Especialización en Bioinformática

Los sistemas biológicos y sus diferentes

niveles de organización
INTERACCIÓN HUESPED
PATÓGENO: El Sistema
Inmune en mamíferos, más
que un sistema.
Luciano D’Attilio
dattilio@idicer-conicet.gob.ar
Evolución de los sistemas de defensa
• Ej de 2 mecanismos de defensa básicos en
procariotas.

• Procariotas, sistemas enzimáticos:

1 Ez de restricción-metilación contra fagos

2 Sistema/mecanismo CRISPR-Cas
Sistemas de modificación- restricción:
mecanismo de defensa de las bacterias
contra DNA invasor
Par: endonucleasa + metilasa
de la misma especificidad
(reconocen la misma
secuencia)
Especificidad de las ER es importante
a dos niveles:
1) ER debe cortar la secuencia que
contiene el sitio de restricción y no en
secuencias que no lo contienen.
2) ER no deben romper el DNA del
huésped
Sistema de modificación-restricción
EcoRI (en E. coli)
Sistema CRISPR –Cas
ClusteredRegularlyInterspacedShort PalindromicRepeats

repeticiones palindrómicascortas, agrupadas y regularmente interespaciadas

- Sistema de defensade procariotascontra el ataquede virus

- Función:destruirel genoma(DNA) viral

- Existen11/13 sistemasdistintos dependiendo de

Qué organismo provienen

Tipo de proteína nucleasa Cas

Sistema CRISPR
–Cas
ClusteredRegularlyInterspa
cedShort
PalindromicRepeats

repeticiones
palindrómicascortas,
agrupadas y regularmente
interespaciadas
 SISTEMA INMUNE MAMÍFEROS-Humanos
 Conjunto de órganos, células y moléculas que llevan a cabo
mecanismos capaces de proteger al ser vivo de las agresiones
externas
 Su función es dual, debe proteger frente a lo extraño sin dañar al
organismo.

Factores Humorales (moléculas)

Natural o innata Adquirida
Citocinas proinflamatorias o de fase Anticuerpos
aguda (IL-1, IL-6, TNF-α
Proteínas de Fase Aguda (PCR,
fibrinógeno
Interferones
Sistema del complemento
 SISTEMA INMUNE MAMÍFEROS-Humanos
 Conjunto de órganos, células y moléculas que llevan a cabo
mecanismos capaces de proteger al ser vivo de las agresiones
externas

RESPUESTA INMUNITARIA
Actuación integrada de componentes celulares y moleculares del Sistema
Inmunitario para proteger al organismo

INMUNIDAD (del latin “inmunitas”)

 Invulnerabilidad a efectos dañinos
 Estado de resistencia que poseen ciertos individuos o especies frente a
“agentes” extraños
 Estado que adquiere un organismo tras superar con éxito un encuentro
con un patógeno determinado. Se dice que el organismo queda inmune
frente al mismo
 CARACTERÍSTICAS
SOBRESALIENTES DEL SISTEMA
INMUNE

 Discrimina lo propio de lo no propio

Concepto de Antígeno o Inmunógeno:

Moléculas que tras su reconocimiento
pueden inducir una respuesta inmune
¿Que moléculas pueden actuar como
Ags?
Proteínas, glúcidos, lípidos y ácidos nucleicos

 Especificidad y Memoria
ORGANOS LINFOIDES

Primarios

• Origen y maduración de las células del

sistema inmune
• MO - Timo

Secundarios

• Donde comienza la respuesta inmune

primaria
• Ganglios – Bazo – PP – MALT (GALT)
 Anatomía del
sistema
inmune
Los órganos linfoides
primarios y secundarios se
hallan interconectados por el
sistema circulatorio y por el
sistema linfático a través de
células, factores humorales y
mediadores.
 En todos los órganos del Sistema Inmune (Primarios y
Secundarios) habrá que considerar 2 elementos tisulares:

• células fijas
• brinda microambiente
Estroma especializado para la función de
las células específicas del tejido
• Tejido de sostén

• células migrantes
Parénquima (hematopoyéticas o linfoides)

INTERACCION: - contacto célula - célula (receptores de membrana - moléculas de adhesión)

