Compuestos terapéuticos dirigidos a Lipid II con fines

antibacterianos
          
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Autores Malin JJ , de Leeuw E

Recibido el 9 de mayo de 2019

Aceptado para su publicación el 29 de julio de 2019

Publicado el 23 de agosto de 2019 Volumen 2019: 12 páginas 2613—2625

DOI https://doi.org/10.2147/IDR.S215070

Comprobado por plagio Sí

Revisión por simple ciego

Comentarios de los revisores pares 3

Editor que aprobó la publicación: Dr. Joachim Wink

Jakob J Malin,   Erik de Leeuw 

1, 2 3

 Universidad de Colonia, Departamento I de Medicina Interna, División de Enfermedades Infecciosas,

1

Colonia, Alemania;   Centro de Medicina Molecular de Colonia (CMMC), Universidad de Colonia, Colonia,
2

Alemania;   Instituto de Virología Humana y Departamento de Biología Molecular y Bioquímica de la

3

Universidad de Maryland, Facultad de Medicina de Baltimore, Baltimore, MD 21201, EE. UU.

Correspondencia:

Instituto Erik de Leeuw de Virología Humana, Universidad de Maryland, Facultad de Medicina de Baltimore,

725 West Lombard Calle Baltimore, MD 21201, EE. UU.

Tel +1 410 706 3430

Fax +1 410 706 7583

Correo electrónico edeleeuw@ihv.umaryland.edu

Resumen:La resistencia contra los antibióticos de uso común ha surgido en todos los patógenos

bacterianos. De hecho, no hay antibiótico actualmente en uso clínico contra el cual no se haya informado
resistencia. En particular, el rápido crecimiento de la urbanización en los países en desarrollo son sitios de

gran preocupación. Además, la práctica generalizada de los médicos de recetar antibióticos en casos de

infecciones virales ejerce una presión selectiva sobre los antibióticos que aún siguen siendo efectivos y solo

será cuestión de tiempo antes de que se desarrolle resistencia a gran escala. La vía de biosíntesis de la

pared celular bacteriana está bien estudiada y es un objetivo validado para el desarrollo de agentes

antibacterianos. La biosíntesis de la pared celular implica dos procesos principales; 1) la biosíntesis de los

ácidos teicoicos de la pared celular y 2) la biosíntesis de peptidoglucano. Moléculas clave en estas

vías, incluyendo enzimas y moléculas precursoras son objetivos atractivos para el desarrollo de nuevos

agentes antibacterianos. En esta revisión, nos centraremos en la clase principal de compuestos

antibacterianos naturales que se dirigen a la molécula precursora de peptidoglucano Lipid II; a saber, los

glucopéptidos, incluida la nueva generación de lipoglucopéptidos. Discutiremos su mecanismo de acción y

aplicaciones clínicas. Además, discutiremos brevemente péptidos adicionales que se dirigen a Lipid II, como

la lantibiótica nisina y defensinas. Destacaremos los desarrollos recientes y las perspectivas futuras. a saber,

los glucopéptidos, incluida la nueva generación de lipoglucopéptidos. Discutiremos su mecanismo de acción y

aplicaciones clínicas. Además, discutiremos brevemente péptidos adicionales que se dirigen a Lipid II, como

la lantibiótica nisina y defensinas. Destacaremos los desarrollos recientes y las perspectivas futuras. a saber,

los glucopéptidos, incluida la nueva generación de lipoglucopéptidos. Discutiremos su mecanismo de acción y

aplicaciones clínicas. Además, discutiremos brevemente péptidos adicionales que se dirigen a Lipid II, como

la lantibiótica nisina y defensinas. Destacaremos los desarrollos recientes y las perspectivas futuras.

Palabras clave: péptidos antimicrobianos, lípidos II, pared celular bacteriana, antibióticos.

Introducción
Ensamblaje de pared celular bacteriana

La pared celular de las bacterias Gram negativas y positivas comprende una capa de peptidoglucano que

está compuesta por un polímero de amino azúcares alternantes, N-acetilglucosamina (GlcNAc) y ácido N-

acetilmurámico (MurNAc). La reticulación de las cadenas de polímeros por pentapéptidos logra resistencia

mecánica e integridad estructural de la célula.   Además de eso, protege a la célula del estrés osmótico. La
1

inhibición de la biosíntesis de peptidoglucano inhibe el crecimiento celular. Esto hace que el ensamblaje y

mantenimiento del polímero de peptidoglucano sea un objetivo comúnmente utilizado para los

antibióticos. La Figura 1 ilustra los eventos de membrana en la biosíntesis de la capa de peptidoglucano.

Figura 1 Procesos unidos a la membrana en el ciclo de biosíntesis de la pared celular bacteriana. Los

antibióticos de unión a lípidos II se muestran correspondientes a la etapa del ciclo que

inhiben. Nota: * varía según la especie. 2 Abreviaturas: G, N-acetil glucosamina; Ácido M, N-acetil-

 muramico; MraY, translocasa de fosfo-MurNAc-pentapéptido; MurG, undecaprenildifosfo-

muramoilpentapéptido beta-N-acetilglucosaminiltransferasa; UMP, monofosfato de uridina; UDP,

uridina difosfato.

En el lado citoplasmático de la membrana plasmática, el precursor soluble UDP-MurNAc-pentapéptido se une

al transportador de membrana bactoprenol-fosfato (C   P) produciendo el lípido I. En un segundo paso, la

55

enzima MurG agrega GlcNac para producir el lípido II. .   En preparación para la construcción de puentes
3 - 5

interpeptídicos entre moléculas de lípido II individuales, las ligasas Fem añaden aminoácidos adicionales al

pentapéptido (por ejemplo, Gly en el caso de S. aureus).   lípido II se transloca a lo largo de la membrana
2 El

hacia el lado periférico por un mecanismo no bien entendido. Los estudios de unión recientes sugieren que

este proceso podría estar mediado por la enzima flippasa MurJ.   Sin embargo, se han sugerido otros
6

candidatos, incluidos RodA y FtsW.  En el lado periplásmico, las proteínas de unión a penicilina (PBP)
7 , 8

catalizan la incorporación de la unidad de peptidoglucano en la pared celular en crecimiento. Las PBP de

clase A obtienen la inserción de la subunidad MurNAc-péptido-GlcNAc en la capa naciente de peptidoglucano

(transglicosilación) antes de que las cadenas de peptidoglucano se unan entre sí mediante la formación de

puentes cruzados de péptidos a través de la acción de las PBP de clase A y B (transpeptidación).  99

El complejo restante de anclaje lipídico y pirofosfato se transporta al lado citosólico. Luego se puede

reutilizar para seguir la síntesis de Lipid II.   La cantidad de lípido II que puede sintetizarse está limitada por
3

la pequeña cantidad de fosfato de bactoprenilo que está disponible en la membrana

citosólica. Aproximadamente 2 × 10   moléculas C   P por célula tienen que proporcionar la síntesis duradera
5
55

de alrededor de 20 capas de peptidoglucano en bacterias Gram-positivas y 1.5 en bacterias Gram-

negativas.   Esto se logra mediante una alta tasa de rotación del lípido II que se estimó en alrededor de 1-
10 , 11

3 tránsitos por segundo por cadena de prenilo.  Por lo tanto, el proceso dinámico de este ciclo de lípidos II
12

puede considerarse como un cuello de botella en la síntesis de la pared celular bacteriana. El hecho de que la

agrupación y la dislocación del lípido II conduzca a la disfunción de la síntesis de la pared celular sugiere que

cualquier molécula que se une al lípido II con alta afinidad es un antibiótico potencial.  44

Lípidos II: antibióticos de unión

Tabla 1 Descripción general de compuestos antibióticos conocidos que interactúan con Lipid II. Se muestra la

etapa de desarrollo y la supuesta interacción con Lipid II.

La Tabla 1 resume las cuatro clases principales de antibióticos peptídicos que se dirigen a los lípidos

II: 1) glucopéptidos, incluida la nueva generación de lipoglucopéptidos; 2) antibióticos depsipéptidos

cíclicos; y 3) el grupo lantibiótico y 4) más recientemente, defensinas

Glucopéptidos

Todos los antibióticos glucopéptidos tienen en común que inhiben la síntesis de la pared celular al unirse a la

parte carboxilo terminal del pentapéptido del lípido II. Al unirse al dominio D-Ala-D-Ala en las cadenas de
peptidoglucano en crecimiento, interrumpen la transglucosilación y transpeptidación con desestabilización de

la pared celular y finalmente la muerte celular.   vancomicina, la teicoplanina y la telavancina se usan

44 La

actualmente en la clínica y pueden considerarse antibióticos de último recurso para el tratamiento de

patógenos grampositivos resistentes a múltiples fármacos (MDR), incluida la mayoría de las cepas de

MRSA.  La vancomicina fue el primer antibiótico identificado como dirigido a Lipid II. Ha ganado
44 , 45

popularidad continuamente después de su introducción clínica en 1988. Sin embargo, se han observado

algunas limitaciones clínicas, como la pobre penetración de los tejidos pulmonares   y la lenta actividad
46

bactericida.   Además de eso, la vancomicina se asocia con un riesgo elevado de nefrotoxicidad,

47 , 48

especialmente cuando se usa junto con aminoglucósidos. La teicoplanina tiene esencialmente la misma

eficacia pero menos efectos adversos en comparación con la vancomicina.   A pesar de ser comercializada en
49

toda Europa, la teicoplanina nunca ha sido aprobada por la FDA para el mercado estadounidense.

