Tema 14. Herpes, VPH y molusco.

ITS que cursan con la formación de úlceras, vesículas y/o pápulas

Son infecciones que se producen por el contacto sexual y cuyo agente causal tiene la capacidad
de generar daño local en los genitales externos con la formación de este tipo de lesiones, sin
embargo, observaremos que algunos de estos agentes causales pueden generar daño sistémico,
desde un principio la lesión inicial que producen es la de generar o bien sea úlceras, vesículas ó
vesículas y úlceras con inflamación de ganglios regionales o con la formación de pápulas o de
condiloma, es lo que inicialmente producen luego del contacto sexual en el que hay la transmisión
del agente infeccioso, algunos de estos agentes infecciosos son virus o bacterias.

El profesor sugirió leer el tema antes de ver las diapositivas, leer el Mandell, enfermedades infecciosas de transmisión sexual en el
Harrison de Medicina Interna, Microbiología del Sherris, CDC de Atlanta, OMS y toda la información que puedan conseguir por
internet.

Principales ITS que generan úlceras en los genitales

Para iniciar entonces evaluemos cuáles son las principales infecciones de transmisión sexual en
cuyo cuadro clínico se forman úlceras en los genitales, esas úlceras pueden ser consecuencia de
la formación primero de una pápula o de una vesícula que luego produce una solución de
continuidad con la formación de una ulcera que al principio puede ser pequeña indetectable y luego
con los días puede crecer en tamaño y ya empieza a manifestarse clínicamente razón por la cual,
el paciente acude a la consulta médica.

Por orden de frecuencia (pero no de importancia) de estas enfermedades que se producen como
consecuencia de una ITS, tenemos:

1. Herpes genital, ocasionado por Virus Herpes Simple.

2. Sífilis, lúes o enfermedad luética, producida por la bacteria Treponema pallidum
(espiroqueta).
3. Chancro blando o chancroide, producida por la bacteria Haemophilus ducreyi, que es un
Haemophilus perteneciente al mismo género del Haemophilus influenzae, solo que este no
produce infecciones respiratorias, sino que produce ITS con la formación de chancros
blandos.
4. Linfogranuloma venéreo, es más que una enfermedad es un síndrome producido por cierta
serovariedades de la bacteria Chlamydia trachomatis.
5. El granuloma inguinal, es una enfermedad muy rara, muy poco frecuente, producida por la
bacteria Kalimato Bacterium Granulomatis.

Si se van a enfrentar y con muchísima frecuencia es con herpes genital, sífilis y chancro blando.

Aspectos Epidemiológicos de importancia

Este tipo de enfermedades se presentan generalmente con mayor frecuencia en jóvenes adultos
cuya actividad sexual es importante y como ya les relataba en orden de frecuencia:

1. Herpes genital (Virus Herpes simplex)

 2. Sífilis primaria (Treponema pallidum), la característica clínica es la formación de una úlcera
que es el famoso chancro sifilítico.
3. Chancro blando o chancroide producido por Haemophilus ducreyi.

25 al 40 % de las úlceras genitales, aun cuando se presentan clínicamente permanecen sin

ningún tipo de confirmación diagnóstica, lo que quiere decir que, muchas veces los pacientes
no van a un médico o van al médico y el médico no sabe qué es lo que tiene el paciente y muchas
veces el médico tiene la sospecha clínica, pero no se llega hasta la confirmación diagnóstica, de
allí que en ustedes estará hacer todas las pruebas complementarias para establecer el diagnóstico
definitivo.

HERPES GENITAL
Es una enfermedad de origen viral recurrente, lo que quiere decir esto es que, una vez que la
persona se infecta el virus permanece en el organismo del cuerpo humano y puede aparecer
manifestaciones clínicas con cierta frecuencia luego de la infección en forma repetida; esta
enfermedad se caracteriza por la formación de vesículas con un fondo eritematoso alrededor de la
vesícula ya sea en la piel o en la mucosa genital causada por HSV-1 o HSV-2, con mayor
frecuencia HSV-2.

Recordar que HSV-1 con mayor frecuencia produce infecciones en la cara, piel de la cara, alrededor
de la boca, de las narinas y en los labios, mientras que el HSV-2 produce con mayor frecuencia
infecciones en los genitales, pero en la experiencia y de acuerdo con lo publicado en la literatura
científica HSV-1 puede identificarse en lesiones genitales y HSV-2 puede encontrarse en lesiones
de la cara.

Infecciones por Herpes virus

Cómo lo muestra este dibujo, las
lesiones se pueden encontrar en los
genitales masculinos sobre todo en el
cuerpo del pene, glande, surco
balanoprepucial, escroto, periné, región
perianal, región inguinal, pero más
frecuentemente en el pene en el
glande y, en la mujer en la vulva, labios
mayores, surcos entre los labios
mayores y menores, alrededor del meato
uretral, alrededor del introito vaginal,
periné, región perianal y en la región
inguinal; todas estas son localizaciones
típicas del herpes virus genital.

Se observan en un principio unas lesiones vesiculares con contenido seroacuoso, rodeada por
eritema por la reacción inflamatoria; el paciente suele tener pródromos, que significa la sensación
de ardor de quemazón de molestia, que al principio el paciente no logra identificar, cuando a los
dos o tres días empiezan a aparecer las vesículas con fondo eritematoso, esas vesículas pueden
romperse con el roce con la ropa con la manipulación, por el rascado se rompen las vesículas y
entonces se ulceran y producen ulceraciones que son dolorosas, arden, producen sensación de
quemazón, picazón y son muy fastidiosos, el paciente puede durar con estas lesiones
 aproximadamente una semana, a menos que se
sobre infecten, esas lesiones que duran más o
menos una semana curan espontáneamente o
pueden tratarse con análogos de nucleósidos
como el Aciclovir vía tópica o sistémica.

