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Diabetología (2019) 62: 621–632

https://doi.org/10.1007/s00125-018-4806-9

ARTÍCULO

El efecto de la dapagliflozina sobre el control glucémico y otros factores

de riesgo de enfermedades cardiovasculares en la diabetes mellitus tipo 2:
un estudio observacional del mundo real

Stuart J. McGurnaghan1 y Liam Brierley1 y Thomas M. Caparrotta1 y Paul M. McKeigue2 y Luke AK Blackbourn1 y Sarah H. Wild2 y Graham P. Leese3
4
y Rory J. McCrimmon3 y John A. McKnight2 y Ewan R. Pearson3 y John R. Petrie Naveed Sattar4 y Helen M. Colhoun1 y en nombre del Grupo de &

Epidemiología de la Red Escocesa de Investigación de la Diabetes

Recibido: 21 mayo 2018 / Aceptado: 30 noviembre 2018 /Publicado online: 10 enero 2019
# El(los) Autor(es) 2019

Resumen

Objetivos/hipótesis La dapagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), está indicada para mejorar el control glucémico en la
diabetes mellitus tipo 2. Es necesario establecer si sus efectos sobre la HbA1c y otras variables, incluidos los resultados de seguridad, en los ensayos clínicos
se obtienen en la práctica real.
Métodos Utilizamos datos del registro nacional completo de diabetes, la base de datos de colaboración Scottish Care Information-Diabetes (SCI Diabetes),
disponible desde 2004 hasta mediados de 2016. Los datos de esta base de datos se vincularon con los datos de mortalidad del Registro General, disponibles
en la División de Servicios de Información (ISD) del Servicio Nacional de Salud de Escocia. Calculamos las diferencias brutas dentro de la persona entre los
valores de HbA1c, IMC, peso corporal, presión arterial sistólica (PAS) y eGFR previos y posteriores al inicio del fármaco. Usamos modelos de regresión de
efectos mixtos para ajustar las trayectorias de tiempo dentro de la persona en estas medidas. Para completar, evaluamos los resultados de seguridad, los
eventos de enfermedades cardiovasculares, la amputación de miembros inferiores y la cetoacidosis diabética, centrándonos en los efectos de la exposición
acumulativa, utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox, aunque el poder para detectar tales efectos fue limitado.

Resultados Entre 8566 personas expuestas a dapagliflozina durante una mediana de 210 días, el cambio bruto dentro de la persona en HbA1c fue de ÿ10,41
mmol/mol (ÿ0,95 %) después de 3 meses de exposición. El cambio bruto después de 12 meses fue de ÿ12,99 mmol/mol (ÿ1,19 %), pero considerando el
aumento esperado a lo largo del tiempo en HbA1c, se obtuvo una estimación del efecto de exposición a dapagliflozina de ÿ15,14 mmol/mol (IC del 95 %:
ÿ15,87, ÿ14,41) (ÿ1,39% [IC 95% ÿ1,45, ÿ1,32]) a los 12 meses que se mantuvo posteriormente. A partir de entonces también se mantuvo una caída de la PAS
de ÿ4,32 mmHg (IC del 95 %: ÿ4,84, ÿ3,79) en la exposición dentro de los primeros 3 meses. Las reducciones en el IMC y el peso corporal se estabilizaron a
los 6 meses en ÿ0,82 kg/m2 (IC del 95 % ÿ0,87, ÿ0,77) y ÿ2,20 kg (IC del 95 % ÿ2,34, ÿ2,06) y se mantuvieron a partir de entonces. La TFGe disminuyó
inicialmente en ÿ1,81 ml minÿ1 [1,73 m]ÿ2 (IC del 95 %: ÿ2,10, ÿ1,52) a los 3 meses, pero varió a partir de entonces.
No hubo efectos significativos de la exposición acumulada al fármaco sobre los resultados de seguridad.
Conclusiones/interpretación La exposición a dapagliflozina se asoció con reducciones en HbA1c, PAS, peso corporal e IMC que fueron al menos tan grandes
como en los ensayos clínicos. Dapagliflozin también evitó el aumento esperado de HbA1c y SBP durante el período de estudio.

Palabras clave Dapagliflozina. Control glucémico. Diabetes tipo 2

Material complementario electrónico La versión en línea de este artículo (https://doi.org/

10.1007/s00125-018-4806-9) contiene material complementario revisado por pares pero sin
editar, que está disponible para usuarios autorizados.

* Helen M. Colhoun 2
Instituto Usher de Ciencias de la Salud e Informática de la Población,
helen.colhoun@igmm.ed.ac.uk Universidad de Edimburgo, Edimburgo, Reino Unido
3
Ninewells Hospital and Medical School, Dundee DD1 9SY, Reino Unido
1
Instituto MRC de Genética y Medicina Molecular, Universidad de
4
Edimburgo, Western General Hospital, Crewe Road, Edimburgo EH4 Instituto de Ciencias Médicas y Cardiovasculares, Universidad de

2XU, Reino Unido Glasgow, Glasgow G12 8TA, Reino Unido

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622 Diabetología (2019) 62: 621–632

abreviaturas y mejor presión arterial sistólica (PAS) [3, 5, 6, 9, 10,

ECV Enfermedad cardiovascular 13]. En enfermedades cardiovasculares a gran escala controladas con placebo
CAD Cetoacidosis diabética (CVD) ensayos de resultados, otros inhibidores de SGLT2 (empagliflozina
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos [14] y la canagliflozina [15]) demostraron reducir las enfermedades cardiovasculares importantes.
CON Amputación de miembros inferiores eventos. Aunque los resultados de la dapagliflozina DECLARAN
ECA Ensayo controlado aleatorio Aún no se ha publicado el ensayo de resultados de CVD, se ha
PAS Presión sanguínea sistólica informó que la variable principal de seguridad de no inferioridad para
SCI-Diabetes Scottish Care Information-Diabetes eventos cardiovasculares adversos mayores se cumplió y que hubo
SGLT2 Cotransportador de sodio-glucosa 2 fue una reducción significativa en uno de los dos principales eficacia
Puntos finales de ECV [16, 17].
Más de 3 años de datos de observación del mundo real están disponibles
para usuarios de dapagliflozina en un gran sistema nacional de atención médica electrónica

conjunto de datos derivados de registros de personas con diabetes tipo 2 en

Introducción
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) bloquean el
SGLT2 dentro del túbulo renal proximal, reduciendo la glucosa y
reabsorción de sodio y aumento de la glucosuria y pérdida de líquidos.
Dapagliflozina es un nuevo inhibidor de SGLT2 indicado junto con
Escocia, lo que permite efectos sobre los resultados distribuidos de forma
continua: HbA1c, IMC, peso corporal, PAS y función renal
(como eGFR) a evaluar. En primer lugar, nos propusimos determinar
si los efectos de la dapagliflozina sobre la HbA1c y otras variables en los ECA
se obtienen en la práctica real. En segundo lugar, nosotros
tuvo como objetivo realizar análisis de resultados de eventos de seguridad, ya que

dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos existen preocupaciones de seguridad sobre los inhibidores de SGLT2, para establecer si

