Está en la página 1de 9

See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/275891610

Polimorfismo en la industria farmacéutica

Article · January 2007

CITATIONS READS

9 8,017

2 authors:

Rafel Prohens Cristina Puigjaner


University of Barcelona University of Barcelona
89 PUBLICATIONS   1,432 CITATIONS    32 PUBLICATIONS   398 CITATIONS   

SEE PROFILE SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Setting a rational screening program for Transthyretin-Abeta (Aβ) binding stabilizing compounds that may lead to potential Alzheimer’s disease modulating drugs View
project

cell signalling factors View project

All content following this page was uploaded by Rafel Prohens on 29 April 2019.

The user has requested enhancement of the downloaded file.


En profundidad

La necesidad creciente de formación que se reclama para el farmacéutico como gestor activo de salud nos
ha impulsado a recuperar la sección «En profundidad» que, desde el inicio de El Farmacéutico y durante varios
años, estuvo en nuestras páginas.
Esta nueva etapa, que se inicia con un trabajo de los servicios científico-técnicos de la Universidad de Barcelona
sobre polimorfismo, tema de gran incidencia sobre el diseño de fármacos, la sección aparecerá con cierta periodi-
cidad y su contenido incluirá artículos que pretenden una puesta al día sobre grandes temas de interés para el far-
macéutico y que, por su tratamiento, su amplitud y nivel científico, van más allá de una simple divulgación.

Polimorfismo en la
industria farmacéutica
R. Prohens y C. Puigjaner
Unitat de Química Fina. Serveis Cientificotècnics. Universitat de Barcelona.
Correo electrónico: rafel@sct.ub.es y cris@sct.ub.es

E n la industria química y farmacéutica, es


frecuente llevarse sorpresas cuando uno
se topa con el fenómeno del polimorfismo
o variaciones en el color o en la forma de los
sólidos cristalinos obtenidos pueden ser, en-
tre otros, indicios de la presencia de un fe-
durante la obtención de un producto o de un nómeno de polimorfismo (figura 1).
principio activo. Normalmente, estas sorpre- El polimorfismo se define como la habi-
sas están relacionadas con el comportamien- lidad que posee una sustancia de existir en
to del sólido obtenido, ya sea durante su ca- varias formas cristalinas con una diferente
racterización química o durante el procesado disposición espacial de las moléculas que
y almacenamiento. Un punto de fusión va- forman el cristal. Los polimorfos tienen di-
riable según el lote, una inesperada insolubi- ferentes propiedades físicas en fase sólida,
lidad del producto en disolventes habitual- pero se comportan de igual manera en di-
mente utilizados sin problema, lotes de pro- solución. Cada forma cristalina tiene una
ducto con propiedades físicas inconsistentes estructura única y se trata, por tanto, de un
© SEBMIN/FOTOLIA