Mecanismo de transmisión

Las vesículas en su contenido líquido contienen

gran cantidad de partículas virales y son muy
infecciosas, muy contagiosas de tal manera, que
cuando un paciente tiene estas lesiones y tiene
actividad sexual sin protección puede transmitir a
la pareja, sea hombre o mujer por el roce durante el acto sexual los virus del contenido de líquido
de la vesícula o de la úlcera a la piel sana o con algún tipo de abrasión.

En estas imágenes vemos diversas

localizaciones de las lesiones
herpéticas, en la esquina superior
izquierda se ve una boca con lesiones
en el labio superior e inferior y región del
mentón que son las típicas vesículas
con zona eritematosa alrededor, igual lo
vemos en el pene, glande, surco
balanoprepucial y en la región del codo.
Micrografía electrónica de transmisión,
en dónde se observa una partícula viral
herpética con gran cantidad de
tegumento y la envoltura lipídica amorfa
que tiene alrededor esa partícula viral,
el resto son las imágenes típicas de las
lesiones herpéticas.

La localización en la cara de vesículas con enantema alrededor de la mucosa de los labios; cuando
el sistema inmunológico se activa y empieza la respuesta celular a destruir las células que contienen
el virus, el virus por vía axonal viaja por las raíces sensitivas del nervio trigémino en el caso de la
cara para establecerse en forma latente en el ganglio de Gasser que es el ganglio sensitivo de las
raíces nerviosas del nervio trigémino. En el caso de los genitales son los nervios pudendos y
los ganglios inguinales aquellos que albergan al virus cuando el sistema inmunológico se
activa; cuando hay algún evento en el que hay alguna alteración del sistema inmunológico, el
estrés, cáncer, diabetes, envejecimiento, exposición al sol, ansiedad angustia, el sistema
inmunológico pierde transitoriamente la capacidad de controlar al virus para que no se multiplique,
y comienza la multiplicación que viaja por vía axonal hasta parecer en la piel.

PRIMOINFECCIÓN
Periodo de incubación: 1 semana (7dias) a 15 días (3 semanas en algunos casos) con un promedio
de 10 días.
Luego de ese periodo de incubación el virus se multiplica a tal tasa que entonces aparecen las
lesiones típicas en la piel del herpes bien sea labial, de la cara o genital.

Más imágenes de lesiones vesiculosas

producidas por virus herpes en el glande
cerca del rodete, a la derecha en la piel,
y abajo en la derecha se observan
lesiones en los genitales femeninos pero
en donde ya se forman úlceras las cuales
pueden sobreinfectarse y se complica
porque puede desorientar al médico si el
médico no tiene suficiente experiencia y
equivocarse con otro tipo de infección
como por ejemplo el chancro blando que
veremos más adelante, estas son
lesiones típicas herpéticas en el área
genital.

Diagnóstico

El diagnóstico es clínico y
epidemiológico:
EPIDEMIOLOGICO: se le pregunta al
paciente por su historia de actividad
sexual.
CLINICO: el paciente relata los síntomas
que ha presentado y los signos que se
puedan ver en el paciente.

PARA LA CONFIRMACIÓN retirar el

material del fondo de las vesículas para lo
cual hay que romper la vesícula o el
material de las úlceras y se hace entonces
la prueba de Tzanck.
Prueba de Tzanck: es un frotis en una lámina por observación microscópica con la coloración de
Giemsa y se observa la morfología típica de las células en la que el núcleo está desplazado y hay
grandes vacuolas en su citoplasma, eso es muy sugestivo de infección herpética en las células
epiteliales de las vesículas o de las úlceras.

También puede hacerse:

-Inmunofluorescencia directa o indirecta o la prueba de inmunoensayo enzimático ELISA que son
pruebas de inmunodiagnóstico.
-Detección del ADN viral por medio de pruebas de biología molecular, pruebas de ácidos nucleicos,
por ejemplo, la reacción en cadena de polimerasa.

Tratamiento
Se basa en la aplicación tópica o el tratamiento sistémico por vía oral o por vía endovenosa, en
algunos casos graves, con análogos de los nucleósidos, son medicamentos que son muy tóxicos y
no se puede administrar por tiempos muy prolongados, máximo 21 días en pacientes
inmunocompetentes, en pacientes inmunosuprimidos puede prolongarse el tratamiento a base de
Aciclovir, Valaciclovir o Famciclovir (no se usan juntos) se usa uno o el otro a la dosis indicada
dependiendo de las condiciones clínicas del paciente.

I.T.S. QUE CURSAN CON LA FORMACIÓN DE PÁPULAS

Son lesiones exofíticas protuberantes de la piel y mucosa genital, esas pápulas en algunos casos
son tan grandes que se llaman condilomas y cuando hay muchos condilomas juntos se llaman
condilomas acuminados.

MOLUSCO CONTAGIOSO
Agente etiológico: virus del molusco contagioso. Familia Poxviridae (misma familia del virus de la
viruela). Son virus ADN, de simetría compleja y gran tamaño (son los virus más grandes que hay
casi del tamaño de una bacteria) que se observan con esa estructura rugosa al microscopio
electrónico.
Transmisión:
-Contacto directo de piel enferma con piel sana.
-Contacto con ciertos animales de la fauna marina como los moluscos en las playas y por eso se le
denominó originalmente infección por molusco contagioso.

