético Antiemético O
Bloqueante de receptor NK1 Bloqueante receptor NK1 F Fluticasona propionato 22
Indoloro Dolor local

Esquema 6. Activación de Fosaprepitant 16 Esquema 8. Metabolismo de Fluticasona furoato 21 y propionato 22

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CH3
H3C
O H3C
O O O O CpKa 3,13
CH3 O O
CH3 CH3 CH3 HO O
HO OH OH N CH3
O N
H 3C H N N
O H O N N
O O CH3 O H
HO OH HO O H
CH3 H H -
O O O O
H3C H Enalapril 34 35 HO
HO O CpKa 3,67
O O 25 Merck, lanz 1984 Clog P -1,29 Enalaprilato 36
H3C H CH3 CpKa 3,97
CLog P: 2,41 H H Inhib. de la enzima convertidora
O Clog P 1,74
de angiotensina
H H OH O Clog P 2,24
O Anthipertensivo
O Prednisolona 27
CH3
Prednicarbato 24 HO O CLog P: 1,27 -
O -
O
O O O
Hoechst AG (1980) H3C H CH3 CH3 CH3
costicosteroide tópico O N N
N N
H H H H
CLog P: 3,83 26 37 O O 38 O O
O HO -O
CLog P: 2,69 Clog P -1,79 Clog P -5,32

Esquema 9. Metabolismo de Prednicarbato 27 Esquema 11. Metabolismo de Enalapril 34

la misma vía para asma, rinitis alérgica o para tratamiento producto se absorberá mayoritariamente en el intestino, don-
de pólipos nasales.[18] de la especie no ionizada será mayoritaria, y el fragmento de
En el Esquema 9, aparece el mecanismo de liberación de carbonato se hidrolizará, tal y como indica la secuencia 28-32,
Prednisolona 27, a partir de Prednicarbato 24. El profármaco donde la hidrólisis comienza por el grupo carbonato, menos
se utiliza como antiinflamatorio local de uso tópico, aplicán- reactivo, pero menos impedido estéricamente y continúa, a
dose sobre la piel, otra zona muy rica en esterasas, que liberan partir del primer paso, en un mecanismo en cascada. Al final,
27 a través de dos intermedios, de los que 26 debe ser el pre- 32 tiene libre un grupo carboxilo con una acidez tal (CpKa:
dominante, dado que la hidrólisis del éster carboxílico debe 0,91) que hace que incluso en medio neutro tenga un porcen-
ser más rápida que la del grupo carbonato. El profármaco taje alto de especie ionizada 33, con un carácter muy hidrófilo
(Clog P: 3,83) es suficientemente lipófilo para penetrar en la (Clog P: 1,16). Por todo ello, Olmesartan 32, no puede ser
piel –que es una barrera muy lipófila, con esterasas–, y a me- administrado por vía oral, a diferencia del profármaco corres-
dida que penetra se va liberando el fármaco, mucho menos pondiente, que no solo puede administrarse por vía oral, sino
lipófilo (Clog P: 1,27), que no penetraría en caso de utilizarse que tiene una semivida relativamente larga (t1/2: 13h).[20]