En los últimos años se han realizado modificaciones en el núcleo básico de heptapéptido del grupo

glucopéptido, lo que da como resultado mejores propiedades farmacocinéticas y antibacterianas in

vitro.   Los lipoglucopéptidos (semi) sintéticos telavancina, dalbavancina y oritavancina tienen una cadena
44

adicional de acilo graso lipofílico que proporciona varias ventajas. Al anclar el compuesto a la membrana

celular, se mejora la afinidad de unión al sitio objetivo. Este mecanismo también concentra el compuesto en

su sitio de acción y, por lo tanto, aumenta su potencia. Los valores de MIC más bajos y una vida media más

larga permiten dosis más bajas y aplicaciones menos frecuentes.  Además de unirse al lípido II, estos
44

compuestos pueden proporcionar actividades antibióticas adicionales basadas en el deterioro de las

funciones vitales de la membrana debido a su fuerte carácter anfipático.   Los tres lipoglucopéptidos son
48 , 50

agentes prometedores con actividad contra estafilococos, enterococos y estreptococos MDR.   telavancina
45 La

es un derivado semisintético de la vancomicina que contiene un resto deacilaminoetilo. Además de las

ventajas ya mencionadas obtenidas de la cadena lateral lipofílica, la telavancina tiene una mayor actividad

contra los enterococos MRSA y no VanA. En comparación con la vancomicina, la telavancina proporciona una

afinidad de unión más fuerte por el sitio de unión objetivo y una mejor penetración en el tejido.   La
48 , 51

telavancina ahora también está disponible en el mercado europeo desde la aprobación de la Agencia Europea

de Medicamentos (EMA) en 2011 para el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital causada por

MRSA.

A pesar de estos desarrollos beneficiosos y el espectro antimicrobiano extendido de los glucopéptidos de

nueva generación, existe una creciente preocupación por la disminución de la actividad de la vancomicina y

la propagación de la resistencia bacteriana contra los antibióticos glucopéptidos.   Las bacterias que portan
52 , 53

el grupo de genes de tipo vanA que codifica una sustitución del epítopo de los términos D-Ala-D-Lactate por

los términos D-Ala-D-Ala pueden evadir el ataque de los glucopéptidos, incluida la generación de
lipoglucopéptidos.  Aunque se supone que este mecanismo de resistencia es extremadamente costoso desde
54

el punto de vista energético y provoca una reducción de la aptitud en los aislados de VRSA, la composición

del pentapéptido del lípido II no es funcionalmente crítica. Por lo tanto, las modificaciones en la composición

de pentapéptidos pueden extenderse fácilmente bajo la presión selectiva del uso de glucopéptidos sin ningún

impacto en la síntesis de la pared celular.   Si bien los aislamientos de VRSA son poco frecuentes, un
3 , 55

número cada vez mayor de aislamientos clínicos aparecen con perfiles de resistencia intermedia a

vancomicina. Estas cepas VISA causan infecciones complicadas y difíciles de tratar y se asocian cada vez

más con malos resultados clínicos.  El genotipo vanA, que está mediado por el transposón Tn1546, es el tipo
56

predominante de resistencia que se informa en Europa. Es muy común entre los enterococos que causan ~

20,000 infectados por año solo en los Estados Unidos y son altamente capaces de transferencia horizontal de

genes.   Este tipo de resistencia es transferible a patógenos significativos como MRSA debido a su
44 , 57

ubicación en plásmidos conjugativos.  58 , 59

 La diseminación de la resistencia al glucopéptido en los

enterococos, por lo tanto, puede conducir a aislamientos clínicos que son resistentes a todos los antibióticos

disponibles.  Se han descrito otros cinco tipos de resistencia a la vancomicina (VanB, D, E y G) sobre bases
52

fenotípicas y genotípicas en enterococos. Sin embargo, el tipo VanA es hasta la fecha el único detectado

en S. aureus . Los glucopéptidos pueden inducir resistencia directamente activando vías de resistencia en

aislamientos susceptibles. Curiosamente, también se ha descrito el crecimiento dependiente de

glucopéptidos para algunos enterococos de tipo VanA y VanB. Esto es clínicamente importante porque largos

períodos de tratamiento con vancomicina pueden explicar este fenómeno.  52

Dalbavancina es un derivado semisintético del antibiótico similar a teicoplanina A-40,926. El grupo de

acetilglucosamina de teicoplanina se ha eliminado para lograr una mayor eficacia contra los enterococos

VanA, desafortunadamente sin éxito.  48 , 60 La

 oritavancina es el único glucopeótido que es efectivo contra los

aislamientos tipo vanA debido a su capacidad de unirse al Lípido II en especies con el sustituto D-Ala-D-Lac

que causa resistencia contra los otros antibióticos glucopéptidos. Esta capacidad puede explicarse por los

sitios de unión en el péptido madre Lipid II.   Se han descrito interacciones adicionales, que incluyen el
21

puente cruzado de pentaglicina o la D-isoglutamina en la posición 2 del péptido madre de lípido II de S.

aureusy el puente cruzado D-aspartato / D-asparagina en Enterococcus faecium .   Sin embargo, se ha

21 , 61

observado inducción in vitro de resistencia de nivel moderado a oritavancina en aislamientos

de enterococos que expresan los fenotipos VanA o VanB.  62

Ensayos clínicos sobre antibióticos (lipo-) glucopéptidos

Durante décadas, la vancomicina ha sido el tratamiento de primera línea de infecciones con MRSA, incluidas

infecciones de piel y tejidos blandos, neumonía bacteriana y endocarditis infecciosa. Sin embargo, desde que

se aprobó la vancomicina hace unos treinta años (y la teicoplanina en la Unión Europea), se han desarrollado

tres nuevos antibióticos semisintéticos dirigidos a Lipid II que acumulan la generación de lipoglicopéptidos:
telavancina, oritavancina y dalbavancina. Como se describió anteriormente, las moléculas de

lipoglucopéptidos difieren de las de la vancomicina por la presencia de una cadena lateral de acilo graso

lipofílico que mejora la unión al objetivo, la potencia y las propiedades farmacocinéticas. 

63 - 65

La telavancina, el primer antibiótico de lipoglucopéptido desarrollado y aprobado, se evaluó en seis ensayos

controlados aleatorios que se analizarán brevemente. El estudio FAST y FAST 2 (publicado en 2005 y 2006)

comparó los resultados clínicos de infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel Gram-positivas

(cSSTI) tratadas con telavancina (FAST: 7.5 mg / kg, FAST 2: 10 mg / kg una vez al día ) o el tratamiento

estándar compuesto por vancomicina (1 g dos veces al día) o antibióticos ß-lactámicos (nafcilina, oxacilina o

cloxacilina en una dosis estándar). Estos ensayos de fase II incluyeron respectivamente 167 y 195 pacientes

y mostraron tasas de curación clínica iguales en ambos brazos de tratamiento (FAST: 80% vs 77%; FAST 2:

96% vs 90% para telavancina versus tratamiento estándar).  Sin embargo, esta diferencia no fue
66

estadísticamente significativa ( p = 1.0) y este hallazgo no pudo reproducirse en el segundo ensayo (FAST 2)

donde las tasas de curación de las infecciones por MRSA no difirieron significativamente en ambos brazos

(96% frente a 90%). Es importante tener en cuenta que la cantidad de pacientes en los brazos de

tratamiento estándar que recibieron vancomicina fue mayor en el estudio FAST 2 (93%) en comparación con

el estudio FAST 1 (75%), lo que podría haber contribuido a diferentes resultados.   Los estudios también
67

evaluaron las tasas de erradicación microbiológica de MSSA y MRSA después del tratamiento. En contraste

con el ensayo FAST donde los tratamientos fueron equivalentes en este aspecto, el segundo ensayo reveló

tasas de erradicación más altas en el grupo de telavancina (92% frente a 78%, p= 0.07) y en el subgrupo

con infecciones MRSA comprobadas (92% vs 68%, p = 0.04).   Este hallazgo podría deberse al uso de dosis
67

más altas de telavancina (10 mg / kg) en comparación con el ensayo FAST. Como se esperaba de los

estudios in vitro, la telavancina tenía concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) más bajas para los

aislamientos clínicos de S. aureus, incluido MRSA (MIC   ≤0.25 vs 1 µg / mL para vancomicina). 

