Efectos del cortisol sobre la conectividad funcional cerebral durante el procesamiento de emociones

en mujeres con depresión

ABSTRACTO

Palabras clave:

CortisolDepresiónConectividad funcional basada en tareas Interacción psicofisiológica

Procesamiento de las emocionesHipocampo

Antecedentes: La depresión se asocia con conectividad funcional alterada y sensibilidad alterada

al cortisol, pero se desconocen los efectos del cortisol sobre la conectividad funcional en la
depresión. Investigaciones anteriores muestran que el aumento breve de cortisol (CORT) tiene
efectos neurocognitivos beneficiosos en la depresión.
Métodos: Investigamos los efectos de CORT (20 mg de cortisol oral) sobre la conectividad
funcional durante el procesamiento de las emociones en mujeres con depresión. Los
participantes incluyeron 75 mujeres sin depresión o un trastorno depresivo. En un estudio
cruzado doble ciego, utilizamos imágenes de resonancia magnética funcional para medir los
efectos de CORT frente a placebo en la conectividad funcional basada en tareas durante la
presentación de imágenes cargadas de emociones. Realizamos interacción psicofisiológica (IBP)
para probar las interacciones entre la gravedad de la depresión, la administración de cortisol y la
conectividad funcional dependiente de la tarea utilizando el hipocampo y la amígdala como
semillas. Resultados: Durante la presentación de imágenes negativas, CORT (vs. placebo)
aumentó la conectividad funcional entre el hipocampo y el putamen en asociación con la
gravedad de la depresión. Durante la presentación de imágenes positivas, CORT aumentó la
conectividad funcional entre el hipocampo y la circunvolución frontal media, así como la
circunvolución temporal superior en asociación con la depresión.

Limitaciones: Debido a que el cortisol fue manipulado farmacológicamente, los resultados no se

pueden extrapolar a aumentos endógenos en los niveles de cortisol. La muestra no permitió
investigar las diferencias por raza, etnia o sexo. No se tuvieron en cuenta las comorbilidades
como la ansiedad o el TEPT.
Conclusiones: Los resultados sugieren que la CORT tiene efectos normalizadores sobre la
conectividad funcional dependiente de la tarea en mujeres con depresión durante el
procesamiento de las emociones. El aumento de la disponibilidad o señalización de cortisol
puede tener beneficios terapéuticos dentro de los trastornos afectivos.

