INSECTICIDAS

Los organofosforados y los carbamatos son insecticidas comunes que inhiben la

actividad colinesterasa y provocan manifestaciones muscarínicas (p. ej., salivación,
lacrimación, micción, diarrea, emesis, broncorrea, broncoespasmo, bradicardia, miosis)
y algunos síntomas nicotínicos, incluidas fasciculaciones musculares y debilidad. Puede
producirse una neuropatía días o semanas después de la exposición. El diagnóstico es
clínico y, a veces, con un ensayo de atropina o medición de los niveles de
acetilcolinesterasa en los glóbulos rojos. La broncorrea y el broncoespasmo se tratan
con altas dosis tituladas de atropina. La toxicidad neuromuscular se trata con
pralidoxima IV.

Los organofosforados y los carbamatos, aunque diferentes estructuralmente, inhiben

la actividad colinesterasa. Algunos se usan médicamente para revertir el bloqueo
neuromuscular (p. ej., neostigmina, piridostigminia, edrofonio) o tratar el glaucoma, la
miastenia grave y la enfermedad de Alzheimer (p. ej., ecotiopato, piridostigminia,
tacrina, donepezil).

Algunas organofosforados se desarrollaron como gases nerviosos. Uno, el gas sarín, ha

sido usado por terroristas. Los organofosforados y los carbamatos se usan
comúnmente como insecticidas .Los más frecuentemente implicados en el
envenenamiento humano incluyen

 Carbamatos: aldicarb y metomilo

 Organofosforados: clorpirifós, diazinón, dursban, fentión, malatión y paratión

Los organofosforados y los carbamatos son causas comunes de envenenamiento y

muertes relacionadas con envenenamientos en todo el mundo.

Fisiopatología
Los organofosforados y los carbamatos son absorbidos por todo el tubo digestivo, los
pulmones y la piel. Inhiben la colinesterasa plasmática y de los glóbulos rojos, evitando
la degradación de la acetilcolina, que de esta forma se acumula en las sinapsis. Los
carbamatos son eliminados espontáneamente dentro de las 48 h después de la
exposición. Sin embargo, los organofosforados pueden unirse irreversiblemente a las
colinesterasas.

Signos y síntomas

 Agudos
Los organofosforados y los carbamatos causan hallazgos iniciales caracterizados por
toxíndromes colinérgicos muscarínicos y nicotínicos agudos. Las fasciculaciones
musculares y la debilidad son típicas. Los hallazgos respiratorios incluyen roncas,
sibilancias, y la hipoxia, que pueden ser graves. La mayoría de los pacientes presentan
bradicardia y, si el envenenamiento es grave, hipotensión. La toxicidad del SNC es
común, a veces con convulsiones y excitabilidad, y a menudo con letargia y coma.
También puede haber pancreatitis, y los organofosforados pueden causar arritmias
como bloqueo cardíaco con prolongación del intervalo QT.

 Tardíos
Pueden producirse debilidad, especialmente de los músculos proximales, craneales y
respiratorios, en 1 o 3 días después de la exposición de organofosforados, o rara vez de
carbamatos, a pesar del tratamiento (el síndrome intermedio); estos síntomas se
resuelven en 2 o 3 semanas. Unos pocos organofosforados (p. ej., clorpirifós, fosfato
de triortocresilo) pueden causar una neuropatía axonal que comienza 1 a 3 semanas
después de la exposición. El mecanismo puede ser independiente de la colinesterasa
de los glóbulos rojos, y el riesgo es independiente de la gravedad del envenenamiento.
Las secuelas persistentes y prolongadas del envenenamiento con organofosforados
pueden incluir déficit congnitivo o parkinsonismo.

Diagnóstico
 Toxíndrome muscarínico con hallazgos respiratorios prominentes, pupilas
puntiformes, fasciculaciones musculares y debilidad
 A veces, niveles de colinesterasa de glóbulos rojos

En general, el diagnóstico se basa en un toxíndrome característico muscarínico en

pacientes con hallazgos neuromusculares y respiratorios, en especial en aquellos en
riesgo. Si el hallazgo es dudoso, la reversión o desaparición de los síntomas
muscarínicos después de la administración de 1 mg de atropina (0,01 o 0,02 mg/kg en
niños) apoya el diagnóstico. La toxina específica debe identificarse si es posible.
Muchos organofosforados tienen un olor característico, similar al ajo o a petróleo.