58 EL FARMACÉUTICO n.º 373 • 1 abril 2007


en profundidad
© MARCELO WAIN/iSTOCKPHOTO
y llega a alcanzar niveles en sangre insufi-
cientes, en claro contraste con la elevada
velocidad de absorción de la forma amorfa.
Existe una tercera posibilidad en la que
un principio activo puede ser obtenido. És-
ta obedece al nombre de «seudopolimorfis-
mo» y se aplica a los «solvatos», es decir,
fases sólidas en las que moléculas de disol-
vente ocupan posiciones regulares dentro
de la estructura cristalina. Algunos tipos de
medicamentos como los esteroides, anti- «El polimorfismo
bióticos y sulfonamidas son especialmente se define como
proclives a formar solvatos3. Especial aten- la habilidad
ción merecen los hidratos, puesto que es que posee
frecuente la presencia de agua en procesos
de cristalización que hace que muchos una sustancia
principios activos se comercialicen en esta de existir en
forma. El agua, al ser una molécula peque- varias formas
ña y con una gran capacidad de formación cristalinas con
Figura 1. Pastillas de puentes de hidrógeno, puede fácilmente
una diferente
formar parte de la estructura cristalina del
material con propiedades físicas y químicas principio activo, aportando incluso cierta disposición
propias1. estabilidad adicional (figura 2). espacial de
En cualquier proceso industrial, se re- El fenómeno del polimorfismo tiene im- las moléculas
quiere una serie de operaciones dirigidas a portantes implicaciones en la industria far- que forman el
la obtención de un material de una pureza macéutica: en primer lugar, puede afectar a
determinada según las exigencias del mer- la estabilidad química del principio activo, cristal»
cado. La cristalización es una operación ya que, al tener propiedades físicas diferen-
fundamental para ello, pero en un sistema tes, los polimorfos pueden ser más o menos
polimórfico esta técnica puede llevar a la inertes a diferentes condiciones de hume-
obtención de una mezcla de polimorfos. dad y temperatura. Además, la velocidad
Por tanto, se hace necesario disponer de su- de absorción (biodisponibilidad) también
ficiente información sobre los procesos de se ve afectada, mostrando algunos polimor-
nucleación y crecimiento cristalino, así co- fos del mismo compuesto una actividad
mo de técnicas que permitan la caracteriza- muy baja frente a otros con superiores ve-
ción de los diferentes polimorfos. locidades de disolución.
Asimismo, existe otro estado en que un
producto químico o un principio activo
pueden existir: se trata del estado amorfo, Polimorfos
que se caracteriza por una solidificación de
una manera desordenada de las moléculas
que forman la estructura del sólido. Si bien
los sólidos amorfos poseen propiedades in-
teresantes desde un punto de vista farma-
céutico, como por ejemplo una mayor solu- Solvato Amorfo
bilidad, no acostumbran a ser comercializa-
dos debido a su inferior estabilidad química,
su mayor higroscopicidad y su tendencia a
cristalizar. Aun así, existen honrosas excep-
ciones de principios activos comercializa-
dos en su forma amorfa debido a su mayor
Molécula activa Molécula de solvente
biodisponibilidad. Tal es el caso de la No-
vobiocin2; en su forma cristalina, esta sus-
tancia es poco absorbida por el organismo Figura 2. Diferentes formas sólidas en que se puede encontrar un principio activo