1. Introducción
La depresión es una de las principales causas de discapacidad (Organización Mundial de la Salud,
2017), que afecta a alrededor de 300 millones de personas en todo el mundo (GBD 2017
Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators, 2018; Organización Mundial de la
Salud, 2017), y las mujeres tienen el doble de probabilidades de tener depresión que los hombres
(Brody et al., 2018). Los trastornos depresivos a menudo se asocian con resistencia a los
glucocorticoides (GC), que refleja una señalización celular GC insuficiente e insensibilidad
sistémica a los GC (de Kloet et al., 2016; Gaffey et al., 2019; Holsboer, 2001). El cortisol es el
GC endógeno primario en primates. El cortisol es una hormona suprarrenal relacionada con el
estrés que cruza la barrera sanguínea y modula la actividad cerebral particularmente en la corteza
prefrontal, la amígdala y el hipocampo (Patel et al., 2000; Sánchez y otros, 2000). Aunque la
alteración periférica del cortisol y las alteraciones en la señalización de GC están bien
establecidas en la depresión, muy poca investigación experimental ha examinado los efectos de
los GC en la conectividad funcional del cerebro.
Más allá de las conocidas alteraciones sistémicas del cortisol, como los déficits de
retroalimentación negativa hipotalámica hipotalámica suprarrenal relacionados con la resistencia
GC, la investigación implica una sensibilidad cognitiva y neuronal alterada hasta 2010).
Hallazgos en humanos propios (Abercrombie et al., 2018, 2011; Gaffey et al., 2019) y
laboratorios de otros (Bremner et al., 2004; Otte et al., 2015) muestran que una variedad de
alteraciones neurocognitivas pueden normalizarse mediante cortisol agudamente elevado o
administración breve de GC exógenos. Estos hallazgos son consistentes con la investigación con
roedores que muestra que el aumento de GC normaliza el aprendizaje y la neuroplasticidad del
hipocampo en modelos animales de depresión y patología relacionada con el estrés (Bagot et al.,
2009; Champagne y otros, 2008; Moriceau y otros, 2009). En humanos sanos, los GC elevados
tienen efectos variados y dependientes del contexto sobre la cognición emocional y las
estrategias de selección de respuesta en relación con los cambios en la activación frontal y / o
del hipocampo mediados por el cortisol y la activación noradrenérgica (Schwabe y Wolf, 2013;
Smeets et al., 2019). En la depresión, se ha observado que la administración aguda de GC se
beneficia (Bremner et al., 2004; Gaffey et al., 2019; Otte et al., 2015) o no perjudicar (Terfehr et
al., 2011a, 2011b) la cognición y otros procesos psicológicos, incluso cuando tienen efectos
nocivos en individuos sanos (Terfehr et al., 2011a, 2011b).
Abundantes investigaciones han demostrado que el funcionamiento del hipocampo está
estrechamente relacionado con la variación en el cortisol con relevancia para la depresión
(Abercrombie et al., 2011; Hinkelmann y otros, 2009; Lyons y otros, 2001; McEwen, 2002;
Pittenger y Duman, 2008). Por ejemplo, la concentración de los receptores de glucocorticoides
(GR) en el hipocampo se reduce en la depresión (Klok et al., 2011; Medina et al., 2013) y las al-
teraciones de la cochaperona GR FKBP5, que ayuda en el proceso de translocación de GR al
núcleo, se han asociado con una alteración de la insensibilidad GC en la depresión y otros
trastornos de estrés (Lee et al., 2011). La disfunción FKBP5 también se ha relacionado con la
alteración de la connectividad del hipocampo y el riesgo de depresión (Co ́rdova-Palomeraetal.,
2017). La investigación en modelos animales muestra que la administración de glucocorticoides
(Menke et al., 2012) normaliza la expresión de FKBP5 en el hipocampo (Scharf et al., 2011).
Los niveles de cortisol circulante pueden ser insuficientes para modular la actividad neuronal
debido a la insensibilidad a GC en el hipocampo, por lo que la absorción de GC puede ser
beneficiosa (Raison y Miller, 2003). Consistentes con esta sugerencia son los hallazgos que
muestran que la administración de GCs mejora la memoria declarativa en pacientes con TDM
en comparación con sujetos sanos (Bremner et al., 2004). Los estudios en nuestro laboratorio
también han demostrado efectos positivos del aumento breve de cortisol (CORT) en mujeres
con depresión, particularmente para la formación de recuerdos emocionales (Abercrombie et al.,
2018, 2011). En uno de estos estudios, los efectos de CORT sobre la activación del hipocampo
y la formación de la memoria emocional se relacionaron en participantes deprimidos.
Posiblemente, los niveles circulantes de cortisol (a pesar de estar elevados a veces) y / o la
señalización de cortisol en el cerebro son insuficientes para modular de manera óptima la
función cerebral y las redes en la depresión, y por lo tanto aumentar brevemente los niveles de
cortisol puede normalizar la conectividad funcional. Sin embargo, hasta donde sabemos, ningún
estudio ha abordado el efecto de la CORT sobre la conectividad funcional dependiente de la
tarea en mujeres con depresión.
El objetivo de este estudio fue investigar los efectos del aumento breve de cortisol (CORT) en la
conectividad funcional del hipocampo durante una tarea de visualización de imágenes
emocionales en mujeres con depresión. Hicimos hincapié en que CORT (frente a placebo) en
mujeres con depresión normalizará la conectividad funcional basada en tareas del hipocampo
para imitar la de las mujeres sin depresión. Como región de comparación, también probamos los
efectos de la CORT (frente a placebo) sobre la conexión basada en tareas de la amígdala. El
estudio incluyó a mujeres con una variedad de síntomas depresivos que se sometieron a dos
visitas de resonancia magnética funcional (fMRI), cada una con la visualización de imágenes
cargadas de emociones del Sistema Internacional de Imágenes Afectivas (IAPS) (Lang et al.,
2008) y la administración doble ciego de cortisol o placebo antes de la exploración. La
interacción psicofisiológica (IBP) (Friston et al., 1997), es decir, el análisis de conectividad
dependiente del contexto, se realizó para determinar las interacciones entre la gravedad de la
depresión, la administración de cortisol y la conectividad funcional dependiente de la tarea.

2. Métodos y materiales

2.1. Participantes
Este estudio consiste en una muestra comunitaria de mujeres premenopáusicas no medicadas
entre las edades de 18-45 con diferentes niveles de gravedad de la depresión. Las mujeres con
trastornos de ansiedad o trastorno de estrés postraumático (TEPT) no fueron excluidas, aunque
no fueron reclutadas específicamente. Ochenta de los 85 participantes elegibles completaron el
estudio (edad media = 27,7 años; 75% blancos, 17% asiáticos, 5% negros, 8% hispanos) (Tabla
1). Los datos se perdieron por error del experimentador (1 participante), mal funcionamiento del
escáner (1 participante), calidad de imagen deficiente (2 participantes) y una afección médica (1
participante). Los criterios de inclusión y exclusión se pueden encontrar en el Archivo
Suplementario. El protocolo del estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de
Ciencias de la Salud (IRB) de la Universidad de Wisconsin. Todos los participantes dieron su
consentimiento informado por escrito y se les pagó por su participación en el estudio.