90 En 2008,
66 - 70

se publicaron los resultados de dos ensayos metodológicos aleatorios controlados aleatorios de fase III

(ATLAS 1 y 2) que confirmaron la no inferioridad de televancina (10 mg / kg una vez al día) a vancomicina

(1 g dos veces al día) para el tratamiento de cSSTI (más recientemente redefinido como infecciones

bacterianas agudas de la piel y la estructura de la piel, ABSSSI). De 1867 pacientes inscritos, 1693 fueron

evaluables para la prueba del resultado de la cura. En general, no se encontraron diferencias entre ambos

tratamientos con respecto a las tasas de curación clínica, la erradicación microbiológica y la seguridad

general.  Posteriormente, la telavancina fue aprobada por la FDA (2009) y EMA (2011) para el tratamiento
71

de cSSTI / ABSSSI. La telavancina también se ha evaluado para otros tipos de infecciones. En 2011, los

datos de los estudios ATTAIN que incluyeron a 1503 pacientes mostraron la no inferioridad de telavancina

para el tratamiento de la neumonía adquirida en el hospital causada por patógenos Gram-positivos, incluido
MRSA. Esto llevó a una aprobación extendida para esta indicación en la UE.   En 2014, el estudio ASSURE
72

evaluó la telavancina para el tratamiento de infecciones no complicadas del torrente sanguíneo de S.

aureus , incluido el catéter asociado a S. aureusbacteriemia El estudio de fase II comparó los resultados

clínicos del tratamiento con telavancina versus vancomicina. Desafortunadamente, solo 17 de 60 pacientes

incluidos fueron clínicamente evaluables. Sin embargo, en esta proporción, las tasas de curación clínica de

telavancina fueron similares a las de la vancomicina, lo que indica un posible uso de telavancina en

infecciones de la sangre por grampositivos.  Los resultados de los ensayos FAST, ATLAS y ATTAIN se
73

resumieron en un metanálisis publicado en 2012 que evaluó la eficacia y seguridad generales de la

telavancina. Los datos agrupados mostraron tasas de curación clínica iguales de telavancina en comparación

con vancomicina. Las tasas de erradicación microbiológica favorecieron la telavancina (90% frente a 84%;

OR 1.71; IC 95%: 1.08–2.70), pero el riesgo de un aumento en la creatinina sérica favoreció ligeramente a

la vancomicina (OR 2.22; IC 95% 1.38–3.57). Por lo tanto, los autores concluyeron que el riesgo de

nefrotoxicidad debe tenerse en cuenta para las decisiones de tratamiento.  Los resultados de seguridad de
74

telavancina versus vancomicina también se compararon en un análisis post hoc de datos de los estudios

ATTAIN después de la exclusión de pacientes con insuficiencia renal aguda preexistente e insuficiencia renal

grave definida como tasa de filtración glomerular <30 ml / min. A diferencia del metanálisis anterior, este

estudio no mostró diferencias significativas en los eventos adversos renales entre los pacientes tratados con

telavancina o vancomicina.  En resumen, la telavancina ha demostrado no ser inferior a la vancomicina para

75

el tratamiento de ABSSSI Gram-positivo y parece ser una alternativa racional para las infecciones con

patógenos que son intermedios susceptibles a la vancomicina o en caso de intolerancia a la

vancomicina. Aunque hay alguna evidencia de nefrotoxicidad de telavancina, la dosificación no necesita

guiarse por las concentraciones séricas, lo que constituye una ventaja práctica para la vancomicina.  63 , 64 , 76

El oritavancina de lipoglicopéptido tiene una vida media terminal prolongada de 245 horas debido a una

velocidad de eliminación lenta.   Esto lo hace favorable para una dosis única o poco frecuente. En 2011, el
63

ensayo SIMPLIFI comparó las tasas de respuesta clínica en los días de tratamiento 21–29 de pacientes con

ABSSSI tratados con oritavancina administrada diariamente (200 mg durante 3 a 7 días), en una dosis única

(1200 mg) o en una dosis infrecuente (800 mg, y posiblemente 400 mg adicionales en el día

5). Sorprendentemente, la prueba de tasas de curación en la población clínicamente evaluable (n = 228) fue

igual en todos los grupos de estudio (72.4%, 81.5% y 77.5%, respectivamente). Además, se encontraron

perfiles de seguridad similares en todos los patrones de administración.  Este estudio de fase II fue seguido
77

por dos ensayos de fase III (SOLO I y SOLO II) publicados en 2014 y 2015, que demostraron la no

inferioridad de una sola administración de 1200 mg de oritavancina a un tratamiento de 7 a 10 días con

vancomicina (1 g dos veces al día) para tratar ABSSSI Gram-positivo. No hubo diferencias significativas en el
criterio de valoración compuesto primario que demostró una respuesta temprana al tratamiento

(interrupción de la diseminación o reducción del tamaño de la lesión, ausencia de fiebre y no uso de un

antibiótico de rescate). Las tasas de curación fueron 79.6% versus 82.9% (SOLO I) y 82.7% versus 80.5%

(SOLO II) en el grupo tratado con oritavancina y vancomicina, respectivamente.  La oritavancina fue
78 - 80

aprobada posteriormente por las autoridades en 2014 (FDA) y 2015 (EMA). Los lipoglucopéptidos

telavancina y oritavancina tienen en común que proporcionan un mecanismo adicional de destrucción

bacteriana al alterar la integridad de la membrana celular bacteriana. Este modo de acción dual puede

contribuir a la actividad sostenida de esos agentes contra S. aureus susceptible y resistente a la vancomicina

intermedia . Si bien ambos antibióticos proporcionan actividad contra enterococos que portan el gen de

resistencia de tipo vanB, solo la oritavancina es activa contra especies resistentes a vancomicina debido a

vanA como se describió anteriormente.   El perfil farmacocinético de oritavancina permite un tratamiento de
64

dosis única, lo que lo convierte en una excelente opción para el tratamiento ambulatorio y reduce las

estancias hospitalarias prolongadas.

Al igual que la oritavancina, la dalbavancina tiene una tasa de eliminación terminal extensa (187 horas) que

permite intervalos de dosificación poco frecuentes. Dalbavancina se evaluó primero en un estudio de prueba

de concepto de fase II que incluyó a 62 pacientes con ABSSSI que recibieron un régimen de dos dosis de

dalbavancina (1000 mg en el día 1 y 500 mg en el día 8), una dosis única (1100 mg) o un tratamiento

estándar estándar de atención definido prospectivamente. Las tasas de éxito clínico (definidas como cura o

mejoría) en la visita de seguimiento fueron del 94,1% entre los pacientes tratados con dos dosis de

dalbavancina, del 61,5% en el grupo de una sola dosis y del 76,2% entre los pacientes tratados con el

estándar de atención.  El régimen de dos dosis se integró posteriormente en ensayos clínicos de fase
81

III. Dos ensayos de no inferioridad diseñados de manera idéntica (DISCOVER 1 y 2) compararon los

resultados del tratamiento de ABSSSI con dos dosis de dalbavancina (1000 mg + 500 mg el día 8) y

vancomicina (1 go 15 mg / kg dos veces al día) con una opción para cambiar a linezolid oral después del día

3 en el grupo tratado con vancomicina. Un análisis combinado de estos ensayos de fase III controlados

aleatorios doble ciego que incluyeron 1312 pacientes a partir de 2014 mostró resultados iguales para ambos

brazos con respecto a las respuestas clínicas tempranas (punto final primario, similar a los ensayos SOLO) y

las tasas de curación clínica (punto final secundario). Según el análisis agrupado, el 79.7% del grupo de

dalbavancina y el 97.8% del grupo de control mostraron una respuesta clínica temprana. Las tasas de

curación clínica fueron del 90,6% en el grupo de dalbavancina frente a 93.  El régimen aprobado de dos
82

dosis de dalbavancina fue cuestionado en un ensayo clínico aleatorizado separado que comparó la eficacia

contra una dosis única de 1500 mg en 698 pacientes con ABSSSI. El punto final primario, una reducción del

20% en el tamaño de la lesión o más a las 48 a 72 horas se logró entre el 81,4% y el 48,2% del grupo
tratado con dosis única y dos dosis, respectivamente. Los resultados clínicos de los pacientes evaluables,

incluidos los pacientes con cultivos basales MRSA-positivos y los eventos adversos también fueron similares

en ambos grupos.   Estos datos dieron como resultado una aprobación extendida, incluido un tratamiento de
83

dosis única de 1500 mg de dalbavancina para el tratamiento de ABSSSI. Además, se evaluó la Dalbavancina

en un ensayo aleatorizado controlado de fase II que incluyó a 75 pacientes con infecciones del torrente

sanguíneo asociadas al catéter causadas porS. aureus o estafilococos coagulasa negativos (SNC). El objetivo

primario combinado fue una respuesta al tratamiento clínico y microbiológico. Esto se logró entre el 87% de

los pacientes tratados con el régimen de dos dosis de dalbavancina versus el 50% entre los pacientes

tratados con vancomicina dos veces al día durante 14 días.   Por lo tanto, la dalbavancina podría ser una
84

buena alternativa para tratar infecciones del torrente sanguíneo asociadas a catéteres con organismos

susceptibles. Los datos de los ensayos de fase I que evalúan la farmacocinética y la distribución de

dalbavancina (régimen de dos dosis) en los huesos y los tejidos articulares también sugieren que podría ser

un tratamiento eficaz para la osteomielitis debido a una exposición tisular de acción prolongada, que excede

el MIC de S. aureus para Un período de 8 semanas.  Al igual que la oritavancina, la dalbavancina es, por lo
85

tanto, un excelente candidato para su uso en pacientes ambulatorios que necesitan una terapia

antimicrobiana duradera, como en la endocarditis y la osteomielitis. Sin embargo, en este punto, la única

indicación aprobada es el tratamiento de ABSSSI.

Antibióticos depsipéptidos cíclicos

Este grupo diverso estructural consiste en péptidos antibióticos no ribosómicos (PNR) que se derivan de

productos bacterianos naturales, producidos principalmente por bacterias del suelo. Estructuralmente, los

depsipéptidos contienen uno o más enlaces éster junto con los enlaces amida. Tienen motivos de unión

distintos en Lipid II que incluyen el resto pirofosfato-azúcar, pero no el péptido madre que es el objetivo de

todos los antibióticos (lipo-) glucopéptidos. Como el desarrollo de resistencia a los glucopéptidos se debe

básicamente a cambios en el péptido madre, los depsipéptidos pueden considerarse candidatos interesantes

para un mayor desarrollo de fármacos.