Enfermedad muy frecuente en niños en edad preescolar y escolar por el contacto directo de piel
con piel en los pliegues, en las manos en el cuello, alrededor de la boca, cuando los niños se tocan
tanto en las guarderías, en los preescolares, pero también es un virus de transmisión sexual del
contacto de piel enferma con piel sana durante el coito.

Luego de un periodo de incubación variable de

días a meses el virus puede producir este tipo de
lesiones en la piel donde hubo el contagio, son
lesiones papulosas, levantadas, exofíticas de 1 a
3 mm de tamaño en la piel, esas lesiones a veces
son un poco enrojecidas por reacción inflamatoria
y tienen la característica de ser brillantes y en su
centro tienen una zona mínima de necrosis y da
aspecto de un ombliguito y se llaman lesiones
umbilicadas.
 Lesiones en la piel de la barbilla,
alrededor de la boca, es típico en los
preescolares, en las guarderías y en los
escolares, pero también por tratarse de
un virus de transmisión sexual, el
molusco contagioso puede presentarse
en la piel del pene como lo observan en
la fotografía y si observan en detalle ven
esas lesiones papulosas, levantadas con
fondo eritematoso, umbilicadas porque
tienen un centro necrótico y perladas,
nacaradas, brillantes típico de molusco
contagioso, estas lesiones sanan
espontáneamente, pero a veces tardan
de semanas a meses en curar y el
paciente prefiere tratamiento.
Tratamiento: ácido tricloroacético, nitrógeno líquido de aplicación tópica local (con mucho cuidado
para no lesionar la piel sana) y se utiliza láser.

VPH
-La infección por VPH representa la causa de infección de transmisión sexual por un virus más
frecuente en el mundo.
-Problema de salud pública mundial.
-Existen muchísimos subtipos o genotipos distintos de VPH y alguno de ellos se han relacionado
directa y expresamente con la generación de cáncer, en particular de cáncer de cérvix en la mujer.

El cáncer de cuello uterino, es la segunda causa de muerte por cáncer en la mujer, solo detrás
del cáncer de mama y eso también representa un enorme problema de salud pública mundial.

Los Virus del Papiloma Humano o los Papilomavirus Humanos (VPH) producen infecciones en
muchas partes del cuerpo, principalmente de la piel; existen tipos de Papilomavirus humano que
producen exclusivamente lesiones en la piel, en la piel de las manos, del cuello, de la espalda; pero
existen unos genotipos de VPH que producen infecciones genitales y que son de transmisión sexual
porque se transmiten de persona a persona durante la relación sexual, durante el roce sexual de
los genitales masculinos con los genitales femeninos o de los genitales masculinos con genitales
masculinos o con el ano, de tal forma que vamos a hacer un análisis de los Papilomavirus humanos
que se transmiten por infección genital, por el contacto sexual.

¿QUÉ ES EL CÁNCER?
La infección genital por algunos tipos de Papilomavirus están relacionados con cáncer, como
cáncer genital, cáncer anal y cáncer ano genital, pero en particular y como problema de salud
publica en la mujer el cáncer de cuello uterino.

Antes de adentrarnos a conversar sobre el cáncer de cuello uterino cuyo origen está presente la
infección por el virus papiloma humano, vamos a hacer una muy breve introducción para que
ustedes empiecen a manejar estos conceptos adecuadamente de lo que es el cáncer en términos
generales.
 El cáncer en forma muy fundamental y básica se
puede considerar como la pérdida del control de
la multiplicación celular. La multiplicación celular
se lleva a cabo en todos los tejidos del organismo
de manera distinta con tasas de crecimiento
celular distintas y eso tiene que ver con el código
genético y el programa genético, la división celular
normal ocurre entonces en todas las células del
cuerpo y como consecuencia de la división celular
se pueden cometer errores, a veces se cometen
errores que están originados en mutaciones y
esas mutaciones pueden originar daño celular,
ese daño celular si no se repara tiempo para que
la célula dañada pueda tener el fenotipo adecuado puede conducir al mecanismo de muerte celular
programada por apoptosis, de tal manera de que esa célula dañada no puede reproducirse; eso
es lo que normalmente ocurre en la regulación de la división celular, las células se multiplican y
aquellas células en dónde se cometen errores por mutaciones esos errores pueden ser reparados,
pero si no son reparados la célula es conducida a muerte celular. Ahora cuando esa célula dañada
en la que no ha habido reparación del daño genético de la mutación y no muere por apoptosis, esa
célula puede multiplicarse sin control y se multiplica a una tasa superior a la de la tasa de la
multiplicación de las células normales y eso puede conducir a una acumulación de mutaciones, una
primera mutación, una segunda, una tercera mutación o más que conducen a un crecimiento
desordenado, descontrolado y a la formación de una masa de células que se llama tumor, una
masa tumoral, es el origen del cáncer.

Analicemos por un instante lo que sucedería

con un epitelio plano poliestratificado que está
sujeto a un permanente recambio celular a
partir de las células de la capa basal del epitelio,
las células más superficiales mueren por
apoptosis, mueren por senescencia, por
envejecimiento y son descamas y a partir de las
células de la capa basal se producen nuevas
generaciones de células que van migrando
hacia la superficie, si esas células de la capa
basal empiezan a transformarse, empiezan a
sufrir mutaciones que se acumulan, se forma
una masa tumoral dentro del epitelio y esas células tienen una tasa de crecimiento y multiplicación
celular superior al de las células normales y empiezan a buscar hacia arriba y hacia abajo nuevas
fuentes de nutrición, de oxígeno, de glucosa y pueden invadir los tejidos subyacentes.
 En la medida que esas células que
forman la masa tumoral se multiplican
sin control, sin los mecanismos de
regulación propia de la célula, esas
células empiezan a buscar fuentes de
nutrición como oxígeno y azúcar
fuera del tejido, a través del torrente
circulatorio a través del torrente
linfático, en el lecho vascular y van a
otros tejidos a buscar fuente de
nutrición, y eso es lo que se llama
invasión y metástasis.