2.2. Gravedad de la depresión

Las mujeres reclutadas para este estudio tenían una variedad de síntomas depresivos, desde
nunca deprimidas hasta trastorno depresivo mayor (TDM). La psicopatología se evaluó
mediante la Entrevista Clínica Estructurada para DSM-IV- TR Axis I Disorders-Patient Edition
(First et al., 2002) con preguntas adicionales para evaluar los criterios del DSM-V. La gravedad
de la depresión se determinó utilizando el promedio de las puntuaciones del Inventario de
Depresión de Beck-II (BDI-II) (Beck et al., 1996) de las dos sesiones de exploración.

2.3. Diseño del estudio

Cada participante acudió al laboratorio para dos visitas de exploración de resonancia magnética
funcional durante las cuales recibieron placebo o CORT, cuya orden fue administrada y doble
ciego. Durante las tareas de fMRI en cada uno de los días de placebo y CORT (Fig. 1), a los
participantes se les presentó uno de los dos conjuntos emparejados de imágenes
emocionalmente normalizadas del Sistema Internacional de Imágenes Afectivas (IAPS) (Lang et
al., 2008), que contenían 84 imágenes emparejadas en valencia y excitación presentadas durante
las sesiones de escaneo de placebo y cortisol. Ambos conjuntos contenían el mismo número de
imágenes agradables, desagradables y neutrales (28 cada uno). Durante la tarea, los participantes
participaron en una tarea de respuesta emocional simple, calificando cada imagen como positiva,
negativa o neutral usando un cuadro de botones (Current Designs Inc., Filadelfia, PA). Las
imágenes se presentaron durante 5 segundos
 Una prueba t no mostró diferencias
significativas para la edad (t= 0,56; p =
0,56) o nivel educativo (t= 1,13; p= 0,26).

2. b Años±desviación estándar.
3. c Inventario de depresión de Beck
(t=10,1, p<0,001).
4. d Categorías de educación: 1 =
menos que la escuela secundaria; 2 =
diploma de escuela secundaria o
equivalente (es decir, diploma de
equivalencia general); 3 = algo de universidad, sin título; 4 = título de asociado; 5 =
licenciatura; 6 = maestría; 7 = doctorado.

Figura 1. Cronograma del estudio. Los participantes fueron examinados para determinar la
elegibilidad, después de lo cual se sometieron a una resonancia magnética simulada para la
aclimatación. En los días 1 y 8 del estudio, los participantes completaron una tarea de emoción
durante la exploración de fMRI. Los participantes recibieron placebo o 20 mg de cortisol (orden
aleatorizado y doble ciego) 90 minutos antes de la tarea emocional administrada durante la
exploración por resonancia magnética funcional.

cada uno, seguido de un período de respuesta de 3 segundos y un intervalo interstimular

fluctuante que oscila entre 4 y 9 segundos. Los estímulos se proyectaron hacia atrás en una
pantalla dentro del orificio del escáner. La tarea de emoción se llevó a cabo por la noche cuando
los niveles endógenos de CORT son bajos.

2.4. Momento de administración del cortisol

Antes de las dos imágenes por resonancia magnética, los participantes recibieron cortisol o
placebo de manera aleatoria, cruzada y doble ciego (Fig. 1C). Las tabletas se encapsularon para
que el cortisol y el placebo parezcan idénticos. Nuestro trabajo previo utilizando este método de
administración oral de cortisol muestra que los niveles de cortisol alcanzan su punto máximo 90
minutos después de la administración del fármaco (Fig. 1 suplementaria). Por esta razón,
noventa minutos antes de la tarea de resonancia magnética funcional, los niveles de cortisol se
manipularon farmacológicamente con la administración oral de 20 mg de cortisol encapsulado
(es decir, hidrocortisona), que causa elevaciones extremas pero fisiológicas en el cortisol. Las
cápsulas fueron preparadas por el Centro de Investigación Farmacéutica de la Universidad de
Wisconsin. Las dos sesiones de escaneo comenzaron aproximadamente a las 4:15 PM (la hora de
inicio más temprana fue a las 4:03 PM y la última hora de inicio fue a las 4:43 PM) y
generalmente estaban separadas por 1 semana.