- producción de mediadores solubles (citocinas, quemoquinas)
TIMO (sitio de maduración de los linfocitos T)

Evento central de la maduración: adquirir receptor para el antígeno

“TCR”
 •Proliferación
HEMATOPOYESIS •Diferenciación
Adquisición de características funcionales, fenotípicas y •Maduración
químico/físicas particulares

Polimorfonucleare Mononucleare
s s
 Respuesta Inmune Innata y Adaptativa
El sistema inmune puede dividirse desde el punto de vista funcional en:

Inmunidad Innata:
 Presente desde el nacimiento.
 Primera línea de defensa que actúa de manera no específica.
 Respuesta rápida y generalmente localizada.
 Respuestas cuantitativa- y cualitativamente constantes.
 No requiere reordenamientos génicos.

Inmunidad Adaptativa:
 Requiere de un cierto tiempo tiempo para establecerse.
 Respuesta específica.
 Genera Memoria.
 Requiere de reordenamientos génicos.
 Inmunidad Innata

Componentes de Inmunidad Innata

Barreras Anatómicas Células Componentes

(Piel y mucosas) Solubles
 Barreras Naturales en
Inmunidad Innata

Barreras físicas Barreras

y mecánicas químicas

• Piel y mucosas • Secreciones de glándulas

sebáceas.
intactas.
• Producción de sustancias
• Descamación. antimicrobianas.
• Cilios de la • Enzimas en las secreciones
mucosa nasales respiratorias y
respiratoria. saliva.
• Organismos comensales en
intestino y tracto genital.
• pH ácido del estómago.
 ¿Como el SI Innato reconoce a los patógenos?
Receptores de reconocimiento de patrones (RRPs)
 Su especificidad está especificada en el genoma y es similar en individuos
 Reconocen estructuras repetitivas y conservadas evolutivamente en los
microorganismos, llamadas “patrones moleculares asociados a patógenos”
o PAMPs.
 Inducen señales intracelulares que generan una respuesta celular rápida. Su
expresión no se halla restringida a leucocitos.

Los receptores de la Inmunidad Innata median tres funciones principales:

 Estimulan la producción de citocinas y moléculas efectoras de la inmunidad
innata y que incluso influencian el desarrollo de la inmunidad adaptativa.
 Receptores quimiotácticos (que conducen a los leucocitos al sitio de
inflamación/infección).
 Receptores que estimulan la fagocitosis de los patógenos.
 ¿Como el SI Innato reconoce a los patógenos?

PAMPs
 Los microorganismos expresan estructuras moleculares repetitivas
(“patrones”) de que son llamadas PAMPs (por Pathogen Associated
Molecular Patterns). Estos patrones NO se expresan en los mamíferos.

 Son estructuras esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los

microorganismos.

 Muchos PAMPs son compartidos por organismos diferentes (en su mayoría

cercanos filogenéticamente).

 Estructuralmente pueden estar constituidos por lípidos, azúcares,

lipoproteínas, glucoproteínas o ácidos nucleicos.
 Localización de los Receptores de Reconocimiento
de Patrones (RRPs)

RRPs Secretados

Colectinas: MBL
Pentraxinas: PCR
Ficolinas: Ficolinas L y H

RRPs de Membrana

Receptores “Scavenger”
Algunos TLRs (ej: TLR2, TLR4)

RRPs Intracelulares

Algunos TLRs (ej: TLR7, TLR9)

Receptores tipo NOD
Receptores tipo RIG
¿Como distinguen lo extraño las células de la
inmunidad innata?
El reconocimiento de ANTÍGENOS da lugar el inicio de la respuesta inmune

Receptores de reconocimiento
de antígenos
(en membrana, intracelulares o solubles)

Antígenos

Se inducen
Activación distintas
funciones que
celular dependerán del
tipo celular
 Familias de receptores expresadas por las células
de la inmunidad innata

RRPs

Otras
 PRINCIPALES FUNCIONES DE LOS
GRANULOCITOS

Residente de tejidos Granulocitos en circulación

Libera gránulos Libera Libera Presentes en gran

que generan: gránulos que gránulos que número, son
Vasodilatación generan: generan: células
Inflamación Vasodilatació Citotoxicidad Fagocíticas e
Quimiotaxis y n (muerte inducen
Extravasación de Inflamación celular) de Inflamación
otros leucocitos grandes
organismos
extraños
 PRINCIPALES FUNCIONES DE LOS FAGOCITOS
MONONUCLEARES
Sistema fagocítico
mononuclear
Fagocitan microorganismos, macromoléculas,
antígenos, hematíes senescentes, restos celulares,
circulación tejidos partículas inertes, etc.