1 abril 2007 • EL FARMACÉUTICO n.º 373 59


Polimorfismo

Así, pues, la aplicación farmacéutica de rante 18 meses, hasta que se detectó, durante
un principio activo en una única forma po- la producción, un nuevo polimorfo más es-
limórfica depende de una serie de factores: table y la mitad de soluble que el anterior.
que el polimorfo en cuestión sea suficiente- El laboratorio se vio forzado a retirar el
mente estable, soluble y que sobreviva en medicamento del mercado, puesto que su
la misma forma a las condiciones de proce- menor biodisponibilidad hacía que las do-
sado y fabricación del comprimido sin ex- sis prescritas fueran insuficientes desde un
perimentar ninguna transformación poli- punto de vista terapéutico. Naturalmente,
mórfica. Por tanto, para poder evaluar estos las pérdidas económicas fueron muy cuan-
factores es necesario conocer el número de tiosas, y el fabricante se vio obligado a
polimorfos del principio activo, la estabili- cambiar la formulación, teniendo que su-
dad relativa de todos ellos y si la formas ministrar el medicamento como un gel lí-
metaestables pueden ser estabilizadas. quido con el principio activo predisuelto
para evitar el problema.
¿Es estable mi polimorfo?
Todos y cada uno de los polimorfos de un ¿Afecta el polimorfismo a la
mismo compuesto tienen energías diferen- actividad terapéutica de un
tes, ya que la disposición de las moléculas medicamento?
en la red cristalina es distinta. Esto hace que La solubilidad y la velocidad de disolución
sólo uno de todos los posibles polimorfos son factores cruciales en la elección de una
sea el termodinámicamente estable y, por forma cristalina para la formulación de un
tanto, el resto de los polimorfos tenderán a fármaco. Estos dos factores tienen un papel
transformarse en él. Asimismo, es posible importante en la determinación de la bio-
«El fenómeno que la transformación de una fase metaesta- disponibilidad de una sustancia. La absor-
del polimorfismo ble a la fase termodinámicamente estable ción fisiológica de una forma sólida suele
tiene posea una energía de activación elevada y implicar la disolución del sólido en el estó-
permita la existencia, en la práctica, de for- mago, siendo a menudo su velocidad y ex-
importantes mas metaestables que no se transformen en tensión los factores limitantes en dicho pro-
implicaciones periodos de tiempo largos, es decir, que po- ceso. Diferentes formas cristalinas pueden
en la industria sean una elevada estabilidad cinética. tener diferentes cinéticas de disolución y,
farmacéutica» En cualquier caso, se puede definir la es- por tanto, estas propiedades han de ser es-
tabilidad relativa entre dos polimorfos como tudiadas siempre con gran detalle para cada
una relación monotrópica, si a cualquier fármaco, siendo la caracterización de las
temperatura uno de los dos polimorfos es sustancias polimórficas muy crítica6.
siempre más estable, o enantiotrópica, si La forma física (polimorfo, grado de
existe una temperatura de transición en la cristalinidad y estado de solvatación) de un
que la estabilidad relativa se invierte. Es im- principio activo (API) puede influir signifi-
portante conocer esta relación, puesto que, cativamente en la estabilidad y las condi-
en el caso de monotropía, nunca será posible ciones de administración. Una apropiada
obtener una forma metaestable a partir de la forma física de un API puede no mantener-
estable, mientras que en el de enantiotropía se en el producto final farmacéutico, ya que
es posible obtener cualquiera de los dos po- situaciones de estrés experimentadas du-
limorfos en función de la temperatura4. rante el procesado, así como las interaccio-
A la hora de cristalizar un sólido, se pue- nes con otros componentes de la formula-
den aplicar condiciones experimentales ción, pueden ocasionar transformaciones
«termodinámicas» que permitan la obten- de fase no deseadas. El comportamiento
ción de formas estables, así como condicio- del compuesto farmacéutico resultante de-
nes «cinéticas» que permitan la obtención penderá del alcance de una posible trans-
de formas metaestables. formación y de las propiedades de la fase
Un caso paradigmático que ilustra este obtenida. Por tanto, es de vital importancia
concepto es el de Ritonavir, un medica- la detección y cuantificación, así como la
mento para el tratamiento del síndrome de comprensión de las implicaciones que tales
inmunodeficiencia humana (SIDA)5. Éste transformaciones de fase puedan tener en
había sido producido y comercializado du- la calidad del producto final.