2.5. Recogida y tratamiento de imágenes

Los participantes tuvieron un simulacro de exploración para la aclimatación a la resonancia
magnética antes de las exploraciones (Fig. 1). Las imágenes cerebrales se obtuvieron utilizando
un escáner de resonancia magnética 3T Discovery MR750 (GE Medical Systems, Waukesha,
WI) equipado con una bobina de radiofrecuencia de ocho canales (GE Healthcare, Waukesha,
WI). Los datos anatómicos estructurales del cerebro se adquirieron utilizando una secuencia de
pulso de imágenes de volumen cerebral ponderadas T1 (BRAVO) (tiempo de inversión = 450
ms, tiempo de repetición = 8,16 ms, tiempo de eco = 3,2 ms, ángulo de giro = 12◦, matriz =
256 × 256 × 160, campo de visión = 215,6 mm, grosor del corte = 1 mm). Los datos
funcionales se adquirieron utilizando una serie de imágenes ecoplanas sagitales ponderadas en
T2* (tiempo de repetición = 2150 ms, tiempo de eco = 22 ms, flipangle = 79◦, matriz =
64×64×40, campo de visión = 224 mm, espesor del corte = 3 mm con un espacio de 0,5 mm).
El preprocesamiento de datos se puede encontrar en detalle en Abercrombie y Frost et al., 2018
(Abercrombie et al., 2018). Brevemente, los datos se procesaron utilizando Análisis de
NeuroImágenes Funcionales (AFNI) (Cox, 1996) a menos que se indique lo contrario. Primero,
se realizó un registro de volumen de cuerpo rígido para la corrección de movimiento (3dvolreg).
Los mapas de campo sagital se recolectaron a través de una secuencia tridimensional de
retroceso de gradiente estropeado (SPGR) (tiempo de repetición = 5 ms, tiempo de eco = 1.8
ms, ángulo de giro = 7◦, matriz = 192 × 128 × 44, campo de visión = 230 mm, espesor de corte
= 3.5 mm) y descomposición iterativa de agua y grasa con secuencia de asimetría de eco y
estimación de mínimos cuadrados (IDEAL) (Reeder et al., 2005) para deformar
geométricamente imágenes ecoplanas para reducir la distorsión causada por inhomogeneidades
del campo magnético utilizando FMRIB Software Library (Jenkinson et al., 2012). Los datos de
imágenes ecoplanares funcionales se corrigieron para las diferencias de tiempo de corte
(3dTshift), se alinearon con su respectiva imagen anatómica ponderada en T1
(align_epi_anat.py) y se transformaron en el espacio del atlas de Talairach (Talairach, 1988). Las
series temporales tridimensionales se desengarzaron (3dDespike) y se suavizaron espacialmente
con un núcleo gaussiano tridimensional (ancho completo a la mitad máximo = 6 mm; 3dmerge).
Se eliminaron los regresores molestos, incluidos los seis parámetros de realineación de
movimiento estimados y la tendencia constante y lineal (3dDeconvolve).

2.6. Análisis de datos

Se realizó un análisis de correlación dependiente del contexto o interacciones psicofisiológicas
generalizadas (IBP) para determinar la conectividad funcional durante la tarea de IRM de
visualización de IAPS. Primero, se creó una serie temporal de semillas (3dmaskave)
promediando la señal fMRI preprocesada sobre una región de interés, en este caso hipocampo y
amígdala derecha, izquierda y bilateral. El hipocampo fue elegido en base a abundantes
investigaciones que muestran alteraciones interrelacionadas en el cortisol y la función del
hipocampo en la depresión. La amígdala fue elegida como semilla de comparación debido a sus
funciones conocidas en los trastornos afectivos y en el impulso del eje HPA (Drevets et al.,
2002; Erickson y otros, 2003). Las tendencias lineales [o polinomiales de 2 órdenes] se
eliminaron de esta serie temporal (3dDetrend). Esta serie temporal se volvió a muestrear
(3dUpsample) y se desconvolucionó la función de respuesta hemodinámica (3dTfitter) para
obtener una estimación de la actividad neuronal durante la tarea. Esta señal de fMRI procesada
se multiplicó por el tiempo de la tarea para obtener el regresor de interacción psicofisiológica.
Este regresor se utilizó en un análisis de regresión lineal múltiple junto con la serie temporal de
semillas, para proporcionar una estimación de la conectividad basada en semillas, así como la
interacción de esta conectividad con la tarea de emoción. Se realizó una prueba t pareada
(3dttest ++) entre el cortisol y el día placebo utilizando las puntuaciones BDI como covariable.
La corrección de comparación múltiple se realizó estimando la función de autocorrelación
espacial (3dFWHM) y realizando una simulación de Monte Carlo para estimar el tamaño
mínimo del clúster para lograr un valor p corregido de 0.05 (3dClustSim).