La ramoplanina y sus análogos (A1-A3) fueron descubiertos por primera vez en 1984 por un programa

industrial de detección de drogas como producto de la formación de esporas de bacterias del suelo

pertenecientes al género de Actinoplanes sp .   Este depsipéptido macrocíclico inhibe la transglicosilación

86

extracelular al unirse al lípido II. Los esfuerzos para identificar la estructura exacta del complejo

ramoplanina-lípido II no tuvieron éxito debido a la polimerización inducida por ligando del complejo

antibiótico-lípido II, lo que resultó en fibrillas insolubles sin actividad antimicrobiana.   Sin embargo, los
87

primeros estudios podrían mostrar que la unión no depende de la presencia del dominio D-Ala-D-Ala y más

bien involucra el resto pirofosfato del lípido II.  En analogía con los lipoglucopéptidos, se propone que las
25
ramoplaninas ejerzan efectos antibacterianos adicionales al interferir con la integridad de la membrana

celular.   Al igual que la vancomicina, el ramoplanina no se absorbe cuando se administra por vía oral y
88

podría ser una alternativa interesante para la vancomicina en el tratamiento de infecciones gastrointestinales

con Clostridium difficile o colonización intestinal con VRE.   Esto último se demostró en un ensayo clínico con
89

68 pacientes que recibieron ramoplanina (100 mg o 400 mg) o un placebo, pero la supresión de VRE no

mostró un efecto sostenible.  90

La katanosina B, que es estructuralmente idéntica a la lisobactina, forma complejos 1: 1 con varios

precursores de la pared celular, incluido el lípido II.   Aunque este agente se descubrió por primera vez en
23

1987, el sitio exacto de unión no se ha descrito hasta la fecha. Un estudio de 1988 demostró una actividad

in vitro favorable contra una amplia gama de bacterias. Sin embargo, los estudios in vivo indicaron una

toxicidad relativamente alta en ratones.   Los esfuerzos para desarrollar aún más este compuesto han sido
91

limitados en los últimos años. También se sospecha que los depsipéptidos cíclicos plusbacina A3, bacitracina

y friulimicina ejercen sus efectos antibacterianos al unirse al lípido II o sus intermedios, pero la evidencia

reportada de interacciones moleculares con el lípido II es limitada.  92 - 94

La teixoplanina es un nuevo antibiótico del grupo depsipéptido cíclico que se ha descubierto recientemente

en una pantalla de bacterias del suelo no cultivadas. La unión al lípido II probablemente está mediada por

enlaces de hidrógeno en la región del azúcar pirofosfato.  95 La

 teixoplanina es activa contra una amplia gama

de patógenos Gram-positivos, incluidos MRSA y VRE. Al igual que la ramoplanina, la teixoplanina también es

altamente activa contra C. difficile pero con una concentración inhibitoria mínima (CIM) aún menor de 0.005

µg mL. −1

Lantibióticos

Los lantibióticos son una gran familia de péptidos que son producidos por ciertas cepas de bacilos para matar

otras bacterias. Bloquean la síntesis de la pared celular al agrupar las moléculas de lípido II en parches y,

por lo tanto, la reubican dentro de la membrana.   La nisina, un lantibiótico tipo A, ha sido ampliamente
96

estudiada y sirve como paradigma para esta familia de péptidos antimicrobianos. Nisin fue descubierto hace

casi un siglo e inicialmente reconocido por su uso en la industria alimentaria como conservante antes de su

reconocimiento como antimicrobiano.   Característica de los lantibióticos, la nisina contiene anillos de

97 - 99

lantionina formados por tioéter y restos de aminoácidos de serina y treonina deshidratados.  Se demostró
100 , 101

que la nisina agrupa el lípido II en una proporción 1: 2 dentro de la membrana citoplasmática, pero fuera de

la región donde normalmente está activa.   Después de su interacción primaria con el lípido II, se reclutan
11 , 102

moléculas de nisina adicionales en un complejo más grande que es capaz de perturbar la membrana

formando poros en las capas de lípidos.   Se cree que el poro consiste en 8 moléculas de nisina y 4
103

moléculas de lípido II y durante la muerte estos complejos se han mostrado formando grupos aún más

grandes.  Junto con observaciones como la propensión del lípido II a mejorar la capacidad de formación
11 , 104
de poros de la nisina en las capas de lípidos, un modelo real de esta interacción sugiere que el lípido II actúa

como un andamio para que el péptido se acople en la superficie de la membrana antes de la inserción y el

poro formación.  1 , 4 , 29 , 101 , 105

 Curiosamente, se encontró que la resistencia a la acción antibacteriana de la nisina

no estaba determinada por el nivel de lípido II per se, lo que sugiere mecanismos de acción adicionales para

este péptido.  106

Defensinas y compuestos basados en defensinas

Se creía que los péptidos antimicrobianos, como las defensinas, mataban microorganismos al permeabilizar

las membranas celulares. Debido a su naturaleza catiónica, se dirigen preferentemente a las membranas

bacterianas que contienen grandes cantidades de fosfolípidos cargados negativamente, mientras que la

membrana celular de los mamíferos está compuesta exclusivamente por fosfolípidos neutros

zwitteriónicos. Se han propuesto varios modelos para la actividad selectiva de péptidos antimicrobianos

hacia microorganismos.   Estos incluyen la formación de estructuras de poros permeables a los disolventes,
107

que cubren la membrana como detergentes o la posible inhibición de los procesos metabólicos de los

microorganismos a través de la orientación intracelular.   Estos modelos coinciden en la importancia de las

107

interacciones electrostáticas en el inicio de la asociación de la membrana de péptidos catiónicos.

La interrupción de la integridad funcional de la membrana bacteriana es un modo de acción común de

muchos compuestos antibacterianos y se cree que es el modo principal de destrucción bacteriana por las

defensinas. Un estudio temprano informó sobre la actividad bactericida de los péptidos de neutrófilos

humanos (HNP-1-3) contra E. coli , lo que sugiere una permeabilización secuencial de las membranas

externa e interna.   Sin embargo, nosotros y otros informamos que las defensinas lineales y no
108

estructuradas retuvieron su actividad antibacteriana de una manera selectiva de la cepa.   Además,

109 , 110

demostramos que ciertas defensinas demostraron que preferentemente matan bacterias Gram-positivas,

mientras que otras defensinas que tienen más carga positiva matan cepas Gram-negativas con mayor

eficacia.  Según estas observaciones, fuimos de los primeros en informar sobre la interacción funcional
111 , 112

entre el lípido II y el péptido neutrófilo humano 1 (HNP-1), miembro de una importante familia de péptidos

antimicrobianos naturales llamados defensinas que protegen el epitelio del huésped. superficies contra la

invasión microbiana.  13 , 113

 Varios estudios sobre defensinas de otras especies, incluidos

hongos,  invertebrados  y humanos han establecido firmemente a Lipid II como un objetivo para esta clase
 15  14  114

de péptidos antimicrobianos naturales. En su informe histórico, Schneider et al informaron sobre la

plectasina de la defensina fúngica de unión al lípido II. En este estudio, se describieron las interacciones

entre la plectasina y la región de pirofosfato expuesta a solventes de Lipid II.   Estas interacciones 15

involucraron residuos Phe2, Gly3, Cys4 y Cys37, así como la cadena lateral N-terminal e His18 de esta

defensina. Es improbable que los péptidos de defensina humanos en sí mismos se desarrollen en terapéutica

debido a su versatilidad funcional bien descrita.  Un derivado del hongo defensina plectasina, denominado
115 - 119
NZ2114, ha demostrado ser muy prometedor hasta la fecha, con eficacia in vivo en modelos infecciosos y

aplicaciones para combatir la formación de biopelículas.   similar al estudio de plectasina,

120 - 122 De manera

identificamos los residuos hidrofóbicos C-terminales Ile20 y Leu25 del péptido 1 de neutrófilos humano que

están principalmente involucrados en la unión del lípido II. Sin embargo, dado que HNP-1 y otras defensinas

muestran poca promesa como terapéutica, identificamos pequeñas moléculas que se unen al lípido II a

través de un mecanismo único. Utilizando enfoques funcionales y estructurales, estas pequeñas moléculas se

unen a tres sitios distintos de la molécula de lípido II y son excelentes candidatos para el desarrollo de

fármacos de próxima generación para este objetivo.  13 , 42 ,43 , 123 , 124

Perspectiva de futuro

El descubrimiento del glucopéptido vancomicina y el desarrollo de sus derivados de próxima generación ha

sido un hito importante en el tratamiento de infecciones Gram-positivas resistentes a múltiples

fármacos. Actualmente, la vancomicina todavía sirve como un tratamiento de primera línea para muchas

infecciones causadas por agentes patógenos Gram-positivos, incluyendo resistente a la meticilina S.

aureus (MRSA), coagulasa-negativos estafilococos (SNC) y enterococos. En general, el uso clínico de

vancomicina tiene inconvenientes importantes que podrían aumentar el uso de glucopéptidos de próxima

generación en el futuro. Además de su infame nefrotoxicidad, la vía de administración solo por vía

intravenosa cada 12 horas y la necesidad de una dosis mínima guiada por la concentración no son

prácticas. Especialmente en casos de infecciones complejas que requieren tratamientos prolongados como

osteomielitis o endocarditis, este hecho constituye una desventaja relevante que dificulta la liberación

temprana del hospital y los tratamientos en un entorno ambulatorio. La nueva clase de lipoglucopéptidos

mostró no inferioridad en los estudios clínicos y puede resolver algunos de estos problemas. Sin embargo, se

necesita con urgencia una alternativa oral con un perfil de seguridad favorable. Además de los problemas

prácticos con los glucopéptidos disponibles,  Aunque todavía es baja, la resistencia a la vancomicina en los
125

estafilococos está aumentando y se han descrito varias cepas insensibles a la vancomicina.   La resistencia a 56

la vancomicina es un problema agudo particular para los enterococos resistentes a la vancomicina y

resistentes a múltiples fármacos (MDR).   En el caso de los enterococos MDR, la resistencia a las

126

alternativas de la vancomicina, como la oxazolidinona-linezolid, la daptomicina, la tigeciclina y la formulación

de último recurso, la quinupristina / dalfopristina, puede generar serias limitaciones para las opciones de

tratamientos disponibles.  Como todos los compuestos del grupo (lipo-) glicopéptido comparten
127 , 128

básicamente un modo de acción similar, se puede esperar un alto grado de resistencia cruzada. Aún así, el

lípido II y la síntesis de peptidoglucano siguen siendo objetivos atractivos y poco explorados para el

descubrimiento de antibióticos cuando se centran en compuestos con un modo de interacción distinto al de

los compuestos ya aprobados. Desde este punto de vista, las moléculas pequeñas que interfieren con la
síntesis   peptidoglicano o que se unen directamente al Lípido II, 
129 de
 son prometedoras para el desarrollo
42 , 43 , 123

de nuevas clases de fármacos disponibles por vía oral.

