DEPARTAMENTO DE SISTEMAS BIOLÓGICOS

CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA BIOLÓGICA

LOS FÁRMACOS COMO MODIFICADORES DE FUNCIONES BIOLÓGICAS

Protocolo del proyecto de investigación

Eficacia del extracto etanólico del rizoma de jengibre como

procinético
Equipo 2, integrantes:

% correspondiente de la calificación

 García Chessal Erika Tatiana 100 %

 Márquez Montes de Oca Yarelit 100 %
 Pérez García Luis Armando 100 %

Profesores: Dra. Marisa Cabeza Salinas, Dra. Elizabeth Sánchez Miranda.

Trimestre:18-P

Grupo: BG01Q

1
Contenido
Introducción......................................................................................................................................4
Planteamiento del problema......................................................................................................4
Hipótesis.......................................................................................................................................4
Objetivo general...........................................................................................................................4
Objetivos específicos..................................................................................................................4
Marco teórico...................................................................................................................................5
Metoclopramida...........................................................................................................................5
Características físico-químicas..............................................................................................5
Efectos farmacológicos...........................................................................................................5
Farmacocinética......................................................................................................................5
Mecanismo de acción.............................................................................................................5
Dosis de administración..........................................................................................................5
Mortalidad y Morbilidad...........................................................................................................6
Importancia del producto para la salud................................................................................7
Aspecto socio económico.......................................................................................................7
Existencia en el mercado.......................................................................................................7
Aplicación en farmacología....................................................................................................7
Jengibre........................................................................................................................................7
Características del jengibre....................................................................................................7
Efecto fitofarmacológico.........................................................................................................7
Mecanismo de acción.............................................................................................................8
Dosis de administración..........................................................................................................8
Importancia en la salud...........................................................................................................8
Aspecto socio económico.......................................................................................................8
Producción nacional................................................................................................................8
Costos de producción.............................................................................................................8
Existencia en el mercado.......................................................................................................8
Aplicación en farmacología....................................................................................................8
Material.........................................................................................................................................9
Metodología..................................................................................................................................9

2
 Criterio para elegir la técnica...................................................................................................10
Resultados..................................................................................................................................11
Discusión....................................................................................................................................13
Conclusión..................................................................................................................................14
Anexo..........................................................................................................................................15
Bibliografía......................................................................................................................................16

3
Introducción
La gastroparesia, también llamada retraso de vaciamiento gástrico, es un trastorno que
detiene el movimiento de los alineamientos desde el estómago hacia el intestino delgado.
Normalmente, los músculos del estómago, están controlados por el nervio vago, se
contrae para descomponer los alimentos y moverlos por el tracto gastrointestinal. El tracto
gastrointestinal está formado por una serie de órganos huecos que se unen a un tubo
largo y retorcido desde la boca al ano. El movimiento de los músculos en el tracto
gastrointestinal, junto con la descarga de hormonas y enzimas, permiten la digestión de
los alimentos [Gómez, 2011].

Los fármacos procinéticos son altamente recomendados para el tratamiento de este

padecimiento, a pesar de que se pueden presentar efectos adversos como son ansiedad,
somnolencia, diarrea, cansancio, debilidad no habitual y con mayor importancia efectos en
el sistema nervioso (movimientos involuntarios de los músculos). [Jiménez, et al., 2010].

Existen métodos naturales que pueden ser utilizados para el tratamiento de la

gastroparesia sin presentar estos efectos adversos en las personas. Entre estos métodos
naturales se encuentra el jengibre, el cual, es frecuente en México para tratar este
padecimiento, viene en diferentes presentaciones como: té, extracto, polvo y capsulas.

Planteamiento del problema

La metoclopramida es un procinético muy utilizado para el tratamiento de la gastroparesia.
El 30% de la población mexicana [Remes, 2015] que lo consume informa de efectos
colaterales en el sistema nervioso como movimientos musculares involuntarios. Dado
estos informes, podría ser factible el uso de una fuente natural que no produzca estos
efectos adversos.

Hipótesis
El extracto etanólico de jengibre es tan eficaz como la metoclopramida para el tratamiento
de la gastroparesia.

