1

Hematopoiesis3
Multipotent hematopoietic
stem cell
Common Common
myeloid lymphoid
progenitor progenitor

Myeloblasts

Red blood cells

Platelets

Neutrophils Eosinophils Monocytes B cells T cells

Myeloid lineage

© Shutterstock: 94328989
 4

Definición
• Son procesos neoplásicos
malignos clonales que se
caracterizan por la
proliferación de los
precursores
hematopoyéticos más
inmaduros “blastos”, que
inician en la médula ósea,
pasan a sangre periférica
y pueden invadir cualquier
tejido.
 5

Clasificación
• De acuerdo a la estirpe
celular:
• Linfoblástica
• Mieloblástica
• Linaje mixto o bifenotípicas

• De acuerdo al origen:
• Primaria
• Secundaria
 6

Manifestaciones clínicas
Síndrome de falla
Síndrome de desgaste Síndrome infiltrativo
medular
Síndrome anémico: Pérdida de peso Dolor óseo, adenopatías,
Astenia, adinamia, masa mediastinal1,
fatiga, palidez, hepatomegalia,
palpitaciones esplenomegalia

Neutropenia febril: Infiltración a cualquier

Infecciones tejido:
SNC1, testículo1,
Síndrome encías2, piel2, tejidos
hemorragíparo: blandos2
Petequias, equimosis,
epistaxis, gingivorragia
1 Más común por Leucemia Linfoblástica
2 Más común por Leucemia Mieloblástica
Diagnóstico
• Citometría hemática
• Citopenia
• Anemia
• Trombocitopenia
• Bicitopenia
• Leucocitos variables
• Leucopenia
• Leucocitosis
• Pancitopenia

• Frotis de sangre
• Presencia de “blastos”
Diagnóstico
• Aspirado de médula ósea
• Tinción de Wright
• Presencia de células
inmaduras “blastos”

• Se requiere el 20% de
blastos en sangre y/o en
médula ósea
Diagnóstico
• Citometría de flujo
• Inmunofenotipo
• Mieloide
• Linfoide
• Citogenética
• Cariotipo, FISH
• Alt. genéticas / moleculares
• PCR
• Punción lumbar
• En leucemia linfoblástica
• En manifestaciones
neurológicas
Diagnóstico
• Química sanguínea
• Pruebas de función hepática
• Pruebas de función renal
• Electrolitos séricos
• Ca, P, Mg
• Ácido úrico
• Tiempos de coagulación
• TP, TTPa, fibrinógeno
• Estudios de imagen
• USG → testículo
• TAC → hígado
Tratamiento
• Cuidados de soporte
• Hidratación
• Evitar el síndrome de lisis
tumoral
• Hemoderivados
• Concentrados eritroides
• Aféresis plaquetaria
• Plasma fresco congelado
• Crioprecipitados
• Antibióticos
• Neutropenia febril
• Otros
• Alopurinol
LEUCEMIA
MIELOBLÁSTICA
O MIELOIDE AGUDA
Epidemiología
• Se presenta de 1 a 2
personas por cada 100 mil
habitantes por año.
• Corresponde al 90% de
las leucemias en adultos y
del 15 a 20% de las
leucemias de los niños.
• Mediana de edad a la
presentación de 65 años
 Estimated New Cases of Leukemia in the 5-Year Survival
United States 20171-5 (United States, 2007-2013)1-5
New cases, n Survival, %
0 20,000 40,000 60,000 80,000 0 20 40 60 80 100

All leukemia 62,130 All leukemia 60.6

AML 21,380 AML 26.9

ALL 5,970 ALL 68.2

CML 8,950 CML 66.9

CLL 20,110 CLL 83.2

AML accounts for ≈ 1/3 of all leukemias < 30% of patients with AML survive for 5 years

• European AML estimates are 18,000 new cases annually6

− Patient 5-year survival rates (2000-2002) are 17% (95% CI, 16.1-18.0)7
• The incidence of AML increases with age
− Diagnosis is uncommon before 45
− Median age at diagnosis is 681-5
ALL, acute lymphocytic leukemia; CLL, chronic lymphocytic leukemia; CML, chronic myeloid leukemia.
 Exposición a tóxicos
(benceno, herbicidas, radiación)
Factores de riesgo

Fármacos anticancerosos
(CFM, melfalán, busulfán,
dacarbazina, cisplatino, etopósido)

Enfermedades genéticas
(Síndrome de Down, Anemia de
Fanconi)

Enfermedades hematológicas
previas
(AA, SMD, HPN, NPM)
AML Is a Polyclonal Disease
Genetic mapping of a primary
tumor at initial diagnosis and What are the key Which markers How do we predict which
relapse shows how clonal drivers detectable at predict response to subclones are resistant to
evolution can occur in AML diagnosis? chemotherapy?
Day 170
treatment?

