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Artículo

Autismo  con  epilepsia:  una  actualización  de  neuropsicofarmacología
2 1  y  valeria  scandurra
Roberto  Canitano  1,*,  Roberto  Palumbi

1
División  de  Neuropsiquiatría  Infantil  y  Adolescente,  Hospital  Universitario  de  Siena,  53100  Siena,  Italia  
2
Departamento  de  Ciencias  Médicas  Básicas,  Neurociencias  y  Órganos  Sensoriales,  Universidad  de  Bari  “Aldo  Moro”,  
70124  Bari,  Italia  
*  Correspondencia:  r.canitano@ao­siena .  toscana.it

Resumen:  La  asociación  entre  los  trastornos  del  espectro  autista  (TEA)  y  la  epilepsia  ha  sido  ampliamente  
documentada,  y  la  prevalencia  estimada  varía  según  la  población  seleccionada  y  las  características  clínicas.  
Actualmente,  hay  una  falta  de  estudios  que  evalúen  las  vías  de  atención  del  paciente  con  TEA,  particularmente  
para  la  comorbilidad  con  epilepsia,  a  pesar  de  sus  impactos  personales,  familiares  y  económicos.
Es  probable  que  las  anomalías  genéticas  estén  implicadas  en  la  asociación  de  TEA  y  epilepsia,  aunque  
actualmente  solo  son  detectables  en  un  pequeño  porcentaje  de  pacientes,  y  algunas  afecciones  médicas  y  
genéticas  conocidas  están  asociadas  con  TEA  y  epilepsia.  No  se  espera  una  especificidad  del  tipo  de  
convulsión  en  niños  y  adolescentes  con  TEA  en  comparación  con  otros  trastornos  del  neurodesarrollo  o  
síndromes  epilépticos.  Las  opciones  de  tratamiento  incluyen  medicamentos  antiepilépticos  (AED)  e  
intervenciones  tempranas  basadas  en  el  desarrollo  para  ASD.  La  carbamazepina  y  la  lamotrigina  son  los  FAE  
más  utilizados,  pero  se  necesitan  más  estudios  para  definir  con  mayor  precisión  los  medicamentos  más  
adecuados  para  este  grupo  específico  de  niños  con  TEA.

Palabras  clave:  autismo;  epilepsia;  tratamiento;  niño  y  adolescente

Cita:  Canitano,  R.;  Palumbí,  R.;  Scandurra,  

V.  Autismo  con  epilepsia:  una  actualización   1.  Introducción
en  neuropsicofarmacología.  Genes   El  trastorno  del  espectro  autista  (TEA)  y  la  epilepsia  son  dos  condiciones  caracterizadas  por  
2022,  13,  1821.  https://doi.org/
una  alta  tasa  de  comorbilidad,  que  comparten  varios  factores  de  riesgo  comunes  [1–3].  Datos  
10.3390/genes13101821
recientes  de  los  Centros  para  el  Control  y  la  Prevención  de  Enfermedades  (CDC)  y  la  Red  de  
Monitoreo  de  Autismo  y  Discapacidades  del  Desarrollo  (ADDM)  identifican  la  prevalencia  de  ASD  
Editor  académico:  ME  Suzanne como  1.5­1.7%,  por  lo  que  señalan  que  es  un  trastorno  común  en  la  infancia  [4].  La  prevalencia  
Luis informada  de  epilepsia  en  el  autismo  fue  mucho  más  baja  utilizando  los  criterios  restringidos  
anteriores,  que  su  prevalencia  definida  por  la  versión  actualizada  del  Manual  Diagnóstico  y  
Recibido:  9  agosto  2022
Estadístico  de  los  Trastornos  Mentales  (DSM  5)  [5].  Si  se  excluyen  los  niños  con  discapacidades  
Aceptado:  2  de  octubre  de  2022
Publicado:  8  de  octubre  de  2022
intelectuales  (DI),  que  ocurren  con  frecuencia  en  el  autismo  (coeficiente  intelectual  [CI]  <  70),  se  
espera  que  la  prevalencia  sea  mayor  que  la  de  la  población  general  [5].
Nota  del  editor:  MDPI  se  mantiene  neutral   Se  han  informado  diferencias  significativas  en  las  tasas  de  epilepsia  en  el  autismo,  
con  respecto  a  reclamos  jurisdiccionales  en   especialmente  en  relación  con  los  niveles  cognitivos,  según  los  diferentes  métodos  de  estudio  
mapas  publicados  y  afiliación  institucional
empleados,  incluida  la  población  de  estudio  y  las  definiciones  de  los  trastornos.  En  un  estudio  
aciones.
reciente  se  reportó  una  prevalencia  de  comorbilidad  entre  TEA  y  epilepsia  en  el  21,5%  de  los  
pacientes.  Además,  las  tasas  de  comorbilidad  fueron  más  altas  en  los  pacientes  con  TEA  y  discapacidad  inte
Datos  similares  también  fueron  reportados  por  otro  metanálisis  que  comparó  la  prevalencia  de  la  
co­ocurrencia  de  TEA  y  epilepsia,  considerando  la  presencia  de  DI  y  la  edad  de  los  pacientes  
Copyright:  ©  2022  por  los  autores.
Licenciatario  MDPI,  Basilea,  Suiza.
(menores  o  mayores  de  12  años)  [1] .  Una  revisión  sistemática  reciente  y  un  metaanálisis  
Este  artículo  es  un  artículo  de  acceso  abierto
informaron  los  datos  de  prevalencia  actualizados  sobre  la  comorbilidad  entre  epilepsia  y  TEA  (del  
distribuido  bajo  los  términos  y 9%  al  19%  de  los  pacientes  con  TEA)  [2].  Además,  estos  estudios  describieron  una  mayor  
condiciones  de  Creative  Commons prevalencia  de  epilepsia  en  adolescentes  con  autismo  (11  a  17  años)  y  una  tasa  creciente  de  
Licencia  de  atribución  (CC  BY)  (https://   comorbilidad  entre  niños  en  edad  preescolar  con  autismo.  La  prevalencia  de  epilepsia  aumentó  
creativecommons.org/licenses/by/ con  la  edad,  en  mujeres  y  en  individuos  autistas  con  baja  función  intelectual.
4.0/). Por  lo  tanto,  se  han  proporcionado  nuevas  cifras  actualizadas  sobre  la  prevalencia  de  la  epilepsia  en  el  autismo  [2].