La actividad de la colinesterasa de los glóbulos rojos, que puede ser medida en algunos
laboratorios, indica la gravedad del envenenamiento. Si puede medirse rápidamente,
los valores pueden usarse para monitorizar la efectividad del tratamiento; sin
embargo, que el paciente responda es el primer signo de efectividad

Tratamiento
La terapia sintomática es la clave. Los pacientes deben monitorizarse estrechamente
para la insuficiencia respiratoria debida a debilidad de los músculos respiratorios.

La atropina se administra en cantidades suficientes para aliviar el broncoespasmo y la

broncorrea más que para normalizar el tamaño de las pupilas o la frecuencia cardíaca.
La dosis inicial es 2 a 5 mg IV (0,05 mg/kg en niños); la dosis puede duplicarse cada 3 o
5 min a discreción. En los pacientes gravemente envenenados, pueden ser necesarios
varios gramos de atropina.

Después de la estabilización, debe buscarse lo más rápidamente la descontaminación.

Los cuidadores deben evitar contaminarse a sí mismos mientras proporcionan ayuda.
Para la exposición tópica, deben retirarse todas las ropas, y el cuerpo lavarse
completamente. Para la ingestión dentro de 1 hora de la consulta, puede usarse
carbón activado. Por lo general, el vaciado gástrico se evita. Si se realiza, la tráquea
debe intubarse para evitar la aspiración.

La pralidoxima (2-PAM) se administra después de la atropina para aliviar los síntomas

neuromusculares. 2-PAM se administra IV en 15 a 30 min después de la exposición a
un organofosforado o al carbamato porque, a menudo, el veneno es una sustancia
conocida en el momento del tratamiento. Puede usarse una infusión después del bolo
(8 mg/kg/h en adultos; 10 a 20 mg/kg/h en niños).

Las benzodiazepinas se usan para las convulsiones. El diazepam profiláctico puede ser
útil para evitar las secuelas neurocognitivas después del envenenamiento moderado a
grave con organofosforados.

Dentro de los carbamatos se incluyen un grupo de pesticidas artificiales desarrollados

principalmente para controlar las poblaciones de insectos plaga. En la época de la
segunda guerra mundial ocurrió un desarrollo industrial químico impulsado por esta
contienda bélica. En ese marco aparecieron los carbamatos junto con los
organofosforados, primero como desarrollo militar (gases neurotóxicos) y luego de la
guerra con un amplio uso agrícola. En la década del ’50 surgieron una serie de
insecticidas que se consolidaron como alternativa de los organofosforados y junto con
ellos su uso se incrementó enormemente con la prohibición del uso de los
organoclorados.

Los carbamatos son sustancias orgánicas de síntesis conformadas por un átomo de

nitrógeno unido a un grupo lábil, el ácido carbámico. Este tiene un efecto neurotóxico
que, en la dosis correspondiente, conlleva a la muerte. Sus características principales
son su alta toxicidad, su baja estabilidad química y su nula acumulación en los tejidos,
característica ésta que lo posiciona en ventaja con respecto a los organoclorados de
baja degradabilidad y gran acumulación.

Existen muchos casos de resistencia de insectos a carbamatos producto

principalmente de un uso excesivo de estos insecticidas. Por otra parte, la resistencia
generada por los organofosforados, otro grupo de insecticidas, conlleva resistencia a
los carbamatos, y viceversa. Por lo tanto, hay que ser muy cuidadoso en el empleo de
los insectidas y no sobrecargar el cultivo con un solo tipo de insecticida.

Aldicarb (integrante de la llamada “docena sucia”), baygon, carbaryl, carbofuran, etc.

son algunos de los carbamatos que han salido al mercado. Actualmente muchos
carbamatos han sido prohibidos en Argentina y en el mundo y continuamente
aumenta esta lista.

Atropina

La atropina es una droga anticolinérgica natural compuesta por ácido trópico y tropina,
una base orgánica compleja con un enlace ester. Parecida a la acetilcolina, las drogas
annticolinérgicas se combinan con los receptores muscarínicos por medio de un lugar
catiónico. Las drogas anticolinérgicas compiten con la acetilcolina en los receptores
muscarínicos, localizados primariamente en el corazón, glándulas salivales y músculos
lisos del tracto gastrointestinal y genitourinario.

