Neurobiología de las adicciones

Docente: Dr. Rodrigo Quintanilla

Estudiante: Raquel Sandrini

Efectos del abuso de la cocaína y la comida en exceso en el cerebro

Introducción

En este proyecto se busca estudiar los efectos del abuso de la cocaína y la

comida en exceso en el cerebro. Esta fase preliminar tiene como objetivo plantear
una hipótesis novedosa con el fin de respaldar la realización del proyecto.
La investigación inicial nos ha permitido obtener algunos hallazgos que
pueden ser complementados con estudios de muestras del líquido cefalorraquídeo
(LCR) de pacientes controles, con consumo de cocaína, y obesos, que aún no
han sido procesadas y que podrían aportar más hallazgos para esta fase del
proyecto.
Las imágenes de PET SCAN pertenecientes a pacientes controles, con
consumo de cocaína, y obesos que mostraron los resultados del análisis de la
actividad metabólica (Fig. 1).

Figura 1. Análisis de PET SCAN de la actividad metabólica del

cerebro, obtenidos en individuos normales, con abuso de cocaína, y
con trastornos de la alimentación.
 Los estudios de las espinas dendríticas obtenidas de muestras de cerebro
(VTA) de pacientes normales y obesos fallecidos muestran cambios en el
número de espinas dendríticas apicales y basales (Fig. 2).

Figura 2. Determinación del número de espinas dendríticas en muestras

de neuronas del VTA de pacientes controles (Ctrl) y Obesos (Obs).