Genes  2022,  13,  1821.  https://doi.org/10.3390/genes13101821 https://www.mdpi.com/journal/genes
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Teniendo  en  cuenta  la  influencia  de  la  epilepsia  en  los  síntomas  centrales  del  autismo,  un  estudio  
que  utilizó  la  Escala  de  respuesta  social  (SRS)  encontró  que  los  pacientes  con  TEA  con  epilepsia  
mostraban  un  deterioro  significativo  en  las  puntuaciones  de  interacción/comunicación  social.  De  hecho,  
los  pacientes  con  TEA  con  epilepsia  también  puntuaron  significativamente  más  alto  en  la  puntuación  t  
total  de  la  SRS  que  los  pacientes  con  TEA  sin  epilepsia  [6].  Un  estudio  interesante  investigó  el  riesgo  
independiente  de  cuatro  medidas  de  gravedad  del  TEA  y  cómo  podrían  afectar  la  comorbilidad  con  la  
epilepsia  (DI,  deterioro  del  lenguaje,  gravedad  de  los  síntomas  centrales  del  TEA  y  disfunción  motora)  
[7].  Se  encontró  que  la  presencia  de  DI,  anomalías  del  lenguaje,  la  gravedad  de  los  síntomas  específicos  
del  TEA  y  los  problemas  motores  predijeron  de  forma  independiente  un  pequeño  aumento  del  riesgo  de  
epilepsia.  También  se  encontró  un  tamaño  de  efecto  pequeño  en  la  asociación  entre  la  epilepsia  y  la  
regresión  del  desarrollo.  En  conclusión,  los  marcadores  de  gravedad  del  TEA  investigados  en  el  riesgo  
de  epilepsia  demostraron  que  la  asociación  del  autismo  con  la  epilepsia  se  debe  a  diferentes  factores  y  
no  solo  al  efecto  de  la  DI  [7].
Salvo  en  los  casos  en  que  se  presentan  convulsiones  en  pacientes  afectos  de  síndrome  epiléptico  
que  posteriormente  también  desarrollan  síntomas  autistas,  la  aparición  de  convulsiones  en  niños  y  
adolescentes  con  TEA  es  bastante  impredecible;  además,  las  convulsiones  representan  urgencia  clínica  
en  pacientes  con  TEA.  Los  médicos  y  los  miembros  de  la  familia  deben  considerar  la  epilepsia  tan  
pronto  como  se  desarrolle,  porque  algunas  intervenciones  deben  estar  fácilmente  disponibles  para  el  
niño.  Incluso  si  a  menudo  se  informan  convulsiones  focales  o  relacionadas  con  la  localización,  no  existe  
una  asociación  peculiar  entre  el  ASD  y  el  tipo  de  convulsión  o  un  síndrome  epiléptico  específico.  Las  
convulsiones  pueden  tener  un  inicio  temprano  durante  la  infancia  pero  también  en  la  edad  adulta,  con  
alguna  evidencia  de  una  distribución  de  edad  bimodal.  La  gravedad  de  la  epilepsia  en  poblaciones  con  
TEA  aún  no  se  ha  definido  con  precisión,  y  ha  habido  muy  poca  investigación  sobre  el  papel  de  la  
epilepsia  en  el  deterioro  social  central  del  autismo.  Además,  el  riesgo  de  autismo  en  pacientes  con  
epilepsia  ha  sido  menos  estudiado,  pero  hay  evidencia  de  que  el  riesgo  de  TEA  es  mayor  en  aquellos  
con  epilepsia,  en  comparación  con  la  población  general  [8­10].