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por el Centro de Terapéutica Biomolecular (PR155EDL1; UMB), una subvención de

semillas de UM Ventures y la subvención del Centro de Maryland Advanced Ventures a EdL. Los financiadores

no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, o la preparación del

manuscrito.

Divulgar

EdL es un inventor de las patentes estadounidenses n.º 8.796.323, n.º 9.351.963 y PCT / US11 / 59432. Los

autores informan que no hay otros conflictos de interés en este trabajo.

Referencias

1. Breukink E, de Kruijff B. Lipid II como blanco para antibióticos. Nat Rev Drug Discov . 2006; 5 (4): 321–

332. doi: 10.1038 / nrd2004

2. van Heijenoort J. Los lípidos intermedios en la biosíntesis de peptidoglucano bacteriano. Microbiol Mol Biol

Rev . 2007; 71 (4): 620–635. doi: 10.1128 / MMBR.00016-07

3. de Kruijff B, van Dam V, Breukink E. Lipid II: un componente central en la síntesis de la pared celular

bacteriana y un objetivo para los antibióticos. Prostaglandinas Leukot Essent Ácidos Grasos . 2008; 79 (3–

5): 117–121. doi: 10.1016 / j.plefa.2008.09.020

4. Hsu ST, Breukink E, Tischenko E, y col. El complejo nisina-lípido II revela una jaula de pirofosfato que

proporciona un modelo para nuevos antibióticos. Nat Struct Mol Biol . 2004; 11 (10): 963–967. doi: 10.1038

/ nsmb830

5. Okesola AO. Staphylococcus aureus resistente a la meticilina adquirido en la comunidad: una revisión de

la literatura. Afr J Med Med Sci . 2011; 40 (2): 97-107.

6. Bolla JR, Sauer JB, Wu D, et al. Observación directa de la influencia de cardiolipina y antibióticos en la

unión de lípidos II a MurJ. Nat Chem . 2018; 10 (3): 363–371. doi: 10.1038 / nchem.2919

7. Ruiz N. Flippases de lípidos para la biosíntesis de peptidoglucano bacteriano. Insights de lípidos . 2015; 8

(Supl. 1): 21–31. doi: 10.4137 / LPI.S31783

8. Mohammadi T, van Dam V, Sijbrandi R, et al. Identificación de FtsW como transportador de precursores

de la pared celular ligados a lípidos a través de la membrana. EMBO J . 2011; 30 (8): 1425–1432. doi:

10.1038 / emboj.2011.61
9. Zapun A, Noirclerc-Savoye M, Helassa N, Vernet T. Máquinas de ensamblaje de peptidoglucano: la

evidencia bioquímica. Microb Drug Resist . 2012; 18 (3): 256–260. doi: 10.1089 / mdr.2011.0236

10. Ganchev DN, Hasper HE, Breukink E, de Kruijff B. Tamaño y orientación del grupo de lípidos II según lo

revelado por las imágenes de AFM. Bioquímica . 2006; 45 (19): 6195–6202. doi: 10.1021 / bi051913e

11. Hasper HE, Kramer NE, Smith JL, y col. Un mecanismo de acción bactericida alternativo para péptidos

lantibióticos que se dirigen al lípido II. Ciencia . 2006; 313 (5793): 1636–1637. doi: 10.1126 /

science.1129818

12. Bugg TD, Brandish PE. Del peptidoglucano a las glicoproteínas: características comunes de la biosíntesis

de oligosacáridos unidos a lípidos. FEMS Microbiol Lett . 1994; 119 (3): 255–262. doi: 10.1111 / j.1574-

6968.1994.tb06898.x

13. de Leeuw E, Li C, Zeng P, et al. Interacción funcional del péptido neutrófilo humano 1 con el precursor

de la pared celular del lípido II. FEBS Lett . 2010; 584 (8): 1543-1548. doi: 10.1016 / j.febslet.2010.03.004

14. Schmitt P, Wilmes M, Pugniere M, y col. Conocimiento del mecanismo de acción de la defensina de

invertebrados: las defensinas de ostras inhiben la biosíntesis de peptidoglucano al unirse al lípido II. J Biol

Chem . 2010; 285 (38): 29208–29216. doi: 10.1074 / jbc.M110.143388

15. Schneider T, Kruse T, Wimmer R, et al. La plectasina, una defensina fúngica, se dirige al precursor de la

pared celular bacteriana Lipid II. Ciencia . 2010; 328 (5982): 1168–1172. doi: 10.1126 / ciencia.1185723

16. Knox JR, Pratt RF. Diferentes modos de unión de vancomicina y D-alanil-D-alanina peptidasa al péptido

de la pared celular y un posible papel para la proteína de resistencia a la vancomicina. Agentes

antimicrobianos Chemother . 1990; 34 (7): 1342–1347. doi: 10.1128 / aac.34.7.1342

17. Somma S, Gastaldo L, Corti A. Teicoplanin, un nuevo antibiótico de Actinoplanes teichomyceticus

nov. sp. Agentes antimicrobianos Chemother . 1984; 26 (6): 917–923. doi: 10.1128 / aac.26.6.917

18. King A, Phillips I, Kaniga K. Actividad in vitro comparativa de telavancina (TD-6424), un antiinfeccioso

rápidamente bactericida, dependiente de la concentración con múltiples mecanismos de acción contra

bacterias Gram-positivas. J Antimicrob Chemother . 2004; 53 (5): 797–803. doi: 10.1093 / jac / dkh156

19. Woodford N. Nuevos agentes para el tratamiento de infecciones grampositivas resistentes. Opinión de

expertos Investigar drogas . 2003; 12 (2): 117–137. doi: 10.1517 / 13543784.12.2.117

20. Schwalbe RS, McIntosh AC, Qaiyumi S, et al. Actividad in vitro de LY333328, un antibiótico glucopéptido

en investigación, contra enterococos y estafilococos. Agentes antimicrobianos Chemother . 1996; 40 (10):

2416–2419.

21. Munch D, Engels I, Muller A, y cols. Variaciones estructurales del precursor de la pared celular del lípido

II y su influencia en la unión y la actividad del antibiótico lipoglucopéptido oritavancina. Agentes

antimicrobianos Chemother . 2015; 59 (2): 772–781. doi: 10.1128 / AAC.02663-14

22. Singh MP, Petersen PJ, Weiss WJ, et al. Manopeptimicinas, nuevos antibióticos glucopéptidos cíclicos

producidos por Streptomyces hygroscopicus LL-AC98: actividades antibacterianas y mecanicistas. Agentes

antimicrobianos Chemother . 2003; 47 (1): 62–69. doi: 10.1128 / aac.47.1.62-69.2003

23. Lee W, Schaefer K, Qiao Y, et al. El mecanismo de acción de la lisobactina. J Am Chem Soc . 2016; 138

(1): 100-103. doi: 10.1021 / jacs.5b11807

24. O'Connor RD, Singh M, Chang J, et al. Modo de acción dual para Plusbacin A3 en Staphylococcus

aureus. J Phys Chem B . 2017; 121 (7): 1499–1505. doi: 10.1021 / acs.jpcb.6b11039

25. Reynolds PE, Somner EA. Comparación de los sitios objetivo y los mecanismos de acción de los

antibióticos glucopeptídicos y lipoglycodepsipeptidos. Drogas Exp Clin Res . 1990; 16 (8): 385–389.