2.7. Análisis post-hoc

Para visualizar y determinar la dirección de los efectos, realizamos un análisis estadístico post-
hoc en R (R Core Team, 2017) para cada hallazgo significativo. Para la visualización, se
extrajeron los valores de correlación funcional (3dROIstats) tanto para el día placebo como para
el cortisol y se compararon entre Sin depresión y Depresión actual.

3. Resultados
3.1. Efectos del cortisol en la conectividad funcional
3.1.1. Imágenes IAPS negativas
PPI proporciona información sobre la conectividad funcional específica de la tarea entre las
regiones del cerebro.
Durante la presentación de imágenes IAPS negativas, el aumento breve de cortisol (CORT) vs
placebo alteró la conectividad funcional dependiente de la tarea entre la semilla del hipocampo
derecho (Fig. 1A) y el putamen izquierdo (p<0.03) (Fig. 1B1) (Tabla 2), en asociación con la
gravedad de la depresión. Sin la gravedad de la depresión en el modelo, no hubo efectos
significativos de CORT frente a placebo. Los análisis posthoc mostraron que en el día del
placebo, una mayor gravedad de la depresión se asoció con una menor conectividad funcional
dependiente de la tarea entre el hipocampo y el putamen (Fig. 1 suplementaria). En el día
CORT, la gravedad de la depresión no está asociada con la conectividad hipocampo-putamen.
La Fig. 2B2 muestra los coeficientes de correlación de conectividad funcional y aclara la
interacción significativa al mostrar que CORT aumentó la conectividad funcional dependiente
de la tarea entre el hipocampo derecho y los hombres- izquierdos en asociación con la gravedad
de la depresión. Esto sugiere que CORT (frente a placebo) normalizó la conectividad a niveles
aparentes en mujeres sin depresión. No se observaron correlaciones significativas para la
amígdala durante la presentación de imágenes negativas de IAPS.
3.1.2. Imágenes IAPS positivas
Durante la presentación de imágenes positivas de IAPS, CORT (vs. placebo) alteró la
conectividad funcional dependiente de la tarea entre la semilla bilateral del hipocampo y la
circunvolución temporal superior izquierda (p>0.01) (Fig. 3B1), así como la circunvolución
frontal medial izquierda (p>0.01) (Fig. 3C1) (Tabla 2) en relación con la gravedad de la
depresión. No hubo efectos significativos de CORT vs placebo cuando se eliminó la gravedad
de la depresión del modelo. También se encontró un efecto de la administración de cortisol para
el hipocampo derecho y la circunvolución temporal superior (Tabla 2). El análisis posthoc
mostró que en el día del placebo, una mayor gravedad de la depresión se asoció con una menor
conectividad funcional dependiente de la tarea entre el hipocampo y la circunvolución frontal
media (Fig. 2 suplementaria). En el día de CORT, la gravedad de la depresión no se asoció con
la conectividad del giro frontal medio del hipocampo. La Fig. 3B2 aclara la interacción
significativa al mostrar que CORT aumentó la conectividad funcional dependiente de la tarea
entre el hipocampo derecho y el giro frontal medio izquierdo, así como el lóbulo temporal
izquierdo, normalizando así la conectividad a niveles aparentes en mujeres sin depresión. No se
observaron correlaciones significativas para la amígdala durante la presentación de imágenes
positivas de IAPS.

Figura 2. Efectos del cortisol en la conectividad funcional del hipocampo durante la

presentación de imágenes negativas. Se probaron las interacciones psicofisiológicas para
investigar la conectividad funcional dependiente de la tarea durante las imágenes negativas en
relación con la gravedad de la depresión. (A) El hipocampo derecho (30, -24, -9) fue
seleccionado como región de interés. (B1) Durante la presentación de imágenes IAPS negativas,
la administración de cortisol aumentó la conectividad funcional entre el hipocampo derecho y el
putamen izquierdo (22, -4, -4; p>0,005; ∝ = 0,03). No hubo diferencias significativas en la
conectividad funcional con el hipocampo izquierdo como región semilla. (B2) Los diagramas de
caja con fines ilustrativos representan coeficientes de correlación extraídos para el putamen (en
relación con el hipocampo) y comparados entre los grupos sin depresión y depresión actual. La
administración de cortisol aumentó la conectividad funcional en relación con la gravedad de la
depresión. R= derecha; L=izquierda.

3.1.3 Pictores neutros

No se observaron efectos significativos de la CORT sobre la conectividad funcional durante la
presentación de imágenes neutras. Esto sugiere que el efecto de CORT solo es significativo
durante la presentación de imágenes con valencia emocional.