2.  Genética  de  los  TEA  con  epilepsia  
Según  una  hipótesis  actual,  las  enfermedades  comunes  son  el  resultado  de  múltiples  variantes  
genéticas  raras  que  tienen  grandes  efectos  funcionales,  y  esta  hipótesis  encaja  perfectamente  con  la  
comorbilidad  entre  TEA  y  epilepsia.  Varias  anomalías  genéticas,  como  las  variantes  del  número  de  
copias  (CNV;  por  ejemplo,  microdeleciones,  microduplicaciones,  inserciones)  y  trastornos  de  un  solo  
gen  se  han  asociado  tanto  con  los  TEA  como  con  las  convulsiones,  pero  estas  alteraciones  aún  están  
bajo  evaluación  [10].  Además,  se  han  descrito  más  de  100  genes  de  enfermedades  relacionados  con  
los  TEA,  incluidos  SHANK3,  CNTNAP2  y  NLGN4X,  y  muchos  de  ellos  también  están  implicados  en  la  
epilepsia  [11].
Las  anomalías  genéticas  involucradas  en  el  riesgo  de  autismo  con  epilepsia  se  encuentran  dentro  del  
número  total  de  genes  relevantes  para  los  TEA,  como  se  describe  en  un  trabajo  reciente  [11–13]  (consulte  la  Tabla  1).
La  hipótesis  actual  es  que  la  epilepsia  y  el  TEA  podrían  compartir  factores  de  riesgo  genéticos  comunes  
que  finalmente  podrían  interferir  con  el  desarrollo  neurológico  normal  [14­17].
Las  anomalías  moleculares  en  las  estructuras  y  funciones  sinápticas  en  los  TEA  y  la  epilepsia  con  
frecuencia  involucran  neuroliginas  y  neurexinas,  proteínas  que  son  cruciales  para  alinear  y  activar  las  
sinapsis  junto  con  la  proteína  de  andamiaje  SHANK3  [18].  Múltiples  genes  pueden  contribuir  a  la  
interrupción  del  desarrollo  de  las  interneuronas  GABAérgicas,  que  están  involucradas  tanto  en  el  
autismo  como  en  la  epilepsia.  Las  mutaciones  en  los  genes  de  la  subunidad  del  receptor  GABA­A  se  
han  asociado  con  ASD.  Los  genes  que  codifican  las  tres  subunidades  del  receptor  GABA­A  α5,  β3  y  γ3  
(GABRA5,  GABRB3  y  GABRG3,  respectivamente)  están  ubicados  en  el  cromosoma  15q11,  y  los  
polimorfismos  de  un  solo  nucleótido  (SNP)  en  estos  genes  se  han  asociado  con  ASD  [19].  Las  
neurexinas  (NRXN)  son  proteínas  presinápticas  que  se  unen  a  sus  contrapartes  postsinápticas ,  las  
neuroliginas  (NLGN).  La  señalización  de  NRXN­NLGN  está  involucrada  constantemente  en  la  
diferenciación  postsináptica  y  controla  el  equilibrio  de  la  señalización  GABAérgica  inhibitoria  y  
glutamatérgica  excitatoria.  Las  mutaciones  y  los  reordenamientos  cromosómicos  en  NRXN  se  han  
asociado  con  TEA  [20],  y  se  ha  demostrado  que  los  NRXN  pueden  unirse  no  solo  a  los  NLGN  sino  
también  a  los  receptores  GABAA,  con  el  resultado  de  una  disminución  de  la  transmisión  GABAérgica.
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Las  neuroliginas  NLGN1,  NLGN4X  y  NLGN4Y  se  localizan  en  las  sinapsis  glutamatérgicas,  mientras  
que  NLGN2  se  localiza  en  las  sinapsis  GABAérgicas  [21].  Se  han  identificado  mutaciones  en  los  
genes  NLGN1,  3  y  4X  en  el  TEA,  y  dos  mutaciones  de  neuroligina  ligadas  al  cromosoma  X  se  han  
asociado  con  el  TEA  familiar  [22].  Como  resultado,  estos  estudios  apuntan  a  la  señalización  
GABAérgica  sináptica  anormal,  como  ejemplos  relevantes  de  anomalías  moleculares  en  TEA  y  epilepsia.

Tabla  1.  Ejemplos  de  genes  relacionados  con  TEA  y  epilepsia.  (Modificado  de  Amiet  et  al.,  2013,  y  Betancur,  2011).

Gene Lugar Tipo  de  mutación Transmisión Anomalías  moleculares

SCN1A 2q24   Mutación  puntual de  novo canal  de  Na+

SCN2A 2q23–q24.3   Supresión de  novo canal  de  Na+
KCNMA1 10q22   Mutación  puntual herencia  dominante canal  K+
NLGN4X Xp22.31 Mutación  puntual Heredado formación  de  sinapsis
Supresión herencia  recesiva
NRXN1 2p16.3 formación  de  sinapsis
Mutación  puntual de  novo
Supresión herencia  recesiva
CNTNAP2 7q35   formación  de  sinapsis
Mutación  puntual de  novo
SYNGAP1 6p21.3 Mutación  puntual de  novo Sinapsis  RasGAP
Heredado Homeobox  relacionado  con  Aristaless
ARX Xp22.13 Duplicación de  novo (ARX)  proteína

Para  analizar  más  a  fondo  la  asociación  del  autismo  con  la  epilepsia,  se  estudiaron  familias  de  
TEA  multiplex,  proporcionando  evidencia  de  la  asociación  de  los  dos  trastornos.  En  un  estudio  que  
investigó  la  asociación  familiar,  la  prevalencia  de  epilepsia  fue  del  12,8  %  en  personas  con  TEA  y  del  
2,2  %  en  hermanos  sin  TEA.  El  riesgo  de  epilepsia  en  el  autismo  multiplex  se  asoció  significativamente  
con  la  DI,  pero  no  con  el  género.  Además,  los  factores  de  riesgo  de  autismo  identificados  genéticos  
o  no  genéticos  tendían  a  estar  significativamente  asociados  con  la  epilepsia.  Cuando  se  excluyeron  
los  niños  con  prematuridad,  lesión  pre  o  perinatal  o  parálisis  cerebral,  se  informó  un  factor  de  riesgo  
genético  para  el  10,2  %  de  los  niños  con  epilepsia  y  el  3,0  %  de  los  niños  sin  epilepsia  (p  =  0,002).  
Además,  el  fenotipo  de  epilepsia  cosegregaba  dentro  de  las  familias  (p  <  0,0001).  Como  resultado,  la  
epilepsia  en  el  autismo  múltiple  probablemente  tiene  componentes  genéticos  significativos  y  puede  
definir  un  subgrupo  diferente  de  características  clínicas  y  riesgos  genéticos  [13].