con diabetes tipo 2 (autorizado en Europa en 2012 [1] y el
Estados Unidos en 2014 [2]). En ensayos controlados aleatorios (ECA)
[3–10], se encontró que dapagliflozina mejora el control glucémico, con una
diferencia media en HbA1c de ~5,5 mmol/mol
(0,52 %) frente a grupos de control [11, 12]. Aunque no es una indicación
para su uso, los ECA de dapagliflozina han demostrado pérdida de peso
se pudo observar un aumento en la tasa de estos en dapagliflozina
usuarios Específicamente, la Canagliflozina Cardiovascular
Assessment Study Program demostró un inesperado
mayor riesgo de amputación de miembros inferiores (LLA) en pacientes
tratados con canagliflozina [15] y la US Food and Drug
El Sistema de Informes Adversos de la Administración Federal de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) mostró
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un índice de notificación desproporcionadamente mayor para canagliflozina y
LLA. No está claro si el aumento del riesgo de LLA es un efecto de clase de
los inhibidores de SGLT2, está restringido a la canagliflozina o es un efecto
aleatorio [18]. Existen informes de casos que detallan el desarrollo de
cetoacidosis diabética (CAD) (a menudo euglucémica) en personas con
diabetes tipo 2 después del inicio de la terapia con inhibidores de SGLT2, con
una mayor señalización de desproporcionalidad en las bases de datos de
farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la FDA
[19, 20 ]. No está claro si este es un verdadero efecto de la droga.
Es importante comprender hasta qué punto los efectos de los fármacos
en los ECA se logran en receptores clínicos reales que pueden tener una
gama más amplia de características [21, 22]. La dapagliflozina está autorizada
para personas de entre 18 y 75 años, con un FGe ÿ60 ml minÿ1 [1,73 m]ÿ2 y
que no reciben pioglitazona ni diuréticos de asa. Sin embargo, a algunas
personas que no cumplen con estos criterios se les receta el medicamento.
Nos centramos en el uso de dapagliflozina en Escocia, ya que hay
suficientes usuarios de dapagliflozina para potenciar adecuadamente nuestros
análisis (8566 usuarios de dapagliflozina, 1782 usuarios de canagliflozina y
2385 usuarios de empagliflozina en el extracto de datos actual). A medida que
se acumulan los datos, se evaluarán otros inhibidores de SGLT2.
Métodos
Fuentes de datos
Los datos anonimizados se extrajeron de la base de datos de colaboración
Scottish Care Information-Diabetes (SCI-Diabetes).
Esta base de datos se ha descrito en detalle anteriormente [23, 24] y, en
resumen, comprende un registro nacional de registros de salud electrónicos
que contienen datos clínicos extensos y prescripciones emitidas para el 99%
de los pacientes con diabetes escoceses. Estos datos están vinculados
mediante el Índice de Salud Comunitaria, un identificador utilizado en todos
los registros escoceses, a los datos de mortalidad del Registro General y los
registros de hospitalización disponibles en la División de Servicios de
Informática del Servicio Nacional de Salud de Escocia.
Periodo de estudio y población
Los datos estuvieron disponibles desde 2004 hasta mediados de 2016 para todos los análisis.
Aquellos elegibles para su inclusión en el estudio cumplieron con los siguientes
criterios: (1) vivos con un diagnóstico de diabetes tipo 2 en cualquier momento
desde la introducción de dapagliflozina; (2) no tenían diagnóstico de diabetes
tipo 1 y (3) tenían entre 18 y 80 años al ingresar al estudio. Para los análisis
de seguridad, dado que nos enfocamos en el efecto acumulativo del fármaco,
se impuso un criterio adicional de que las personas debían ser completamente
evaluables para la exposición al fármaco desde la fecha de introducción de
dapagliflozina o la fecha de inicio de la diabetes, lo que fuera posterior. Para
ambos análisis, el tiempo-persona que los individuos contribuyeron al estudio
en la última fecha de inicio del estudio.
623
fecha, fecha de diagnóstico de diabetes tipo 2 o de hacerse observable
dentro del conjunto de datos. Las personas dejaron de aportar tiempo-persona
al estudio en el momento más temprano de su muerte, volviéndose
inobservables dentro del conjunto de datos (es decir, perdidos debido a la
emigración) o la fecha de finalización del estudio. Para el análisis de seguridad,
se censuró a los individuos después de la exposición a otros inhibidores de SGLT2.
Consentimiento informado
El estudio se llevó a cabo de acuerdo con los principios éticos de la
Declaración de Helsinki revisada en 2008.
Exposición a drogas
Los datos de prescripción emitidos se utilizaron para definir las exposiciones
a medicamentos. A todas las prescripciones se les asignaron códigos del
Sistema de Clasificación Química Terapéutica Anatómica (ATC); La exposición
a dapagli flozin se definió como el código ATC A10BX09/A10BK01. Los
usuarios de dapagliflozina alguna vez fueron aquellos que iniciaron
dapagliflozina entre noviembre de 2012 (la primera fecha de disponibilidad de
dapagliflozina) y la fecha de finalización del estudio. La fecha de inicio de la
exposición al fármaco se definió como la fecha de prescripción inicial y las
fechas de finalización de la exposición al fármaco se extrapolaron en función
de la dosis, la frecuencia y las indicaciones.
Los usuarios de dapagliflozina se estratificaron en aquellos que recibían
dapagliflozina 'con licencia' (definido como edad de 18 a 75 años, eGFR ÿ60
ml minÿ1 [1,73 m]ÿ2 , que no recibían pioglitazona y nolicencia
asa) y 'sin recibían diuréticos
' para las de
personas que no cumplan estos criterios. Los nunca usuarios fueron aquellos
que nunca recibieron una receta de dapagliflozina durante el período de
estudio.
Medidas clínicas, incluidas medidas de resultado
La base de datos SCI-Diabetes contiene datos demográficos, captura toda la
HbA1c, la creatinina sérica y otros resultados bioquímicos, así como todas las
medidas clínicas de rutina, como la presión arterial, la altura y el peso corporal.
Para las comparaciones iniciales de las características demográficas y clínicas
de los usuarios de dapagliflozina frente a los que nunca la usaron, las
mediciones de las usuarias se tomaron como las más cercanas (pero no antes
de los 24 meses) al inicio de dapagliflozina. Para los que nunca los usaron, se
tomaron medidas equivalentes a las más cercanas (pero no antes de 24
meses) a la fecha mediana de inicio entre los usuarios.
CVD, DKA y LLA se capturaron mediante la vinculación con los registros
nacionales de hospitalización y los datos de muerte. Códigos ICD-10 (http://
apps.who.int/classifications/icd10/browse/2016/en) para la causa de ingreso y
los códigos operatorios de amputaciones y cirugías de revascularización se
utilizaron para definir eventos. Los códigos CVD incluían cardiopatía isquémica
crónica, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, arritmia cardíaca
o
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revascularización coronaria. Ver suplemento electrónico
material (ESM) Tabla 1 para más detalles.
métodos de estadística
Estadísticas descriptivas simples y regresiones lineales o logísticas
ajustados por edad, sexo y duración de la diabetes se usaron para comparar las
características de los usuarios y los que nunca los usaron. Para evaluar el
efecto de la dapagliflozina en los resultados clínicos continuos de interés, primero
describimos la distribución de los cambios absolutos y porcentuales dentro de la
persona después del inicio de la dapagliflozina a intervalos regulares de 3 meses
durante el seguimiento
entre los usuarios. Para este análisis, los resultados clínicos fueron
asignado a las ventanas de tiempo mediante la aplicación de un calibrador de
±1,5 meses (p. ej., el punto temporal de 3 meses contenía mediciones observadas
entre 1,5 y 4,5 meses). para continuo
análisis de variables, persona-tiempo fue censurado por la derecha cuando
Se interrumpió la administración de dapagliflozina, se suspendió un medicamento para la
diabetes que se prescribió conjuntamente al inicio de la administración de dapagliflozina
o se inició un nuevo medicamento para la diabetes que aún no se estaba recibiendo al inicio.
la fecha de inicio de dapagliflozina. Donde otro medicamento para la diabetes
se eliminó en el momento del inicio de dapagliflozina, el
Se incluyó un registro ya que será conservador con respecto al efecto aparente de
la dapagliflozina. Para análisis con
resultados de SBP y para eventos CVD, persona-tiempo también fue
censurado por la derecha al iniciar un nuevo medicamento para ECV (todos los medicamentos
con código ATC de primer nivel C) que no se recibió en
iniciación con dapagliflozina o suspensión de un fármaco CVD que se prescribió
junto con la iniciación de dapagliflozina.
Modelos de regresión de efectos mixtos de resultados continuos
Análisis simples de comparaciones previas/posteriores al inicio de las drogas en
los resultados clínicos en los estudios de observación pueden proporcionar
estimaciones engañosas de la eficacia aparente a largo plazo si la tendencia
subyacente en ese resultado en ausencia de exposición al fármaco es
no considerado. Por lo tanto, para evaluar el cambio en la clínica
resultados de interés después de la exposición a dapagliflozina mientras
teniendo en cuenta la tendencia subyacente del tiempo del calendario,
construimos modelos de regresión lineal de efectos mixtos (ESM
Methods) [25], que utilizan datos previos a la exposición para controlar
las trayectorias esperadas dentro de la persona en el resultado de interés en
ausencia de la droga. Mediciones clínicas hasta
24 meses antes del inicio de dapagliflozina y mediciones
a lo largo de todo el tiempo de seguimiento hasta la censura por la derecha,
fueron usados.
Para examinar la magnitud probable de la regresión a la media
efectos construimos modelos de regresión mixtos de la desviación de la HbA1c
observada dentro de la persona de la esperada
HbA1c en el momento del inicio del fármaco. Para este análisis, utilizamos
datos de hasta un máximo de 3 años antes de dapagliflozina
iniciación. Los efectos fijos se especificaron como edad, sexo, duración de
diabetes, número de clases de medicamentos para la diabetes y mes de
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observación. Efectos aleatorios y estructura de autocorrelación
se especificaron como para el análisis primario.
Modelos de regresión de Cox para resultados de eventos Como hemos descrito en
detalle en otra parte, detectar los efectos de las drogas en los eventos es
sujeto al sesgo de asignación si las comparaciones simples de las tasas de eventos
en los que se hacen ever vs never expuestos [26]. Tal sesgo no es
eliminada por el ajuste de las diferencias en los factores de riesgo observados
para los eventos entre los que alguna vez usaron y los que nunca usaron. Tenemos
argumentó que para las enfermedades cardiovasculares, la evaluación de los efectos
acumulativos en los resultados es una forma más válida de inferir la causalidad [26].
Más específicamente, los modelos de regresión de Cox para el tiempo hasta el evento
se especificaron para incluir un término actualizado en el tiempo para exposición permanente vs.
nunca exposición (este término de hecho captura el sesgo de asignación)
y también para incluir un término para la exposición acumulada. El tiempo de la
persona se dividió en intervalos de 28 días y cada intervalo se
actualizado para la exposición. Los modelos fueron construidos con y
sin ajuste por factores de riesgo clínicos basales.
La imputación se utilizó cuando faltaban datos de factores de riesgo.
(ver ESM Tabla 2). Para eventos como la CAD, podría ser
argumentó que si ocurren efectos repentinos en lugar de acumulativos
entonces este efecto sería capturado en el término siempre vs nunca pero
no se puede diferenciar de los efectos del sesgo de asignación.
Resultados
Estadísticas descriptivas de cohortes
En total, 8566 usuarios de dapagliflozina (de los cuales 7231 se consideraron 'con
licencia') y 230 310 nunca usuarios cumplieron la inclusión
criterios para este análisis (Tabla 1 y ESM Tabla 3). En total,
2782 usuarios (32,48%) habían interrumpido la dapagliflozina antes de su último
fecha de seguimiento y persistencia media dentro de la persona (es decir, proporción
de todo el tiempo de seguimiento disponible en el que dapagliflozina
se siguió recibiendo) fue de 0,81 (DE 0,32). Durante su
seguimiento observable, 2576 usuarios (30,07%) iniciaron al menos
un medicamento adicional para la diabetes que no estaban recibiendo en
inicio de dapagliflozina (mediana de tiempo hasta diabetes adicional)
el inicio del fármaco fue de 214 días (rango intercuartílico [RIC] 103–
381 días) y 1963 usuarios (22,92%) dejaron de tomar un medicamento para la
diabetes que no fuera dapagliflozina que habían seguido recibiendo
cuando se había iniciado dapagliflozina (la mediana de tiempo hasta el cese del
fármaco para la diabetes concurrente fue de 265 días [IQR 141–
453 días]). Treinta y dos por ciento de los usuarios descontinuaron otro
fármaco para la diabetes en el momento del inicio de dapagliflozina y su
la inclusión aquí es conservadora con respecto a la estimación de la
efecto de dapagliflozina. En total, hubo 6674 años-persona de tiempo de seguimiento
disponible después del inicio para evaluar
los efectos del tratamiento y la mediana del tiempo de observación posterior al inicio
(es decir, el tiempo de seguimiento fue de 210 días [IQR 91–
421 días]). La dapagliflozina se prescribió principalmente como una terapia adicional
además de la monoterapia o la terapia dual existente.
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Tabla 1 Características basales