4. Discusión
Nuestros resultados muestran efectos normalizadores del aumento breve de cortisol (CORT) en
la conectividad funcional del hipocampo en mujeres con depresión. Usando el hipocampo como
región de semilla, observamos que CORT aumentó la conectividad funcional entre el
hipocampo y el putamen, la circunvolución frontal media y la circunvolución temporal superior
de mujeres con depresión durante la presentación de imágenes que provocan emociones. Esto
condujo a una conectividad funcional en mujeres con depresión que imita la de las mujeres sin
depresión. El nuevo hallazgo de que la administración de cortisol normaliza la conectividad
funcional del hipocampo en la depresión es consistente con investigaciones anteriores que
muestran efectos beneficiosos del breve aumento de corticosteroides en humanos deprimidos
(Abercrombie et al., 2018; Bremner y otros, 2004; Gaffey et al., 2019; Otte et al., 2015) y
modelos animales (Bagot et al., 2009; Champagne y otros, 2008; Moriceau y otros, 2009).

4.1. Efectos de la CORT en la conectividad funcional basada en tareas del hipocampo

Se investigó el efecto de la CORT sobre la conectividad funcional dependiente de la tarea

durante la presentación de imágenes de IAPS cargadas emocionalmente en relación con la
gravedad de la depresión. Durante la presentación de imágenes negativas, la conectividad
funcional dependiente de la tarea entre el hipocampo y el putamen se redujo en mujeres con
depresión durante la administración de placebo. CORT normalizó la conectividad hipocampo-
putamen en participantes deprimidos. El putamen, junto con el núcleo caudado, forman el
cuerpo estriado dorsal, que es una región subcortical dentro de los ganglios basales. El putamen
está involucrado en el aprendizaje y el funcionamiento cognitivo, el procesamiento de
recompensas y la función sensoriomotora (Haber, 2016). La reducción en el volumen de
putamen y la deformación de la forma regional se ha asociado con el trastorno depresivo mayor,
particularmente en individuos no medicados (Lu et al., 2016). Otros estudios demostraron
alteraciones en la conectividad funcional dependiente de la tarea entre el hipocampo y el cuerpo
estriado (Admon et al., 2016). Admon y sus colegas (Admon et al., 2016) observaron una
connectividad funcional alterada entre el hipocampo y el cuerpo estriado (caudado y- men) en
relación con los niveles de cortisol en individuos con depresión remitida, lo que es consistente
con nuestros hallazgos que sugieren que este circuito es sensible al cortisol. La investigación
también ha demostrado una connectividad alterada entre el hipocampo y el cuerpo estriado
ventral en relación con los procesos emocionales (Heller et al., 2020). Aunque nuestro grupo no
abarcó el cuerpo estriado ventral, la investigación futura debe abordar la conectividad del
estriado hipocampal con un enfoque en el cuerpo estriado dorsal y ventral.
En un patrón similar al de las imágenes negativas, durante la presentación de imágenes IAPS
positivas, observamos en mujeres con depresión que CORT aumentó la conectividad funcional
entre el hipocampo bilateral y otras regiones del cerebro, específicamente la circunvolución
frontal medial y la circunvolución temporal superior. El giro frontal medio se ha asociado con la
actividad neuronal en respuesta a positivos versus
estímulos negativos en la depresión (Diler et al., 2013) y elaboración de recuperación de
memoria episódica para imágenes positivas y negativas (Ford et al., 2014). Esta región también
se ha relacionado con el aprendizaje motor (Fink et al., 1997) y el control sensoriomotor (Beudel
et al., 2011).
No surgieron hallazgos significativos de los análisis de nuestra región de semillas de
comparación, la amígdala. Esto sugiere que los efectos de CORT sobre la conectividad funcional
del hipocampo en relación con la depresión son focales en lugar de difusos dentro del lóbulo
temporal medial. Además, la administración de CORT no tuvo ningún efecto sobre la
conectividad funcional del hipocampus o la amígdala durante la presentación de imágenes IAPS
neutras. Esto es consistente con estudios previos que muestran relaciones entre los
corticosteroides y la cognición emocional, pero no para el procesamiento de información neutral
(Buchanan y Lovallo, 2001; van Stegeren et al., 2010).
Todos o la mayoría de nuestros hallazgos apuntan a las funciones motoras y premotoras y los
efectos de la CORT en el sistema motor en relación con la gravedad de la depresión. Además
del papel de la circunvolución frontal media en la planificación motora, se cree que el
hipocampo y el cuerpo estriado tienen una función distinta pero cooperativa en el proceso de
consolidación de la memoria de la secuencia motora (Albouy et al., 2015, 2008). Estudios
previos en nuestro laboratorio han identificado efectos de CORT en relación con los circuitos
del sistema motor, como el área motora complementaria (SMA) (Abercrombie et al., 2018) y los
tractos de sustancia blanca cor- ticoespinal (Frost et al., 2018). Los sistemas relacionados con el
motor desempeñan un doble papel en la depresión, modulando los síntomas psicomotores de la
depresión y afectando directa o indirectamente la regulación del estrés (Canbeyli, 2013; Dum et
al., 2016). Dum y sus colegas sugieren que el control de la corteza suprarrenal, involucrada en la
neuromodulación del estrés y el brazo simpático del sistema nervioso autónomo, está incrustado
en las áreas corticales involucradas en la planificación motora (Dum et al., 2016). Además,
investigaciones recientes apuntan a la importancia de las regiones de planificación motora en la
regulación de las emociones (Domes et al., 2010; Shackman et al., 2011). El reclutamiento de
regiones motoras como la corteza frontal medial parece reflejar una respuesta cognitiva más
orientada a la acción a estímulos negativos (Isoda y Hikosaka, 2007; Rushworth y otros, 2002).
Los hallazgos de nuestro estudio proporcionan un apoyo adicional para la relevancia de los
neurocircuitos motores y de planificación motora en la neuromodulación del estrés, la emoción
y la depresión.