3.  Anomalías  GABA

Se  han  demostrado  alteraciones  de  las  minicolumnas  neocorticales  en  los  TEA  (p.  ej.,  
aberraciones  morfológicas  de  las  interneuronas  GABA).  Se  demostró  que  las  interneuronas  
GABAérgicas  rodean  los  axones  y  las  dendritas  de  las  neuronas  piramidales  entre  la  matriz  de  minicolumnas.
También  se  detectó  una  disminución  significativa  en  los  receptores  GABA,  lo  que  enfatiza  aún  más  
la  señalización  GABAérgica  anormal  en  el  autismo  con  epilepsia  [21­24].

4.  Dificultades  sociales

La  cognición  social  se  compone  de  una  amplia  gama  de  funciones  interrelacionadas  que  
incluyen  el  procesamiento  de  la  mirada  y  el  rostro,  el  reconocimiento  de  emociones,  la  fijación  visual  
a  los  estímulos  sociales  y  la  detección  del  movimiento  biológico  [25,26].  Sin  embargo,  se  deben  
considerar  procesos  cognitivos  sociales  más  complejos  que  incluyan  orientación  y  juicios  sociales,  
percepción  de  señales  sociales  y  atribución  de  estados  mentales  (p.  ej.,  teoría  de  la  mente  (ToM)).  
Aunque  ToM  generalmente  se  considera  un  dominio  cognitivo  independiente,  tiene  conexiones  con  
la  cognición  general .  La  amígdala,  la  corteza  insular  y  los  ganglios  basales  están  involucrados  en  el  
proceso  de  procesamiento  de  las  emociones  como  un  proceso  de  desarrollo  que  aumenta  con  el  
tiempo  [27–30].  La  cognición  social  se  define  ampliamente  como  la  capacidad  de  procesar  información  
socioemocional  y  aplicarla  a  situaciones  sociales.  El  procesamiento  de  la  información  social  se  basa  
en  la  función  coordinada  de  una  amplia  red  neuronal  mencionada  anteriormente,  a  la  que  se  ha  
denominado  cerebro  social  [30].  En  ASD,  los  déficits  sociales  se  han  relacionado  con  la  amígdala,  el  surco  tem
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y  la  circunvolución  fusiforme  [14].  La  cognición  social  se  ve  afectada  principalmente  en  los  TEA,  en  
función  de  la  conectividad  anormal  dentro  de  las  áreas  sociales  del  cerebro,  y  exige  una  intervención  
temprana  para  corregir  la  trayectoria  del  desarrollo  [25,26,31].  Otra  característica  definitoria  
comúnmente  asociada  con  los  déficits  sociocognitivos  en  niños  con  TEA  es  la  atención  conjunta,  
definida  como  el  conjunto  de  conductas  complejas  utilizadas  para  compartir  la  experiencia  de  objetos  
o  eventos  con  otros.  El  desarrollo  de  la  atención  conjunta  está  estrechamente  relacionado  con  el  
desarrollo  de  ToM,  que  consiste  en  comprender  nuestros  propios  pensamientos,  intenciones,  
creencias  y  emociones,  y  reconocer  que  los  demás  tienen  creencias,  intenciones  y  perspectivas  diferentes  a  las
En  un  estudio  reciente,  los  investigadores  realizaron  un  análisis  comparativo  de  habilidades  sociales,  
como  el  reconocimiento  de  emociones  (RE)  y  la  teoría  de  la  mente  (ToM),  en  niños  y  adolescentes  afectados  
por  epilepsia,  TEA  y  trastorno  específico  del  aprendizaje  (SLD).  Curiosamente,  encontraron  que  los  tres  
grupos  clínicos  estaban  significativamente  afectados  en  las  habilidades  de  ER  y  ToM  en  comparación  con  el  
grupo  de  control  [29].  Los  déficits  cognitivos  sociales  independientes  de  la  cognición  no  social  son  una  
variable  importante  que  afecta  los  resultados  del  desarrollo  en  niños  con  epilepsia  y  TEA.  Los  múltiples  
genes  y  vías  moleculares  que  comparten  la  epilepsia  y  el  TEA  indican  un  origen  común  que  explica  la  
coexistencia  de  ambos  trastornos,  además  de  la  DI.
Además,  la  cognición  social  y  la  epilepsia  comparten  no  solo  vías  moleculares,  sino  también  circuitos  
anatómicos  superpuestos  [16,18].  La  relación  entre  la  epilepsia,  los  TEA  y  la  cognición  social  tiene  
un  marco  bidireccional  que  debe  investigarse  cuidadosamente,  ya  que  aún  tiene  muchas  preguntas  
sin  resolver  [27,28].
En  conclusión,  todos  estos  hallazgos  respaldan  la  evidencia  de  que  la  identificación  temprana  
de  los  déficits  sociales  en  pacientes  epilépticos  es  crucial  para  un  mejor  manejo  y  cuidado  de  los  
pacientes  afectados  por  epilepsia  y  trastornos  del  neurodesarrollo  como  los  TEA.