Característica Todos los usuarios Nunca usuarios
de los usuarios de dapagliflozina y nunca
usuarios
n individuos 8566 230,310
Edad, años 57,72 (9,96) * 66.13 (12.05)
Sexo, % mujeres 44,3 (43,2, 45,4) 43,5 (43,3, 43,7)
Duración de la diabetes, años 11,36 (5,81) * 77,71 8,96 (6,80)
HbA1c, mmol/mol HbA1c, % (16,50) * 9,26 (1,51) 58,63 (17,34)
IMC, kg/m2 Peso corporal, kg * 34,27 (6,83) * 7.51 (1.59)
PAS, mmHg PAD, mmHg FGe, 97,76 (21,72) * 31,97 (6,31)
ml minÿ1 [1,73 m]ÿ2 Alguna vez 135,40 (15,54) * 90,84 (19,81)
expuestos a fármacos para 76,49 * (8,4,69) ) * 132.98 (15.03)
ECV, % Tratamiento 99.1 (99.0, 99.2) * 75,06 (9,53)
farmacológico para la diabetes 77,99 (21,67)
previo al inicio de dapagliflozina, % 98,2 (98,1, 98,3)

Sin terapia 5,4 (4,9, 5,9) 27,0 (26,8, 27,2)

Terapia con 7,6 (7,1, 8,0) 7.1 (7.0, 7.2)
insulina 32,0 (31,0, 33,0) 35,9 (35,7, 36,1)
Monoterapia 41,0 (39,9, 42,0) 22,4 (22,2, 22,6)
Terapia dual 11,2 (10,6, 11,8) 7,7 (7,6, 7,8)
Terapia triple ÿ Terapia 0,5 (0,4, 0,6) 0,5 (0,4, 0,5)
de cuatro clases Estado de albuminuria clínica, %
Normoalbuminuria 75,2 (74,2, 76,2) 78,1 (77,9, 78,3)
Microalbuminuria 22,3 (21,3, 23,2) 2,5 18,8 (18,6, 19,0)
Macroalbuminuria (2,2, 2,9) 2.8 (2.7, 2.9)
Tabaquismo, %
Actual fumador 15,5 (14,8, 16,2) 18.3 (18.1, 18.5)
ex fumador 54,4 (53,4, 55,5) 51,8 (51,6, 52,0)
nunca fumé 29,9 (28,9, 30,9) 29.3 (29.1, 29.5)
Morbilidad previa, %
Insuficiencia cardiaca 3,5 (3,1, 3,9) * 4.6 (4.5, 4.6)
Hipertensión 29,4 (28,4, 30,5) 6,7 30,6 (30,4, 30,8)
Infarto de miocardio (6,1, 7,3) 2,3 (2,0, 7.2 (7.1, 7.3)
Carrera 2,7) * 1,2 (1,0, 1,5) 3.6 (3.5, 3.6)
Ataque isquémico transitorio 1,5 (1,5, 1,6)
Estado de retinopatía en la última selección, %
Sin retinopatía 75,0 (74,1, 76,0) 79,5 (79,3, 79,7)
retinopatía leve 19,3 (18,4, 20,2) 16,6 (16,5, 16,8)
Retinopatía moderada 1,0 (0,8, 1,2) 4,0 0,8 (0,7, 0,8)
Retinopatía referible (3,6, 4,4) 2.7 (2.7, 2.8)