12.74%

29.04%

5.10%

DNMT3A, NPM1, FLT3, ETV6, WNK1-

PTPRT, SMC36 WAc, MYO188

53.12%
Hematopoietic
Stem Cells

Chemotherapy

Mutations:
Normal cell Founding (cluster 1) Relapse enriched (cluster 3) Relapse specific (cluster 5) Pathogenic
AML cell Primary specific (cluster 2) Relapse enriched (cluster 4) Random mutations in HSCs mutations

Modified with permission from Macmillan Publishers Ltd: Ding L, et al. Nature. 2012;481:506-510, copyright 2012.
Clasificación de la OMS 2008
• Leucemia mieloide aguda y trastornos relacionados
1. LMA con anormalidades citogenéticas recurrentes
• t(8;21), inv(16), t(15;17), t(9;11), t(6;9), inv(3), t(1;22),
mutaciones en NPM1 y mutaciones en CEBPA
2. LMA con cambios mielodisplásicos
3. LMA relacionada a tratamientos
4. LMA no especifica (se clasifica por morfología)
• M0, M1, M2, M4, M5, M6, M7, leucemia basofilica aguda y
panmielosis aguda con mielofibrosis
5. Sarcoma mieloide
6. Proliferaciones mieloides asociadas al Síndrome de Down
7. Neoplasia de células dendríticas blasticas
Clasificación OMS 2016
Marcadores de linaje mieloide
• MPO Marcador de linaje mieloide

• CD117 Marcador inmaduro

• CD13, CD33 Marcador mieloide

• CD15 Marcador granulomonocítico maduro

• CD11b, CD14 Marcador monocítico maduro
• Glicofofina Marcador eritroide
• CD41, CD42a Marcador megacariocítico
Clasificación de riesgo citogenético
Cariotipo Incidencia RC SLE
Favorable
t (8;21) 5 a 10 % 90 % 60 a 70 %
t (16;16) 5 a 10 % 90 % 60 a 70 %
t (15;17) 5 a 10 % 90 % 90 %
Intermedio
Normal, -Y 40 a 50 % 70 a 80 % 20 a 40 %
Desfavorable
-5, -7, complejo 20 a 30 % 40 % 5 a 10 %
+8 10 % 50 % 10 a 20 %
11q23 1% 50 % 10 %
Riesgo por alteraciones moleculares
• En presencia de citogenética normal.

Mutación Incidencia Significado pronóstico

FLT-3 ITD 20-25 % Mal pronóstico

Buen pronostico en ausencia

NPM-1 40-60 %
de FLT-3 ITD

CEBPA 15-20 % Buen pronóstico

MLL PTD 5-10 % Mal pronóstico

 • Newly diagnosed AML has multiple oncogenic drivers
• Almost all patients (96%) with AML carry at least one somatic mutation1,2
─Mutations in the FLT3 tyrosine kinase gene are one of the most common mutations in
AML1,2

500
Other
Number of Unique Patients With

❑ FLT3 is the most frequently mutated gene in patients with 76 (15%)

AML (34% of patients)1,2 TKD
Driver Mutations, n2

400
❑ FLT3-ITD is the most common FLT3 mutation (65%), 104 (20%)
followed by FLT3-TKD point mutations (23%)1,2 ITD + TKD
300
18 (3%)

200

100
ITD
323 (62%)
0

TP53
EP300
-18/18q

-20/20q

-12/12p
BCOR

KIT
-17/17p

MLL
+13

+22
-4/4q

CBL
SF3B1
NF1

abn3q

Complex
-9q
t(11q23;x)

-5/5q
t(8;21)

IDH1

IDH2
+8/8q
-7/7q
TET2

FLT3
U2AF1

-Y
EZH2

ASXL1
KRAS

NRAS
ETV6

MYC

GATA2

PHF6

WT1
STAG2

RUNX1
inv(3)/t(3;3)