Así como las células de la vagina, de

la mucosa oral, de la piel, las células
del cuello del útero y de la superficie
cervical se desprenden y pueden ser
coloreadas por el método o técnica de
Papanicolaou que permite ver la
morfología de esa célula y poder
estudiar su núcleo, citoplasma, la
cromatina del núcleo, etcétera.
Cuando esas células están
anormales por Papanicolaou puede
hacerse diagnóstico precoz de
cáncer y actuar en consecuencia de
manera muy rápida y efectiva, es un
método de prevención universal de
cáncer de cuello uterino que tenemos a mano.

¿Qué causa el cáncer? ¿Cuál es la fuente del

cáncer? ¿Qué factores ocasionan el cáncer?
Hoy en día se sabe que el cáncer es una
enfermedad que responde no un solo factor,
sino múltiples factores, se considera una
enfermedad multifactorial y si bien existen
condiciones como la herencia, la genética, la
dieta, las hormonas y los hábitos del individuo,
también existen factores químicos, factores
físicos como las radiaciones e incluso factores
biológicos como algunos virus y bacterias que
en un terreno abonado, personas que no coman
bien, que fuman, que beben, se drogan, personas que no duermen bien, que tienen alteraciones
hormonales, esos factores externos virus, químicos o radiaciones pueden disparar la producción
de cáncer.
 Ahora bien, el asunto original del
cáncer y de la formación de tumores
malignos está en la acumulación de
mutaciones, es decir, alteraciones
en el código genético, si esas
alteraciones que se llaman cambios
por imitación no son reparados a
tiempo, la célula hija que se obtiene
como consecuencia de la
multiplicación celular arrastra esos
cambios, esas mutaciones y esa
célula hija al tener más células hijas
y hace sucesivamente, se van
arrastrando mutaciones que si se
acumulan en otras mutaciones y si
se adicionan otras mutaciones pueden cambiar el genotipo de la célula tanto su estructura como su
función y convertir una célula normal en una célula cancerosa. Las mutaciones pueden ocurrir como
consecuencia de un cambio de nucleótido por otro o como consecuencia de insertar un nucleótido
en donde no debe ir (una adición) o pueden ocurrir como secuencia de pérdida de nucleótidos
(deleciones), y eso cambia el código genético, cambia la proteína que se iba a producir, entonces
esa célula nueva va a tener algo nuevo, bien sea porque se agrega una proteína o bien sea porque
no se produce una proteína o porque se produce de manera truncada y no va a cumplir las
funciones que debe cumplir, no va a cumplir el eslabón de una cadena y eso cambia el fenotipo
celular.

Existen, por ejemplo, en todas nuestras

células, genes que se encargan de la
multiplicación celular, ya sea para frenarla
o para estimular la multiplicación celular,
para que las células se dividen y produzcan
células nuevas; cuando esas células se
producen se pueden cometer errores que
son las mutaciones. Esos genes que
producen proteínas cuya función es hacer
que una célula entre en ciclo celular para
que se multiplique, se ha observado a lo
largo de los años de investigación que esos
genes que producen estas proteínas
también pueden mutar y pueden acelerar su actividad y como consecuencia de producir muchas
proteínas muy activas que estimulan el desarrollo celular, el crecimiento celular, la multiplicación
celular, entonces se les llamó oncogenes, porque están en relación con el cáncer, la oncogénesis.
Entonces en una célula normal, esos oncogenes si no tienen una mutación actuan normalmente
regulando el crecimiento celular, ahora si esos oncogenes sufren alguna mutación o algún daño,
pueden estimular, acelerar el crecimiento y la división celular y convertir una célula normal en una
célula cancerosa.
 Así como existen oncogenes que
aceleran el crecimiento celular, existen
genes que se encarga de producir
proteínas para frenar el tumor, para
frenar el ciclo celular, para que el ciclo
celular no avance de la fase G a la fase S
de síntesis y no avance de la fase S a la
fase M de mitosis que es la división
celular; entonces esos genes que frenan
el crecimiento en la multiplicación celular
y que por ende frenan el crecimiento de
células tumorales, se llaman genes de
supresión tumoral; ahora esos genes
también pueden sufrir mutación y
dañarse y en consecuencia no cumplir su
función y quedar detenidos, es decir, que no habría freno para que los oncogenes trabajen.
Entonces digamos que es una balanza, si se dañan los oncogenes para activarse, inducen
multiplicación celular y si se dañan los genes de supresión tumoral para frenar a que las células se
multipliquen y están activos los oncogenes, entonces la célula se multiplicará sucesivamente y si
ocurren otras mutaciones, no habrá quien frene eso porque no hay genes de supresión tumoral,
eso también está actuando en el cáncer.