Antecedentes

Se sabe que las personas obesas y con sobrepeso también muestran

patrones de comportamiento de adicción a la comida (específicamente alimentos
ricos en grasas y azúcares), que son muy similares a los del comportamiento de
abuso de sustancias (Raghu & Bhat, 2022), por lo que se requiere comprender si
las bases moleculares que operan en esta posible adicción a la comida se
asemejan a lo que ocurre en otros procesos de adicción como lo que ocurre con el
consumo de cocaína. Las drogas y los alimentos ejercen sus efectos de refuerzo
en parte al aumentar la dopamina (DA) en las regiones límbicas, lo que ha
generado interés en comprender cómo el abuso/adicción a las drogas se relaciona
con la obesidad (Volkow et al., 2008)
Los datos hasta el momento confirman que hay una disminución en la
actividad metabólica del cuerpo estriado ventral, tanto en pacientes obesos como
en pacientes con adicción a la cocaína, y que además los pacientes obesos
muestran una reducción de las espinas dendríticas en neuronas del área
tegmental ventral. Tanto el área estriatal ventral como el área tegmental ventral
son parte del sistema de recompensa del cerebro y concentran vías
dopaminérgicas. Usualmente la dopamina aumenta en la sinapsis en respuesta a
las recompensas naturales como la comida. Cuando una persona consume
cocaína la disponibilidad de dopamina en la sinapsis aumenta de manera
exagerada, lo que finalmente produce una facilitación de la sensación de placer
(Butelman et al., 2023). La obesidad podría ser causada por una adicción a
alimentos altos en grasas y en azúcares, y esta adicción a la comida rica en
grasas y azúcares a nivel molecular funcionaría de manera similar a la adicción a
la cocaína, con alteraciones importantes a nivel de las catecolaminas,
especialmente de la dopamina por lo que, tanto en pacientes obesos y adictos a la
comida como en pacientes adictos a la cocaína, observaríamos alteraciones
metabólicas similares en relación con el sistema dopaminérgico. Este aumento
excesivo de dopamina en la sinapsis ya ha sido establecido en modelos animales
para el consumo de azúcar, proporcionando evidencia para el modelo de adicción
a la comida que busca contribuir a la comprensión de trastornos como la obesidad
(Westwater et al., 2016). Si bien las muestras disponibles de LCR no permiten
procedimientos para observar qué pasa con los transportadores de DA (DAT) o
con la expresión de los receptores de DA (DA 1 y D2) que ya han sido materia de
interés en este campo (G.-J. Wang et al., 2001), si podemos observar de manera
indirecta que estaría ocurriendo con los niveles extracelulares de DA a través de
los metabolitos presentes en el LCR. los metabolitos de dopamina ácido 3,4-
dihidroxifenilacético (DOPAC) y ácido homovanílico (HVA) se encuentran
presentes en el LCR. La dopamina se filtra continuamente desde los depósitos
vesiculares hacia el citosol. Por lo tanto, la tasa de formación de DOPAC y HVA
tiene relación con la cantidad de dopamina almacenada (Goldstein et al., 2012,
2018, 2021).
En base a la alteración de la actividad metabólica del cuerpo estriado que
se observa en las imágenes de PET SCAN, tanto en pacientes obesos como en
pacientes con adicción a la cocaína, y teniendo en cuenta que los pacientes
obesos muestran una reducción de las espinas dendríticas en neuronas del área
tegmental ventral, podemos hipotetizar que la falla en la actividad metabólica y de
la bioenergética del cerebro podría tener relación con una disfunción mitocondrial,
lo que podría implicar un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS), y
que además podría haber una alteración en las vías de expresión de proteínas y
citoquinas que controlan los procesos de la respuesta inmune y de neuro
inflamación en el cerebro, con los consecuentes efectos neurotóxicos de la neuro
inflamación en el cerebro, lo que podría tener relación con procesos
fisiopatológicos que afectan la dendritogénesis, y que podría además alterar el
funcionamiento de los astrocitos y la microglía, que cumplen un papel fundamental
en la regulación neuro energética y la función neuronal (Y. Wang et al., 2022). En
pacientes adictos a la cocaína se ha observado una alteración en el equilibrio de
las citoquinas pro y antiinflamatorias, con aumento significativo en los niveles
séricos de interleucina-6 (IL-6) (principal citocina proinflamatoria activada en el
proceso inmunitario innato) y disminución significativa en los niveles séricos de IL-
10 (factor inhibidor de la síntesis de citocinas, siendo así uno de los
antiinflamatorios endógenos más importantes) (Moreira et al., 2016), los que
también se pueden detectar en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Se ha observado
que otros marcadores neuro inflamatorios la isoenzima creatina quinasa CK en
LCR y enzima lactato deshidrogenasa LDH en LCR, que se encuentran elevados
en las muestras fluido cerebroespinal de pacientes con patologías asociadas a
neuro inflamación y trastornos neurodegenerativos como lesiones cerebrales
traumáticas, meningitis, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson
(Delage et al., 2021; Goldstein et al., 2018; Sharma et al., 2017; Suresh et al.,
2021). Además LDH en LCR es una indicación de daño a los astrocitos o
neuronas (Vázquez et al., 2009)
Las vesículas extracelulares (EV) han surgido como una nano herramienta
atractiva para identificar biomarcadores moleculares asociados con el abuso de
drogas y los efectos secundarios asociados (Rao et al., 2018). El análisis del LCR
también nos permite observar si se ha producido un aumento de las vesículas
extracelulares (EV). La concentración de EV para sujetos sanos es de 2,2 × 10
6/μL (Saugstad et al., 2017). El aumento en la secreción de EV en el LCR tiene
relación con cuadros en los que se ha demostrado que la neuro inflamación juega
un papel importante en el deterioro de SNC como enfermedad de Alzheimer (EA),
y el alza en de las EVs se ha relacionado con una respuesta al aumento de
citoquinas, con la presencia del factor necrosis tumoral alfa (TNF-α), que se sabe
que está involucrado en la inflamación y en la mediación de alteraciones en la
función mitocondrial, y con el aumento de las especies ROS (Russell et al., 2019).
El TNF-α activa el factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las
células B activadas (NF-κB) que induce la transcripción de muchos genes del DNA
y que es una ruta implicada en los efectos neurotóxicos (Torres et al., 2020),
incluida la transcripción de los microARN (miARN), pequeños ARN no codificantes
de 21 a 25 nucleótidos involucrados en la regulación de genes y que funcionan
como represores de genes al emparejarse con ARNm complementarios e inhibir la
traducción de proteínas (Huntzinger & Izaurralde, 2011). Los cambios en la
expresión de varios miRNAs se han asociado con la inflamación y pueden influir
en la modificación de la expresión de genes que podrían llegar incluso a ser una
firma específica en la fisiopatología de la adicción y permitiría comprender los
cambios a largo plazo en el marco de las modificaciones plásticas que se
observan en la adicción (Kalivas & O’Brien, 2008).

1. Hipótesis sobre las posibles alteraciones metabólicas cerebrales

inducidas por el consumo de cocaína y/o la adicción a la comida.

Los mecanismos cerebrales moleculares que subyacen a la adicción a la

cocaína podrían ser muy similares a los que conducen a la sobrealimentación y la
obesidad patológica, como se ha observado previamente con el aumento
exagerado de la DA y el refuerzo en la adicción a las drogas y la ingesta
desregulada de alimentos. Estos hallazgos se podrían complementar estudiando
la composición del LCR, lo que aportaría evidencia para un modelo adicción a la
comida (grasas y azúcares) que a largo plazo se explica por alteraciones
moleculares en las células cerebrales y cambios plásticos en el SNC. En detalle
estos mecanismos moleculares compartidos en ambas adicciones podrían ser:
 Alteraciones metabólicas y de la bioenergética de las células cerebrales
(neuronas, astrocitos y microglía) en ambos grupos con adicciones, lo que
podría tener relación con una disfunción mitocondrial y un aumento de las
especies ROS.
 Tanto la adicción a la cocaína como del consumo excesivo de grasas y
azúcares podrían tener efectos neurotóxicos, lo que podría relacionarse con
una alteración en las vías de expresión de proteínas y citoquinas que
controlan los procesos de la respuesta inmune y de neuro inflamación en el
cerebro.
  En ambos casos podría haber marcadores neuro inflamatorios que den
cuenta de la fisiopatología a nivel molecular de las células del SNC en los
procesos de adicción.
 Podría haber firmas de miARN en la EVs que permitan dar cuenta de
cambios en las vías que regulan la expresión de genes.