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sin derivatizar. El producto se utiliza como corticosteroide tó- En el Esquema 11 hay otro ejemplo, Enalapril 34,
pico antiinflamatorio, también en enfermedades autoinmu- un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina
nes y en algunos tipos de cáncer, normalmente como pomada (ECA), que se utiliza como antihipertensivo. El producto,
o disolución para aplicar sobre la piel.[19] tal como puede verse en el Esquema 11, es relativamente
El ejemplo de Olmesartan medoxomilo 28, un antago- polar (Clog P: 2,24) pero tiene un grupo ácido que puede
nista de la Angiotensina II utilizado como antihipertensivo ionizarse con facilidad, aumentando la hidrosolubilidad
(Esquema 10), es un caso de profármaco unido a transporta- de la especie –véase 35 en el Esquema 11–. El producto se
dor –en forma de carbonato cíclico– que permite mejorar la hidroliza en el hígado, dando lugar a Enalaprilato 36, más
absorción y biodisponibilidad del fármaco. Tal como puede hidrófilo (Clog P: 1,74) y que se hace todavía más cuando
verse en el Esquema 10, 28 tiene un grupo básico, imidazol se deprotona una o dos veces (Clog P: –1,79 para 37, Clog
(CpKa: 3,92) y un grupo débilmente ácido, tetrazol (CpKa: P: –5,32 para 38). En relación con su hidrofilia, Enalapri-
7,41). En términos de hidrofobicidad, 28 es más hidrofóbico lato 36, no puede utilizarse por vía oral a causa de su baja
de lo que son los fármacos habituales (Clog P: 5,97) y este biodisponibilidad, a diferencia de Enalapril 34 (biodispo-
valor no se altera mucho cuando el producto se protona en nibilidad 3-12% para 36, 55-75% para 34).[21]
el imidazol (Clog P: 4,28) en el estómago. A pesar de todo, el En la Figura 4 se indican los profármacos análogos a Ena-
lapril 37, que están actualmente en el mercado español.[22]
CH3
CH3
Con pequeñas diferencias, todos responden a la misma modi-
CpKa: 3,92 CH3
ficación que la comentada en el Esquema 11 anterior.
N OH
N OH
CH3 N OH
N CH3 CH3
CH3 N CH3 H3C
O N CH3 H3C H3C
O O O O-
O O O O
O O O O
O O O- O O
HN N O O N CH3
OH HN N OH N N
N H3C HN N O N N N
N N H3C H N
N H3 C O H H
N HO O O
CpKa: 7,41 Clog P: 5,97 N O HO O
O HO
30 Benazepril 39 Delapril 41
29 Cilazapril 40
Olmesartan medoxomilo 28 Novartis, lanz 1990
Hoffmann-La Roche, lanz 1990
Sankyo (lanz 1995)
Antagonista de Angiotensina II
Antihipertensivo H3C H3C
O
CH3 N CH3 H
CH3 P O O O O O
CH3 CH3 N CH3 H
O O O
CpKa: 6,29 H3C HO O N
N H3C N
OH O N
N N OH H H
N OH H3C CH3 O O
CH3 CH3 O HO O
N CH3 N CH3 HO
CH3 Fosinopril 42 Perindopril 44
N CH3 Imidapril 43
O OH Bristol-Myers S. lanz 1991 Servier, lanz 1988
Tanabe Seiyaku, lanz 1993
O OH O O
O H3C H3C H3C
HN N CpKa: 0,91
O- HN N
Clog P: 1,16 H H
N Clog P: 4,75 HN N O O O O O O
H3 C N CH3 H CH3 H
N N CH3
N
31 N 33 N N N
CpKa: 7,41 N N N
H H
O H O
Olmesartan 32 O O O
HO O HO HO
Antagonista Angiotensina II Quinapril 45 Ramipril 46 Trandolapril 47
Antihipertensivo Pfizer, lanz 1989 Aventis P. lanz 1989 Abbot, lanz 1993

Esquema 10. Metabolismo de Olmesartan medoxomilo 28 Figura 4. Profármacos análogos de Enalapril, como inhibidores ECA

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N O
2.5. Modular metabolismo N O
CpKa: 8,76 F
N F
En muchos casos, la semivida del fármaco está ligada, O
O
N

no solo a la capacidad del tejido para absorber/excretar la N Risperidona 50

Paliperidona 51
Janssen,1994 N
(Janssen, 2005)
molécula, sino a la resistencia metabólica que tengan los N CH3 Esquizofrenia
Esquizofrenia
N CH3
grupos funcionales presentes. En el apartado 2.2 pueden ClogP: 2,63
ClogP ion.: -0,87 OH
ClogP: 1,76
verse dos ejemplos de profármacos diseñados para proteger Biodisponibilidad oral: 70% ClogP ion.: -1,74

la estabilidad química de los fármacos de los que proceden, t1/2: 3-20 h Biodisponibilidad oral: 28%
t1/2: 23 h
Racecadotrilo 9 y Carbimazol 11. Además, en el Esquema N O
12 aparece representado Bambuterol 48, un antiasmático
F
de larga duración, utilizado en forma de nebulizador, que N
O
libera Terbutalina 49. ClogP: 8,68
N Paliperidona palmitato 52
La semivida (t1/2) del producto se debe, por una parte a ClogP ion.: 5,18 (Janssen, 2009)
N CH3 Esquizofrenia
la alta lipofilia del dicarbamato, que hace que el producto H3C O
se fije en las mucosas bronquiales. De ahí se va liberando O Producto para inyección mensual
terbutalina 49 por medio de la acción de las esterasas, que
hidrolizan los grupos carbamato lentamente. Pero además, Esquema 13. Risperidona 50, Paliperidona 51 y Paliperidona palmitato 52
el profármaco tiene los grupos fenólicos bloqueados, lo
que impide que se produzcan conjugados en forma de glu-
curónidos, que se eliminan más rápidamente.[23] 2.7. Liberación selectiva en tejido