Pues bien, hay un gen de supresión

tumoral que codifica para la síntesis de
una proteína de supresión tumoral,
que se llama p53 (proteína que pesa
53 kDa), eso quiere decir que cuando
se hace una electroforesis en gel
migra al sitio en donde pesa 53kDa y
por eso se llama p53.
p53 actúa en todas las células de
nuestro cuerpo, es una proteína que
tiene muchas funciones, pero cumple
dos funciones que son fundamentales:
1) activar proteínas que detienen el
ciclo celular para que actúen las
proteínas que reparan el ADN dañado
cuando ocurren mutaciones, entonces p53 cumple la función de detener el ciclo celular para que
se repare el ADN dañado; ahora, 2) si el ADN no se repara y continúa el ciclo celular p53 tiene la
propiedad de disparar apoptosis para que las células con el ADN dañado mueran por muerte celular
programada por apoptosis; por ejemplo, en el cáncer de colon se ha demostrado que hay una
mutación en p53, es decir, que en Cáncer de colon p53 no actúa como debería actuar y eso
contribuye a que las células cancerosas, cuándo es en el colon puedan desarrollar un tumor y
producir un cáncer que es terrible.
 Así como tenemos agentes
químicos y agentes físicos que
inducen el cáncer, por
ejemplo, la luz ultravioleta del
sol, producen transiciones, es
decir, cambios mutacionales
en nuestros genes de la piel y
eso produce cáncer de piel, la
luz ultravioleta es un agente
físico. Existen agentes
biológicos como los virus que
se asocian con cáncer y uno
de los agentes mejor
estudiados es el virus Epstein
Barr que está relacionado con
el linfoma de Burkitt, el virus de
la hepatitis B con el cáncer de hígado con el hepatocarcinoma, el virus linfotrófico del células T
humanas (HTLV) está relacionado con la generación del leucemia de linfocitos T en el adulto y el
herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi en los pacientes con SIDA está relacionado con la
generación de un cáncer muy agresivo que se llama sarcoma de Kaposi, hoy en día está
plenamente demostrado que los papilomavirus humanos genitales de alto riesgo de cáncer están
relacionado con el cáncer cervical.

Una de las personas que se encargó de hacer ese

descubrimiento fue este señor de la fotografía, el
investigador Harald zur Hausen, en los años 70
descubrió la relación entre el virus de papiloma y el
cáncer de células cultivadas, el desarrollo de tumores
de células cultivadas, de queratinocitos en cultivo
celular, eso le valió el otorgamiento del Premio Nobel
de Medicina en el año 2008.

Pero está historia de la relación entre Papilomavirus

humanos y cáncer de cuello uterino se remonta un
poco más atrás en la década de los años 40, cuando
una mujer de descendencia afroamericana acudió a
consulta por presentar sangrado genital
intermenstrual, los médicos que la atendieron se
percataron de que tenía un cáncer de cuello uterino y
en el laboratorio de investigaciones científicas del
Instituto Nacional de Higiene en Voltimore,
descubrieron que tenía células cancerosas y
decidieron colocarlas en cultivo celular, pues resultó
que esas células cancerosas se multiplicaron sin parar, eran inmortales, esa mujer se llamaba
Henrietta Lacks, murió desafortunadamente a la edad de 31 años, muy precozmente por el cáncer
de cuello uterino, pero sus células aún hoy en día siguen vivas, esas células están multiplicándose
sin cesar desde entonces y están en prácticamente todos los laboratorios del mundo son las
famosas células HeLa por el acrónimo de las dos primeras letras del nombre y del apellido de
Henrietta Lacks, las células HeLa han permitido estudiar en el laboratorio muchos fenómenos
celulares, fenómenos metabólicos, estudiar virus, estudiar la genética de las células eucariotas, la
genética de las células humanas, son células que se han mantenido en laboratorios y son células
inmortales de alguna manera esta mujer se convirtió en inmortal.

VPH

Años después pudo demostrarse que las células inmortales HeLa de Henrietta Lacks, tenían en su
ADN parte del ADN de los Papilomavirus humanos y eso le confirió la capacidad de multiplicarse
indefinidamente de manera inmortal, pues son los Papilomavirus humanos los que se han
demostrado que están directamente relacionados con la formación de cáncer de cuello uterino, pero
no todos los Papilomavirus humanos, solo ciertos genotipos.

Hoy en día se sabe que los

Papilomavirus humanos son los
agentes responsables de las verrugas
de la piel, algunos genotipos son los
agentes virales de infección de
transmisión sexual más
frecuentemente diagnosticada en
forma, por ejemplo de condilomas
acuminados, hoy en día se sabe que
1% de la población sexualmente
activa del mundo presenta
condilomas acuminados por los
Papilomavirus de tipo 6 y de tipo 11
que son sobrecrecimiento benignos
de la piel en forma de verrugas a veces de gran tamaño que se llaman vulgarmente crestas de gallo
y crecen en el glande, en el prepucio, en los labios menores y labios mayores en forma de grandes
condilomas acuminados; pero también existen otros tipos de Papilomavirus humano con número
que se relacionan con lesiones neoplásicas intraepiteliales tanto de la vagina, como del cuello del
útero como en genitales externos masculinos y algunos de estos Papilomavirus están asociados
directamente con el desarrollo de cáncer en particular con más frecuencia los VPH 16 y 18, de
hecho hoy en día el cáncer de cuello uterino representa el segundo tipo de cáncer femenino más
frecuente a escala mundial, solo por detrás del cáncer de mama, en algunos países en vías de
desarrollo y en países pobres el cáncer de cuello uterino es la primera causa de cáncer femenino.
También se ha relacionado algunos tipos de VPH como el VPH5 y el VPH8 con el cáncer de piel,
sobre todo en pacientes que sufren una rara enfermedad genética con déficit de zinc que se llama
Epidermodisplasia Verruciforme.
 Fíjense ustedes, estadísticas
relacionadas con cáncer de todos los tipos
en el mundo, en la mujer en primer lugar
está el cáncer de mama en segundo lugar
es del cáncer de cuello del útero de cérvix,
este es el porcentaje de incidencia anual
mundial, luego le sigue cáncer de colon
luego de pulmón luego de estómago,
ovarios y otras partes del útero, etcétera.