5.  Electroencefalografía  y  anomalías  epileptiformes  La  
electroencefalografía  (EEG)  es  un  medio  principal  para  investigar  esta  comorbilidad;  es  
relativamente  fácil  de  realizar  y  de  acceder.  Se  administró  de  forma  regular  en  este  estudio.  El  EEG  
en  autismo  forma  parte  de  la  investigación  durante  la  fase  diagnóstica,  aunque  no  está  especificado  
en  los  parámetros  de  práctica  actuales  de  la  AACAP.  También  hay  opiniones  discordantes  sobre  la  
frecuencia  y  el  momento  de  la  administración  en  el  seguimiento  [30].  Sin  embargo,  como  se  cita  en  
algunos  estudios,  la  comorbilidad  significativa  entre  la  epilepsia  y  el  TEA  sugiere  fuertemente  el  uso  
de  EEG  en  caso  de  sospecha  de  convulsiones  [32,33].  La  investigación  adicional  de  EEG  en  ASD  ha  
arrojado  resultados  prometedores  en  la  detección  temprana  y  la  predicción  del  desarrollo  cerebral  
atípico  utilizando  técnicas  cuantitativas  y  en  estudios  longitudinales  para  definir  las  etapas  de  
desarrollo  del  trastorno  [32­37].  Las  anomalías  epileptiformes  ocurren  con  una  frecuencia  de  20  a  
30%  en  personas  con  ASD  y  epilepsia,  y  deben  buscarse  cuidadosamente.  La  administración  de  EEG  
satisfaría  la  necesidad  de  una  medicina  de  precisión  basada  en  la  evidencia  para  todos  los  niños  con  
autismo  y  epilepsia,  proporcionando  una  herramienta  de  evaluación  instrumental  y  de  fácil  acceso  [38].
Incluso  si  las  anomalías  epileptiformes  paroxísticas  pueden  estar  involucradas  en  los  déficits  
cognitivos  y  en  los  síntomas  autistas  centrales,  esta  relación  necesita  más  investigación.  Además,  se  
encontró  una  mayor  presencia  de  actividad  epileptiforme  en  niños  con  TEA  con  estereotipos  más  
severos  y/o  comportamiento  agresivo;  por  otro  lado,  la  incidencia  de  anomalías  epileptiformes  fue  
significativamente  menor  en  los  individuos  con  TEA  de  alto  funcionamiento  [39–41].  El  uso  posterior  
de  EEG  para  evaluar  un  posible  biomarcador  de  TEA  debe  considerar  las  diferencias  individuales,  
incluido  el  sexo;  las  mujeres  con  TEA  y  epilepsia  son  el  principal  ejemplo  de  las  diferencias  de  sexo,  
ya  que  se  ven  más  afectadas  que  los  hombres  [42].  El  autismo  con  regresión  es  una  condición  que  
se  presenta  en  alrededor  del  30%  de  los  niños  y  puede  estar  relacionado  con  síndromes  epilépticos  
y/o  trastornos  convulsivos.  Esto  se  ha  detallado  y  debe  tenerse  en  cuenta  al  considerar  el  autismo  
con  epilepsia  [43,44].

6.  Tratamiento  e  Intervenciones

Los  tratamientos  tempranos  sobre  los  déficits  sociales  deben  iniciarse  rápidamente  después  del  
diagnóstico  para  los  niños  con  una  posible  asociación  de  TEA  y  epilepsia,  porque  se  ha  observado  que  las  
intervenciones  tempranas  pueden  modificar  el  resultado  de  manera  consistente  [45].  Por  ejemplo,  uno  muy  conocido
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intervención  es  el  Early  Start  Denver  Model,  un  tratamiento  psicoeducativo  que  es  eficaz  para  la  mejora  de  los  
síntomas  autistas  y  el  funcionamiento  global  en  pacientes  que  reciben  atención  temprana  [28].  Sin  embargo,  
los  pacientes  de  este  estudio  eran  niños  afectados  únicamente  por  TEA,  sin  epilepsia  [28].

7.  Valoración  actual  de  TEA  con  epilepsia
La  asociación  del  autismo  con  la  epilepsia  se  ha  encontrado  en  una  proporción  significativa  de  niños  y  
esto  sugiere  la  necesidad  de  una  detección  y  manejo  tempranos  de  esta  comorbilidad  para  mejorar  el  
tratamiento  y  los  resultados  [1–4].  Los  pacientes  jóvenes  que  ya  enfrentan  todas  las  dificultades  relacionadas  
con  las  principales  alteraciones  sociales  y  de  comunicación  de  los  TEA  están  expuestos  a  las  dificultades  
clínicas  adicionales  derivadas  de  las  convulsiones  [28].  Se  detectaron  tendencias  para  el  sexo  con  una  
proporción  de  niños  con  autismo  y  epilepsia  de  3:1  (76,8  %  frente  a  23,6  %)  de  hombres/mujeres,  lo  que  está  
en  consonancia  con  la  reconocida  prevalencia  más  alta  de  autismo  en  los  hombres.  Sin  embargo,  según  otros  
informes,  esta  tendencia  podría  invertirse  en  otras  muestras  de  pacientes  con  TEA  y  epilepsia  [28,46,47].  Se  
han  informado  dos  picos  de  edad  para  que  aparezcan  convulsiones  en  el  autismo  (infancia  y  adolescencia),  
pero  con  la  posibilidad  de  que  aparezcan  en  otros  puntos  en  este  lapso  de  edad  [43].