Objetivo general
Comparar la eficacia del extracto etanólico del rizoma de jengibre con la de la
metoclopramida

Objetivos específicos
 Obtener el extracto etanólico del rizoma del jengibre
 Determinar el efecto a diferentes dosis del extracto etanólico del rizoma de
jengibre en un modelo de motilidad intestinal en rata
 Determinar el efecto a diferentes dosis de la metoclopramida en un modelo de
motilidad intestinal en rata
 Comparar gráficamente la eficacia y potencia del extracto etanólico del rizoma de
jengibre y de la metoclopramida

4
Marco teórico

Metoclopramida

Características físico-químicas
La metoclopramida se caracteriza por ser un polvo cristalino o cristales blancos, muy
solubles en agua; fácilmente solubles en alcohol; bastantemente soluble en diclorometano
y prácticamente insoluble en éter. Una solución acuosa de metoclopramida al 10% tiene
un pH entre 4.5 y 6.

Efectos farmacológicos
Los principales efectos farmacológicos presentes en la metoclopramida son:

 Modular el funcionamiento del esfínter gastroesofágico

 Normalizar los movimientos peristálticos estomacales
 Funcionamiento antiemético

Farmacocinética
La metoclopramida se absorbe tras su administración oral y alcanza su concentración
máxima en una hora; su metabolismo hepático muestra una gran variabilidad individual,
por lo que su biodisponibilidad oscila entre 30-80%. Se distribuye rápidamente hacia los
tejidos y atraviesa la barrera hematoencefálica y placentaria. Su liberación de debe
principalmente al metabolismo hepático con una semivida que oscila entre 2-5 horas.

Mecanismo de acción
Actúa sobre receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT3 y 5-HT4, provocando
un incremento de la actividad colinérgica en las neuronas postganglionares del plexo
mientérico que ocasiona un incremento de la motilidad del cuerpo esofágico, aumentando
la velocidad del vaciamiento gástrico y un incremento del peristaltismo de la velocidad del
tránsito en el intestino delgado y en menor medida en el colon. Aunque el bloqueo de los
receptores D2 han demostrado incrementar la presión del vaciamiento gástrico, la
actividad procinética se relaciona principalmente sobre receptores serotoninérgicos
presentes en los plexos mientéricos de la pared gastrointestinal; actúa como agonista en
el receptor 5-HT4 y como antagonista en el 5-HT3.
Muestra además una potente actividad antagonista sobre receptores D 2 que a nivel
central es responsable de efectos secundarios extrapiramidales.

Dosis de administración
En la siguiente tabla se describe la dosis de administración oral de la metoclopramida
acorde a la edad y sus limitantes

5
Tabla 1l Dosis de administración oral de la Metoclopramida

Etapa Dosis
Lactantes y menores de 30 meses 0.1 mg/kg/día repartidas en 3 tomas
Niños de 30 meses a 15 años Mitad de la dosis de adulto
Adulto 1 comprimido de 10 mg 3 veces al día,
dosis máxima: 0.5 mg/kg/día

Mortalidad y Morbilidad
La revista de gastroenterología de México público un artículo de Octavio Gómez Escudero
el cual menciona datos relevantes sobre pacientes que presentan gastroparesia. En un
estudio se investigó la proporción de pacientes hospitalizados por este padecimiento y se
hizo una comparación de una base de datos de 1994 y de una del 2009, entre esas
fechas, el número absoluto de hospitalizaciones pasó de 918 a 16,738, con un aumento
significativo en admisiones en los servicios de urgencias [Gómez, 2011].

En la gastroparesia, la náusea y el vómito son los síntomas predominantes en el 45 % de

los pacientes y el dolor abdominal en el 20% [Gómez, 2011].

Los síntomas más frecuentes son saciedad temprana, náusea, vómito, plenitud
postprandial y distensión abdominal. En fechas recientes se han descrito que 92.7% de
los pacientes tiene fatiga, que está relacionada con una menor calidad de vida, mayor
depresión, menor hemoglobina y no se modifica con procinéticos [Gómez, 2011].

La metoclopramida reduce en forma significativa la náusea y plenitud postprandial, así

como el vaciamiento gástrico medio en pacientes con gastroparesia. Sin embargo, al
menos 30% de los pacientes que usan metoclopramida experimenta efectos secundarios
como somnolencia (55%), acatisia (35%) y discinesia tardía (menos de 1%).

El Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología realizó un estudio sobre efectos

adversos de la metoclopramida, en el período 2003-2008. Se determinó la distribución por
sexo y por edades (0-14, niños), (15-59, adultos) y mayores de 60 años (ancianos)
[López, et al., 2010].

Se analizaron 1,119 notificaciones de reacciones adversas medicamentosas. Los

sistemas de órganos más afectados fueron el sistema nervioso central (43,7 %), seguido
del aparato cardiovascular (14,2 %). Predominaron las reacciones adversas
medicamentosas probables (73,6 %) y leves (51,7 %), un 0,4 % se correspondió con
reacciones adversas graves, mientras que las más frecuentes fueron: extrapiramidalismo
(29,0 %), mareos (18,2 %) y temblor (9,9 %). La secuencia temporal entre la ocurrencia
de la reacción adversa y la toma del medicamento que predominó fue en horas (53,8 %)
[López, et al., 2010].

6
Importancia del producto para la salud.
La Metoclopramida es un fármaco con estructura benzamídica utilizado para prevenir o
bloquear las náuseas y vómitos. Se utiliza especialmente para los vómitos causados por
la quimioterapia y radioterapia utilizados en el tratamiento del cáncer.

Aspecto socio económico

Se puede encontrar en farmacias en presentación genérica (el compuesto activo) y en su
forma de patente. Los precios en la presentación genérica oral varían de entre $18-$37 la
caja de 10 Mg con 10 comprimidos. En su presentación de patente los precios tienen un
rango más elevado con una variación de entre $150-$250 dependiendo del laboratorio y la
presentación que se desee.

Existencia en el mercado
Se pueden encontrar en 2 presentaciones: oral e inyectable. En forma oral existen
presentaciones de 10 mg, 15 mg y 30 mg. De forma inyectable se pueden hallar en
presentación de 10 mg y 100 mg.

Aplicación en farmacología
Se aplica en el tratamiento de la gastroparesia, dispepsia, ERGE, náusea y vómito.

Jengibre
Características del jengibre
El jengibre es una planta de la familia de las zingiberáceas, cuyo tallo subterráneo es un
rizoma horizontal muy apreciado por su aroma y sabor picante. [Morales, 2007]

Su cultivo es llevado a cabo en zonas con precipitaciones altas es aconsejable sembrar el

jengibre en lomillos altos. La distancia de siembra más común es de 1.20 metros entre
surco por 0.40 metros entre plantas. Con este sistema 1.20 X 0.40 metros se alcanza una
densidad de 20750 plantas por hectárea. [Morales, 2007]

Los componentes principales del rizoma de jengibre son:

Aceite esencial: que está integrado por dextro-camfeno, felandreno, cineol, garaniol,
linalol, bornoel y zingiberon (responsables especialmente de su característico olor).

Resina: que es la responsable de su sabor picante debido a uno de sus principios activos
el gingerol y el shogaol estos compuestos aportan propiedades farmacológicas
importantes. [Flores et al., 2001]

Efecto fitofarmacológico
Su uso común es en casos de cólicos así como vaciamiento gástrico. Presenta propiedad
carminativa, anti ulcerosa, antiespasmódica, colagoga, protector hepático, antitusivo,
expectorante y laxante. Se le considera estimulante, rubefaciente y diaforético,
utilizándose cuando hay mala circulación y calambres. Se emplea en casos febriles como
diurético, pues causa fuerte transpiración. [Flores et al., 2001; Wu et al., 2008]

7
De igual forma aumenta el peristaltismo de los intestinos, así como el tono de su
musculatura y se ha empleado en los cólicos, dolores de estómago e intestinos en dosis
elevadas solo causa vomito.

Mecanismo de acción
Se han propuesto diferentes mecanismos de acción que afectan a distintos tipos de
receptores periféricos implicados en la contracción de la musculatura lisa del tracto
gastrointestinal. Por una parte, los gingeroles, en particular, actúan como antagonistas de
los receptores 5-HT3 uniéndose a ellos por un punto distinto al de la serotonina (acción
antiemética). Además, también actúan en los receptores colinérgicos muscarínicos M 3
siendo un agonista del acetil colina (acción peristáltica).