60 EL FARMACÉUTICO n.º 373 • 1 abril 2007


Polimorfismo

Procesos como la liofilización y el seca- principio, elegir las que nos permitan obte-
do pueden conducir a la obtención de una ner el polimorfo deseado. Naturalmente, un
forma amorfa. Además, procesos de estrés conjunto de condiciones de cristalización
mecánico, como la trituración o la molien- puede no ser exclusivo de un polimorfo y,
da y compactación, pueden acelerar las en consecuencia, hacer que se obtengan
transformaciones polimórficas. El alcance mezclas, pero si se obtienen unas condicio-
de estas transformaciones depende de la es- nes que sean exclusivas de un polimorfo,
tabilidad relativa de los polimorfos, de las entonces eso se convierte en una gran ven-
barreras energéticas de dichas transforma- taja a la hora de diseñar un proceso robusto
ciones y del tipo y grado de las fuerzas me- de obtención de una especie polimórfica
cánicas. Por tanto, teniendo en cuenta las pura9.
potenciales transformaciones polimórficas, En general, las cristalizaciones realiza-
es aconsejable trabajar con la forma más das mediante un lento enfriamiento o una
estable termodinámicamente. Sin embargo, lenta evaporación de una disolución satura-
puede ser justificable la elección de una da permiten la obtención de polimorfos ter-
forma metaestable o de una forma amorfa, modinámicamente estables. En cambio, los
con el fin de mejorar la biodisponibilidad enfriamientos o evaporaciones rápidas per-
de un producto. Además, para las empresas miten obtener polimorfos metaestables (es
innovadoras, las nuevas formas cristalinas decir, aquellos que se deberían acabar
ofrecen la posibilidad de fabricar fármacos transformando con el tiempo en las formas
«Todos y cada con mejores propiedades, mientras que, pa- estables).
uno de los ra las compañías de genéricos, las nuevas Existen otros métodos que permiten la
polimorfos formas cristalinas representan la oportuni- transformación de una forma metaestable
dad de una rápida introducción en el mer- en la forma estable, por ejemplo, una tran-
de un mismo cado. sición sólido-sólido o el equilibrado de una
compuesto De todos modos, es necesario apuntar suspensión en la que están presentes los
tienen energías que los polimorfos con diferentes solubili- dos polimorfos y un disolvente, en el que
diferentes, dades no necesariamente son «bioinequiva- ambos son parcialmente solubles. Además,
ya que la lentes». La velocidad y el grado de absor- la presencia de impurezas, así como la hu-
ción oral de un fármaco dependen no sólo medad y la temperatura, pueden acelerar
disposición de de la disolución, sino también de la per- este proceso.
las moléculas en meabilidad, la estabilidad metabólica y Con frecuencia, es interesante obtener
la red cristalina otros factores fisiológicos7. Por ejemplo, en una forma metaestable, debido a su mayor
es distinta» el caso de ranitidina, cuya absorción se ve solubilidad y, aunque se trata de especies
limitada por la permeabilidad intestinal, con tendencia a convertirse en otras más
ambos polimorfos I y II son bioequivalen- estables, pueden existir durante mucho
tes. En cambio, en el caso de carbamazepi- tiempo sin transformarse, al menos si la ba-
na, cuya absorción está limitada por su di- rrera energética de la transformación es
solución, los polimorfos I y II y la forma muy elevada (figura 3).
dihidratada no son bioequivalentes8. En los últimos años, se han introducido
nuevas metodologías de elevada eficacia
¿Cómo se obtienen diferentes (high-throughput)10 para la cristalización
polimorfos? de compuestos, usando un gran número de
La cristalización de un sólido cristalino a condiciones experimentales de concentra-
partir de una disolución es un fenómeno ción, temperatura y tipo de disolvente. Es-
complejo que implica que un número con- tas técnicas se han desarrollado con el ob-
siderable de moléculas, inicialmente con jetivo de aportar una herramienta de explo-
una distribución desordenada, se organicen ración rápida y económica y, en general,
espontáneamente para formar una estructu- requieren el uso de métodos automatizados
ra perfectamente definida. Las condiciones que permitan la preparación de miles de
experimentales bajo las que este fenómeno experimentos de cristalización simultáneos.
se produce (disolvente, temperatura, velo- Si estos métodos se aplican en fases tem-
cidad de evaporación o de enfriamiento…) pranas del desarrollo de un principio acti-
son infinitas y, por tanto, es posible, en vo, la industria farmacéutica se puede be-