Los datos se muestran como media ajustada (DE) por edad, sexo y duración de la diabetes para variables continuas y
proporciones (95% IC) para variables categóricas

* Significativamente diferente (p < 0,05) para todos los usuarios frente a nunca usuarios; usando regresión lineal para valores continuos
(ajustado por edad, sexo y duración de la diabetes), regresión logística para valores binarios (ajustado por edad, sexo y duración de la diabetes).
duración) y ÿ2 para valores categóricos con ÿ2 categorías, después de aplicar la corrección de Bonferroni para múltiples
pruebas

PAD, presión arterial diastólica

(Cuadro 1). Características basales ajustadas por edad, sexo y
duración de la diabetes difería considerablemente entre los usuarios y
no usuarios (Tabla 1).
(1,77); peso corporal 2,06 (1,70); PAS 2,68 (2,27) y FGe
2,94 (3,12).
Cambios absolutos crudos dentro de la persona en los resultados clínicos
a lo largo del seguimiento se muestran en la Tabla 2 (con porcentaje
cambios que se muestran en la Tabla 4 del ESM). Tenga en cuenta que a diferencia de una clínica

Cambios absolutos crudos dentro de la persona en la clínica ensayo en el que todas las mediciones se producirán al mismo tiempo con regularidad
medidas con exposición a dapagliflozina intervalos espaciados, nuestro conjunto de datos observacionales del mundo real refleja
cualesquiera que sean las medidas clínicas que se hayan tomado. Por lo
El número medio (DE) de mediciones por usuario antes de la iniciación fue tanto, diferentes individuos aportan datos dentro de diferentes ventanas de 3