Dosis de administración
La dosis de suministración oral marcada en capsulas y polvo del rizoma de jengibre no
deben rebasar de los 2 g/día en dos o tres tomas

Importancia en la salud
Además de ser un producto de origen natural cuenta con diversas funciones para el alivio
de enfermedades, sin presentar algún tipo de daño a la salud de sus consumidores, sin
mencionar que su venta no requiere receta y se puede encontrar en diversos
establecimientos.

Aspecto socio económico

Su presentación en cápsulas la podemos encontrar en tiendas naturistas o herbolarias
con una concentración que van desde los 250 mg – 500 mg por cápsula con un precio
estimado de entre $300-$500 el frasco que contiene 60 capsulas, dependiendo de la
marca deseada. En polvo los precios varían entre $100-$350 por kilogramo.

Producción nacional
En México las principales zonas de cultivo de rizoma de jengibre son algunas áreas de
Tuxtepec y Santa Maria Jacatepec, siendo productores para consumo local y
comercialización nacional. El rendimiento del cultivo es alto, en una hectárea se pueden
generar desde 5 hasta 22 toneladas.

Costos de producción
El precio que se maneja varía desde los 15 a 18 mil pesos la tonelada, un rendimiento
menor de 5 toneladas genera un ingreso bruto de 75 mil pesos por hectárea y si obtienen
20 toneladas se puede llegar obtener del jengibre hasta 300 mil pesos.

Existencia en el mercado
Se encontrar en diversas presentaciones como: polvo, cápsulas, té o la raíz fresca.

Aplicación en farmacología
Se suministra en el tratamiento de trastornos digestivos, náusea y vómitos provocados por
el embarazo, náuseas postquirúrgicas y como analgésico.

8
Material
Extracto etanólico de rizoma

 1 kg de rizoma de jengibre  1 Embudo Büchner con

(Zingiber officinale Roscoe) manguera
 1 pizeta con agua destilada  Papel Whatman no.1
 1 cúter  Rotavapor
 1 recipiente de plástico  2 vasos de precipitados de
 2 L de etanol al 98% 250 mL
 6 viales de 50 mL con tapón

Preparación de suspensión de goma xantana con carbón vegetal

 Agua destilada  Carbón vegetal

 Goma arábiga

Modelo experimental de % motilidad gastrointestinal

 2 cánulas para rata  Kit de disección

 2 vasos de precipitados de 50 mL  Cinta métrica de 150 cm de largo
 8 jeringas de 3 mL

 Clorhidrato de metoclopramida
 Extracto etanólico de rizoma de jengibre
Población de estudio

 17 ratas hembras Wistar albinas de entre 250 – 300 g

Metodología

Preparación de extracto etanólico de rizoma de jengibre.

Se pesó 1 kg de rizomas de jengibre, se lavó el material vegetal con agua potable a
chorro y después con agua destilada, se utilizó un cúter para reducir los tamaños del
rizoma. Una vez lavados y cortados en pequeños trozos se colocaron en un recipiente
ámbar de capacidad adecuada, añadiendo 2 L de etanol al 98% por un periodo de tiempo
de 7 días, diariamente se tuvo que homogenizar la muestra realizando movimientos
circulares por 15 minutos. Terminando el periodo de maceración se filtró en un embudo
Büchner al vacío utilizando papel Whatman (No.1). El etanol se eliminó bajo presión
reducida en rotavapor a 45 a 50 rpm (revoluciones por minuto), a una temperatura de 50 a
60 ºC del cual se produjo un extracto liquido de 110.59 g posteriormente se eliminó agua
del extracto con la misma metodología del rotavapor manteniéndolo bajo una presión
constante de 90 atm una temperatura de 80°C y con 50 rpm (revoluciones por minuto). Se
obtuvo como resultado un material viscoso con un peso de 25.5 g.

9
Posteriormente para eliminar los residuos de agua y pulverizar el producto se dejó
congelar en un refrigerador la muestra durante 24 horas con una temperatura de -40 ºC,
posteriormente se introdujo a una liofilizadora a una temperatura de -40°C y con una
medida de vacío de 0.200 mBar, durante 30 minutos para que la muestra pasara de sólida
(hielo) a un polvo pudiendo así eliminar los residuos de agua faltantes este proceso tuvo
una duración de 10 horas.