PTPN11
t(15;17)

inv(16)

CEPBA

DNMT3A
RAD21

SRSF2

NPM1
ITD, internal tandem duplication; TKD, tyrosine kinase domain
1. Ding L, et al. Nature. 2012;481:506-510. 2. Cancer Genome Atlas Research Network. N Engl J Med. 2013;368:2059-2074 3. Papaemmanuil E, et al. N Engl J Med.
2016;374:2209-2221.
• Increased genetic profiling data have led to the inclusion of
molecular markers, in addition to cytogenetics, in risk
stratification
Risk Category Genetic Abnormalities
t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1
inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
Favorable
Biallelic mutated CEBPA
FLT3-ITD− or FLT3-ITDlow,a with NPM1-mut
FLT3-ITDhigh,b with NPM1-mut
FLT3-ITD− or FLT3-ITDlow,a with NPM1-WT (without adverse genetic lesions)
Intermediate
t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
Cytogenetic abnormalities not classified as favorable or adverse
FLT3-ITDhigh,b with NPM1-WT
Mutated RUNX1, ASXL1, or TP53
t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
Unfavorable t(v;11q23.3); KMT2A rearrangement
t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1)
Complex karyotype or monosomal karyotype
Otros factores pronósticos adversos
• Edad mayor de 60 años
• LMA secundaria o relacionada a tratamiento
• Estado funcional “ECOG” ≥2
• Comorbilidades asociadas
• Presencia de EPOC, IRC, ICC,
CI, HAS, DM.
• Leucocitosis al diagnóstico
• Mayor de 50 mil a 100 mil/µL
• Falta de respuesta al tratamiento
Tratamiento
• Tiene 2 etapas importantes:
• Inducción a la remisión
• El objetivo es lograr la remisión completa (RC)
• Los criterios de RC son:
• Menos de 5% de blastos en MO, ausencia de leucemia
extramedular, cuenta de plaquetas > 100 mil/uL, neutrófilos
totales > 1000/uL)
• Esquema combinado de quimioterapia a base de citarabina
• Consolidación (post-remisión)
• El objetivo es mantener la RC
• Esquema de quimioterapia a base de dosis altas de citarabina
• El trasplante de médula ósea es una opción en LMA de alto riesgo
Leucemia promielocítica aguda
• Tiene como característica la presencia de la t(15;17)
• Con expresión de PML/RARα.
• Clínicamente presenta una alta incidencia de
hemorragias fatales
• Fibrinólisis aumentada, trombocitopenia y coagulación
intravascular diseminada.
• La célula comprometida es el
promielocito
• Tienen cuerpos de Auer
• En la actualidad es altamente
curable (90%).
Tratamiento
• Cuenta con terapia blanco: agentes diferenciadores
• ATRA (acido transretinoico)
• ATO (trióxido de arsénico)
• Requiere quimioterapia a base de daunorrubicina y
citarabina
• Apoyo transfusional
• Principal toxicidad del ATRA
• Síndrome de ATRA (disfunción capilar)
• El tratamiento requiere un mantenimiento por cerca de
dos años
Tratamiento
• Indicaciones de trasplante de células hematopoyéticas

Tipo de
Recaídas Mortalidad SLE SG Indicación
trasplante
Riesgo intermedio
Alogénico 27% 25% 50% 55%
Riesgo desfavorable

Autólogo 45% 10% 45% 50% Riesgo intermedio

Quimioterapia 57% 5% 40% 45% Riesgo favorable

• En adultos mayores se prefiere el tratamiento paliativo

LEUCEMIA
LINFOBLÁSTICA O
LINFOIDE AGUDA
Epidemiología
• Se presentan 5 mil casos nuevos por año en los Estados
Unidos.
• El 75 % de los casos son en niños de 2 a 9 años, es la
leucemia mas común de los niños.
• Representa el 15 a 25 % de las leucemias agudas del
adulto.
• Los resultados a largo plazo dependen de la edad del
paciente:
• Niños (< 15 años) el 85% se pueden considerar curados.
• Adultos (> 15 años) el 30% se pueden considerar curados.
Clasificación de la OMS 2008
• Neoplasias de precursores linfoides
1. Leucemia/linfoma linfoblástico B
• Leucemia/linfoma linfoblastico B no especifico
• Leucemia/linfoma linfoblastico B asociado a anormalidades
citogenéticas recurrentes
• t(9;22), rearreglos de MLL (11q23), t(12;21), hiperdiploidia,
hipodiploidia, t(5;14) y t(1;19)
2. Leucemia/linfoma linfoblástica T