ClogP: 1,40
CpKa:9,52 ClogP: 0,44 En otros casos, lo que se pretende al diseñar el profár-
CH3 OH OH maco es la liberación selectiva en el tejido donde están los
H H
N O N CH3 HO N CH3
H3C
CH3 Esterasas CH3 receptores del fármaco liberado. En el Esquema 14 puede
O CH3 CH3
verse el ejemplo de la Molsidomina 53, un producto esta-
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O O OH
ble, pero que sufre en el hígado la hidrólisis y descarboxila-
Terbutalina 49
Bambuterol 48 N ción del grupo carbamato, dando lugar a Linsidomina 55,
H3C CH3 Agonista de b-adrenorreceptores
A B Draco (1984)
Agonista de b-adrenorreceptores t1/2:11-16h que se libera al torrente circulatorio donde descompone
de larga duración
Broncodilatador espontáneamente liberando, a través de la secuencia 55-56
t1/2:13h (bambuterol)
el óxido nítrico 57 que es el auténtico fármaco en todo el
21h (terbutalina) proceso, actuando como vasodilatador.[25] En este caso, hay
que hablar de un profármaco en cascada, donde solo el
Esquema 12. Bambuterol 48, un antiasmático de larga duración
primer paso es inducido por una enzima, una esterasa, y el
resto del proceso es espontáneo.
Biodisponibilidad 44-59%
2.6. Mejorar semivida H3 C O hígado -
O sangre HN
N N
O O O
N+ N N+ N N+ N
O O N- O O N- O N-
En el Esquema 13 aparece el desarrollo de Paliperi- Linsidomina 55
Molsidomina 53 54
dona palmitato 52, un profármaco diseñado a partir del Takeda (1973) mas del 90% se descompone
espontáneamente
Antianginoso
estudio metabólico de Risperidona 50, desarrollado para Vasodilatador de larga duracion
t1/2: 1-2 h
tratar la esquizofrenia. Este producto, posee una biodis- N
_
ponibilidad oral alta (70%), y una lipofilia que se altera, •N
N O HN
N N N N+ N
O
incluso en medio neutro, al tener un grupo amino básico O N
• O
O N O N

(CpKa: 8,76), y que oscila en una horquilla de valores de Oxido nitrico 57. 56

Clog P: 2,3 y –0,87, –donde este último valor correspon-

Esquema 14. Liberación de óxido nítrico a partir de Molsidomina 53
de al producto ionizado en el nitrógeno piperidínico–. El
producto tiene una biodisponibilidad alta (70%) y una
semivida relativamente corta (3-20h) que obliga a admi-
nistrar a los pacientes una o varias dosis diarias del pro- 2.8. Disminuir toxicidad
ducto. Cuando se estudió el metabolismo del producto se
identificó Paliperidona 51 como metabolito principal, un Tal como se indica en el Esquema 15, Lisdexanfetami-
producto que la misma compañía patentó en 2005, y que na 57, es un profármaco que es hidrolizado por enzimas
tiene con respecto a 50 una lipofilia más reducida, una situados en los glóbulos rojos, facilitando la liberación
biodisponibilidad más baja, pero una semivida notable- del fármaco de forma más lenta que si se administrase
mente larga (t1/2: 23h). La funcionalización de 51 en for- Dextroanfetamina 58, directamente –véanse los datos de
ma de palmitato produce 52, un producto de alta lipofilia semivida de ambos productos, donde la de 58 es muy va-
que sirve para inyecciones administrables una vez al mes, riable dependiendo de los pacientes, y de su pH urina-
y que como forma depot, permite el mantenimiento de rio–.[26]
los niveles terapéuticos de Paliperidona 51 en el paciente, El producto se utiliza para el tratamiento del déficit de
durante ese período de tiempo.[24] atención por hiperactividad, sin los problemas de toxicidad