Se colocaron las dosis equivalentes (0.94, 1.25, 1.88 y 2.5 mg de extracto etanólico de
jengibre) en un vaso de precipitados de 10 mL y se suspendieron en 1 mL de solución al
0.5% de goma arábiga. Una vez que se prepararon los volúmenes para cada dosis, se
colocaron en viales y se sellaron. [Gómez et al., 2013]

% de motilidad gastrointestinal
Se tomaron 2 grupos de ratas (n=8 cada uno) y se dividieron en 4 subgrupos (n= 2) para
administrar dosis diferentes. Al primer grupo se le administró el tratamiento con
metoclopramida y al segundo el extracto etanólico de jengibre.

Se comenzó por administrar el tratamiento de extracto de jengibre en la hora 0, en las

diferentes dosis vía oral, transcurridos 20 minutos se administró 1.5 mL de suspensión de
goma arábiga con carbón vegetal, nuevamente se dejó transcurrir 20 minutos y se
sacrificó a las ratas en cámara de CO2 y posteriormente se diseccionó el vientre y se
extrajo el estómago e intestino delgado, este proceso se hizo por duplicado para obtener
mejores resultados.

Posteriormente se comenzó por administrar el tratamiento con metoclopramida en la hora

0, en las diferentes dosis vía oral. Transcurridos 20 minutos se les administraron 1.5 mL
de suspensión de goma arábiga con carbón vegetal, nuevamente se dejó transcurrir 20
minutos y se sacrificaron a las ratas en una cámara de CO 2. Posteriormente se diseccionó
el vientre y se extrajo el estómago e intestino delgado, este proceso se hizo por duplicado
para obtener mejores resultados

En el caso de la rata control se administró solamente como alimento goma arábiga plus
carbón activad, 20 minutos antes del sacrificio de las ratas y se diseccionó de la misma
manera. Se procedió a medir con una cinta métrica tomando 2 medidas con las siguientes
características:

 A= Desde el esfínter pilórico al lugar donde se encuentre el carbón activado.

 B= Desde el esfínter pilórico a la válvula ileocecal.
Con los resultados obtenidos se hizo una relación matemática de las medidas tomadas
para obtener el porcentaje de movimiento gastrointestinal.

 A/Bx100

10
Criterio para elegir la técnica
Al ser una técnica que se lleva utilizado desde 1979 y es mencionada en la literatura en
muchas ocasiones podemos decir que su uso es confiable, además de ser una técnica
“sencilla” de aplicar y que va de acuerdo a lo aprendido en el trimestre.

11
Resultados
Con los datos obtenidos de la administración del extracto etanólico del rizoma de jengibre
y de la metoclopramida se realizaron dos tablas que ejemplifican la dosis administrada, la
hora de administración del tratamiento y del alimento, la hora del sacrificio de las ratas, las
medidas tomadas del intestino y el porcentaje de transito gastrointestinal de cada
tratamiento (Anexo: Tabla1 y Tabla2).

La Gráfica1 muestra la dosis administrada frente al porcentaje de motilidad

gastrointestinal que se obtuvo con el extracto etanólico del rizoma de jengibre, y en esta
se determinaron la eficacia y la potencia de este extracto para conocer la eficacia de este
tratamiento (Gráfica 1).

Eficacia y potencia del extracto etanólico del rizoma de jengibre sobre la

motilidad gastrointestinal
100
90
% de motilidad gastrointestinal

80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 0.4 0.8 1.2 1.6 2 2.4 2.8 3.2 3.6 4 4.4 4.8 5.2 5.6 6 6.4 6.8 7.2 7.6 8 8.4

Dosis del extracto etanólico de jengibre en mg/kg de peso corporal

Gráfica 1| Eficacia y potencia del extracto etanólico del rizoma de jengibre sobre la motilidad
gastrointestinal. Los puntos marcados representan el porcentaje de motilidad gastrointestinal para
cada dosis administrada, tomando en cuenta a la rata control a la cual solo se le administró el alimento
de carbón activado. Obteniendo una eficacia del 89.64% y una potencia de 2.1 mg/kg de peso corporal.

12
La gráfica 2 muestra la dosis administrada frente al porcentaje de motilidad
gastrointestinal que se obtuvo con la metoclopramida, para así conocer la eficacia de este
tratamiento (Gráfica 2).