el siguiente: HbA1c 4,92 (1,99); IMC 3.58 meses que se están evaluando y, por supuesto, hay menos personas observadas.
(2.81); peso corporal 3,44 (2,81); PAS 5,44 (3,28) y FGe a períodos de seguimiento cada vez más prolongados. Con estas advertencias
5,07 (3,62). El número medio (DE) de mediciones por usuario en mente, a los 3 meses el cambio medio en HbA1c fue
post-inicio fueron los siguientes: HbA1c 2,42 (1,71); IMC 2.13 ÿ10,41 mmol/mol (ÿ0,95 %), observándose el mayor cambio
 a Los
usuarios
se
muestran
como
n(%
de
la
cohorte)
ylos
datos
para
el
cambio
absoluto
se
muestran
como
la
diferencia
media
(SD)
en
el
promedio
absoluto
dentro
de
la
persona
desde
el
valor
de
referencia FGe
(ml
minÿ1
[1,73]
mÿ2) PAD
(mmHg) PAS
(mmHg) Peso
corporal
(kg) IMC
(kg/
m2) Cambio
absoluto
Número
total
de
usuarios
HbA1c Salir Tabla
2
Cambios
dentro
de
la
persona
en
los
resultados
clínicos
a
lo
largo
del
tiempo
entre
todos
los
usuarios
de
dapagliflozina
Cambio
absoluto
Usuarios
con
datos,
n(%) Cambio
absoluto
Usuarios
con
datos,
n(%) Cambio
absoluto
Usuarios
con
datos,
n(%) Cambio
absoluto
Usuarios
con
datos,
n(%) Usuarios
con
datos,
n(%)a
Cambio
absoluto,
mmol/
mol
Cambio
–
absoluto,
%
Usuarios
con
datos,
n(%)
>
se
utilizan
símbolos
cuando
las
diferencias
son
inferiores
a
10
yse
ha
aplicado
un
control
estadístico
de
divulgación
– – – – – –
8494
(99,2)
3305
(43,8) 8535
(99,6)
2808
(37,2) 8535
(99,6)
2811
(37,2) 7189
(83,9)
1589
(21,0) 7787
(90,9)
1905
(25,2) >8550
(>96)
3980
(52,7) 8566 Base
288
(37,5)
1572
(38,9)
ÿ1,32
(9,22)
ÿ1,38
(9,53)
ÿ1,40
(9,87)
ÿ1,48
(9,67)
ÿ1,97
(10,24)
ÿ1,74
(9,17)
ÿ3,49
(10,03)
ÿ2,30
(10,68)
ÿ2,98
(10,17)
ÿ3,14
(10,92) 286
(37,3)
1537
(38,0)
ÿ1,89
(10,12)
ÿ1,87
(9,98)
ÿ1,50
(10,04)
ÿ1,36
(9,97)
ÿ1,85
(10,23)
ÿ2,67
(11,49)
ÿ2,31
(10,40)
ÿ3,56
(10,96)
ÿ4,14
(12,30)
ÿ5,54
(16,48) 286
(37,3)
1538
(38,0)
ÿ4,32
(16,11)
ÿ4,18
(15,73)
ÿ3,44
(16,54)
ÿ2,67
(16,62)
ÿ3,29
(16,55)
ÿ4,51
(17,64)
ÿ5,03
(16,62)
ÿ5,69
(17,20)
ÿ4,51
(19,97)
ÿ6,69
(17,69) 125
(16,3)
ÿ2,10
(3,11)
ÿ2,37
(3,70)
ÿ2,53
(3,73)
ÿ2,38
(3,55)
ÿ2,14
(4,18)
ÿ2,62
(3,78)
ÿ2,98
(4,44)
ÿ2,75
(3,90)
ÿ3,33
(4,27)
ÿ2,53
(4,74) 149
(19,4)
863
(21,3)
ÿ0,74
(1,14)
ÿ0,87
(1,35)
ÿ0,90
(1,29)
ÿ0,83
(1,44)
ÿ0,93
(1,48)
ÿ0,86
(1,35)
ÿ0,98
(1,52)
ÿ0,86
(1,29)
ÿ1,04
(1,44)
ÿ0,88
(1,74) ÿ0,95
(1,33)
ÿ1,06
(1,49)
ÿ1,08
(1,43)
ÿ1,19
(1,42)
ÿ1,09
(1,41)
ÿ1,06
(1,48)
ÿ0,92
(1,42)
ÿ0,95
(1,50)
ÿ0,91
(1,34)
ÿ0,98
(1,59) 289
(37,7)
640
(40,0)
1680
(41,5)
ÿ10,41
(14,57)
ÿ11,57
(16,28)
ÿ11,82
(15,60)
ÿ12,99
(15,47)
ÿ11,86
(15,43)
ÿ11,64
(16,21)
ÿ10,01
(15,37)
(16,39)
ÿ9,95
(14,59)
ÿ10,74
(17,42)
ÿ10,01 7554 3
meses
2266
(41,4) 2297
(42,0) 2297
(42,0) 2610
(47,7) 5468 6
meses
1165
(21,3)
726
(18,0) 1415
(25,9)
4044 9
meses
1319
(42,8) 1301
(42.2) 1301
(42.2) 600
(19,5) 737
(23,9) 1393
(45.2) 3082 12
meses
825
(36,2) 836
(36,6) 836
(36,6) 352
(15,4) 436
(19.1) 859
(37,6) 2282 15
meses
596
(37,2) 620
(38,7) 620
(38,7) 255
(15,9) 296
(18,5)
1601 18
meses
406
(36,1) 391
(34,8) 391
(34,8) 419
(37,3) 21
meses
163
(14,5) 189
(16,8) 1124
767 24
meses
64
(13,0) 83
(16,9) 491 27
meses
30
164
(33,4) 151
(30,8) 151
(30,8) 165
(33,6)
87
(30,7) 81
(28,6) 81
(28,6) 35
(12,4) 47
(16,6) 87
(30,7) 283
Diabetología (2019) 62: 621 –632 626
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Diabetología (2019) 62: 621–632
a los 12 meses fue de -12,99 mmol/mol (-1,19%). El cambio en la HbA1c
desde el inicio generalmente persistió por encima de ÿ10 mmol/mol (ÿ0,91
%) durante todo el seguimiento (Tabla 2). En términos de cumplimiento de
objetivos a los 6 meses después del inicio, el 26,0 % de los usuarios
alcanzó HbA1c ÿ58 mmol/mol (7,5 %) y el 13,1 % alcanzó HbA1c ÿ53
mmol/mol (7,0 %) en comparación con el 5,4 % y el 2,3 % de los usuarios
en línea de base respectivamente. La PAS, el IMC y el peso corporal
habían disminuido 3 meses después del inicio (cambios brutos dentro de
la persona de ÿ4,32 mmHg, ÿ0,74 kg/ m2 y ÿ2,10 kg, respectivamente) y
estos cambios persistieron
después de eso.
Variabilidad de los efectos por exposición de 24 meses
y efectos de las características iniciales
La HbA1c se redujo en la mayoría de los receptores de dapagliflozina pero,
como se muestra en un gráfico de cuadrante (ESM Fig. 1), la magnitud del
efecto varió considerablemente. Usando la medida de tratamiento
disponible más reciente hasta 24 meses después del inicio, se observaron
reducciones absolutas promedio dentro de la persona mucho mayores
para los usuarios en los dos terciles más altos para los valores iniciales de
HbA1c (Tabla 5 de ESM). Las reducciones medias de HbA1c dentro de la
persona también fueron marginalmente más pronunciadas para los usuarios
con una función renal inicial más alta y una duración más corta de la
diabetes. No se observó una clara diferencia de sexo. De manera similar,
aquellos en el tercil superior de peso corporal, IMC y PAS tuvieron la mayor
disminución absoluta en estos resultados. Todos los efectos de subgrupos
observados persistieron cuando se examinaron los cambios dentro de la
persona en una escala proporcional.
Efectos brutos por estado de licencia
Los cambios medios dentro de la persona en el 84,4 % de los individuos
considerados usuarios de dapagliflozina con licencia fueron similares al
efecto general. Los efectos sobre la HbA1c en el 15,6 % de los usuarios
sin licencia se observaron claramente y fueron sustanciales, pero fueron
de una magnitud ligeramente menor que los de los usuarios con licencia
(consulte las Tablas 6 y 7 del ESM).
Efectos de los modelos de regresión de efectos mixtos
Como se muestra en la Tabla 2, los cambios absolutos brutos en los
resultados clínicos en comparación con el valor inicial fueron bastante
estables durante el tiempo de seguimiento. Las trayectorias medias
ajustadas de los resultados clínicos de los modelos finales de regresión
mixta ajustados por covariables sugirieron que antes de iniciar la
dapagliflozina, la HbA1c aumentaba un 0,40 % por año (Tabla 3), la PAS
aumentaba 0,59 mmHg por año, el IMC disminuía 0,03 kg/m2 por año, el
peso corporal se reducía en 0,12 kg por año y la TFGe se reducía en 1,21
ml minÿ1 [1,73 m]ÿ2 por año en estos usuarios. Sin embargo, hubo una
variación aleatoria individual sustancial en torno a estas pendientes medias.
627
En un modelo de regresión mixto que tuvo en cuenta las tendencias
temporales de los resultados clínicos, las estimaciones del efecto aparente
de la dapagliflozina sobre la HbA1c a los 3 meses fueron similares a las
comparaciones crudas simples, pero los tamaños del efecto arrojados por
el modelo fueron mayores que las estimaciones crudas a los 3 meses.
seguimiento más prolongado. Por lo tanto, el efecto bruto sobre la HbA1c
a los 12 meses fue de ÿ12,99 mmol/mol (ÿ1,19 %), mientras que la
estimación del modelo teniendo en cuenta el cambio al alza de la HbA1c
que se habría esperado en ausencia del fármaco en ese momento fue
ÿ15,14 mmol/mol (IC 95 % ÿ15,87, ÿ14,41) (ÿ1,39 % [IC 95 % ÿ1,45,
ÿ1,32]), (Tabla 3 y Fig. 1a). Las estimaciones del efecto del modelo para el
IMC y el peso corporal mostraron una estabilización a los 6 meses, con un
cambio de -0,82 kg/m2 (IC del 95 % -0,87, -0,77) y -2,20 kg (IC del 95 %
-2,34, -2,06), respectivamente ( Tabla 3 y Fig. 1b, c). Para la PAS,
dapagliflozina se asoció con una disminución de ÿ4,32 mmHg (IC 95 %
ÿ4,84, ÿ3,79) dentro de los primeros 3 meses de uso, que persistió durante
todo el seguimiento (Tabla 3 y Fig. 1d). El patrón del efecto aparente de la
dapagliflozina sobre la función renal fue menos claro. Se observó una
disminución inicial en la TFGe de -1,81 ml min-1 [1,73 m]-2 (IC del 95 %
-2,10, -1,52) dentro de los primeros 3 meses de uso de dapagliflozina
(Tabla 3 y Fig. 1e), pero a los 12 meses el efecto no fue mayor que la
disminución esperada en eGFR en ausencia de fármaco. Las estimaciones
de los efectos del tratamiento fueron consistentes cuando los procedimientos
del modelo de regresión mixta se restringieron a los datos de los usuarios
con licencia únicamente (datos no mostrados).
Estimación de la magnitud potencial de la regresión a
la media de los cambios aparentes asociados con las drogas
Los valores residuales de los modelos de regresión mixtos mostraron que
las mediciones previas más cercanas al inicio de dapagliflozina parecían
sistemáticamente mayores de lo esperado dadas las respectivas
trayectorias individuales de HbA1c. Esta diferencia fue de aproximadamente
10% en promedio pero con una variabilidad considerable en esta
estimación. Por lo tanto, para el cambio en HbA1c a los 12 meses de
ÿ15,14 mmol/mol (ÿ1,39 %), aproximadamente 1,5 mmol/mol (2,29 %)
podría atribuirse a este sesgo.
Análisis de eventos de seguridad
La Tabla 2 del ESM muestra los resultados del ajuste de los modelos de
riesgos proporcionales de Cox para CVD, DKA y LLA. Para esta duración
del seguimiento, hubo muy pocos casos de ECV (n = 111) e incluso menos
casos de CAD (n = 13) y LLA (n = 28) en el subgrupo expuesto, de modo
que el poder para detectar efectos fue limitado. ited El poder se limitó aún
más para el análisis de efectos acumulativos en que la duración de la
exposición fue corta en general. No obstante, mostramos estos datos para
que estén completos y censurados por la derecha para la exposición a
otros inhibidores de SGLT2 para garantizar que no haya un efecto de
confusión negativo que equilibre el efecto no significativo observado en el
grupo expuesto a dapagliflozina. Como se muestra, no hubo un efecto
significativo de la exposición acumulada en ninguno de los
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628 Diabetología (2019) 62: 621–632