62 EL FARMACÉUTICO n.º 373 • 1 abril 2007


Polimorfismo

rentes estructuras cristalinas. Así, cualquier


técnica que mida las propiedades de un ma-
terial sólido puede, en principio, ser utiliza-
da para la detección del fenómeno de poli-
morfismo y la caracterización de las dife-
rencias entre las estructuras polimórficas.
Algunas técnicas son más sensibles a estas
Polimorfo A
diferencias en la estructura cristalina o en
el entorno molecular y, por tanto, son más
Acetonitrilo adecuadas. Tradicionalmente, los distintos
O
F COOH polimorfos se han caracterizado mediante
Isopropanol diversas técnicas, como difracción de rayos
N N X, análisis térmico, espectroscopia vibra-
Et cional, resonancia magnética nuclear (RMN)
HN
en estado sólido y microscopia15 (figura 4).
Polimorfo B
Acetona
La difracción de rayos X de monocristal
conduce a la elucidación estructural de las
moléculas en la red cristalina y, por tanto,
proporciona la información clave para la
identificación de los polimorfos. De hecho,
el criterio definitivo para la aceptación de
la existencia de polimorfismo es la demos-
Polimorfo C tración de estructuras cristalinas no equiva-
lentes. Sin embargo, un factor limitante de
Figura 3. Diferentes morfologías observadas a través de microscopia electrónica de rastreo esta técnica es la necesidad de disponer de
(SEM), correspondientes a los tres polimorfos del antibiótico Norfloxacino obtenidos por cristales de un tamaño adecuado para el
cristalización17
análisis. Por otro lado, la técnica de di-
fracción de rayos X en polvo permite dis-
neficiar de una elección apropiada del poli- tinguir fases sólidas partiendo de muestras
morfo, tanto en términos de propiedad en polvo. En algunos casos, esta técnica
intelectual como de evitar indeseadas apa- se ha utilizado para la determinación de
riciones de otras fases cristalinas. los parámetros de la celda unitaria y del
En principio, no es posible conocer grupo espacial, así como para la determi-
cuántos polimorfos puede presentar un nación de la estructura molecular. La di-
compuesto. Últimamente, se están invirtien-
do grandes esfuerzos en desarrollar méto-
«Las nuevas dos teóricos destinados a la predicción del Tabla 1. Algunos compuestos
formas comportamiento polimórfico de una sus- con un elevado número
cristalinas tancia11. Pese a que estos estudios son pro-
metedores, aún no se dispone de las sufi-
de polimorfos
ofrecen la
cientes herramientas que permitan conocer
posibilidad a priori el número de polimorfos, ni su es- Producto Número de polimorfos
de fabricar tabilidad relativa, existiendo una gran con-
fármacos troversia en este campo. En cualquier caso, Fenobarbital 13
con mejores y citando textualmente una célebre máxi- Cimetidina 7
ma, «el número de formas obtenidas para
propiedades» un compuesto dado es proporcional al ROY14 9
tiempo y dinero gastado en investigar dicho
Sulfatiazol 5
compuesto»12 (tabla 1)13.
Carbamazepina 4
¿Cómo se analiza un polimorfo?
Cualquier propiedad física o química puede, MK-996 9
a priori, variar entre los polimorfos de un MK-A 4
material, dado que éstos consisten en dife-

64 EL FARMACÉUTICO n.º 373 • 1 abril 2007


en profundidad
fracción de rayos X en polvo también es Los métodos espectroscópicos vibracio-
útil en la determinación del grado de crista- nales incluyen la espectroscopia de infra-
linidad de una muestra y en el análisis rrojos (IR) y Raman. Ambos métodos
cuantitativo de polimorfos (figura 5). ofrecen información sobre los modos vi-