La  epilepsia  es  otro  problema  y  una  carga  en  el  manejo  de  los  TEA  [46].  Los  resultados  de  la  epilepsia  
en  pacientes  con  TEA  son  muy  impredecibles,  desde  formas  benignas  hasta  formas  graves  resistentes  a  los  
medicamentos  [42].  Una  evaluación  EEG  precisa  en  estos  pacientes  es  crucial  para  un  mejor  resultado  tanto  
para  el  TEA  como  para  la  epilepsia  [42,43].

8.  Fármacos  antiepilépticos  en  TEA
El  uso  de  fármacos  antiepilépticos  (FAE)  debe  seguir  las  características  clínicas  y  las  guías  
vigentes  para  la  epilepsia  [47­50].  De  acuerdo  con  las  guías  actualizadas  más  recientes  de  la  
ILAE,  la  Tabla  2  resume  las  indicaciones  para  el  tratamiento  inicial  en  monoterapia  de  las  
convulsiones  [48,49].  Debe  especificarse  que  estas  opciones  de  tratamiento  no  son  específicas  
del  autismo  y  pueden  aplicarse  a  cualquier  paciente  afectado  por  epilepsia.

Tabla  2.  Elección  de  tratamiento  en  monoterapia  para  crisis  convulsivas  en  TEA

Tratamiento Convulsiones  focales Ausencia  Epilepsia

Primera  linea Carbamazepina,  lamotrigina,  levetiracetam Etosuximida,  valproato
Segunda  linea Topiramato,  oxcarbazepina,  valproato lamotrigina
tercera  línea Zonisameida,  clobazam

Otro Fenyotina,  fenobarbital  (buena  eficacia/
mala  tolerabilidad)