26. Stone KJ, Strominger JL. Mecanismo de acción de la bacitracina: complejación con iones metálicos y

pirofosfato de isoprenilo C 55. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 1971; 68 (12): 3223–3227. doi:

10.1073 / pnas.68.12.3223

27. Vertesy L, Ehlers E, Kogler H, et al. Friulimicinas: nuevos antibióticos lipopéptidos con actividad

inhibidora de la síntesis de peptidoglucano de Actinoplanes friuliensis sp. nov. II Aislamiento y

caracterización estructural. J Antibiot (Tokio) . 2000; 53 (8): 816–827. doi: 10.7164 / antibióticos.53.816

28. Zong Y, Sun X, Gao H, et al. Desarrollo de análogos equipotentes de teixobactina contra bacterias

farmacorresistentes y descubrimiento de una interacción hidrofóbica entre el lípido II y la teixobactina. J Med

Chem . 2018; 61 (8): 3409–3421. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.7b01241

29. Breukink E, Wiedemann I, van Kraaij C, y col. Uso del precursor de la pared celular del lípido II por un

antibiótico péptido formador de poros. Ciencia . 1999; 286 (5448): 2361–2364. doi: 10.1126 /

science.286.5448.2361

30. Nakano MM, Zuber P. Biología molecular de la producción de antibióticos en Bacillus. Crit Rev

Biotechnol . 1990; 10 (3): 223–240. doi: 10.3109 / 07388559009038209

31. Schnell N, Entian KD, Schneider U, et al. Secuencia prepéptida de epidermina, un antibiótico sintetizado

ribosómicamente con cuatro anillos de sulfuro. Naturaleza . 1988; 333 (6170): 276–278. doi: 10.1038 /

333276a0

32. Smith L, Hasper H, Breukink E, et al. Elucidación del mecanismo antimicrobiano de mutacina

1140. Bioquímica . 2008; 47 (10): 3308–3314. doi: 10.1021 / bi701262z

33. Sashihara T, Kimura H, Higuchi T, et al. Un nuevo lantibiótico, nukacina ISK-1, de Staphylococcus

warneri ISK-1: clonación del gen estructural e identificación de la estructura. Biosci Biotechnol

Biochem . 2000; 64 (11): 2420–2428. doi: 10.1271 / bbb.64.2420

34. Demel RA, Peelen T, Siezen RJ, De Kruijff B, Kuipers OP, Nisin Z. Las interacciones mutantes nisina Z y

lacticina 481 con lípidos aniónicos se correlacionan con la actividad antimicrobiana. Un estudio en

monocapa. Eur J Biochem . 1996; 235 (1–2): 267–274. doi: 10.1111 / j.1432-1033.1996.00267.x

35. Brötz H, Bierbaum G, Markus A, Molitor E, Sahl HG. Modo de acción de la mersacidina lantibiótica:

¿inhibición de la biosíntesis de peptidoglucano mediante un nuevo mecanismo? Agentes antimicrobianos

Chemother . 1995; 39 (3): 714–719. doi: 10.1128 / aac.39.3.714

36. Bauer R, Dicks LM. Modo de acción de los lantibióticos dirigidos a lípidos II. Int J Food Microbiol . 2005;

101 (2): 201–216. doi: 10.1016 / j.ijfoodmicro.2004.11.007

37. Montville TJ, Chen Y. Acción mecanicista de pediocina y nisina: progreso reciente y preguntas sin

resolver. Appl Microbiol Biotechnol . 1998; 50 (5): 511–519.

38. Somma S, Merati W, Parenti F. Gardimicina, un nuevo antibiótico que inhibe la síntesis de

peptidoglucano. Agentes antimicrobianos Chemother . 1977; 11 (3): 396–401. doi: 10.1128 / aac.11.3.396

39. Wiedemann I, Bottiger T, Bonelli RR, et al. El modo de acción de la lantibiótica lacticina 3147: un

mecanismo complejo que involucra la interacción específica de dos péptidos y el precursor de la pared

celular del lípido II. Mol Microbiol . 2006; 61 (2): 285–296. doi: 10.1111 / j.1365-2958.2006.05223.x

40. El Ghachi M, Bouhss A, Barreteau H, et al. La colicina M ejerce su efecto bacteriolítico a través de la

degradación enzimática de los precursores de peptidoglucano unidos a fosfato de undecaprenilo. J Biol

Chem . 2006; 281 (32): 22761–22772. doi: 10.1074 / jbc.M602834200

41. Martínez B, Suárez JE, Rodríguez A. Lactococcina 972: una bacteriocina lactocócica homodimérica cuyo

objetivo principal no es la membrana plasmática. Microbiología . 1996; 142 (Pt 9): 2393–2398. doi: 10.1099

/ 00221287-142-9-2393

42. Varney KM, Bonvin AM, Pazgier M, et al. Convertir la defensa en delito: defensina mimética como nuevos

antibióticos dirigidos a los lípidos II. PLoS Pathog . 2013; 9 (11): e1003732. doi: 10.1371 /

journal.ppat.1003732

43. Chauhan J, Cardinale S, Fang L, et al. Hacia el desarrollo de inhibidores de lípidos II de molécula

pequeña como nuevos antibióticos. PLoS One . 2016; 11 (10): e0164515. doi: 10.1371 /

journal.pone.0164515

44. Zhanel GG, Calic D, Schweizer F, y col. Nuevos lipoglucopéptidos: una revisión comparativa de

dalbavancina, oritavancina y telavancina. Los fármacos . 2010; 70 (7): 859–886. doi: 10.2165 / 11534440-

000000000-00000

45. Cornaglia G, GM Rossolini. Próximas perspectivas terapéuticas para infecciones debidas a patógenos

Gram-positivos resistentes a múltiples fármacos. Clin Microbiol Infect . 2009; 15 (3): 218–223. doi: 10.1111

/ j.1469-0691.2009.02740.x
46. Stein GE, Wells EM. La importancia de la penetración en los tejidos para lograr un tratamiento

antimicrobiano exitoso de la neumonía nosocomial y las infecciones complicadas de la piel y los tejidos

blandos causadas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina: vancomicina y linezolid. Curr Med

Res Opin . 2010; 26 (3): 571–588. doi: 10.1185 / 03007990903512057

47. Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al. Monitoreo terapéutico de vancomicina en adultos

resumen de recomendaciones consensuadas de la Sociedad Americana de Farmacéuticos del Sistema de

Salud, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América y la Sociedad de Farmacéuticos de

Enfermedades Infecciosas. Farmacoterapia . 2009; 29 (11): 1275-1279.

48. Zhanel GG, Trapp S, Gin AS, et al. Dalbavancina y telavancina: nuevos lipoglucopéptidos para el

tratamiento de infecciones grampositivas. Expert Rev Anti Infect Ther . 2008; 6 (1): 67–81. doi: 10.1586 /

14787210.6.1.67

49. Cavalcanti AB, Goncalves AR, Almeida CS, Bugano DD, Silva E. Teicoplanina versus vancomicina por

infección comprobada o sospechada. Cochrane Database Syst Rev . 20106: CD007022.

50. Schneider T, Sahl HG. Un viejo pero bueno - la biosíntesis de la pared celular como vía objetivo

antibiótica. Int J Med Microbiol . 2010; 300 (2–3): 161–169. doi: 10.1016 / j.ijmm.2009.10.005

51. Charneski L, Patel PN, Sym D. Telavancin: un nuevo antibiótico lipoglicopéptido. Ann

Pharmacother . 2009; 43 (5): 928–938. doi: 10.1345 / aph.1G417

52. Resistencia a la courvalina P. vancomicina en cocos grampositivos. Clin Infect Dis. 2006; 42 (Supl. 1):

S25 – S34. doi: 10.1086 / 491711

53. Gould IM. ¿La vancomicina es redundante para la infección estafilocócica grave? Int J Agentes

antimicrobianos . 2010; 36 (Supl. 2): S55 – S57. doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2010.11.005

54. Hughes D. Explotación de la genómica, la genética y la química para combatir la resistencia a los

antibióticos. Nat Rev Genet . 2003; 4 (6): 432–441. doi: 10.1038 / nrg1084

55. Jovetic S, Zhu Y, Marcone GL, Marinelli F, Tramper J. beta-Lactam y antibióticos glucopéptidos: ¿primera

y última línea de defensa? Trends Biotechnol . 2010; 28 (12): 596–604. doi: 10.1016 /

j.tibtech.2010.09.004

56. McGuinness WA, Malachowa N, DeLeo FR. Resistencia a la vancomicina en Staphylococcus aureus. Yale J

Biol Med . 2017; 90 (2): 269–281.

57. Arias CA, Murray BE. El surgimiento del Enterococcus: más allá de la resistencia a la vancomicina. Nat

Rev Microbiol . 2012; 10 (4): 266–278. doi: 10.1038 / nrmicro2761

58. Whitener CJ, Park SY, Browne FA, et al. Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina en ausencia

de exposición a vancomicina. Clin Infect Dis . 2004; 38 (8): 1049-1055. doi: 10.1086 / 382357

59. Chang S, Sievert DM, Hageman JC, et al. Infección por Staphylococcus aureus resistente a la

vancomicina que contiene el gen de resistencia vanA. N Engl J Med . 2003; 348 (14): 1342-1347. doi:

10.1056 / NEJMoa025025

60. Kim A, Kuti JL, Nicolau DP. Revisión de dalbavancina, un nuevo lipoglucopéptido semisintético. Opinión

de expertos Investigar drogas . 2007; 16 (5): 717–733. doi: 10.1517 / 13543784.16.5.717

61. Patti GJ, Kim SJ, Yu TY y col. La vancomicina y la oritavancina tienen diferentes modos de acción en

Enterococcus faecium. J Mol Bio l. 2009; 392 (5): 1178–1191. doi: 10.1016 / j.jmb.2009.06.064

62. Arthur M, Depardieu F, Reynolds P, Courvalin P. Resistencia de nivel moderado al glucopéptido LY333328

mediado por genes de los grupos vanA y vanB en enterococos. Agentes antimicrobianos Chemother . 1999;

43 (8): 1875-1880.