2. Objetivos específicos

2.1 Medir la concentración de DOPAC y HVA, metabolitos de la DA, en el LCR y

verificar si hay un aumento significativo tanto en pacientes obesos como en
individuos adictos a la cocaína en comparación a lo encontrado en el grupo
control, y confirmar si los sujetos en estudio muestran cambios similares a los
reportados en estudios previos.

2.2 Medir y comparar los niveles de marcadores neuro inflamatorios CK y LDH en

el LCR en los tres grupos, para observar si hay similitud entre los grupos de
individuos obesos y consumidores de cocaína y si hay diferencias significativas
con el grupo control.

2.3 Investigar los niveles IL-6 e IL-10, en consumidores de cocaína y pacientes

obesos en el LCR, y compararlos con el grupo control, para observar si hay
alteración en el equilibrio de las citoquinas pro y antiinflamatorias y si se
evidencian niveles similares en los dos grupos de interés (obesos y c. de cocaína)

2.4 Determinación de las concentraciones de nanopartículas (NP) y vesículas

extracelulares (EV) en líquido cefalorraquídeo (LCR).

2.5 Identificar si hay firmas de miARN de EVs para pacientes obsesos y si son
compartidas con los sujetos adictos a la cocaína, comparar estos hallazgos con el
grupo control y describir si los hallazgos permiten dar cuenta de cambios en las
vías que regulan la expresión de genes, lo que aportaría evidencia respecto de los
procesos de plasticidad que explican la adicción a largo plazo.

3. Desarrollo experimental de los tres objetivos mencionados anteriormente

mencionados, considerando resultados esperados y posibles problemas
(5pts).

3.1 Concentración DOPAC y HVA: Extracción de alúmina por lotes seguida de

cromatografía líquida con detección electroquímica (LCED) (Goldstein et al., 2018,
2021)

3.2 CK en LCR: Primero se descongela la muestra de LCR, y se trata con 1 mg de

ditiotreitol por 1 ml de LCR para reactivar la CK oxidada de forma reversible.
Luego se realiza electroforesis en gel de agarosa, y finalmente para cuantificar la
actividad de la isoenzima CK se utiliza un método de fluorescencia utilizando
reactivos CK (Coplin et al., 1999). Para medir LDH en LCR se debe se centrifugar
la muestra durante 5 min a 4000 rpm y el sobre drenante utiliza para determinar el
nivel de LDH en el LCR mediante un método enzimático utilizando un kit de
Shanghai Junrui Biotechnology Co., Ltd. como lo indican Feng et al. (2021).

3.3 Los niveles de IL-6 e IL-10 en el LCR se detectan mediante ELISA utilizando
un kit de Thermo Fisher Scientific Co., Ltd. Los procedimientos de prueba se
realizan de acuerdo con las instrucciones de los kits de reactivos (Feng et al.,
2021)

3.4 Para la determinación de las concentraciones de nanopartículas (NP) y EV en

el LCR Se utilizó el análisis de seguimiento de nanopartículas (NTA) con sistemas
NanoSight para el NTA (Saugstad et al., 2017) y la citometría de flujo de vesículas
activada por fluorescencia (VFC), ya que permite una medición cuantitativa del
número de EV, el tamaño y la expresión del marcador de superficie (Nolan &
Duggan, 2018).

3.5 El análisis y caracterización de los miARN se realiza mediante RT-qPCR. Para

este análisis se propone estudiar la expresión de ARN conforme a lo indicado por
Saugstad et al. (2017). Para ello se utiliza ARN total del kit mirVana y ARN de EV
del kit exoRNeasy para el análisis de expresión. Siguiendo este diseño la
expresión de ARN se perfila utilizando matrices de Qiagen microARN (miARN)
transcripción inversa-reacción en cadena cuantitativa de la polimerasa (RT-qPCR).

4. Alternativa terapéutica con el fin de reducir los efectos adversos del

consumo de cocaína (2pt).