De hecho, se presentan 500.000 casos nuevos cada año de cáncer de cuello uterino en el mundo.

Que se traducen en 250.000 muertes cada año en el mundo, lo cual quiere decir nada más y nada
menos que 3 mujeres cada hora mueren por cáncer de cuello uterino.

Si observamos el mapamundi y la
incidencia estimada de cáncer de cuello
uterino en el mundo en el 2020, en el año
de la pandemia Covid-19, vemos que el
mayor número de casos de tasa por
100.000 corregido por edad, están en los
países más pobres del mundo que
abarca todo el África, al sur del Sahara,
toda la América Latina, Venezuela en el
medio, todo el sudeste asiático, son los
países donde más se presenta el cáncer
del cuello uterino y esto está
directamente relacionado con la
educación, la cultura, las medidas de
prevención y la aplicación de vacuna, en Venezuela no se aplica la vacuna contra el VPH.

En Venezuela ocurren 1.500 muertes cada año, es decir, 4 muertes por día por cáncer de cuello
uterino relacionado con VPH
 Está gráfica es muy importante porque
muestra el promedio de cáncer de cuello
uterino al año en el mundo que son las
líneas punteadas azules; mientras que
el promedio de cáncer de cuello uterino
en Suramérica es la línea punteada
verde y en Venezuela la tendencia por
edad es mayor que el mundo y mayor
que en Sudamérica de cáncer cuello
uterino la línea continua anaranjada.

Analicemos rápidamente al virus de papiloma humano, ¿Cómo infecta? ¿Cómo produce las
lesiones? y ¿Cómo produce cáncer?

En primer lugar, recordar que los

Papilomavirus son unos virus de ADN
circular con cápside icosaédrica
desnuda, no tienen envoltura lipídica,
se conocen más de 150 genotipos y
más de 200 en algunos estudios,
tienen todos una estructura genética
similar, tienen doble banda de ADN,
pero una sola banda codifica para
producir proteínas, son virus
estrictamente asociados a los
epitelios superficiales de la piel y las
mucosas (epiteliotropos), producen
infecciones en algunos casos
inaparentes, pero muy repartidas y
diseminadas en la población y son
virus que inducen la multiplicación, la proliferación de queratinocitos para que los queratinocitos le
den toda la maquinaria enzimática para su propia multiplicación. Generalmente producen lesiones
benignas que curan espontáneamente, sin embargo en una minoría de pacientes se produce
cáncer y la multiplicación de estos virus está acoplada estrictamente en granada a la diferenciación
celular de los queratinocitos de la piel y de las mucosas.
Esta es la organización genética de prácticamente todos los Papilomavirus, tomamos como ejemplo
el VPH16 que es un Papilomavirus de alto riesgo de producir cáncer para explicar cada uno a sus
genes, ellos tienen una región temprana que se codifica primero en proteínas que por eso se llaman
proteínas temprano precoces y unas proteínas que se codifican más tardíamente dentro de la célula
infectada que se llaman proteínas tardías o proteínas L por Late, y las proteínas tempranas se
llaman E por Early, luego de una pequeña región ahí en letras negras LRR que es una región que
no codifica para proteínas pero en dónde están todos los genes de regulación de la replicación, en
esa región es muy importante estudiar dos proteínas que se llama E6 y E7 son dos proteínas que
en el caso de los Papilomavirus de alto riesgo de cáncer son dos oncoproteínas, porque alteran el
control del ciclo celular y porque inducen inestabilidad genética eso es lo más importante recordar
en esta tabla.
Ahora ¿qué pasa con el ciclo celular?, el ciclo celular tiene cuatro fases:
La fase de GAP las células no se multiplican, la célula se prepara para la siguiente fase.
1) Fase G1 en la que se prepara todo para la fase de síntesis. (La célula duplica su tamaño y
aumenta el número de organelas y enzimas).
2) Fase S: es la fase de síntesis donde la célula fábrica todo lo que va a necesitar para la
mitosis. (Duplicación del ADN y proteínas asociadas)
3) Fase G2: entran en funcionamiento los mecanismos que preparan las células para la mitosis.
(Comienza la preparación para la división, los cromosomas comienzan a condensarse).
4) Mitosis: (se separan los dos juegos cromosómicos).

Nota: el profesor menciona la fase GAP y según la literatura corresponde es a la fase G0 en la cual
la célula deja de dividirse.

Generalmente las células están en fase G1, es decir, están cumpliendo sus funciones, producen
hormonas, producen sudor, producen lágrimas, se contraen en el caso de las células musculares,
envían impulso nervioso en el caso de la célula nerviosa, es decir, es una fase de cumplir su función
que no es la de multiplicación.
Cuando la célula recibe estímulos por parte de los oncogenes para multiplicarse esos oncogenes
producen proteínas que se llaman factores de crecimiento y hacen que la fase G1 se prepare para
la fase de síntesis y en la fase de síntesis se prepara todo para sintetizar proteínas, enzimas,
preparar el ADN, etcétera, para la fase M qué es la mitosis.