Tabla 3 Efectos estimados del tiempo y la exposición a dapagliflozina a partir de modelos finales de regresión lineal mixtos ajustados por covariables que predicen resultados clínicos
de interés

Variable HbA1c (mmol/mol) HbA1c (%) IMC (kg/m2 ) Peso corporal (kg) PAS (mmHg) eGFR
(ml·minÿ1
[1,73 m]ÿ2 )

Efecto del tiempo en 4,41 0,40 ÿ0,03 ÿ0,12 0,59 ÿ1,21

resultado, años (4,15, 4,66) (0,38, 0,43) (ÿ0,05, 0,00) (ÿ0,18, ÿ0,06) (0,36, 0,81) (ÿ1,37, ÿ1,06)

Cambio en el resultado posterior al inicio de dapagliflozina por tiempo de seguimiento

0–3 meses ÿ7,40 ÿ0,68 ÿ0,45 ÿ1,35 ÿ4,32 ÿ1,81
(ÿ7,81, ÿ7,00) (ÿ0,71, ÿ0,64) (ÿ0,49, ÿ0,41) (ÿ1,46, ÿ1,24) (ÿ4,84, ÿ3,79) (ÿ2,10, ÿ1,52)
3–6 meses ÿ11,64 ÿ1,06 ÿ0,82 ÿ2,20 ÿ4,27 ÿ0,59
(ÿ12,12, ÿ11,15) (ÿ1,11, ÿ1,02) (ÿ0,87, ÿ0,77) (ÿ2,34, ÿ2,06) (ÿ4,87, ÿ3,67) (ÿ0,92, ÿ0,26)
6–9 meses ÿ13.35 ÿ1,22 ÿ0,83 ÿ2,25 ÿ4,84 ÿ0,56
(ÿ13,95, ÿ12,75) (ÿ1,28, ÿ1,17) (ÿ0,89, ÿ0,78) (ÿ2,42, ÿ2,08) (ÿ5,54, ÿ4,13) (ÿ0,96, ÿ0,16)
9–12 meses ÿ15,14 ÿ1,39 ÿ0,85 ÿ2,46 ÿ3,72 ÿ0,06
(ÿ15,87, ÿ14,41) (ÿ1,45, ÿ1,32) (ÿ0,92, ÿ0,78) (ÿ2,67, ÿ2,25) (ÿ4,59, ÿ2,85) (ÿ0,52, 0,40)
12–15 meses ÿ16,05 ÿ1,47 ÿ0,89 ÿ2,31 ÿ4,78 ÿ0,24
(ÿ16,91, ÿ15,19) (ÿ1,55, ÿ1,39) (ÿ0,98, ÿ0,81) (ÿ2,56, ÿ2,06) (ÿ5,78, ÿ3,78) (ÿ0,77, 0,30)
15–18 meses ÿ16,61 ÿ1,52 ÿ0,93 ÿ2,25 ÿ4.12 0,37
(ÿ17,64, ÿ15,57) (ÿ1,61, ÿ1,43) (ÿ1,04, ÿ0,82) (ÿ2,57, ÿ1,93) (ÿ5,41, ÿ2,83) (ÿ0,28, 1,02)
18–21 meses ÿ16,87 ÿ1,54 ÿ0,89 ÿ2,54 ÿ6,48 ÿ0,41
(ÿ18,15, ÿ15,60) (ÿ1,66, ÿ1,43) (ÿ1,02, ÿ0,75) (ÿ2,93, ÿ2,16) (ÿ8,06, ÿ4,90) (ÿ1,21, 0,39)
21–24 meses ÿ16,12 ÿ1,47 ÿ1,01 ÿ2,71 ÿ5,72 ÿ1,19
(ÿ17,64, ÿ14,60) (ÿ1,61, ÿ1,34) (ÿ1,17, ÿ0,84) (ÿ3,18, ÿ2,23) (ÿ7,75, ÿ3,69) (ÿ2,12, ÿ0,25)
>24 meses ÿ17.20 ÿ1,57 ÿ0,94 ÿ2,32 ÿ5,60 ÿ0,65
(ÿ18,85, ÿ15,55) (ÿ1,72, ÿ1,42) (ÿ1,10, ÿ0,78) (ÿ2,80, ÿ1,84) (ÿ7,70, ÿ3,50) (ÿ1,63, 0,32)
Variación en interceptos 5.01 0.46 0.50 1.32 5.88 4.61
aleatorios, SD
Variación en pendientes 5.91 0.54 0,64 1.58 3.64 3.17
aleatorias, SD

Los datos se muestran como proporciones ajustadas (95 % IC) para variables categóricas

estos resultados. En la comparación de usuarios que nunca usaron
versus usuarios que nunca, hubo una tasa significativamente menor de
CVD (HR 0,71, p = 0,02), que no se modificó mediante el ajuste de
covariables clínicas adicionales para eventos de CVD. Si bien esto es
consistente con un efecto protector del fármaco, no es una prueba de
ello, ya que este efecto también podría deberse a un sesgo de asignación.
Discusión
Describimos las tendencias de uso de dapagliflozina en personas con
diabetes tipo 2 en Escocia. Casi todos (84,4 %) de los que recibieron
prescripción de dapagliflozina eran usuarios con licencia. La dapagliflozina
se recetó en gran medida como terapia adicional además de uno o dos
medicamentos y se continuó durante el seguimiento para la mayoría de
las personas. Como era de esperar, la dapagliflozina pareció recetarse
preferentemente a personas más jóvenes que tenían un control glucémico
más deficiente y una diabetes de mayor duración y que tomaban más de
un medicamento oral adicional para reducir la glucosa. El uso de
dapagliflozina se asoció con mejoras sustanciales en HbA1c y con ligeras
mejoras en
IMC, peso corporal y PAS. Con base en los valores de seguimiento, las
mayores mejoras absolutas en el control glucémico se observaron en los
usuarios con un control glucémico inicial más deficiente, así como en los
usuarios con una duración más corta de la diabetes y una función renal
más alta. Además de una reducción inicial en estos resultados, la
dapagliflozina pareció estabilizar la HbA1c y la PAS, de modo que se
evitaron los aumentos esperados en estos a lo largo de esta mediana de
210 días de seguimiento.
La evidencia del mundo real puede ayudar a corroborar los hallazgos
de los ECA al probar la generalizabilidad de los efectos del tratamiento
informados y las conclusiones dentro de una población más amplia y
heterogénea que está menos supervisada en su gestión de la atención
médica. A los 3–6 meses, los efectos brutos y estimados del tratamiento
modelado sobre la HbA1c fueron ligeramente mayores que los tamaños
del efecto observados en ECA anteriores. Por ejemplo, a los 3 y 6 meses,
la reducción media bruta observada en HbA1c desde el inicio fue de 10
a 12 mmol/mol (o de -1,0 a -1,1 % unidades), en comparación con las
estimaciones de RCT de -0,61 % a -0,85 % en 3 meses y ÿ0,5 % a ÿ1,4
% a los 6 meses, sujeto a dosis y tratamientos farmacológicos adicionales
[3, 6, 27–31]. La FDA de EE. UU. estima que el efecto del tratamiento
con dapagliflozina sobre la HbA1c es
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Diabetología (2019) 62: 621–632 629

Fig. 1 Estimaciones del efecto del a b

tratamiento a lo largo del tiempo a 0 0.0
partir de modelos finales de regresión
lineal mixtos ajustados por covariables, m2)
IMC
(kg/

ÿ5 ÿ0,3
para resultados clínicos de interés: (mmol/
HbA1c
mol)