Degradan las sustancias fagocitadas, las

procesan y realizan la presentación antigénica.

Tras su activación producen de citocinas inflamatorias

y quimiotácticas.

•Macrófagos o histiocitos de distintos órganos y tejidos:

- Células de Kupffer
- Microglía
- Macrófagos alveolares
- Macrófagos esplénicos
- Células de Langerhans (diferenciadas a partir de macrófagos)
- Osteoclastos en tejido óseo y otros…
 Lisosomas
Receptor

Enzimas
líticas

Fagocitosis: Neutrófilos y Macrófagos

FAGOCITOSIS La fagocitosis es
mediada por los
fagocitos
mononucleares y por
algunos granulocitos

(ROS - NO)
 Factores Humorales (moléculas)

Natural o innata
Citocinas proinflamatorias o de
fase aguda (IL-1, IL-6, TNF-α
Proteínas de Fase Aguda (PCR,
fibrinógeno
Interferones
Sistema del complemento
 Acciones inflamatorias mediadas por IL-1, TNF-α e
IL-6

Acciones
locales
 Activación
celular sobre
células de su
entorno.

Acciones sistémicas
Proteínas
del
Complement
o
 Funciones principales del sistema del
complemento
Conjunto de glucoproteínas que circulan en forma inactiva.
Se activan frente a elementos extraños y en forma de
cascada amplificando la señal.

Funciones principales del complemento:

• -Lisis de patógenos y células

• -Eliminación de microorganismos por opsonización (y
posterior fagocitosis).
• -Liberación de mediadores que inducen inflamación.
 Vías de activación del sistema del complemento

VIAS QUE SE
C1q ACTIVAN EN
LA INMUNIDAD
INNATA
Inmunidad Innata y Respuesta inflamatoria
local
La INFLAMACIÓN
es una compleja serie de
reacciones bioquímicas y
celulares que ocurre en
respuesta a una injuria tisular.

Respuesta inflamatoria
Local (Histamina) MASTOCITO
S

Vasodilatación y aumento de
permeabilidad vascular que
permite la llegada de las
células del sistema inmune.
CITOCINAS PRO-
INFLAMATORIAS: IL-1, IL-6,
TNF,
DEGRANULACION

Los
gránulos
contienen
sustancias
pre-
formadas
como:

Enzimas
degradativa
s
Sustancia
s
Inflamatoria
s
Quimiocin
as
Citocinas
Histamina
EXTRAVASACION Y QUIMIOTAXIS

Extravasación:
Salida de las células desde el vaso
sanguíneo hacia el tejido que lo rodea

Quimiotaxis:
Movimiento de las células a favor
de un gradiente de concentración
de quimiocinas, ciertas citocinas
o sustancias químicas (ej: IL-8)
INICIO RI
ESPECÍFICA
 Capilares Sanguíneos y Vasos Linfáticos
Capilares sanguíneos: Puntos de unión entre arteriolas y vénulas.
A través de ellos se produce el intercambio de sustancia nutritivas
de la sangre a los tejidos y el paso de productos submetabólicos
de las células al sistema venoso.
Vasos linfáticos: Drenan la linfa del
tejido. Más del 70% del plasma que
transcurre por el lecho capilar arterial
filtra al espacio tisular. Una fracción
del líquido extracelular retorna a la
vénula. La mayor parte da origen al
fluido linfático intersticial que baña
las células de los órganos
parenquimatosos y recoge productos
derivados del metabolismo y
catabolismo de los tejidos. Este líquido
intersticial es luego recolectado por
los vasos linfáticos
 Sistema Linfático
Disposición de los vasos linfáticos Vasos linfáticos
Función: drenan la linfa de los tejidos

Se unen formando
TRONCOS COLECTORES
cada vez mayores que desembocan en los
ganglios linfáticos regionales

Los vasos que transportan la linfa a los ganglios

linfáticos se denominan
VASOS LINFATICOS AFERENTES

Los vasos linfáticos que salen del

Ganglio se conocen como
VASOS LINFATICOS EFERENTES
• Recirculación de
linfocitos por OL
secundarios sin Ag
Inmunidad adaptativa

Humoral

Celular
Inmunidad adaptativa
INICIO RI
ESPECÍFICA
• Recirculación de linfocitos por OL secundarios con Ag
Generación de
la diversidad
del BCR
 Pero…¿Como se genera esta diversidad?