En la fase G1 actúan unas proteínas que frenan el ciclo celular y esas proteínas son las proteínas
RB, qué es una gran familia proteínas, y existe también la proteína p53, que se encarga de frenar
el ciclo celular para reparar ADN y si no se puede reparar para que la célula muera por apoptosis.
Resulta que las proteínas del virus cuando penetra en la célula expresa esas proteínas de los genes
E6 y E7.
La proteína E6 se une a p53 y hace que p53 sea destruido por el proteasoma, si p53 está destruido
por la proteína E6 del virus, entonces p53 no puede estimular la producción de dos proteínas que
se llaman p21 y p27, esas proteínas frenan a la quinasa dependiente de ciclina de tipo 2 que
estimula a la ciclina E para que progrese el ciclo celular.

En el caso de la otra oncoproteína del virus papiloma humano, la proteína E7 se encarga de

desestabilizar a la proteína RB y resulta que la proteína RB ejerce un control muy fino sobre el
Factor 2 de elongación, qué es un factor importante para la continuidad del ciclo celular.

En resumen, E6 inhibe p53 y E7 inhibe a RB, esas dos proteínas hacen que se frene el ciclo celular,
como esas proteínas no están funcionando el ciclo celular, continua y continua n veces y la célula
se multiplica n veces, se acumulan mutaciones y la célula se convierte en una célula cancerosa.

Cuando una persona infectada por VPH genital y de alto riesgo tiene relaciones sexuales sin
protección, el Papilomavirus humano puede penetrar por pequeñas brechas, por pequeñas micro
laceraciones que se producen como consecuencia del acto sexual e infectar las células de la capa
basal del epitelio poliestratificado plano, esas células empiezan a multiplicarse con el Papilomavirus
adentro de su citoplasma y producen lesiones intraepiteliales, al principio de bajo grado, pero luego
de alto grado o de grado 2 hasta grado 3 hasta convertirse en cáncer, pero además el genoma del
Papilomavirus humano que se supone se debe mantener como un episoma en el citoplasma de la
célula puede llegar a integrarse, y cuando se integra pierde la secuencia de otra proteína que se
llama E2 ,que normalmente inhibe la expresión de E6 y E7, si no está E2, E6 y E7 se expresan a
sus anchas constantemente, lo que estimula la multiplicación de la célula y eso conduce al cáncer
invasor, entonces tenemos lesiones intraepiteliales de bajo grado y de alto grado que si se hace
un estudio de la biopsia del cuello uterino infectado por un papilomavirus de alto riesgo, podemos
tener entonces NIC1, NIC2 o NIC3.
En resumen, las
oncoproteínas E6 y E7 de los
Papilomavirus de alto riesgo
como Vph16 y Vph18,
producen por un lado E6,
degradación de p53 y frenada
de la apoptosis, aumento en
la expresión de la telomerasa
con la disminución de la
muerte por senescencia, las
células se hacen inmortales;
E7 por su lado induce la
degradación de la proteína
RB lo que hace que se
exprese en gran medida el
E2F, pero además E7
aumenta la expresión de la
ciclina E, ambos E6 y E7
producen inestabilidad del centrómero, lo que induce a defectos de la mitosis, todo esto lleva como
consecuencia un aumento de la progresión del ciclo celular para aumentar la multiplicación, la
división celular.

El ganador del Premio Nobel en 2008, Harald zur Hausen, propuso esta teoría que hoy en día se
considera total, y es que la infección al principio puede ser sin síntomas, induce a la persistencia
del ADN viral de papiloma virus de alto riesgo como VPH 16 y 18 que modifican los genes de las
células del hospedero para la expresión de los genes virales, al principio son lesiones
intraepiteliales escamosas de bajo grado, pero luego pasan hacer lesión intraepiteliales escamosa
de alto grado hasta cáncer invasor, invasión y metástasis (estamos en la parte inferior del gráfico)
la persistencia del ADN viral modifica los genes del hospedero para la expresión de los genes
virales, luego ocurre la integración del ADN con modificaciones del genoma viral, pérdida de E2,
sobre expresión de E6 y E7, lo que lleva a mutaciones de otros genes del hospedero que afectan
la diferenciación celular y estimulan la angiogénesis para mantener vivo al tumor, todo eso está
relacionado con inestabilidad genómica inducido por una expresión de los genes virales (estamos
en la parte superior del gráfico), por supuesto que influyen factores mutagénicos, metabólicos y
estrogénicos en la mujer, todo eso conduce a una sobre regulación de la actividad genética y
amplificación del ADN viral, todo eso conduce a cáncer.

En conclusión, existen VPH de bajo riesgo y de alto

riesgo que pueden producir condilomas en genitales
externos y son esas lesiones verrugosas, exofíticas,
vegetantes, a veces con aspecto de coliflor que se
llaman condilomas acuminados en los genitales
externos, pero en el cuello del útero los VPH, sobre
todos los de alto riesgo, VPH 16, 18, 31, 33, 45, pueden
producir alteración de la fina estructura histológica del
cuello uterino que puede conducir a cáncer.

Acá tenemos nuevamente imágenes de verrugas que se

llaman condilomas acuminados en el rodete del glande,
en la piel de la región púbica, en la región perineal y
perianal alrededor de la vulva en una mujer joven e
incluso en la boca, en las encías, en la mucosa oral
puede producir ese tipo de lesiones, en la mucosa
laríngea, puede producir cáncer de laringe, puede
producir cáncer de base de la lengua.