HbA1c (a), IMC (b), peso corporal (c),

ÿ10 ÿ0,6
PAS (d) y eGFR (e) . El tiempo posterior
al inicio de dapagliflozina se especifica
como categorías en intervalos de 3 ÿ15 ÿ0,9

meses. Como los modelos se ajustan

para el valor de referencia y la trayectoria ÿ1,2
0ÿ3 3ÿ6 6ÿ9 9ÿ12 12ÿ15 15ÿ18 18ÿ21 21ÿ24 >24 0ÿ3 3ÿ6 6ÿ9 9ÿ12 12ÿ15 15ÿ18 18ÿ21 21ÿ24 >24
previa al inicio, los puntos representan
la diferencia media estimada de la Tiempo post inicio dapagliflozina (meses) Tiempo post inicio dapagliflozina (meses)
trayectoria esperada en ausencia de
exposición a dapagliflozina. La línea C d
0 0
discontinua indica el valor bajo hipótesis
nula (es decir, cero; sin efecto del
tratamiento). Las barras verticales (mmHg)
PAS
ÿ2
corporal
Peso
(kg)
ÿ1
representan IC del 95 %. El tamaño de
los puntos y las barras indica el número ÿ4
de observaciones dentro de la categoría ÿ2
de tiempo respectiva (ver clave). Las ÿ6
ventanas de tiempo se calculan aplicando
un calibre de ±1,5 meses (por ejemplo, ÿ3
ÿ8
el punto de tiempo de 3 meses contenía
0ÿ3 3ÿ6 6ÿ9 9ÿ12 12ÿ15 15ÿ18 18ÿ21 21ÿ24 >24 0ÿ3 3ÿ6 6ÿ9 9ÿ12 12ÿ15 15ÿ18 18ÿ21 21ÿ24 >24
mediciones observadas entre 1,5 y 4,5
Tiempo post inicio dapagliflozina (meses) Tiempo post inicio dapagliflozina (meses)
meses)
y
1

0
n observaciones
min-1
m]-2)
[1,73
FGe
(ml
1000

ÿ1 2000

3000

ÿ2

0ÿ3 3ÿ6 6ÿ9 9ÿ12 12ÿ15 15ÿ18 18ÿ21 21ÿ24 >24

Tiempo post inicio dapagliflozina (meses)