 Para reconocer los patógenos el sistema inmune de los

vertebrados debe crear un número de receptores casi
ilimitado con un número muy limitado de genes.
 Pero…¿Como se genera esta diversidad?

 Las células Susumu Tonegawa - Premio

antigeno-specíficas Nobel
(somáticas) B y T recombinan
determinadosFisiología y Medicina
conjuntos (1987)
de genes (H y L BCR, ab o gd TCR) y
«por su descubrimiento
generan receptores clonales quedelse
fundamento
anticipangenético de la
a la aparición de
formación de una amplia variedad de anticuerpos»
los patógenos y permiten generar ejércitos clonales frente a los
patógenos que nos ataquen.
Pero…¿Como se genera esta diversidad?
 Existen numerosas copias de cada tipo de
segmento génico  Diversidad Combinatoria
V D J C
Cadena H

100 23 6 m,d,g,,e

V J C
Cadena L k

35 5 1

V J C
Cadena L l
n=7
30 1 1
EL REORDENAMIENTO DE LOS SEGMENTOS
V(D)J GENERA LOS DOMINIOS VH Y VL
• Ontogenia LT y LB
 Lugar de inicio de la RI específica: Estructura
de un Ganglio linfático

zona T

zona B
 Fases de la respuesta inmune humoral

PROLIFERACION Y
RECONOCIMIENTO DEL AG
DIFERENCIACION DE LOS LB

Ag proteico
 Entrecruzamiento del BCR por el Ag
Ag multivalente Entrecruzamiento
del BCR por el Ag
El BCR siempre ve
al Ag en estado
nativo

Fosforilación
de sec ITAM

La activación de los LB se inicia luego

del reconocimiento del Ag específico por
el BCR
Reconocimiento del Ag por los LB2 en el folículo 1°
 Inicio de la RI Humoral

IgM
Centro germinal y sus consecuencias:
hipermutación somática

IgG de
alta
afinidad
Centro germinal y sus consecuencias:
Cambio de isotipo

IFN-γ
 LB y plasmocitos secretores de ACS

Célula plasmática o

En 1 semana: 1 4000 1012

Funciones de las Igs: Resumen
Funciones efectoras de los Acs
INMUNIDAD CELULAR
 Esquema del reconocimiento del péptido antigénico por
parte del linfocitos T en el contexto del CMH. Restricción
por MHC
 Esquema del reconocimiento del péptido antigénico por
parte del linfocitos T en el contexto del CMH. Restricción
por MHC
 Características principales del MHC

• Poligénico

• Polimórfico

• Codominante
Mapa genético del MHC humano HLA
Moléculas de histocompatibilidad de Clase I y II
en una célula somática y en una presentadora
de antígeno.
CARACTERÍSTICAS DE LAS MOLÉCULAS
MHC DE CLASE I y II
ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS MHC DE CLASE I y II
 CELULAS PRESENTADORAS DE
ANTIGENOS PROFESIONALES (CPA)

• Células Dendríticas
• Macrófagos
• Linfocitos B
Presentan
antígeno a los
linfocitos T
Fases de la respuesta de los Linfocitos T
 PRESENTACION ANTIGENICA:
Vías de procesamiento del antígeno
Fases de la respuesta de los Linfocitos T
Cambio en el patrón de moléculas de adhesión entre los LT naive y
activados
Principales tipos de patrones de LTh
Fases de la respuesta de los Linfocitos T
Citotoxicidad mediada por los sistema Perforina - Granzima
y FasL-Fas
SUPERSISTEMA HOMEOSTATICO: SNC-SI

Metabolismo
MUCHAS GRACIAS
POR SU ATENCIÓN