Venenos etnobotánicos.

Efectos tóxicos
y usos tradicionales.
Introducción e historia

En el pensamiento medieval, se consideraba que el dolor era el sufrimiento del alma tras
la expulsión del paraíso, por lo que se veía como un castigo divino. Sin embargo, se
desarrollaron remedios para aliviarlo, considerándolo como una muestra de misericordia
divina. Así, los autores medievales se centraron el origen del dolor y cómo remediarlo.
Por ejemplo, el médico árabe Abulcasis (930-1013) en sus escritos distinguía dos tipos de
dolor: el externo (causados por golpes o roturas) y el interno (sensación de frío o calor,
dolores en los órganos internos por ejemplo por cálculos) por lo que abogaba por un
tratamiento centrado en la causa. Y Guy de Chayliac en su magna quirúrgica proponía
dos maneras de combatirlo: eliminando la fuente o eliminando la sensación con
anastésicos, donde entran las solanáceas.
El efecto anestésico de la mandrágora como narcótico fue valorado desde la antigüedad,
como el uso del vino de mandrágora además de otras especies vegetales como la
adormidera y ya en la alta edad media con la esponja durmiente, que consistía en una
esponja impregnada con mandrágora.
La Iglesia medieval, sin embargo, atribuyó cualidades demoníacas a la planta. Santa
Hildegarda (1098-1179 EC), en su libro Physica, un texto sobre ciencias naturales,
escribió que la planta se puede usar en las artes diabólicas, que "sirve al diablo" y advirtió
que se deben tomar baños especiales para evitar su encantamiento. La mandrágora se usó
en un intento de acusar a Juana de Arco de brujería. Entre las 70 acusaciones presentadas
en su contra, una era que llevaba una mandrágora como talismán.
Por otro lado, la belladonna posee prácticamente mismos alcaloides que la mandrágora,
ya que pertenecen a la misma familia de las Solanáceas (solanaceae). El nombre que se
le atribuye a esta planta, “mujer bella” en italiano, se debe al uso que se le daba en Italia
y en Francia como dilatador de pupilas con fines cosméticos.
También se empleaban estas plantas en el ejército para envenenar flechas, cuchillos y la
comida de los enemigos con el fin de debilitar a los adversarios. Los adolescentes usaban
asimismo estas plantas por sus efectos narcóticos. También lo empleaban las brujas en su
ungüento sabático para acudir al las reuniones espectrales o, como dicen las fuentes
históricas, volar en alma para reunirse con los espíritus.