estar en el rango de -0.40% a -0.84%, que es más pequeño que nuestros
hallazgos [2, 32]. El Instituto Nacional para la Excelencia en la Atención y
la Salud (NICE) del Reino Unido estima lo mismo entre ÿ0,39 % y ÿ0,84 %,
que también es menor que nuestros hallazgos y similar a la estimación de
la FDA de EE . UU . [33]. Sin embargo, nuestros efectos estimados de la
dapagliflozina sobre la HbA1c a los 3–6 meses fueron consistentes con los
valores de seguimiento informados de un reciente estudio retrospectivo del
mundo real en todo el Reino Unido [34].
Una posible razón de los efectos del tratamiento aparentemente más
altos en un estudio observacional es la regresión a la media. Cuando
existe una variación considerable a corto plazo dentro de la persona (o
'ruido') en las medidas clínicas, ya sea debido a una verdadera variabilidad
biológica a corto plazo o a un error de medición, es más probable que se
prescriba un nuevo fármaco en respuesta a cambios extremos o atípicos.
observaciones clínicas como HbA1c inusualmente alta para el individuo
respectivo. Incluso cuando un fármaco es ineficaz después de la iniciación
frente a la preiniciación, las comparaciones de datos pueden mostrar un
efecto aparente del tratamiento, como después de una observación extrema determinada.
a la media. los
se puede esperar que las mediciones subsiguientes regresen a la media.
También se da el caso de que el verdadero empeoramiento biológico de la
medida clínica, como la HbA1c , también precederá a la intervención de
nuevos fármacos. El efecto combinado de estos dos fenómenos es que es
probable que la HbA1c en el momento de iniciar el fármaco sea
sistémicamente más alta de lo esperado dadas las mediciones previas de
un individuo, sus características actuales de edad, sexo, duración de la
diabetes y otras características relevantes para la HbA1c esperada.
Precisamente cuánto del efecto del tratamiento observado es atribuible a
los efectos de la regresión a la media no es directamente estimable. Al
examinar los residuos de las últimas mediciones antes del inicio de
dapagliflozina en un modelo de trayectorias previas al inicio, proporcionamos
una estimación aproximada de la magnitud de tales efectos como una
reducción aparente de alrededor del 10 % del efecto aparente del
tratamiento. Los efectos del tratamiento que observamos sobre la HbA1c a
los 3–6 meses fueron 0,15–0,30 % unidades más altas que en los ensayos
clínicos, pero la mitad de esta diferencia podría explicarse por la regresión
Machine Translated by Google
630
los efectos aparentemente mayores también podrían deberse a que cualquier cambio
en el estilo de vida que reduzca la HbA1c podría ocurrir simultáneamente con el inicio
del fármaco.
Nuestros efectos del tratamiento observados a los 3–6 meses sobre el IMC, el
peso corporal y la PAS fueron muy consistentes con los de los ECA en los que los
efectos informados sobre el peso corporal fueron de ÿ1,50 kg a ÿ3,2 kg y los efectos
sobre la PAS fueron de ÿ2,19 a ÿ3,9 mmHg [3 , 5, 6, 27–29, 31]. Los efectos sobre la
PAS son consistentes con los mecanismos de acción del fármaco, que favorece la
pérdida renal de sodio y glucosa.
Un aspecto importante de nuestros análisis es la persistencia del aparente efecto
de la droga. Dado que la HbA1c y la PAS tienden a empeorar con el tiempo en la
diabetes en ausencia de exposición al fármaco, una diferencia absoluta estable desde
el inicio durante un seguimiento más largo es coherente no solo con que el fármaco
no solo mejore la HbA1c y la PAS, sino también con la prevención de su
empeoramiento con el tiempo . .
Esto se ilustra en el modelo mixto en el que se estimó un efecto neto mucho mayor
de dapagliflozina sobre la HbA1c de ÿ16 mmol/mol (ÿ1,47 %) dada su tendencia
temporal subyacente en 24 meses de
exposición.
La gran mayoría de las personas que reciben dapagliflozina responden al
fármaco, pero existe una variación considerable en la magnitud de la respuesta. No
podemos evaluar en este estudio en qué medida dicha variación refleja una verdadera
variación biológica en la respuesta frente a las diferencias en el cumplimiento. Parte
de la variación en una escala absoluta refleja que las reducciones más grandes en
HbA1c durante el seguimiento se observaron en aquellos usuarios en el tercil más alto
para la HbA1c inicial (Tabla 5 de ESM).
Por lo general, los individuos también exhibieron una amplia variación en las
respuestas en los ensayos clínicos (SD para el efecto de HbA1c que va de 0,61 % a
0,92 %), aunque la variación más amplia que se observa aquí puede reflejar la
diversidad más amplia de las características de los individuos en nuestro conjunto de
datos del mundo real, así como cumplimiento más diverso [3–7, 10].
Actualmente, el efecto adverso informado con mayor frecuencia en los ECA de
dapagliflozina es un mayor riesgo de infecciones del tracto urinario y genital [9, 10,
35]. También hay alguna evidencia de que la dapagliflozina se asocia con un riesgo
de disminución de la función renal, aunque esta asociación no persistió en los
subgrupos con tratamiento a largo plazo (>24 meses), en consonancia con nuestra
observación de una disminución inicial en la TFGe, que por 12 meses fue consistente
con la disminución anual esperada en ausencia de fármaco (Fig. 1e) [36]. Actualmente
no se recomienda el tratamiento con dapagliflozina para personas con una eGFR por
debajo de
60 ml·minÿ1 [1,73 m]ÿ2 [1, 14, 15]. Nuestro enfoque aquí se centró en los efectos
sobre los resultados continuos para los cuales existe un poder estadístico adecuado
en lugar de en los análisis de ECV y otros eventos de seguridad para los cuales el
poder estadístico es muy bajo. No obstante, se incluyeron dichos análisis para que
estuvieran completos. No se encontraron señales de seguridad significativas. Si bien
hubo una tasa de eventos CVD significativamente más baja en los que alguna vez
estuvieron expuestos frente a los que nunca estuvieron expuestos, no hubo un efecto
acumulativo significativo de la exposición en CVD. Como hemos descrito anteriormente,
tales comparaciones de nunca contra nunca, al tiempo que proporcionan
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cierta tranquilidad, no pueden interpretarse como prueba de un efecto causal
protector, ya que siguen estando sujetos al sesgo de asignación.
A medida que se acumulen más datos de seguimiento en este conjunto de datos,
podremos probar los efectos acumulativos en eventos con más potencia.
Además, tenemos la intención de explorar los efectos de otros SGLT2 en los
inhibidores que se autorizaron más tarde a medida que se acumulen más datos.
Reconocemos las limitaciones de nuestro análisis, la más importante de las cuales
es que no se pueden lograr comparaciones de control imparciales como se hacen en
los ensayos clínicos. Además, como se describió, los análisis dentro de la persona
pueden no tener en cuenta la regresión a la media y las tendencias subyacentes del
tiempo del calendario.
Sin embargo, hemos realizado grandes esfuerzos para estimar la magnitud probable
de estos dos últimos sesgos, yendo mucho más allá de muchos estudios
observacionales de esta naturaleza.
En conclusión, la eficacia de la dapagliflozina sobre la HbA1c y otros resultados
clínicos observados en los ensayos clínicos fue evidente en este estudio de eficacia
del mundo real; las estimaciones del efecto del tratamiento fueron al menos tan
grandes como en los ensayos clínicos, incluso cuando se consideraron los posibles
sesgos del análisis observacional. La dapagliflozina reduce la HbA1c y la PAS poco
después del inicio del tratamiento, pero también parece prevenir el empeoramiento de
estos resultados en los 2 años siguientes. La dapagliflozina también redujo el IMC y
el peso corporal.
Agradecimientos Agradecemos a los miembros del Grupo de Epidemiología de la Red
de Investigación de la Diabetes de Escocia y al equipo SCI-Diabetes (NHS Escocia).
Disponibilidad de datos No tenemos permisos de gobierno para compartir datos a nivel
individual en los que se realizaron estos análisis.
Sin embargo, para cualquier solicitud de buena fe para auditar la validez de los análisis,
la tubería de investigación verificable que operamos significa que pueden solicitar ver
los análisis que se están ejecutando y las mismas tabulaciones resultantes.
Financiamiento Este estudio fue financiado por Astra Zeneca (subvención ref. 7462RH).
Astra Zeneca no tenía derecho de veto sobre el diseño del estudio, la elección de
métodos estadísticos, el análisis de datos, la generación de datos, la interpretación de
datos o la redacción de este manuscrito, todo lo cual fue realizado por los autores. Se
les permitió ver y comentar el borrador, siendo sus comentarios que sería útil un
diagrama de cuadrante, que se deberían detallar los efectos en los usuarios sin licencia
y que se deberían presentar los efectos sobre el peso corporal.
Dualidad de interés LBr, SJM, PMM y HMC declaran una subvención de AstraZeneca
para el trabajo en consideración para su publicación. Los siguientes autores han
divulgado declaraciones de interés fuera del trabajo presentado: NS recibió subvenciones
y honorarios personales de Boehringer Ingelheim, honorarios personales de Janssen,
Eli Lilly y Novo Nordisk y una subvención de Astra Zeneca; JRP recibió subvenciones y
honorarios personales de Sanofi Aventis, Quintiles y Janssen, honorarios personales
de ACI clínico, Pfizer, Lilly y Novo Nordisk y apoyo no financiero de Itamar Medical y
Merck (Alemania); RJM recibió honorarios personales por los consejos asesores de
Novo Nordisk, Sanofi Aventis y Lilly y HMC recibió subvenciones (como parte de las
colaboraciones del programa EU Innovative Medicines) de AstraZeneca, Boehringer
Ingelheim, Eli Lilly & Company, Pfizer, Roche Pharmaceuticals y Sanofi Aventis y
subvenciones de Novo Nordisk. HMC es accionista de Bayer y Roche Pharmaceuticals.
HMC está en comités de dirección de ensayos o comités de monitoreo de seguridad
con Eli Lilly, Sanofi y Regeneron, Novartis Pharmaceuticals y
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Diabetología (2019) 62: 621–632
Novo Nordisk y recibe una remuneración a través de su institución por ello. Ha
recibido honorarios por ponencias y gastos de viaje por presentar ensayos que ha
ayudado a diseñar u otras investigaciones que ha dirigido de Pfizer, Eli Lilly, Sanofi
y Regeneron. JAM recibió subvenciones de Novo Nordisk, Lilly, Merck, Boheringer
y GSK y apoyo no financiero de Novo Nordisk. ERP recibió honorarios personales
de Lilly, MSD, Novo Nordisk y Astra Zeneca. TMC recibió una subvención de
Diabetes UK y la British Heart Foundation. Todos los demás miembros del comité
de redacción declaran que no existe una dualidad de intereses asociada con su
contribución a este manuscrito.
Declaración de contribución SJM realizó la preparación de datos, el análisis de
datos y la generación de tablas y figuras, y participó en la preparación del
manuscrito. LBr contribuido al diseño y planificación del análisis, realizó ed el
análisis estadístico y contribuyó a escribir el manuscrito. GPL contribuyó a la
recopilación de datos y la revisión del manuscrito. SHW hizo una contribución
sustancial a la adquisición e interpretación de datos, revisó el manuscrito
críticamente por su importante contenido intelectual y aprobó la versión final. JRP
contribuyó a la recopilación de datos, la interpretación de datos y la revisión crítica
y edición del manuscrito en toda Escocia. RJM contribuyó al diseño del estudio, la
recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos y la redacción
del manuscrito. TMC contribuyó a la búsqueda bibliográfica, diseño y análisis de
los estudios de seguridad y redacción del manuscrito.
NS contribuyó a la recopilación de datos, la interpretación de datos y la revisión
crítica y edición del manuscrito en toda Escocia. LAKBl ejecutó algoritmos de
limpieza y transformación de datos y controles de integridad, cargó datos en la
base de datos y brindó apoyo para el análisis, redactó tablas y figuras analíticas y
contribuyó a la revisión del manuscrito. JAM participó en la dirección del trabajo
de fondo que diseñó la recopilación de datos de personas con diabetes en Escocia
que permitió realizar esta investigación. JAM también revisó, editó y comentó un
borrador del manuscrito. ERP contribuyó a la concepción o el estudio y en la
revisión y edición del manuscrito. PMM diseñó y supervisó el análisis estadístico y
contribuyó a la revisión del manuscrito. Todos los autores aprobaron la versión
final del manuscrito. HMC tuvo pleno acceso a los datos del estudio, elaboró el
plan de análisis, supervisó a LBr y SJM haciendo los análisis, revisó el manuscrito
y tuvo la responsabilidad final de la decisión de enviarlo para su publicación. HMC
es responsable de la integridad del trabajo en su conjunto.
Acceso abierto Este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia
internacional Creative Commons Attribution 4.0 (http:// creativecommons.org/
licenses/by/4.0/), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin
restricciones en cualquier medio, siempre que usted dé el crédito apropiado para
el(los) autor(es) original(es) y la fuente, proporcione un enlace a la licencia Creative
Commons e indique si se realizaron cambios.
Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a las
reclamaciones jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
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