Actualmente,  no  se  han  realizado  ensayos  clínicos  controlados  que  evalúen  la  efectividad  o  la  
eficacia  de  los  fármacos  antiepilépticos  para  el  tratamiento  de  las  convulsiones  en  sujetos  con  TEA,  a  
pesar  de  la  fuerte  asociación  de  estas  condiciones  [50].  Dos  estudios  de  encuesta,  uno  controlado  y  otro  
no  controlado,  evaluaron  los  tratamientos  utilizados  para  las  convulsiones  en  personas  con  TEA.  Según  
el  primer  estudio,  el  15,2  %  de  los  pacientes  con  TEA  recibieron  tratamientos  con  FAE,  incluidos  
carbamazepina,  ácido  valproico  y  fenitoína,  con  una  alta  satisfacción  con  el  tratamiento  informada  por  los  padres  [
Frye  et  al.  llevó  a  cabo  un  estudio  retrospectivo  nacional  de  encuestas  de  casos  y  controles  para  
evaluar  si  el  uso  de  varios  tratamientos,  incluidos  los  FAE,  era  más  eficaz  que  otros  tratamientos  
para  pacientes  con  TEA  y  convulsiones  y/o  epilepsia.  Se  incluyeron  un  total  de  733  padres  de  
niños  con  TEA  que  tenían  convulsiones,  epilepsia  y/o  EEG  anormales,  junto  con  290  padres  de  
niños  con  TEA  sin  anomalías  en  el  EEG,  como  grupo  de  control.  En  la  muestra  de  niños  con  
TEA  y  convulsiones  clínicas,  los  tratamientos  con  FAE  se  percibieron  como  más  beneficiosos  
para  las  convulsiones  pero  no  para  otros  factores  clínicos.  Además,  cuatro  AED  (valproato,  
lamotrigina,  levetiracetam  y  etosuximida)  se  informaron  como  tratamientos  efectivos  para  el  
control  de  las  convulsiones,  pero  también  parecían  empeorar  otros  factores  clínicos  [51].  No  se  
informó  una  mejora  significativa  en  el  control  de  las  convulsiones  para  los  otros  AED  examinados  
(fenitoína,  clonazepam,  carbamazepina,  oxcarbazepina,  topiramato,  gabapentina,  zonisamida,  felbacepina
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mate  y  fenobarbital);  el  fenobarbital  se  caracterizó  por  el  peor  efecto  sobre  la  atención,  el  
comportamiento,  el  estado  de  ánimo  y  el  sueño.  Además,  en  una  serie  de  casos  de  66  niños  con  
epilepsia,  5  con  ASD  y  16  con  síntomas  similares  a  ASD,  se  informó  que  el  valproato,  la  
carbamazepina  y  la  etosuximida  eran  beneficiosos  con  una  baja  incidencia  de  efectos  adversos,  
en  contraste  con  clonazepam,  fenitoína,  fenobarbital,  y  nitrazepam,  que  se  encontró  que  tenían  
una  alta  prevalencia  de  efectos  adversos  conductuales  [52].
Vale  la  pena  mencionar  nuevamente  que  debido  a  sus  efectos  adversos  neurológicos  y  no  
neurológicos ,  el  uso  de  los  FAE  puede  estar  limitado  o  contraindicado.  Desafortunadamente,  estos  
efectos  adversos  parecen  ser  bastante  frecuentes  en  pacientes  con  discapacidades  del  desarrollo,  
incluido  el  TEA  [51­54].  Además,  es  bien  conocido  cómo  el  tratamiento  a  largo  plazo  con  FAE  se  
asocia  con  otros  efectos  adversos  como  deterioro  de  la  memoria  y/o  atención,  o  alteraciones  
psicomotoras;  todas  estas  condiciones  deben  ser  estrictamente  monitoreadas  en  una  población  frágil  
como  son  los  pacientes  afectados  por  discapacidades  del  neurodesarrollo  y  epilepsia.
Una  encuesta  nacional  estadounidense  reciente  informó  la  eficacia  de  varios  tratamientos  
( intervenciones  psicofarmacológicas  y  no  psicofarmacológicas)  en  pacientes  afectados  por  TEA  [54].  
Los  tratamientos  no  farmacológicos  incluyeron  suplementos  dietéticos  e  intervenciones  psicoeducativas,  
mientras  que  los  tratamientos  psicotrópicos  incluyeron  FAE  y  otros  medicamentos  psiquiátricos.  La  
encuesta  encontró  que:  (1)  el  clonazepam  y  el  valproato  fueron  los  más  utilizados;  (2)  el  impacto  más  
efectivo  lo  obtuvieron  lamotrigina  y  oxcarbazepina,  seguidos  de  otros  FAE  como  diazepam,  
levetiracetam,  valproato,  clon  azepam,  carbamazepina,  gabapentina  y  topiramato;  (3)  lamotrigina,  
levetiracetam  y  oxcarbazepina  resultaron  efectivos  no  solo  en  el  control  de  las  convulsiones,  sino  
también  para  la  ansiedad  y  el  comportamiento  agresivo.  Por  otro  lado,  tanto  el  clonazepam  como  la  
gabapentina  mejoraron  los  síntomas  de  ansiedad,  y  el  topiramato  fue  eficaz  para  la  cognición  y  el  
comportamiento  agresivo;  sin  embargo,  estos  AED  no  fueron  significativamente  efectivos  para  el  
control  de  las  convulsiones.  Por  último,  la  lamotrigina  y  la  oxcarbazepina  resultaron  eficaces  tanto  
para  las  convulsiones  como  para  los  síntomas  conductuales  del  TEA  [53].
Una  revisión  sistemática  de  un  ensayo  clínico  aleatorizado  y  cuatro  estudios  abiertos  de  topiramato  
indicó  que  mejoró  significativamente  la  irritabilidad  y  la  hiperactividad  y  redujo  la  ansiedad  y  la  
depresión,  pero  a  menudo  causó  disminución  del  apetito,  agitación,  hiperactividad  y  dificultades  
cognitivas  [54].  Sin  embargo,  estos  resultados  fueron  inconsistentes  entre  los  estudios  y  deben  
aceptarse  con  precaución.  Se  necesita  investigación  adicional  para  obtener  más  información  
sobre  el  tratamiento  del  autismo  con  epilepsia  y  sobre  el  uso  de  DEA  para  los  síntomas  centrales  
del  TEA  [55,56]  Tabla  3.
Más  allá  del  uso  principal  como  AED,  el  valproato  se  ha  probado  en  ASD  para  reducir  la  
irritabilidad  con  resultados  escasos  o  inconsistentes.  Los  ensayos  de  valproato  han  demostrado  una  
eficacia  moderada  sobre  la  irritabilidad  en  los  TEA  [57–60],  pero  esto  aún  no  se  ha  replicado  en  
estudios  más  amplios,  que  se  necesitan  con  urgencia  para  confirmar  estos  hallazgos.  En  un  ensayo  
abierto  y  en  informes  de  casos,  el  valproato  resultó  bastante  efectivo  para  los  síntomas  centrales  del  
TEA,  con  pocos  efectos  adversos  sobre  la  cognición  [60–63].  Además,  el  valproato  se  ha  indicado  
para  el  control  de  las  convulsiones  y  los  problemas  de  conducta,  mientras  que  la  carbamazepina,  el  
clonazepam  y  la  lamotrigina  se  han  recomendado  solo  para  el  control  de  las  convulsiones.  En  un  
estudio  de  Méndez  et  al.  [64],  se  administró  valproato  al  44%  (n  =  12)  de  los  pacientes,  en  monoterapia  
o  politerapia,  como  antiepiléptico.  La  mayoría  de  los  niños  en  este  estudio  estaban  en  monoterapia  
(76%),  mientras  que  el  23%  estaban  en  politerapia,  en  España,  lo  que  sugiere  que  se  está  adoptando  
un  enfoque  de  tratamiento  diferente  en  el  país.
En  un  estudio  aleatorizado  doble  ciego  y  un  estudio  abierto,  se  encontró  que  el  levetiracetam  
era  eficaz  para  el  control  de  las  convulsiones,  la  hiperactividad  y  la  falta  de  atención,  pero  se  asoció  
con  síntomas  agresivos  y  otras  anomalías  conductuales  [65,66].  Bel  Sito  et  al.  [67]  desarrollaron  un  
ensayo  aleatorizado,  doble  ciego,  controlado  con  placebo,  que  evaluó  los  beneficios  potenciales  de  
la  lamotrigina  sobre  los  síntomas  autistas  en  una  muestra  de  pacientes  con  TEA.
Al  final  del  ensayo,  no  encontraron  ninguna  mejora  estadísticamente  significativa  de  los  síntomas  
conductuales  y  sociocomunicativos  entre  los  grupos  de  placebo  y  lamotrigina.
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Tabla  3.  Estudios  de  neuropsicofarmacología  en  TEA  y  epilepsia