Los métodos de análisis térmico y, en bracionales moleculares fundamentales y
particular, la calorimetría diferencial de ba- proporcionan espectros de las «huellas
rrido (DSC), han sido los principales méto- dactilares» de los sólidos farmacéuticos.
dos utilizados en los estudios de polimor- Estas técnicas se complementan, ya que la
fismo, ya que proporcionan datos útiles espectroscopia de IR permite observar los
tanto para la identificación como para la modos vibracionales que cambian el mo- «La
caracterización de las especies polimórfi- mento dipolar, mientras que la espectros- cristalización
cas. La técnica de DSC mide la potencia copia de Raman lo hace con los modos vi-
calorífica absorbida o generada por una bracionales que cambian la polarizabili- de un sólido
muestra mientras se le aplica un programa dad. Los espectros vibracionales son cristalino a
de temperatura controlado en una atmósfe- especialmente sensibles al entorno mole- partir de una
ra determinada. La respuesta térmica más cular y a las conformaciones y, por tanto, disolución es
relevante en este contexto es la fusión, ya pueden distinguir diferentes formas poli-
que diferentes polimorfos suelen mostrar mórficas. La espectroscopia de Raman
un fenómeno
diferentes puntos de fusión. La fusión es un presenta una ventaja adicional respecto a complejo que
proceso termodinámico de primer orden, y la de IR, al no requerir preparación de la implica que
depende únicamente de la temperatura a muestra previa a la medida. Este hecho fa- un número
una presión determinada. La técnica de cilita el examen de muestras in situ sin ne- considerable
DSC, además de emplearse para la diferen- cesidad de manipularlas pulverizándolas o
ciación de polimorfos a partir de su punto presionándolas previamente, evitándose de moléculas
de fusión, es útil también para el estudio de así posibles cambios polimórficos. se organicen
la transformación de formas metaestables y La resonancia magnética nuclear en esta- espontá-
para la caracterización de la relación ter- do sólido está siendo usada cada vez con neamente
modinámica entre las formas polimórficas.
para formar
Esta técnica ofrece también la posibilidad
de monitorizar diversas transformaciones una estructura
entre polimorfos al calentar o enfriar la definida»
muestra a una velocidad determinada: por
un lado, pueden observarse transformacio-
nes sólido-sólido endotérmicas (polimorfos
enantiotrópicos) o bien exotérmicas (poli-
morfos monotrópicos); por otro, pueden
verse transformaciones entre polimorfos a
través de la recristalización del producto
fundido, en que la fusión de una forma me-
taestable viene acompañada de la recristali- Figura 4. Difractómetro de monocristal Enraf-Nonius CAD-4.
zación de una forma más estable, que final-
mente funde. La velocidad de calentamien-
to desempeña un papel crucial en estos
procesos, ya que las velocidades de calen-
tamiento lentas proporcionan un periodo de
tiempo mayor para que tengan lugar dichas
transformaciones (figura 6).
La técnica de análisis termogravimétrico
permite determinar la pérdida de masa de
una muestra al ser sometida a un programa
de calentamiento en una atmósfera deter-
minada (aire o nitrógeno). Esta técnica es
útil en el estudio de hidratos y solvatos, Figura 5. Estructura molecular de un polimorfo del antibiótico Norfloxacino, que cristaliza en
también denominados seudopolimorfos. forma de dímero, resuelta por difracción de rayos X de monocristal18