Dado que la investigación actualmente se orienta a cambios neuro

adaptativos de plasticidad que ocurren a nivel molecular en células del SNC y que
pueden conducir a alteraciones persistentes o incluso permanentes en la función
neuronal en la adicción a sustancias como la cocaína, una primera línea de
abordaje terapéutico para tratar los efectos adversos de la cocaína puede
enfocarse en contrarrestar las alteraciones que se producirían en dicho nivel
molecular, tanto en las vías de expresión de proteínas y citoquinas que controlan
los procesos de la respuesta inmune y de neuro inflamación en el cerebro como
en los mecanismos bioenergéticos de las células del SNC (neuronas, astrocitos y
microglías) principalmente en el cuerpo estriado ventral y el área tegmental ventral
que están involucradas en los circuitos de recompensa, una primer alternativa
terapéutica podría enfocarse en agentes que permitan justamente reducir la
respuesta inflamatoria y regular la bioenergética de las células, principalmente en
relación a la mejora de la disfunción mitocondrial. La activación del sistema
de melanocortina (MS) podría ser un objetivo terapéutico, dado que en modelos
animales se ha visto su potencial para tratar las alteraciones relacionadas con los
atracones de etanol mostrando, por ejemplo, que la activación farmacológica de
MC4R con el agonista (RO27-3225) promueve una respuesta antinflamatoria en el
tejido del hipocampo de ratas adolescentes sometidas a un protocolo de atracones
disminuyendo la expresión de factor de transcripción nuclear kappa (NF-kB),
teniendo en cuenta que NF-kB es una ruta implicada en los efectos neurotóxicos
promovidos por el consumo de alcohol. Además, la activación farmacológica
del receptor 4 de melanocortina (MC4R) previno el daño oxidativo, la falla
bioenergética mitocondrial, aumentando las defensas oxidativas y la biogénesis
mitocondrial en los ratones sometidos a atracones de alcohol y tratados al mismo
tiempo con el agonista (Torres et al., 2020).
El péptido transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART) es un
neurotransmisor ampliamente distribuido que se expresa en el sistema nervioso
central en áreas relacionadas con el sistema de recompensa y las adicciones, y su
relación con el consumo de sustancias ha sido bien establecido (Rogge et al.,
2008). Análisis de tejidos post mortem de personas que fallecieron por sobredosis
de cocaína muestran que los niveles de ARNm de CART aumentaron en el núcleo
accumbens y disminuyeron en el área tegmental ventral (VTA), por lo que CART
modula los sistemas de dopamina mesolímbicos y afecta las conductas de
refuerzo y recompensa en la conducta adictiva (Albertson et al., 2004; Tang et al.,
2003). Como hemos estado revisando, podrían existir mecanismos moleculares
similares a nivel de las células del SNC en la adicción a la comida y a la cocaína.
CART parece regular el sistema de dopamina mesolímbico, que sirve como un
mecanismo de acción común tanto para la alimentación como para la adicción. De
hecho, estudios recientes que demostraron proyecciones CART desde áreas
hipotalámicas específicas asociadas con la alimentación a áreas mesolímbicas
específicas vinculadas a comportamientos de recompensa/motivación
proporcionan evidencia de que CART puede ser una conexión importante entre las
recompensas relacionadas con alimentos y drogas (Vicentic & Jones, 2007). Los
péptidos CART se han probado en modelos animales para regular la ingesta de
alimentos. La administración intracerebroventricular (ICV) de fragmentos del
péptido CART disminuyó la ingesta de alimentos, y la administración ICV de
anticuerpos dirigidos contra el péptido CART aumentó la alimentación (Lambert
et al., 1998). La confluencia de estos péptidos en ambos procesos estudiados
genera un campo interesante, en el caso de que los mecanismos moleculares que
subyacen a ambas adicciones afecten vías similares. La inyección de CART en el
NAc puede inhibir los efectos conductuales de la cocaína (Hubert et al., 2008), y la
inyección de CART en el área tegmental ventral (VTA) reduce el comportamiento
de búsqueda de cocaína (James et al., 2010). Aunque el mecanismo por el cual
CART inhibe el efecto conductual de DA aún no está del todo claro, algunas
investigaciones han demostrado que el Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase
II (CaMKII) y el receptor inhibidor acoplado a proteína G (GPCR) están
involucrados en el mecanismo del efecto de CART en la recompensa de la
cocaína, lo que puede explicar cómo CART inhibe el efecto conductual de DA, en
base a lo cual Yu et al. (2017) han analizado la evidencia disponible y han
encontrado que específicamente la acción de CART en el NAc podría atenuar la
actividad locomotora y que se opone a la acción de la cocaína en el NAc, inhibe la
señalización de Ca 2+ y disminuyendo la fosforilación de CaMKIIα en la treonina
(T) 286 y D 3 R. La totalidad de la evidencia sugiere que CART no solo reduce los
efectos gratificantes de la cocaína al inhibir los patrones de autoadministración de
cocaína, sino que también previene la recaída en el consumo de cocaína; por lo
tanto, representa un objetivo potencial importante para los tratamientos
farmacológicos (Yu et al., 2017).
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