Eficacia y potencia de la metoclopramida sobre la motilidad

gastrointestinal
100
% de motilidad gastrointestinal

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.09 0.1 0.11 0.12 0.13 0.14

Dosis de metoclopramida en mg/kg de peso corporal

Gráfica 2| Eficacia y potencia de la metoclopramida sobre la motilidad gastrointestinal. Los puntos

marcados representan el porcentaje de motilidad gastrointestinal para cada dosis administrada,
tomando en cuenta a la rata control a la cual solo se le administró el alimento de carbón activado.
Obteniendo una eficacia del 100% y una potencia de 0.032 mg/kg de peso corporal.

13
El resultado de la potencia y eficacia de la metoclopramida y del extracto etanólico de
jengibre se presentan en el cuadro 1.

Fármaco Eficacia Potencia

Metoclopramida 100% 0.032 mg/kg
Extracto etanólico de 89.64% 2.1 mg/kg
jengibre

Cuadro 1| Eficacia y potencia del extracto etanólico de jengibre en comparación con la

metoclopramida para tratar la gastroparesia.

Discusión
Tanto la metoclopramida como el extracto etanólico de jengibre fueron eficaces para
aumentar la motilidad intestinal con respecto al control (no tratado).

A pesar de que el fitofármaco resultó ser un menos eficaz (89.64%) que la

metoclopramida (100%). Se puede atribuir al hecho de que la metoclopramida es un
fármaco especialmente diseñado para el vaciamiento gástrico [], mientras que el extracto
etanólico de jengibre no, ya que este compuesto es empleado para distintas funciones
como: antiemético, antimicrobiano y hasta anticancerígeno [Barnes et al., 2007],

Es necesario considerar que no se trata de un extracto puro sino que contiene gingeroles
y shogaoles cuyo papel en la motilidad gastrointestinal sigue comprobándose.

Este fitofármaco se une con los receptores de serotonina [Barnes et al., 2007; Ruiz y
Fernández, 2012], mientras que la metoclopramida se une a los de serotonina y a los de
dopamina.

El extracto etanólico de jengibre puede presentar toxicidad si se utiliza como antiemético

durante el embarazo y presenta efectos adversos en pacientes que presenten gastritis,
ulceras gastroduodenales y que presenten enfermedades neurodegenerativas. [Arteche et
al., 2000].

Las reacciones adversas frecuentes reportadas a la metoclopramida son: cefalea,

mareos, somnolencia, depresión, y pueden originarse trastornos extrapiramidales
transitorios con espasmos de los músculos de la cara, cuello o lengua, agitación motora y
temblores [Jiménez et al., 2010].

De acuerdo a los efectos adversos que ambos pueden presentar es más recomendable
utilizar el fitofármaco ya que los efectos presentados no conllevan un riesgo mayor.

14
Conclusión

 A pesar de que el extracto requiera mayor dosis que la metoclopramida para

obtener una eficacia comparable, no es de importancia debido a que el extracto no
provoca efectos adversos por un consumo de grandes cantidades.
 El uso del extracto de rizoma de jengibre previene el riesgo de presentar efectos
adversos a nivel sistema nervioso central.
 El tratamiento con metoclopramida puede ser sustituido por el tratamiento con
extracto etanólico de rizoma de jengibre, debido a que su eficacia del extracto es
casi igual a la de la metoclopramida.

15
Anexo

Tabla 1| Datos obtenidos de la experimentación utilizando el modelo de % de transito

gastrointestinal. Incluye dosis administrada, hora de administración tanto del tratamiento
con extracto etanólico de rizoma de jengibre como del alimento de carbón activado, hora
del sacrificio, medidas A y B, porcentaje obtenido de la relación entre A y B, promedio de
grupos y el porcentaje de motilidad gastrointestinal.

Tabla 2| Datos obtenidos de la experimentación utilizando el modelo de % de transito

gastrointestinal. Incluye dosis administrada, hora de administración tanto del tratamiento
con metoclopramida como del alimento de carbón activado, hora del sacrificio, medidas A
y B, porcentaje obtenido de la relación entre A y B, promedio de grupos y el porcentaje de
motilidad gastrointestinal.

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Bibliografía
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