1 abril 2007 • EL FARMACÉUTICO n.º 373 65


Polimorfismo

cia corresponden a diferentes estructuras


cristalinas con propiedades potencialmente
diferentes, el descubrimiento y la prepara-
ción de nuevas formas cristalinas ofrece
una oportunidad de reivindicación de una
invención que, potencialmente, puede ser
reconocida con la concesión de una paten-
te. La regulación de las patentes difiere de
un país a otro. En términos generales, un
polimorfo es patentable si reúne los tres re-
Figura 6. Calorímetro diferencial de barrido DSC822e, quisitos siguientes: utilidad, novedad y no-
de Mettler Toledo
obviedad. Sin embargo, la interpretación de
estos tres requisitos para cada forma crista-
mayor frecuencia en la identificación de po- lina específica ha hecho que, en muchas
limorfos. Es una técnica no destructiva y ocasiones, el tema del polimorfismo se
analiza toda la muestra simultáneamente, convirtiera en una batalla legal16. Esto es
eliminando el inconveniente de analizar sólo así porque el impacto económico que re-
una porción de la muestra. La mayoría de presenta para la industria farmacéutica el
espectros de RMN en estado sólido de pro- descubrimiento de un nuevo polimorfo con
«El impacto ductos farmacéuticos se obtienen utilizando diferentes propiedades puede llegar a ser
polarización cruzada con «ángulo mágico» de gran envergadura, ya que la aparición de
económico que (CPMAS). Esta técnica es útil en el estudio nuevas formas cristalinas de un principio
representa para del polimorfismo, ya que pequeños cambios activo puede permitir a diferentes compa-
la industria en la conformación y/o en la estructura lo- ñías farmacéuticas su introducción en el
farmacéutica el cal electrónica ocasionan diferencias de mercado antes de que la patente original
descubrimiento desplazamientos químicos apreciables. Di- del producto haya expirado.
ferentes formas cristalinas pueden dar lugar Existen numerosos ejemplos de litigios
de un nuevo a grandes distinciones en el desplazamiento que han implicado controversias sobre la
polimorfo con químico de algunos átomos de carbono. naturaleza, identidad, cantidad y unicidad
diferentes Es necesario mencionar también que di- de modificaciones cristalinas. Cada caso
propiedades ferentes formas sólidas poseen diferentes tiene su propio carácter e idiosincrasia y
propiedades ópticas (índice de refracción, cada sustancia debe ser estudiada indepen-
puede llegar
color, ángulo de extinción y dispersión dientemente.
a ser de gran óptica) que pueden determinarse a través Polimorfos y seudopolimorfos han sido
envergadura» de métodos ópticos cristalográficos. La el centro de atención de un gran número de
termomicroscopia es especialmente útil en batallas legales entre compañías innovado-
la observación de fenómenos inducidos de ras y fabricantes de genéricos. Por ejemplo,
manera térmica, como fusiones, transfor- GlaxoSmithKline (GSK) intentó proteger el
maciones polimórficas, desolvataciones y antidepresivo Paxil (hidrocloruro de paroxe-
sublimaciones. tina) de la competencia de los fabricantes de
El estudio del polimorfismo de un princi- genéricos basándose, en parte, en diferentes
pio activo requiere un acercamiento multi- patentes que reivindicaban formas anhidras
disciplinario. Los diferentes métodos analí- y hemidratos de dicho principio activo. De
ticos proporcionan una variada información la misma forma, GSK reinvidicó la exten-
estructural y termodinámica, a menudo sión de la patente de Zantac (hidrocloruro de
complementándose unos a otros, y condu- ranitidina), basándose en una nueva forma
ciendo a un conocimiento de las relaciones cristalina patentada ocho años más tarde que
entre las diversas fases. la patente original del producto. En otro
ejemplo, Bristol-Myers Squibb (BMS) de-
¿Es posible patentar un polimorfo? mandó a una compañía de genéricos que co-
El polimorfismo se presenta como un gran mercializaba un hemidrato del antibiótico
desafío al sistema internacional de paten- cefadroxil. En este caso, BMS reivindicaba
tes. Debido al hecho de que diferentes mo- el monohidrato en una patente y basó la de-
dificaciones cristalográficas de una sustan- manda en el hecho de que el hemidrato se

66 EL FARMACÉUTICO n.º 373 • 1 abril 2007


Polimorfismo

transforma en el hidrato antes de su disolu- 6. Bernstein J. Polymorphism in Molecular Crystals. Ox-