Alcaloides, toxicidad
Alcaloides
Los efectos de las solanáceas residen sobre todo en los alcaloides
tropánicos, que incluyen principalmente la escopalamina (1-
hioscina) y la atropina, que consiste en una mezcla racémica de d y
l-hiosciamina, aunque solo l-hiosciamina es activa. Esto se ha
demostrado mediante análisis de muestras de orina de pacientes que
hayan consumido un té que contuviese estas plantas o de personas
fallecidas por esta causa, en los que se encontraron estos
compuestos mencionados.
La dosis letal de atropina es alrededor de 10mg mientras que la de
escopolamina es mucho mayor (2-4mg)
Al tratarse de compuestos liposolubles, pueden atravesar la barrera
hematoencefálica, afectando al sistema nervioso central, y la
placenta.
Mecanismo de toxicidad
Los alcaloides tropánicos (AT) ejercen sus efectos
evitando la unión de la acetilcolina (ACh) al
unirse a los receptores muscarínicos o nicotínicos,
estos últimos en menor medida.
Los receptores muscarínicos son receptores
acoplados a proteínas G. Los receptores M1, M3,
M5 activan a la fosfolipasa C por el grupo Gαq de
la proteína G y estimulan la entrada de calcio e
inducen la vía MAPK/ERK mientras que los M2
y M4 inhiben a la adenilato ciclasa por el grupo
Gαi, promueve la entrada de calcio y de potasio,
también induce la vía MAPK/ERK y estimula la
conductancia. Destaco que se ha observado que el
bloqueo del receptor M3 no tiene efectos sobre la
cognición.
Por otro lado, los receptores nicotínicos de
acetilcolina son canales iónicos selectivos de
cationes, por lo que pueden estar involucrados en
la transmisión del impulso nervioso. Además, se
ha demostrado que en el cerebro predominan los
receptores nicotínicos homoméricos α7 y heteroméricos α4β2 que pueden tener un papel
importante en enfermedades neurodegenerativas.
Atropina y escopolamina son antagonistas competitivos no selectivos de los receptores
muscarínicos. La atropina tiene la mayor afinidad por el subtipo M1, seguido por M2 y
M3 y una baja afinidad por M4 y M5. Por otro lado, la escopolamina tiene una alta
afinidad por M1-M4 en comparación con M5.
Tanto la atropina como la escopolamina mostraron una alta afinidad hacia los receptores
mAChR en el cerebro porcino (IC50 4,7 nM y 2,2 nM, respectivamente). La N-metilación
de la hiosciamina y la escopolamina aumentó la afinidad (IC50 0,1-0,3 nM), mientras que
la eliminación del grupo N-metilo de la atropina redujo considerablemente la afinidad
[77]. Se sabe que la escopolamina y la hiosciamina se unen exclusivamente a los
mAChRs. Sin embargo, los resultados de los ensayos de unión indicaron claramente que
las TA pueden unirse tanto a mAChR como a nAChR.
Los efectos se reflejan en la frecuencia cardíaca y respiratoria, en la contracción muscular
e incluso alteraciones mentales como alucinaciones.
Los efectos tóxicos de la atropina se manifiestan con taquicardia, taquipnea e hipertermia,
además de síntomas del SNC que incluyen inquietud, confusión, reacciones psicóticas,
delirio y convulsiones. Los efectos de la escopolamina en el SNC son somnolencia,
antiemesis y amnesia, que se desarrollan a través de la influencia de la escopolamina en
la corteza cerebral, particularmente en las áreas motoras.
Las mujeres tienen una vida media de atropina más corta (~ 20 minutos) que los hombres.
La atropina se une a las proteínas plasmáticas en un 14-22% [85]. La atropina se
metaboliza en el hígado y casi el 90% del fármaco se elimina del cuerpo a través de la
orina en un plazo de 24 horas [86].
La edad también es un factor importante para determinar la cinética de la atropina, ya que
tanto los niños como los ancianos son más sensibles a la atropina.
Toxicidad crónica:
No existen estudios específicos que evalúen la toxicidad crónica de los alcaloides de la
belladona. Sin embargo, a pesar de una sobredosis, los alcaloides de la belladona no se
consideran un motivo de preocupación a largo plazo. La toxicidad crónica es probable
que sea secundaria a eventos adversos de la sobredosis aguda. La psicosis inducida está
asociada con el uso prolongado de anticolinérgicos en dosis tóxicas.
Toxicidad reproductiva y del desarrollo:
La atropina atraviesa la placenta humana y entra en la leche materna y puede suprimir la
lactancia. Se han realizado dos estudios en animales para evaluar específicamente la
teratogenicidad. La exposición prenatal a la atropina y otros anticolinérgicos puede
inducir deficiencias de aprendizaje en las crías. Sin embargo, la inyección de dosis de
hasta 1,5 mg de atropina en huevos de pollo no produjo defectos.
Carga anticolinérgica
El uso continuo de medicamentos con acción anticolinérgica (MACs, por sus siglas en
inglés) durante mucho tiempo podría causar un deterioro cognitivo, que está relacionado
con los cambios colinérgicos y el aumento de la deposición de péptido beta-amiloide
(Aβ) en varias regiones del cerebro, incluyendo la amígdala, la corteza y el hipocampo.
Mecanismos de excreción
La vida media de la atropina se ha observado que es de alrededor de 2-3 horas, pero puede
ser tan alta como 6,5 horas en niños. La atropina no es dializable, aunque el 30-50% se
excreta por la orina. El resto se metaboliza por el hígado. La escopolamina, por otro lado,
se metaboliza principalmente en el hígado, con una excreción que no supera el 10%. La
vida media de la escopolamina puede variar de 4 a 9 horas.
Atropina
El metabolismo de la atropina difiere significativamente entre especies debido a las
reacciones de glucuronidación y N-desmetilación.
En conejos, se informó que la atropina se divide mediante la carboxilesterasa sérica a
ácido trópico y tropina, pero tal actividad no se observó en suero humano ni de monos, y
el metabolito mayor (29%) encontrado en humanos fue la tropina. No se observaron
productos conjugados de atropina con glucuronidos o sulfatos.
Escopolamina
Aunque se desconocen las enzimas que metabolizan la escopolamina, se cree que se
metaboliza mediante metilación oxidativa a través del citocromo P450 (CYP450) y
después de la conjugación de la fase II (gluronidación y sulfatación), se elimina alrededor
del 2,6% de escopolamina en la orina [97]. El metabolismo de la escopolamina es
altamente específico de la especie, ya que se informaron metabolitos de p-hidroxi-, m-
hidroxi- y p-hidroxi-m-metoxi-escopolamina en ratas, mientras que el ácido trópico fue
el metabolito principal en conejos y cobayos, pero no en ratones [100].
Tratamiento
El tratamiento del envenenamiento se dirige hacia la descontaminación y el tratamiento
sintomático, incluyendo lavado gástrico y administración de carbón activado para
prevenir la absorción de alcaloides. El vómito en los primeros momentos después de
comer solanáceas se usa para eliminar las sustancias tóxicas y prevenir la absorción de
alcaloides. Sin embargo, provocar el vómito no es suficiente ni eficaz.
La ansiedad y la taquicardia se tratan con la administración de diazepam intravenoso.
La fisostigmina se administra intravenosamente en casos graves (no controlados por
diazepam) para aliviar los efectos anticolinérgicos periféricos y centrales. Actualmente,
la fisostigmina es el antídoto de primera elección contra las toxicidades de la acetilcolina.