63. Van Bambeke F. Agentes antibacterianos de lipoglucopéptidos en infecciones grampositivas: una revisión

comparativa. Los fármacos . 2015; 75 (18): 2073–2095. doi: 10.1007 / s40265-015-0505-8

64. Klinker KP, Borgert SJ. Más allá de la vancomicina: la cola de los lipoglicopéptidos. Clin Ther . 2015; 37

(12): 2619–2636. doi: 10.1016 / j.clinthera.2015.11.007

65. Guskey MT, Tsuji BT. Una revisión comparativa de los lipoglucopéptidos: oritavancina, dalbavancina y

telavancina. Farmacoterapia . 2010; 30 (1): 80–94. doi: 10.1592 / phco.30.1.80

66. Stryjewski ME, O'Riordan WD, Lau WK, et al. Telavancina versus terapia estándar para el tratamiento de

infecciones complicadas de piel y tejidos blandos debido a bacterias gram positivas. Clin Infect Dis . 2005;

40 (11): 1601–1607. doi: 10.1086 / 429914

67. Stryjewski ME, Chu VH, O'Riordan WD, et al. Telavancina versus terapia estándar para el tratamiento de

infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel causadas por bacterias grampositivas: estudio

FAST 2. Agentes antimicrobianos Chemother . 2006; 50 (3): 862–867. doi: 10.1128 / AAC.50.3.862-

867.2006

68. Leonard SN, Szeto YG, Zolotarev M, Grigoryan IV. Actividad in vitro comparativa de telavancina,

vancomicina y linezolid contra Staphylococcus aureus intermedio de vancomicina heterogénea (hVISA). Int J

Agentes antimicrobianos . 2011; 37 (6): 558–561. doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2011.02.007

69. Leuthner KD, Cheung CM, Rybak MJ. Actividad comparativa del nuevo lipoglucopéptido telavancina en

presencia y ausencia de suero contra 50 estafilococos no susceptibles a glucopéptido y tres Staphylococcus

aureus resistentes a la vancomicina. J Antimicrob Chemother . 2006; 58 (2): 338–343. doi: 10.1093 / jac /

dkl235

70. Laohavaleeson S, Kuti JL, Nicolau DP. Telavancina: un nuevo lipoglucopéptido para infecciones

grampositivas graves. Opinión de expertos Investigar drogas . 2007; 16 (3): 347–357. doi: 10.1517 /

13543784.16.3.347
71. Stryjewski ME, Graham DR, Wilson SE, et al. Telavancina versus vancomicina para el tratamiento de

infecciones complicadas de la piel y la estructura de la piel causadas por organismos grampositivos. Clin

Infect Dis . 2008; 46 (11): 1683-1693. doi: 10.1086 / 587896

72. Rubinstein E, Lalani T, Corey GR, et al. Telavancina versus vancomicina para la neumonía adquirida en el

hospital debido a patógenos grampositivos. Clin Infect Dis . 2011; 52 (1): 31–40. doi: 10.1093 / cid / ciq031

73. Stryjewski ME, Lentnek A, O'Riordan W, et al. Un ensayo aleatorizado de fase 2 de telavancina versus

terapia estándar en pacientes con bacteriemia no complicada por Staphylococcus aureus: el estudio

ASSURE. BMC Infect Dis . 2014; 14: 289. doi: 10.1186 / 1471-2334-14-289

74. Polyzos KA, Mavros MN, Vardakas KZ, et al. Eficacia y seguridad de telavancina en ensayos clínicos: una

revisión sistemática y metaanálisis. PLoS One . 2012; 7 (8): e41870. doi: 10.1371 / journal.pone.0041870

75. Torres A, Rubinstein E, Corey GR, Stryjewski ME, Barriere SL. Análisis de los datos de la neumonía

nosocomial de telavancina de fase 3, excluyendo pacientes con insuficiencia renal grave e insuficiencia renal

aguda. J Antimicrob Chemother . 2014; 69 (4): 1119–1126. doi: 10.1093 / jac / dkt490

76. Bosso JA, Nappi J, Rudisill C, et al. Relación entre las concentraciones mínimas de vancomicina y la

nefrotoxicidad: un ensayo prospectivo multicéntrico. Agentes antimicrobianos Chemother . 2011; 55 (12):

5475–5479. doi: 10.1128 / AAC.00168-11

77. Dunbar LM, Milata J, McClure T, Wasilewski MM, Team SS. Comparación de la eficacia y seguridad de los

regímenes de dosificación de carga frontal de oritavancina con la dosificación diaria: un análisis del ensayo

SIMPLIFI. Agentes antimicrobianos Chemother . 2011; 55 (7): 3476–3484. doi: 10.1128 / AAC.00029-11

78. Corey GR, Kabler H, Mehra P, et al. Dosis única de oritavancina en el tratamiento de infecciones

bacterianas agudas de la piel. N Engl J Med . 2014; 370 (23): 2180–2190. doi: 10.1056 / NEJMoa1310422

79. Corey GR, Good S, Jiang H, et al. Dosis única de oritavancina versus 7-10 días de vancomicina en el

tratamiento de infecciones bacterianas agudas grampositivas de la piel y la estructura de la piel: el estudio

de no inferioridad SOLO II. Clin Infect Dis . 2015; 60 (2): 254–262. doi: 10.1093 / cid / ciu778

80. Corey GR, Arhin FF, Wikler MA, y col. Análisis conjunto de oritavancina en dosis única en el tratamiento

de infecciones bacterianas agudas de la piel y la estructura de la piel causadas por patógenos Gram-

positivos, incluido un gran subconjunto de pacientes con Staphylococcus aureus resistente a la meticilina. Int

J Agentes antimicrobianos . 2016; 48 (5): 528–534. doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2016.07.019

81. Seltzer E, Dorr MB, Goldstein BP, et al. Dalbavancina una vez a la semana versus regímenes

antimicrobianos de atención estándar para el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos. Clin Infect

Dis . 2003; 37 (10): 1298–1303. doi: 10.1086 / 379015

82. Boucher HW, Wilcox M, Talbot GH, y col. Dalbavancina una vez a la semana versus terapia convencional

diaria para la infección de la piel. N Engl J Med . 2014; 370 (23): 2169–2179. doi: 10.1056 /

NEJMoa1310480

83. Dunne MW, Puttagunta S, Giordano P, et al. Un ensayo clínico aleatorizado de dosis única versus

Dalbavancina semanal para el tratamiento de la infección bacteriana aguda de la piel y la estructura de la

piel. Clin Infect Dis . 2016; 62 (5): 545–551. doi: 10.1093 / cid / civ982

84. Raad I, Darouiche R, Vázquez J, et al. Eficacia y seguridad de la terapia semanal con dalbavancina para

la infección del torrente sanguíneo relacionada con el catéter causada por patógenos grampositivos. Clin

Infect Dis . 2005; 40 (3): 374–380. doi: 10.1086 / 427283

85. Dunne MW, Puttagunta S, Sprenger CR, et al. Dosificación de larga duración y distribución de

dalbavancina en hueso y tejido articular. Agentes antimicrobianos Chemother . 2015; 59 (4): 1849-

1855. doi: 10.1128 / AAC.04550-14

86. de la Cruz M, González I, Parroquia CA, et al. Producción de análogos de ramoplanina y ramoplanina por

actinomicetos. Frente Microbiol . 2017; 8: 343. doi: 10.3389 / fmicb.2017.00343

87. Hamburger JB, Hoertz AJ, Lee A y col. Una estructura cristalina de un dímero del antibiótico ramoplanina

ilustra el posicionamiento de la membrana y una posible interfaz de acoplamiento de lípidos II. Proc Natl

Acad Sci US A. 2009; 106 (33): 13759–13764. doi: 10.1073 / pnas.0904686106

88. Cheng M, Huang JX, Ramu S, Butler MS, Cooper MA. La ramoplanina a concentraciones bactericidas

induce la despolarización de la membrana bacteriana en Staphylococcus aureus. Agentes antimicrobianos

Chemother . 2014; 58 (11): 6819–6827. doi: 10.1128 / AAC.00061-14

89. Montecalvo MA. Ramoplanina: un nuevo agente antimicrobiano con el potencial de prevenir la infección

por enterococo resistente a la vancomicina en pacientes de alto riesgo. J Antimicrob Chemother . 2003; 51

(Supl. 3): iii31 – iii35. doi: 10.1093 / jac / dkg274

90. Wong MT, Kauffman CA, Standiford HC, et al. Supresión efectiva de especies de Enterococcus resistentes

a la vancomicina en portadores gastrointestinales asintomáticos por un nuevo glucolipodepsipéptido,

ramoplanina. Clin Infect Dis . 2001; 33 (9): 1476–1482. doi: 10.1086 / 322687

91. Bonner DP, O'Sullivan J, Tanaka SK, Clark JM, Whitney RR. Lisobactina, un nuevo agente antibacteriano

producido por Lysobacter sp. II Propiedades biológicas J Antibiot (Tokio) . 1988; 41 (12): 1745–1751. doi:

10.7164 / antibióticos.41.1745

92. Economou NJ, Cocklin S, Loll PJ. La estructura cristalina de alta resolución revela detalles moleculares

del reconocimiento de objetivos por bacitracina. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 2013; 110 (35): 14207–

14212. doi: 10.1073 / pnas.1308268110

93. Kim SJ, Singh M, Wohlrab A, et al. La cadena lateral de isotridecanilo de plusbacina-A3 es esencial para

la inhibición de la transglucosilasa de la biosíntesis de peptidoglucano. Bioquímica . 2013; 52 (11): 1973–

1979. doi: 10.1021 / bi4000222

94. Schneider T, Gries K, Josten M, et al. El antibiótico lipopéptido Friulimicina B inhibe la biosíntesis de la

pared celular a través de la formación de complejos con fosfato de bactoprenol. Agentes antimicrobianos

Chemother . 2009; 53 (4): 1610–1618. doi: 10.1128 / AAC.01040-08

95. Ling LL, Schneider T, Peoples AJ, et al. Un nuevo antibiótico mata a los patógenos sin resistencia

detectable. Naturaleza . 2015; 517 (7535): 455–459. doi: 10.1038 / nature14098

96. Smith L, Hillman J. Potencial terapéutico de los lantibióticos tipo A (I), un grupo de antibióticos péptidos

catiónicos. Curr Opin Microbiol. 2008; 11 (5): 401–408. doi: 10.1016 / j.mib.2008.09.008

97. Rogers LA, Whittier EO. Factores limitantes en la fermentación láctica. J Bacteriol . 1928; 16 (4): 211–

229.