ción. El caso se resolvió contra BMS, debi- ford: Oxford Science Publications, 2002.
do a que no se pudo comprobar que la trans- 7. (a) Amidon GL, Lennernas H, Shah VP, Crisol JR. A
formación del hemidrato en el monohidrato theoretical basis for a biopharmaceutic drug classifi-
ocurría in vivo. Estos casos tan diversos su- cation: the correlation of in vitro drug product dissolu-
brayan la dificultad de una completa carac- tion and in vivo bioavailability. Pharm Res. 1995; 12:
terización de cada producto, de manera que 413-420. (b) Yu LX, Amidon GL, Polli JE, Zhao H, Mehta
las patentes no sólo cubran el máximo nú- M, Conner DP, et al. Biopharmaceutics Classification
mero de posibilidades, sino que, además, System: The Scientific Basis for Biowaiver Extensions.
protejan la propiedad intelectual de posi- Pharm Res. 2002; 19: 921-925.
bles ataques de la competencia. 8. Kobayashi Y, Ito S, Itai S, Yamamoto K. Physicochemi-
cal properties and bioavailability of carbamazepine
Consideraciones finales polymorphs and dihydrate. Int J Pharm. 2000; 193:
En los últimos años, la repercusión que ha 137-146.
tenido el fenómeno del polimorfismo en el 9. Bernstein, J. Cultivating crystal forms. Chem Com-
sector químico-farmacéutico es producto mun. 2005; 40: 5.007-5.012.
de un gran avance tecnológico en las cien- 10. Morissette SL, Soukasenem S, Levinson D, Cima MJ,
cias del estado sólido, también motivado Almarsson Ö. Elucidation of crystal form diversity of
por el enorme impacto económico. Todo the HIV protease inhibitor ritonavir by high-through-
ello se ha traducido en la continua apari- put crystallization. Proc Natl Acad Sci. 2003; 100:
ción de patentes reivindicando nuevos poli- 2.180-2.184.
«La resonancia morfos, así como en la creación de centros 11. Price SL. The computational prediction of pharma-
magnética especializados en la realización de estudios ceutical crystal structures and polymorphism. Ad-
de polimorfismo. vanced Drug Delivery Reviews. 2004; 56(3): 301-319.
nuclear en Las perspectivas de futuro apuntan hacia 12. McCrone W. Physics and Chemistry of the Organic Solid
estado sólido el perfeccionamiento de las técnicas de cris- State. Nueva York: Wiley Interscience, 1965; 725-767.
está siendo talización (utilización de fluidos supercríti- 13. Morissette SL, Almarsson Ö, Peterson ML, Remenar JF,
usada cada cos, de sustancias en gel, síntesis en ausen- Read MJ, Lemmo AV, et al. High-throughput crystalli-
vez con mayor cia de solvente, reacciones entre cristales o zation: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of
bien entre cristales y gases…) y la obtención pharmaceutical solids. Advanced Drug Delivery Re-
frecuencia en la de estructuras moleculares a partir de difrac- views. 2004; 56: 275-300.
identificación de ción de rayos X de polvo y de microscopia 14. (a) «ROY»: 5-metil-2-[(2-nitrofenil)-amino]-3-tiofen-
polimorfos» electrónica. Asimismo, cabe esperar la exis- carbonitrilo. (b) Yu L, Stephenson GA, Mitchell CA,
tencia de avances en los métodos de predic- Bunnell CA, Snorek SV, Bowyer JJ, Borchardt TB, Stow-
ción, aunque, posiblemente, éste es el aspec- ell JG, Byrn SR. Thermochemistry and Conformational
to más controvertido en este campo. j Polymorphism of a Hexamorphic Crystal System. J Am
Chem Soc. 2000; 122: 585-591. (c) Chen S, Guzei I, Yu
Bibliografía L. New polymorphs of ROY and new record for coexist-
1. (a) Brittain HG. Polymorphism in pharmaceutical so- ing polymorphs of solved structures. J Am Chem Soc.
lids. Nueva York: Marcel Dekker, 1999. (b) Hilfiker R. 2005; 127: 9.881-9.885.
Polymorphism in the pharmaceutical industry. Weinhe- 15. Byrn SR, Pfeiffer RR, Stowell JG. Solid-state chemistry
im: Wiley-VCH, 2006. of drugs. West Lafayette: SSCI, 1999.
2. Mullins JD, Macek TJ. Some pharmaceutical properties of 16. (a) Engelberg AB. Special patent provisions for phar-
novobiocin. J Am Pharm Assoc Sci. 1960; 49: 245-248. maceuticals: Have they outlived their usefulness? A
3. Kuhnert-Brandstätter M. Thermomicroscopy in the political legislative and legal history of U.S. Law and
Analisis of Pharmaceuticals. Nueva York: Pergamon observations for the future. J LawTechnol. 1999; 39:
Press, 1971. 389-395. (b) Barton JH. Reforming the patent system.
4. Burger A, Ramberger R. On the polymorphism of phar- Science. 2000; 287: 1.933-1.934.
maceuticals and other molecular crystals I. Theory of 17. Barbas R, Marti F, Prohens R, Puigjaner C. Polymor-
thermodynamic rules. Mikrochim. Acta I 1979; 259-271. phism of Norfloxacin: Evidence of the Enantiotropic
5. Chemburkar SR, et al. Dealing with the Impact of Ri- Relationship between Polymorphs A and B. Crystal
tonavir Polymorphs on the Late Stages of Bulk Drug Growth & Design. 2006; 6: 1.463.
Process Development. Organic Process Research and 18. Barbas R, Prohens R, Puigjaner C. Journal of Thermal
Development. 2000; 4(5): 413-417. Analysis and Calorimetry (en prensa).

68 EL FARMACÉUTICO n.º 373 • 1 abril 2007

View publication stats