Usos modernos de los alcaloides de las solanáceas

2.4 Derivados alcaloides de tropina en terapéutica
La escopolamina se receta para tratar las náuseas y la salivación en pacientes que sufren
de enfermedades de Alzheimer y Parkinson (AD y PD) [108]. El mareo, las náuseas y
los vómitos postoperatorios pueden tratarse mediante la aplicación transdérmica de
escopolamina [109, 110]. Además, al ser antimuscarínica, produce un efecto antiemético
y sedante.
La atropina es eficaz en el tratamiento del asma nocturna al mejorar la función
mucociliar de los pulmones [112]. También influye en el tono vagal de los pacientes
diabéticos.
Envenenamiento/Antídoto (A, tres períodos de tiempo)
Los pocos registros de uso que recomiendan la mandrágora como antídoto pueden estar
relacionados con las intoxicaciones por muscarina con hongos o venenos hechos de
Galanthus spp. (‘moly’) que contienen la inhibidor de acetilcolinesterasa galantamina
(Brayfield, 2009; Plaitakis y Duvoisin, 1983; Lee, 1999, 2007).

Otros usos
El uso de atropina incluye el tratamiento de la bradicardia sinusal sintomática y el
bloqueo auriculoventricular. En diferentes entornos, la atropina se ha utilizado para
reducir o prevenir la salivación y las secreciones, así como un antídoto para la
sobredosis de organofosfatos. La escopolamina se ha utilizado como sedante,
antiemético y medicamento antisecretor.

Conclusión
A pesar de la mala fama de las solanáceas, tanto históricamente como desde la
perspectiva médica tradicional, todavía nos queda mucho por aprender de las
propiedades de estas plantas, tanto de su legado histórico como de las oportunidades
que nos pueden ofrecer sus alcaloides, de los que todavía podemos obtener mucho más
potencial.