98. Delves-Broughton J, Blackburn P, Evans RJ, Hugenholtz J. Aplicaciones de la bacteriocina, nisina. Antonie

Van Leeuwenhoek . 1996; 69 (2): 193–202.

99. Cotter PD, Hill C, Ross RP. Bacteriocinas: desarrollo de inmunidad innata para los alimentos. Nat Rev

Microbiol . 2005; 3 (10): 777–788. doi: 10.1038 / nrmicro1273

100. Karakas Sen A, Narbad A, Horn N, et al. Modificación postraduccional de nisina. La participación de NisB

en el proceso de deshidratación. Eur J Biochem . 1999; 261 (2): 524-532. doi: 10.1046 / j.1432-

1327.1999.00303.x

101. Wiedemann I, Breukink E, van Kraaij C, y col. La unión específica de la nisina al precursor de

peptidoglucano lípido II combina la formación de poros y la inhibición de la biosíntesis de la pared celular

para una potente actividad antibiótica. J Biol Chem . 2001; 276 (3): 1772–1779. doi: 10.1074 /

jbc.M006770200

102. Medeiros-Silva J, Jekhmane S, Paioni AL, et al. Estudios de RMN de alta resolución de antibióticos en

membranas celulares. Nat Commun . 2018; 9 (1): 3963. doi: 10.1038 / s41467-018-06314-x

103. Medeiros-Silva J, Jekhmane S, Breukink E, Weingarth M. Hacia los modos de unión nativos de los

lípidos II dirigidos a los antibióticos. Chembiochem . 2019. doi: 10.1002 / cbic.201800796

104. Scherer KM, Spille JH, Sahl HG, Grein F, Kubitscheck U. La nisina lantibiótica induce la agregación de

lípidos II, causando inestabilidad de la membrana y formación de vesículas. Biophys J . 2015; 108 (5):

1114–1124. doi: 10.1016 / j.bpj.2015.01.020

105. Oppedijk SF, Martin NI, Breukink E. Golpéalos donde duele: la creciente y estructuralmente diversa

familia de péptidos que se dirigen a los lípidos II. Biochim Biophys Acta . 2016; 1858 (5): 947–957. doi:

10.1016 / j.bbamem.2015.10.024
106. Kramer NE, Smid EJ, Kok J, et al. La resistencia de las bacterias grampositivas a la nisina no está

determinada por los niveles de lípidos II. FEMS Microbiol Lett . 2004; 239 (1): 157-161. doi: 10.1016 /

j.femsle.2004.08.033

107. Brogden KA. Péptidos antimicrobianos: ¿formadores de poros o inhibidores metabólicos en

bacterias? Nat Rev Microbiol . 2005; 3 (3): 238–250. doi: 10.1038 / nrmicro1098

108. Lehrer RI, Barton A, Daher KA, et al. Interacción de defensinas humanas con Escherichia

coli. Mecanismo de actividad bactericida. J Clin Invest . 1989; 84 (2): 553–561. doi: 10.1172 / JCI114198

109. Hadjicharalambous C, Sheynis T, Jelinek R, et al. Mecanismos de acción bactericida de alfa-defensina:

disrupción de membrana comparativa por Cryptdin-4 y su análogo disulfuro nulo. Bioquímica . 2008; 47

(47): 12626–12634. doi: 10.1021 / bi800335e

110. de Leeuw E, Burks SR, Li X, Kao JP, Lu W. Propiedades funcionales dependientes de la estructura de la

defensina humana 5. FEBS Lett . 2007; 581 (3): 515–520. doi: 10.1016 / j.febslet.2006.12.036

111. Ericksen B, Wu Z, Lu W, Lehrer RI. Actividad antibacteriana y especificidad de las seis {alpha} -

defensinas humanas. Agentes antimicrobianos Chemother . 2005; 49 (1): 269–275. doi: 10.1128 /

AAC.49.1.269-275.2005

112. Zou G, de Leeuw E, Li C y col. Hacia la comprensión de la cationicidad de las defensinas: ARG y LYS

versus sus análogos no codificados. J Biol Chem . 2007. doi: 10.1074 / jbc.M611003200.

113. Ganz T. Defensinas: péptidos antimicrobianos de inmunidad innata. Nat Rev Immunol . 2003; 3 (9):

710–720. doi: 10.1038 / nri1180

114. Sass V, Schneider T, Wilmes M, et al. La beta-defensina 3 humana inhibe la biosíntesis de la pared

celular en estafilococos. Infect Immun . 2010; 78 (6): 2793–2800. doi: 10.1128 / IAI.00688-09

115. Maisetta G, Batoni G, Esin S, et al. Actividad de la beta-defensina 3 humana sola o combinada con

otros agentes antimicrobianos contra las bacterias orales. Agentes antimicrobianos Chemother . 2003; 47

(10): 3349–3351. doi: 10.1128 / aac.47.10.3349-3351.2003

116. Pazger M, Wei G, Ericksen B, et al. A veces se necesitan dos para el tango: contribuciones de

dimerización a las funciones del péptido alfa-defensina HNP1 humano. J Biol Chem . 2012; 287 (12): 8944–

8953. doi: 10.1074 / jbc.M111.332205

117. Pazgiera M, Hoover DM, Yang D, Lu W, Lubkowski J. Human beta-defensins. Cell Mol Life Sci . 2006; 63

(11): 1294–1313. doi: 10.1007 / s00018-005-5540-2

118. Wei G, de Leeuw E, Pazgier M, et al. A través del espejo, ideas mecanicistas de defensinas

enantioméricas humanas. J Biol Chem . 2009; 284 (42): 29180–29192. doi: 10.1074 / jbc.M109.018085

119. Yang D, Biragyn A, Hoover DM, Lubkowski J, Oppenheim JJ. Múltiples funciones de defensinas

antimicrobianas, catelicidinas y neurotoxinas derivadas de eosinófilos en la defensa del huésped. Annu Rev

Immunol . 2004; 22: 181–215. doi: 10.1146 / annurev.immunol.22.012703.104603

120. Andes D, Craig W, Nielsen LA, Kristensen HH. Caracterización farmacodinámica in vivo de un nuevo

antibiótico de plectasina, NZ2114, en un modelo de infección murina. Agentes antimicrobianos

Chemother . 2009; 53 (7): 3003–3009. doi: 10.1128 / AAC.01584-08

121. Jiao J, Mao R, Teng D, et al. Efecto antibacteriano in vitro e in vivo de NZ2114 contra la infección por

Streptococcus suis tipo 2 en modelos de peritonitis en ratones. AMB Express . 2017; 7 (1): 44. doi:

10.1186 / s13568-017-0347-8

122. Klein K, Gronnemose RB, Alm M, et al. Liberación controlada de plectasina NZ2114 de un material

híbrido de hidrogel de silicona para la inhibición de la biopelícula de Staphylococcus aureus. Agentes

antimicrobianos Chemother . 2017; 61 (7). doi: 10.1128 / AAC.00604-17.

123. de Leeuw EP. Eficacia del inhibidor de molécula pequeña de Lipid II BAS00127538 contra acinetobacter

baumannii. Drug Des Devel Ther . 2014; 8: 1061-1064. doi: 10.2147 / DDDT.S68020

124. Fletcher S, Yu W, Huang J, et al. Exploración de actividad estructural de un inhibidor de lípidos II de

molécula pequeña. Drug Des Devel Ther . 2015; 9: 2383–2394. doi: 10.2147 / DDDT.S79504

125. Srinivasan A, Dick JD, Perl TM. Resistencia a la vancomicina en estafilococos. Clin Microbiol Rev . 2002;

15 (3): 430–438. doi: 10.1128 / cmr.15.3.430-438.2002

126. O'Driscoll T, Crank CW. Infecciones por enterococos resistentes a la vancomicina: epidemiología,

manifestaciones clínicas y manejo óptimo. Resistencia a las drogas infecciosas . 2015; 8: 217–230. doi:

10.2147 / IDR.S54125

127. Bender JK, Fleige C, Klare I, et al. Detección de una variante de cfr (B) en aislados clínicos alemanes de

Enterococcus faecium y el impacto en la resistencia a linezolid en enterococcus spp. PLoS One . 2016; 11

(11): e0167042. doi: 10.1371 / journal.pone.0167042

128. Fiedler S, Bender JK, Klare I, et al. La resistencia a la tigeciclina en aislados clínicos de Enterococcus

faecium está mediada por una regulación al alza de los determinantes de tetraciclina codificados por

plásmidos tet (L) y tet (M). J Antimicrob Chemother . 2016; 71 (4): 871–881. doi: 10.1093 / jac / dkv420

129. Derouaux A, Turk S, Olrichs NK, et al. Inhibidores de moléculas pequeñas de la síntesis de

peptidoglucano dirigidos al precursor de lípidos II. Biochem Pharmacol . 2011; 81 (9): 1098–1105. doi:

10.1016 / j.bcp.2011.02.008