4.2. Mecanismos potenciales de sensibilidad GC

Décadas de investigación en depresión han señalado alteraciones en la sensibilidad periférica de
GC. Nuestros hallazgos sugieren que la sensibilidad neuronal al cortisol también es relevante en
la depresión. Observamos que la conectividad funcional fue baja durante la administración de
placebo y se normalizó con CORT, que cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y modula
la función neuronal. Los hallazgos pueden sugerir que los niveles circulantes de cortisol son
insuficientes para regular la conectividad neuronal y que el breve aumento de cortisol puede
aumentar la señal neuronal de cortisol y, por lo tanto, normalizar la conectividad neuronal. La
señalización insuficiente de GC puede ocurrir como resultado de la disminución de la
biodisponibilidad hormonal o la atenuación de la capacidad de respuesta celular a los
glucocorticoides (Raison y Miller, 2003). La insuficiencia de GC en la depresión podría estar
asociada con alteraciones moleculares intraneuronales, incluyendo alteraciones en el número o
función del receptor. Los receptores de cortisol, tanto los receptores de glucocorticoides como
los de mineralocorticoides, muestran un número y/o densidad reducidos en regiones como el
hipocampo y la corteza prefrontal en la depresión (de Kloet et al., 2016; Klok y otros, 2011;
Medina et al., 2013; Pariante y Miller, 2001; Sapolsy y otros, 1984). La capacidad funcional y la
afinidad vinculante de los recursos genéticos también se ven comprometidas en personas con
depresión (Pariante y Miller, 2001; Raison y Miller, 2003). Además, la variación genética en
relación con la cochaperona GR, FKBP5, se asocia con una mayor resistencia a GC (Binder,
2009; Klengel et al., 2013), riesgo de trastornos del estado de ánimo y ansiedad (Zannas y
Binder, 2014) y déficits de conectividad del hipocampo en riesgo de depresión (Co ́rdova-
Palomera et al., 2017). Por ejemplo, se ha demostrado que el polimorfismo del gen FKPB5 está
relacionado con alteraciones en los patrones de comunicación entre el hipocampo y el resto del
cerebro en la depresión (Co ́rdova-Palomera et al., 2017). Si bien el estudio actual no identifica
cuál de estos mecanismos es responsable de los efectos observados, los hallazgos sugieren que la
señalización neural de cortisol es relevante para la depresión y sugieren que la investigación
futura debería investigar los mecanismos de sensibilidad neuronal alterada a los GC.