• El Linfoma/Leucemia de Burkitt es clasificado dentro de

los linfomas de células B (neoplasias de linfocitos
maduros), aunque tiene el comportamiento agresivo de
una leucemia
Clasificación OMS 2016
Marcadores de linaje linfoide
• CD19, CD20 Linaje linfoide de células B
• CD3 citoplásmatico Linaje linfoide de células T

• CD34 Marcador inmaduro

• TdT Marcador inmaduro

• CD20 Marcador de madurez, linaje linfoide B

• CD4 Marcador de madurez, de células T

• CD8 Marcador de madurez, de células T
 37

Clasificación de riesgo citogenético

Alteraciones citogenéticas
Hiperdiploidia (51 a 65 Cr) presente
en el 25 % en niños, 7 % en adultos.
Buen pronóstico
t (12;21) (TEL/AML1) presente en el
25 % de los niños, 2 % en adultos

Pronóstico intermedio 6q-, 9p-, 12p-

Hipodiploidia (menos de 45 Cr)

t (9;22) (BCR/ABL) presente en el 2 a
3% de los niños, 25 % de los adultos.
Mal pronóstico t (4;11) (MLL) presente en el 70% de
los lactantes, 10 % en adultos.
t (1;19) (E2A/PBX1) presente en el
5% de los niños, 3% de los adultos.
 38

Clasificación por inmunofenotipo

Subtipos LAL B Marcadores inmunológicos
Pre B temprana (Pro B) CD 19, CD 22 y CD 79a
Pre B común CD 19, CD 22, CD 79a y CD 10
Pre B CD 19, CD 22, CD 79a y μ citoplasmático
B madura (Burkitt) CD 19, CD 22, CD 79a y IgM de superficie

Subtipo LAL T Marcadores inmunológicos

LAL T CD 2, CD 3, CD5, CD 7
 39

Características de riesgo
Característica Riesgo estándar Riesgo alto

Adutos < 35 años Adultos > a 60 años

Edad
Niños 1-9 años Niños < 1 año o > 10 años

Leucocitos al Adultos < 30 mil/uL Adultos > 100 mil/uL

diagnostico Niños < 50 mil/uL Niños > 50 mil/uL

SNC Negativo Positivo

Inmunofenotipo Célula pre B temprana Célula T

t (9;22), t (8;14), t (4;11),

Citogenética Hiperdiploidia, t (12;21)
hipodiploidia

Respuesta a RC < 4 semanas, sin

Sin RC en 4 semanas
tratamiento enfermedad residual
Tratamiento
Fase Objetivo Tratamiento
1. Inducción a la Eliminar la mayor parte de Quimioterapia intensiva
remisión la carga tumoral combinada, VO e IV por 4 a 6
Eliminar los síntomas semanas
Normalizar la BH
2. Consolidación Evitar la recaída Ciclos cortos de quimioterapia
Intensificación Eliminar la leucemia combinada
residual Algunos pacientes trasplante
de médula ósea
3. Mantenimiento Eliminar enfermedad Quimioterapia VO y SC por 2
residual mínima años

4. Profilaxis al Disminuir la recaída al 14 a 16 punciones lumbares

SNC SNC (de 30% a <5%) con QT y/o Radioterapia al
SNC (durante todo el
tratamiento)
 41

LAL cromosoma Ph (+)

• Leucemia de muy alto riesgo y mal pronóstico.
• Es común en adultos
• Representa el 25 % en adultos jóvenes.
• Se presenta hasta en 40% de los adultos > 50 años.
 42

Tratamiento
• Los tratamientos habituales logran RC en 60% de los
casos
• La respuesta es de breve duración (< 9 meses), con SLE de 0%.
• El tratamiento ideal debe incluir inhibidores de tirosina
cinasa → imatinib, dasatinib
• El tratamiento ideal debe consolidarse con trasplante de
médula ósea alogénico.
• Los resultados con nuevas terapias son de RC de 90% y
SLE de 60%.
• Quimioterapia intensiva + inhibidores de tirosina cinasa
(inhibidores de BCR/ABL) + TMO alogénico