Número Tratamiento  utilizado Respuesta

Estudiar Edad Diagnóstico Tipo  de  epilepsia al  tratamiento

Lamotrigina  y  
oxcarbazepina  tuvieron  
el  beneficio  neto  más  
Clonazepam,   alto,  seguidas  de  
Niño  (<13)  54% valproato,   diazepam,  
Adolescente   lamotrigina,   levetiracetam,  
Coleman  et   (13–18)  21% oxcarbazepina,   valproato,  
505 TEA N /  A
al.,  2019 Adulto  joven   carbamazepina,   clonazepam,  
(19–30)  17% diazepam,  topiramato,   carbamazepina,  
Adulto  (>30)  8% levetiracetam,   gabapentina  y,  
gabapentina finalmente,  topiramato,  
que  tuvo  un  beneficio  neto  
ligeramente  
negativo.
N/A  
Valproato,  
Hirota   (actividad   Sin  una  mejora  significativa  
171 TEA lamotrigina,   del  
8,54  años epileptiforme,  
et  al.,  2014 levetiracetam  y  
incluso  sin   comportamiento  global
topiramato  Grupo  1:  
convulsiones  clínicas)
valproato,  lamotrigina,  
levetiracetam,  
etosuximida.

Edad  media:   Niños  con  TEA  y   En  el  grupo  1,  

Convulsiones   Grupo  2:  fenitoína,  
13  años  4  meses  (grupo   convulsiones   mejora  en
Frye   733 generalizadas,   clonazepam,   convulsiones  fue
convulsiones)  9  años   clínicas,  descargas  
et  al.,  2011 convulsiones   carbamazepina,  
5  meses  (grupo  control) epileptiformes   parciales,  convulsiones  de  ausencia oxcarbazepina,   significativamente  mayor  
subclínicas que  el  grupo  2
topiramato,  
gabapentina,  
zonisamida,  
felbamato.

TEA:  trastorno  del  espectro  autista;  N/A:  no  aplicable.

Por  último,  la  oxcarbazepina  y  la  gabapentina  se  recomiendan  para  las  convulsiones  como  
tratamiento  de  segunda  o  tercera  línea;  sin  embargo,  todavía  no  hay  evidencia  de  su  efectividad  para  los  
síntomas  conductuales  [48,68].

9.  Conclusiones

Los  datos  relevantes  obtenidos  por  los  estudios  analizados  subrayan  la  urgente  necesidad  de  iniciar  
ensayos  clínicos  específicos  sobre  el  tratamiento  del  autismo  con  epilepsia.  Los  datos  de  la  encuesta  
justifican  el  seguimiento  o  la  replicación  para  su  confirmación  en  estudios  científicos  adecuados  y  potentes  
a  fin  de  obtener  una  imagen  más  clara  de  los  tratamientos  recomendados.  El  enfoque  actual  se  basa  
principalmente  en  las  pautas  ILAE  y  NICE  para  la  epilepsia  en  la  infancia,  dada  la  ausencia  de  pautas  
clínicas  específicas  para  la  evaluación  y  el  manejo  de  la  epilepsia  asociada  con  el  autismo.  La  ausencia  
de  datos  empíricos  en  los  que  confiar  y  los  datos  limitados  sobre  la  eficacia  y  la  tolerabilidad  de  los  FAE  
en  los  TEA  dejan  un  vacío  que  debe  llenarse  [61].  En  muchos  casos,  la  elección  del  DEA  no  se  basó  en  
las  características  de  las  convulsiones  y  la  definición  del  síndrome  de  epilepsia,  y  solo  se  recopiló  
información  parcial,  especialmente  sobre  los  tipos  de  convulsiones.  Toda  esta  información  es  necesaria  
para  elegir  el  tratamiento  más  adecuado  para  cada  niño  con  autismo  con  epilepsia  y  para  iniciar  el  
desarrollo  de  guías  clínicas.  Estos  abordarían  planes  de  tratamiento  personalizados  que  pueden  ayudar  
a  los  cuidadores,  familias  y  pacientes  a  evitar  retrasos  o  recibir  intervenciones  inapropiadas.  Ahora  se  
espera  fácilmente  un  enfoque  de  medicina  de  precisión  que  siga  los  avances  en  la  comprensión  de  
condiciones  específicas  y  el  riesgo  genético  de  la  coexistencia  de  autismo  con  epilepsia.  La  población  
autista  heterogénea  identificada  hasta  ahora  desafía  las  recomendaciones  de  tratamiento  actuales.  
Además,  es  bastante  complejo  incluir  pacientes  afectados  por  TEA  y  epilepsia  en  ensayos  clínicos.  Por  
lo  tanto,  el  desarrollo  de  nuevos  tratamientos  farmacológicos  y  el  enfoque  de  los  ensayos  clínicos  debe  
ser
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informados  por  metodologías  pragmáticas  para  hacer  de  la  factibilidad  el  objetivo  principal  de  tales  
estudios,  antes  de  pasar  a  la  evaluación  de  la  elección  del  tratamiento  específico.

Contribuciones  de  los  autores:  Conceptualización,  RC  y  VS;  Metodología,  RC  y  VS;  Investigación,  RC,  RP  y  VS;  curación  de  datos,  RC,  
RP  y  VS;  redacción—preparación  del  borrador  original,  RC  y  VS;  redacción:  revisión  y  edición,  RC,  RP  y  VS  Todos  los  autores  han  
leído  y  aceptado  la  versión  publicada  del  manuscrito.

Financiamiento:  Esta  investigación  no  recibió  financiamiento  externo.

Declaración  de  consentimiento  informado:  No  aplicable.

Conflictos  de  interés:  Los  autores  declaran  no  tener  ningún  conflicto  de  interés.

abreviaturas

Trastornos  del  Espectro  Autista  (TEA).

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