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NH2 O O
HO S
N N+
NH2 H
N H
O Lisina N 70
NH2
H HO ClogP: 2,76
N NH2 amidasas NH2
O OH
CH3 O CH3 O O
S NH2 O O
N N Azorreductasas
Lisdexanfetamina 57 H
S
Dextroanfetamina 58 N flora intestinal N N
Shire Pharmac. (2007) N CpKa: 2,40 HO H
Estimulante actividad noradrenérgica H2N
Biodisponibilidad: 75-100% HO ClogP: 4,25 O OH
y dopaminérgina Sulfapiridina 73
t1/2: 7-34 h (pH dependiente) O OH Sulfasalazina 69 Mesalazine 72
Déficit de atención Colitis ulcerosa
AZULFIDINA
CpKa: 3,30 Enfermedad de Crohn
Aktiebolaget Pharmacia
Biodisponibilidad: 96,4% (lanz 1950)
Biodisp.: <15% ClogP: 1,15
t1/2: 9-11 h (dextroanfetamina) t1/2: 5-10 h Artritis reumatoide ClogP carboxilato: -2,38
Colitis ulcerosa ClogP amonio: -1,10
: Enfermedad de Crohn
Esquema 15. Liberación de Dextroanfetamina 58 a partir de Lisdexanfetamina 57 O O
S
N N
N H
N
y efectos secundarios asociados al uso de dextroanfetamina 71
O
58 directamente. H -
ClogP: 0,72
O O

Esquema 17. Liberación de Mesalazina 70, a partir de Sulfasalazina 69

2.9. Activación selectiva
lugar a análogos posteriores como Ifosfamida 68, que se
De los profármacos integrados en este apartado, un utiliza frente a diversos tipos de cáncer.
caso muy clásico es el de la Ciclofosfamida 59 (Esque- Otro ejemplo clásico de este apartado, que sigue en
ma  16). Un profármaco de mostaza nitrogenada que se el mercado español, es el de la Sulfasalazina 69 (Esque-
utiliza como antineoplásico, o como inmunodepresor en ma 17), utilizado en la artritis reumatoide, colitis ulcerosa
trasplante de tejidos o en enfermedades inflamatorias, y y enfermedad de Crohn.[28] El producto se absorbe con di-

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que circula por los tejidos como especie inactiva 59,[27] ficultad, dado que se ioniza, reduciendo drásticamente su
hasta la secuencia que comienza con la desalquilación hidrofobicidad, tanto a pH ácido –estómago– como a pH
oxidativa 60-61 y una retro Michael posterior, que genera básico –intestino–, y como consecuencia, su biodisponibi-
la especie 62 la cual, atrapada en las células cancerosas, lidad no supera el 15% de la dosis. Por ello, el producto
va siendo activada por hidrolisis con las fosforamidasas se mantiene mayoritariamente en el tracto gastrointestinal,
abundantes en dichos tejidos, como mostaza nitrogenada hasta llegar al intestino grueso, donde la flora intestinal tie-
63, que va reaccionando como agente alquilante, frente a ne azorreductasas que liberan Mesalazina 72 y Sulfapiridi-
moléculas de ADN principalmente, produciendo la des- na 73. Mesalazina es un antiinflamatorio, y es el verdadero
purinización que se observa en 66 y 67. Esta última espe- fármaco, pero es mucho más hidrófilo que el profármaco,
cie es la más abundantemente detectada. El producto es tanto en su forma no cargada, como en las dos posibles
inhabitual dentro de los profármacos unidos a transporta- formas cargadas, por lo que su forma más habitual de ad-
dor, dado que el proceso de liberación de la especie activa ministrarlo, sobre todo para tratamientos intestinales, ha
se produce por una oxidación –mientras la mayoría de es- de ser como enema o como supositorio, mientras el pro-
tos profármacos se liberan por medio de procesos hidro- fármaco puede utilizarse por vía oral. Por lo que hoy día se
líticos–. En este caso, el fragmento marcado en rojo en conoce, la Sulfapiridina 73 no parece actuar más que como
59, actúa como transportador, impidiendo la liberación un transportador de Mesalazina.
indiscriminada de la mostaza 67. Su desarrollo ha dado

O 2.10. Cofármacos y fármacos siameses

CpKa: 4,75
H
O Cl O Cl O Cl O Cl
O
P N CYP2B6 O
P N
O
P N
CH2 -
O
P N La unión de dos fármacos, iguales o diferentes, en una
NH NH
CYP3A4
H H2N Retro H2N
62
misma molécula de forma que metabolicamente, se liberen
OH O Michael
Cl
60
Cl
61
Cl
Mostaza de
Cl los dos productos, está representado en el mercado espa-
Ciclofosfamida 59 Desalquilación oxidativa
Baxter (lanz 1959)
Fosforamida ñol con un ejemplo muy clásico, Pirisudanol 74, un doble
atrapada en celulas
Antineoplásico
Inmunosupresor ester que libera por hidrólisis, tanto Piridoxina 76 como
Cl Nu-
Nu Nu Deanol 77, un precursor de colina –y por tanto de acetil-
Hidrólisis N N+
HN H HN HN colina– en el organismo. Aunque la información sobre el
-H3PO4
-NH3 Cl Cl producto es antigua y limitada, parece que el producto se
Cl Cl Nu
63 64 Especie
alquilante
66 67 recomienda en el déficit cognitivo asociado con la vejez.
[29]
O
65 Tal como se puede ver en el Esquema 18, por el valor
Cl
O
P N de Clog P, el producto es muy hidrófilo, y tiene dos grupos
Ifosfamida 68
N H
Asta (lanz 1987) básicos, especialmente la amina alifática terciaria, con lo
Antineoplásico
Cl cual, el producto no podrá absorberse excepto en zonas
del intestino con pH claramente básico. La hidrólisis gene-
Esquema 16. Activación metabólica de Ciclofosfamida 59 ra dos productos, de los cuales, por los datos existentes, pa-