4.3. Implicaciones para el tratamiento

Investigaciones anteriores y el presente estudio sugieren que el breve aumento de
corticosteroides normaliza la función neurocognitiva en la depresión (Abercrombie et al., 2018;
Bremner y otros, 2004; Otte et al., 2015). Sin embargo, la administración de cortisol no es un
tratamiento factible debido a los efectos nocivos que puede tener a largo plazo. Las formas
alternativas de aumentar la sensibilidad GC han sido objeto de investigación durante muchos
años. La señalización neural del cortisol es un mecanismo relevante pero poco estudiado de la
medicación antidepresiva estándar (Anacker et al., 2011; Pariante et al., 2012). Los
antidepresivos aumentan tanto el número como la capacidad funcional de los receptores de
cortisol en regiones cerebrales como el hipocampo (Pittenger y Duman, 2008; Raison y Miller,
2003) activando la translocación GR y regulando la neurogénesis a través de la activación GR
(Anacker et al., 2011). El tratamiento previo de individuos sanos con antidepresivos interactúa
con los efectos del cortisol en la potencia alfa del EEG y en la memoria de trabajo, lo que
sugiere que los antidepresivos pueden activar tónicamente la GR y afectar la potencia de la
administración aguda de cortisol en la función neural (Pariante et al., 2012). Además de los
tradicionales
Revista de trastornos afectivos 287 (2021) 247-254
antidepresivos, debido a su papel en la translocación nuclear de receptores de glucocorticoides
unidos, FKBP5 ofrece un objetivo potencial como tratamiento para trastornos afectivos y
relacionados con el estrés, y los estudios in vitro en modelos de roedores han mostrado
resultados prometedores de agentes farmacológicos que se dirigen a FKBP5 (Gaali et al., 2015;
Zannas et al., 2016). El aumento del cortisol biodisponible en lugar de la administración de
cortisol ofrece una oportunidad para aumentar naturalmente los GC y se puede lograr a través
de factores estresantes leves como el ejercicio físico. Aunque el mecanismo sigue siendo
desconocido, el ejercicio modula la sensibilidad GC (Beserra et al., 2018), y la investigación
realizada en un modelo de roedores sugiere que los efectos beneficiosos del ejercicio están
relacionados con una mayor señalización GC del hipocampo (Zheng et al., 2006). Por lo tanto,
una variedad de mecanismos pueden relacionarse con la señalización neural GC como objetivo
de tratamiento en trastornos psiquiátricos y esto sigue siendo un área de estudio poco
investigada.

4.4. Limitaciones
Debido a que manipulamos farmacológicamente el cortisol, no podemos extrapolar nuestros
resultados a un breve aumento endógeno y natural en los niveles de cortisol. No se tuvieron en
cuenta las comorbilidades como la ansiedad o el TEPT. Debido a que no tenemos una muestra
lo suficientemente grande como para estudiar las diferencias en el origen étnico, no podemos
determinar si estos resultados son generalizables a todas las poblaciones. Los estudios de
investigación futuros deben abordar estas cuestiones.
4.5. Conclusiones
Encontramos que el aumento breve de cortisol (CORT) aumentó la conectividad funcional de la
cadera en asociación con la depresión durante una tarea emocional-fMRI. Junto con imágenes
emocionales, CORT aumentó la conectividad funcional entre el hipocampo y otras regiones al
nivel de conectividad observado en sujetos de control sanos, lo que sugiere que el breve
aumento de cortisol normalizó la conectividad funcional del hipocampo en mujeres con
depresión. Estos hallazgos contribuyen a la literatura sobre las alteraciones de la sensibilidad GC
en la depresión al mostrar que la conectividad neuronal es sensible al cortisol. Los hallazgos
enfatizan la importancia de continuar investigando la relevancia y las posibles implicaciones
terapéuticas de la sensibilidad alterada de la GC neural y periférica en la depresión.
Declaración de contribución de autoría de CRediT
Charlene N. Rivera-Bonet: Conceptualización, Metodología, Análisis formal, Escritura -
revisión y edición, Visualización. Rasmus M. Birn: Conceptualización, metodología, software,
curación de datos, escritura - revisión y edición. Charlotte O. Ladd: Conceptualización,
recursos, metodología, escritura - revisión y edición. Mary E. Meyerand: Conceptualización,
Supervisión, Escritura - revisión y edición. Heather C. Abercrombie: Curación de datos,
conceptualización, metodología, recursos, redacción, revisión y edición, supervisión,
administración de proyectos, adquisición de fondos.
Declaración de intereses concurrentes
Los autores no reportan intereses financieros biomédicos o posibles conflictos de intereses.
Agradecimientos
La investigación reportada en esta publicación fue apoyada por el Instituto Nacional de Salud
Mental de los Institutos Nacionales de Salud bajo el número de premio T32MH018931. El
contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente los puntos
de vista oficiales de los Institutos Nacionales de Salud. Antes de emitir un comunicado de
prensa sobre el resultado de esta investigación, notifique a los Institutos Nacionales de Salud
que otorgan IC con anticipación para permitir la coordinación. Esta investigación fue apoyada
por el NIMH (R01MH094478), UW-Madison OVCRGE con fondos de la Wisconsin Alumni
Research Foundation (WARF) y UW-Madison WISELI / The Office of the Provost. Los
autores desean agradecer a los participantes del estudio por su valiosa contribución.
Materiales complementarios
El material complementario asociado con este artículo se puede encontrar, en la versión en línea,
en doi:10.1016/j.jad.2021.03.034.