Y cuando nosotros examinamos a una paciente en su

control ginecológico normal, esa paciente puede tener
lesiones en el cuello uterino ocasionado por
Papilomavirus que se observan de esta manera, como
condilomas en el cuello del útero, son condilomas
benignos.
 Pero lamentablemente la infección crónica por estos
Papilomavirus, pueden producir lesiones intraepiteliales
de bajo y de alto grado hasta el cáncer de cuello uterino,
el cáncer invasor, que son las dos imágenes de abajo,
cáncer de cuello uterino por Papilomavirus que puede ser
prevenido por el control ginecológico habitual que toda
mujer debe tener sobre todo después del inicio de la
actividad sexual.

¿Cómo prevenir el cáncer de

cuello uterino? Con educación,
cultura, educación e
información, prácticas sexuales
seguras, higiénicas y
controladas, uso de
preservativo, no ser promiscuo,
no tener muchas parejas
sexuales, tener una actividad
sexual responsable y colocar la
vacuna contra el VPH que aquí
en Venezuela no se coloca,
fíjense que desde el 2007 la
vacuna para prevenir el VPH se
aplica en Estados Unidos, en
niñas entre los 9 y los 12 años
de edad, que es la edad
recomendada, en tres dosis,
protege contra VPH16 , VPH18, VPH6, VPH 11 y hay nuevas fórmulas que incluyen otros tipos de
VPH.

Diagnóstico de VPH

El diagnóstico es clínico fundamentalmente si se tiene verrugas genitales, condilomas acuminados;

si las lesiones son inaparentes o subclínica sobre todo si son lesiones del cuello del útero, pues
hay que introducir un especulo durante el examen ginecológico y con un cepillito se toman células
del cuello del útero y se hace la citología de Papanicolaou, la citología no está destinada a hacer
diagnóstico de VPH, sino que está destinada a observar la morfología de las células para saber si
son células cancerosas o no, para prevención de cáncer de cuello uterino.

Para el diagnóstico de VPH se prefiere utilizar métodos de detección del VPH como los métodos
moleculares detección de VPH por PCR o por hibridación, ahora junto con la citología está también
la colposcopia, el médico ginecólogo a través de la visualización directa del cuello del útero aplica
ácido acético y aplica lugol, que son los métodos de Schiller y Hinselmann, que permiten ver si hay
epitelio blanco o si hay poca captación de yodo, en las células pre neoplásicas o en células
neoplásicas intraepiteliales hay un aumento en la captación de ácido acético y el epitelio se vuelve
blanco, y hay una disminución en la captación de yodo, el epitelio no queda marroncito, sino que
queda blanco y esto se observa con el colposcopio, que es una lupa que permite ver a gran aumento
el cuello del útero. También se puede tomar una biopsia, hacer cortes histológicos, colorear con
hematoxilina-eosina y poder observar el espesor del epitelio y como están las células del epitelio,
los núcleos del epitelio y decir si hay NIC1, NIC2 o NIC3, entonces los métodos moleculares que
está en las diapositivas en azul son los métodos que actualmente se utilizan para hacer diagnóstico
de infección por VPH.

Allí tienen el resumen de cómo se hace para explorar el

cuello uterino, sobre todo para hacer diagnóstico de
infección por VPH del cuello uterino, método clínico,
colposcópico, citológico, histopatológico (qué es lo que
tiene la derecha), serológico y métodos de biología
molecular fundamentalmente PCR.

Hoy en día está muy bien estandarizado métodos moleculares para hacer la detección de diferentes
tipos de agentes causales de ITS al mismo tiempo, son PCR que se llaman PCR Multiplex, que
permiten la detección al mismo tiempo de diferentes tipos de agentes infecciosos de transmisión
sexual por el método de PCR.

Para poder aplicar estos métodos de biología molecular,

de genética molecular, en la detección de VPH se deben
examinar a la paciente, el examen ginecológico,
introducir un especulo un cepillo a través del especulo y
tomar las células del cuello uterino que se descamen, eso
se lleva a un tubo de ensayo y allí se aplican los métodos
de hibridación o los métodos de amplificación del ADN
por PCR.

Aquí tenemos en dos diapositivas

tabla resumen para el diagnóstico
de los diferentes agentes causa de
las diferentes ITS como Neisseria
gonorrhoeae, Chlamydia
trachomatis, Treponema pallidum,
Haemophilus ducreyi, encontramos
las pruebas de rutina y están las
pruebas moleculares que se aplican
con mayor frecuencia hoy en día.
Igual el resto de las ITS, cómo se hacen los métodos rutinarios y moleculares, para la detección de
herpes, de virus de papiloma humano, VIH y virus hepatitis B y C que pueden ser también
transmitidos sexualmente.

Tratamiento

El tratamiento de infecciones por Papilomavirus es algo complicado, si hay lesiones exofíticas, el

dermatólogo, urólogo o ginecólogo debe proceder a eliminar quirúrgicamente las lesiones bien sea
con bisturí, con láser, nitrógeno líquido o ácidos fuertes como el ácido tricloroacético; cuando hay
lesiones de cuello uterino y por biopsia o por citología y Papanicolaou se observa que son lesiones
de alto grado, se procede a hacer ablación por quemadura o por láser del cuello del útero.

Si hay un cáncer in situ o un cáncer invasor, pues hay que retirar parte del cuello del útero o el útero
completo por histerectomía, también existen métodos nuevos de aplicación de cremas contentivas
de mezclas de Interferón, hay una crema que se llama Imiquimod, esa crema puede ser aplicada
directamente en lesiones vaginales, en lesiones del pene o en lesiones cervicales y reducen la
lesión por activación de la maquinaria celular para destruir al virus gracias a la impregnación de
interferones. Pero el tratamiento generalmente es quirúrgico, lo que cuenta es la prevención.

Angélica Borrego