Mecanismo de Acción

Las drogas anticolinérgicas actúan como antagonistas competitivos en los receptores

colinérgicos muscarínicos, preveniendo el acceso de la acetilcolina. Esta interacción no
produce los normales cambios en la membrana celular que son vistos con la
acetilcolina. Los efectos de las drogas anticolinérgicas pueden ser superados por el
aumento de la concentración local de acetilcolina en el receptor muscarínico. Hay
diferencias entre la potencia de las drogas anticolonérgicas (atropina, escopolamina, y
glicopirrolato), que pueden ser explicadas por las subclases de receptores muscarínicos
colinérgicos (M-1, M-2, M-3) y por la variación en la sensibilidad de los diferentes
receptores colinérgicos. Por ejemplo los efectos de la atropina en el corazón, músculos
lisos bronquiales y tracto gastrointestinal son mayores que con la escopolamina. La
tabla 1 compara los efectos de las drogas anticolinérgicas y ayuda a diferenciar sus
respectivos usos clínicos.

Farmacodinamia, Farmacocinética y Metabolismo

La atropina, como la escopolamina, es una amina terciaria lípido soluble capaz de

atravesar la barrera hematoencefálica y ejercer algunos efectos sobre el SNC. La vida
media de eliminación de la atropina es de 2.3 horas, con solo el 18% de la atropina
excretada sin cambios. La atropina parece que experimenta hidrólisis en plasma con la
formación de metabolitos inactivos de ácido tropico y tropina. La duración de acción es
de 45 minutos a 1 hora cuando es dada por vía intramuscular o SC, y menos cuando es
dada por vía IV.

Es amplio su uso como antídoto en caso de intoxicaciones por organofosforados, ya

que relaja la musculatura lisa y así evita la muerte por asfixia que producen estas
sustancias. Los organofosforados se encuentran en insecticidas y agentes nerviosos y
poseen inhibidores de la acetilcolinesterasa, así que perpetúan el efecto de la
acetilcolina e inducen un efecto antagónico a la atropina.
También es usada en viales autoinyectables a veces combinada con pralidoxima como
método de defensa ante armas químicas (principalmente de tipo nervioso), habiendo
formado parte del equipamiento de los militares estadounidenses en Irak, para evitar
o reducir las bajas en caso de ataque con armas de destrucción masiva.

Sus efectos secundarios incluyen sequedad de la boca, hipohidrosis, midriasis,

retención urinaria, taquicardia, y estreñimiento. La producción reducida de sudor
puede resultar en la hipertermia. En casos severos el fármaco puede provocar
síntomas neurológicos, coma, o muerte. Se usa la fisostigmina como antídoto en casos
de sobredosis iatrogénica o envenenamiento por plantas como Datura
stramonium y Atropa belladonna que contienen la atropina.

Diazepam

Descripción

El diazepam es una benzodiacepina oral y parenteral de acción prolongada. El

diazepam es similar al clordiazepóxido y clorazepato en que los tres generan el mismo
metabolito activo. El diazepam se usa por vía oral para el tratamiento a corto plazo de
los trastornos de ansiedad y abstinencia aguda de alcohol, y como relajante del
músculo esquelético. Por vía parenteral está indicado como un agente contra la
ansiedad, como anticonvulsivo, sedante, inductor de una anestesia complementaria,
como tratamiento para la abstinencia de alcohol. Adicionalmente, ha demostrado ser
eficaz en la prevención de la recurrencia de las convulsiones febriles. Aunque el
diazepam ha sido la benzodiacepina de elección para el estado de mal epiléptico, la
evidencia reciente indica que el lorazepam puede ser más beneficioso, ya que
proporciona un control más duradero de las convulsiones y produce menos depresión
cardiorrespiratoria.

Mecanismo de acción:

Las benzodiacepinas actúan a nivel de las regiones límbicas, tálamo, hipotálamo del
sistema nervioso central y puede producir todo tipo de depresión del SNC incluyendo
la sedación y la hipnosis, así como la relajación del músculo esquelético, y una
actividad anticonvulsiva. La evidencia reciente indica que las benzodiacepinas ejercen
sus efectos a través de la fijación del ácido gamma-aminobutírico al receptor complejo
(GABA)-benzodiazepina. El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus
efectos en los subtipos de receptores específicos denominados GABA-A y GABA-B. El
GABA-A es el subtipo de receptor primario en el SNC y se cree que participa en las
acciones de ansiolíticos y sedantes. Otros subtipos específicos del receptor de
benzodiazepina están acoplados a los receptores de GABA-A. Tres tipos de receptores
BNZ se encuentran en el SNC y otros tejidos; los receptores BNZ1 están situados en el
cerebelo y la corteza cerebral, los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la médula
espinal, y los receptores BNZ3 en los tejidos periféricos. La activación del receptor
BNZ1 es un mediador del sueño mientras que el receptor de BNZ2 afecta a la relajación
muscular, la actividad anticonvulsivante, la coordinación motora, y la memoria. Las
benzodiacepinas se unen inespecíficamente a BNZ1 y BNZ2, lo que en última instancia,
modulan los efectos de GABA. A diferencia de los barbitúricos que aumentan la
respuesta de GABA mediante la prolongación del tiempo en el que los canales de
cloruro están abiertos, benzodiacepinas aumentan los efectos de GABA mediante el
aumento de la afinidad del GABA para el receptor de GABA. La unión de GABA al sitio
abre el canal de cloruro lo que resulta en una membrana celular hiperpolarizada que
impide aún más la excitación de la célula.
La acción ansiolítica de las benzodiacepinas puede ser un resultado de su capacidad
para bloquear la excitación cortical y límbica después de la estimulación de las vías
reticulares mientras que las propiedades relajantes musculares están mediadas por la
inhibición de las vías mono-y polisinápticas. Las benzodiacepinas también pueden
deprimir la función muscular y nerviosa motora directamente.

Los estudios en animales sobre las acciones anticonvulsivas sugieren que las
benzodiacepinas aumentan la inhibición presináptica de las neuronas, limitando de
este modo la propagación de la actividad eléctrica, a pesar de que no inhiben la
descarga del foco anormal.

Las benzodiacepinas alivian el insomnio mediante la disminución de la latencia de

sueño y el aumento de la continuidad del mismo y el tiempo total de sueño a través de
sus efectos sobre el GABA.

Las benzodiacepinas también pueden tener otras acciones. Por ejemplo, el diazepam
ha demostrado contrarrestar la toxicidad cardiovascular de la cloroquina. Se cree que
el diazepam aumenta el aclaramiento urinario de cloroquina mediante la mejora de la
función electrocardiográfica y hemodinámica.

Farmacocinética:

El diazepam se administra por vía oral, rectal y parenteral. El diazepam es la

benzodiacepina de absorción más rápida tras una dosis oral. Por el contrario, la
absorción después de una inyección IM es lenta y errática. El diazepam administrado
por vía rectal se absorbe bien con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente
el 90% con respecto a la inyección intramuscular. Los efectos relajantes del músculo
esquelético, anticonvulsivos y ansiolíticos suelen ser evidentes después de la primera
dosis. El comienzo de la acción después de una dosis IV es 1-5 minutos. La duración de
algunos efectos clínicos (por ejemplo, sedación, actividad anticonvulsivante) es mucho
más corta de lo que cabría esperar teniendo en cuenta la semivida muy larga, tanto del
diazepam como de su metabolito, desmetildiazepam.

El diazepam se distribuye ampliamente, con los niveles de LCR similares a los niveles
plasmáticos. Esta benzodiacepina cruza la placenta y distribuye a la leche materna.
La disparidad entre la vida media de eliminación y la duración de la acción en algunas
condiciones puede explicarse en parte por los cambios rápidos en la distribución de
diazepam fuera del SNC. Aunque diazepam se une en 99% a las proteínas, las
interacciones basadas en la unión de proteínas no son clínicamente significativos.

El metabolismo del diazepam es principalmente hepático e implica la desmetilación

(que implica principalmente a CYP2C19 y CYP3A4) y la 3-hidroxilación (que implica
principalmente por CYP3A4). El diazepam se metaboliza ampliamente al metabolito
desmetildiazepam y dos menores metabolitos activos temazepam (3-hidroxidiazepam)
y oxazepam (3-hidroxi-N-diazepam), con vidas medias de 30 a 100 horas, 9,5 a 12
horas, y 5 -15 horas, respectivamente. En dosis terapéuticas, desmetildiazepam se
encuentra en el plasma a concentraciones equivalentes a las de diazepam. Las
concentraciones plasmáticas del oxazepam y del temazepam son generalmente
indetectables. La semi-vida del diazepam es de 30-60 horas. Todos los metabolitos son
posteriormente conjugados por glucuronidación y excretados en la orina.