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OH
O
CpKa: 8.38 OH
O
2008, 7, 255-270. (g) V. Abet, F. Filace, J. Recio, J. Alvarez-Bui-
H
HO O CH3 HO O lla, C. Burgos, Prodrug approach: An overview of recent cases,
O N O N+ CH3
O CH3
H3C N H3C N
O CH3 Eur. J. Med. Chem. 2017, 127, 810-827. (h) S. Cabrera, A. Diez-
75
CpKa: 5.58 Clog P: -0.82
Clog P: -4.64
Torrubia, Anales, 2010, 106, 207-214.
Pirisudanol 74 [3]
MENTIS OH
(a) J. Bronson, A. Black, M. Dhar, B. A. Ellsworth, J. R. Merritt,
Soc. Etudes Prod. Chim. (1971)
Deterioro cognitivo, fatiga HO HO CH3 K. Peese, A. Pashine, “To market, to market -2014” Med. Chem.
OH N
CH3 Rev. 2015, 50, 461. (b) J. Bronson, K. Peese, M. Dhar, A. Pas-
H3C N
Piridoxina 76
Deanol 77 hine, F. J. Duclos, B. A. Ellsworth, R. Garcia, J. R. Merritt, “To
Clog P: -0.59
Clog P: -1.05
Clog P ionizado: -4,41
market, to market-2015”. Med. Chem Rev. 2016, 51, 439. [c]C.
A. Bolger, T. G. Murali Dhar, A. Pashine, P. S. Dragovich, W.
Esquema 18. Pirisudanol 74 y sus componentes Mallet, J. R. Merritt, K. M. Peese “To market, to market-2016”.
Med. Chem. Rev. 2017, 52, 531.
[4]
(a) A. Albert, Chemical aspects of selective toxicity, Nature
rece que 77 es el verdadero principio activo. Este producto, 1958,182, 421-423; [b] A. Albert, Selective Toxicity with Spe-
Deanol 77, es tan hidrófilo y tan básico, que estará ionizado cial Reference to Chemotherapy, JohnWiley& Sons, New York,
y será de difícil absorción utilizado directamente. Por ello, 1951.
es posible que el resto de Piridoxina 76, aun siendo tam- [5]
B. Testa, Prodrugs: bridging pharmacodynamics /pharmacoki-
bién un fármaco, actúe solo como parte del transportador. netic gaps, Curr. Opin. Cell. Biol. 2009, 13, 338-344.
[6]
Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. Ca-
tálogo de Medicamentos 2016. Madrid 2017.
CONCLUSIONES [7]
CpKa es el valor calculado de pKa para cualquier grupo fun-
cional. Clog P es el valor calculado de log P, parámetro que
La tecnología de profármacos unidos a transportador, se expresa la hidrofobicidad de la molécula considerada. Clog
utiliza abundantemente, para sacar partido a fármacos D valor calculado de log D, parámetro que expresa la hidrofo-
que por sí solos muestran problemas de versos tipos en bicidad de la molécula en relación con el pH del medio. Una
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su uso clínico, tal como se indica en la Figura 2. No todos discusión sencilla para estos parámetros está en ref. 8. Para
los productos recientes han llegado al mercado español, calcular la proporción de fármaco ionizado, en función de su
pero se producen nuevas incorporaciones cada año. De pKa y del pH del medio, utilícese la ecuación de Hendersson-
los otros tipos de profármacos citados se hablará en una Hasselbach, ref. 2d, pag. 541. Dado que los valores experimen-
segunda parte. tales no siempre están disponibles, se han utilizado valores
calculados a partir de MarvinSketch 5.11.3.
[8]
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RETIC REDINREN RD16/0009/0015 FEDER FUNDS) for pects Determining the Pharmacokinetic Properties of Drugs”
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