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Artı́culo especial

Amiloidosis sistémica secundaria AA

Systemic secondary AA amyloidosis
Julen Cadiñanos, Ramón Costa, Davinia Trujillo y Diego Real de Asúa *
Servicio de Medicina Interna, Fundación de Investigación Biomédica, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid, España

(IL)-1, la IL-6, o el tumor necrosis factor (TNF, «factor de necrosis

I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
Historia del artı´culo:
Recibido el 7 de abril de 2014
Aceptado el 8 de mayo de 2014
On-line el xxx
Introducción
El término amiloidosis engloba un grupo heterogéneo de
enfermedades que se caracterizan por el depósito extracelular
de material proteico fibrilar autólogo, el cual se agrega con una
configuración tridimensional caracterı́stica en beta-lámina y
condiciona alteraciones funcionales y estructurales en distintos
órganos1. El término «amiloide» (similar a la celulosa o al almidón)
fue acuñado por Virchow en 1853, quien observó que los depósitos
de dicha sustancia tenı́an un aspecto parecido al de la celulosa tras
ser teñidos con yodo y ácido sulfúrico2. Posteriormente se han
identificado otras caracterı́sticas tintoriales, siendo las más
utilizadas la positividad para el rojo Congo y el metacromatismo
con birrefringencia bajo luz polarizada. Las amiloidosis pueden
clasificarse de distintas maneras según la proteı́na fibrilar
constituyente, según sean hereditarias o adquiridas, o bien según
la distribución del depósito amiloide, en formas localizadas o
sistémicas. Los principales tipos de amiloidosis sistémica son la
amiloidosis primaria AL, la amiloidosis secundaria AA, las
amiloidosis familiares, y la asociada al depósito de beta-2-
microglobulina (tabla 1)3.
La amiloidosis sistémica secundaria AA es la forma más
frecuente de amiloidosis sistémica en el mundo, si bien en los
paı́ses desarrollados es más frecuente la forma sistémica primaria
AL4. Los depósitos amiloides se componen principalmente de
fragmentos de la proteı́na sérica amiloide A (SAA), una apolipo-
proteı́na de las lipoproteı́nas de alta densidad que, junto con la
proteı́na C reactiva, actúa como un dinámico reactante de fase
aguda5. Esta se sintetiza en el hı́gado en forma de precursor bajo el
estı́mulo transcripcional de diversas citocinas, como la interleucina
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: diego.realdeasua@gmail.com (D. Real de Asúa).
tumoral») a durante procesos inflamatorios de larga duración6.
Existen 2 isoformas diferentes de SAA, y SAA1 es la más abundante
durante su elevación en la respuesta de fase aguda. Sin embargo, la
sustancia amiloide no solo está compuesta por el segmento
N-terminal de SAA, sino también por el serum amyloid P component
(SAP, «componente sérico P de amiloide»), que se une a todas las
variedades de amiloide de forma dependiente de calcio y otorga
estabilidad a la estructura final, ası́ como por heparán sulfato y
glucosaminoglucanos de la matriz extracelular5. El exceso
mantenido de sı́ntesis de proteı́na precursora de SAA es un
requisito imprescindible para el desarrollo de amiloidosis, si bien
solo un porcentaje pequeño de personas con enfermedades
inflamatorias crónicas la acaban padeciendo.
La contribución de los factores genéticos que modulan la
susceptibilidad al depósito de SAA ha sido ampliamente estudiada.
Se han encontrado al menos 5 variantes alélicas para SAA1, que
difieren en sustituciones de aminoácidos individuales en los
codones 52 y 576. El genotipo SAA ha demostrado ser un factor
importante en la génesis de amiloidosis AA en pacientes con artritis
reumatoide (AR) o fiebre mediterránea familiar (FMF), si bien se
han detectado diferencias étnicas sustanciales. Por ejemplo, en los
pacientes de raza blanca la presencia del alelo SAA1.1 determina
un mayor riesgo para el desarrollo de amiloidosis AA7, mientras
que en la población japonesa es más frecuente el alelo SAA1.3. La
homocigosis para SAA1.3 conlleva, asimismo, una mayor elevación
de los valores de SAA en pacientes con AR, y está asociada con un
perı́odo de latencia más corto antes de la aparición de enfermedad,
ası́ como con una afectación sistémica más grave y una
supervivencia menor8.
Epidemiologı́a
Las amiloidosis se clasifican como enfermedades raras, pese a
que su epidemiologı́a solo se conoce por pequeñas series
retrospectivas, y a que son enfermedades probablemente infra-
diagnosticadas9. Mediante estimaciones poblacionales realizadas
en el condado de Olmsted, Minnesota, a partir de datos clı́nicos
recogidos entre 1950 y 1990, se calculó una incidencia aproximada
de amiloidosis AL de 9 casos por millón de habitantes y año10. A
partir de estos datos se estimó que podrı́an ocurrir aproximada-
mente 2.000 nuevos casos anuales de amiloidosis AL en EE. UU.
Recientemente, se han reproducido estudios de naturaleza similar

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.05.024
0025-7753/ß 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artı́culo: Cadiñanos J, et al. Amiloidosis sistémica secundaria AA. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/
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Tabla 1 causas más frecuentes de amiloidosis AA, llegando a suponer hasta un

Clasificación de las principales formas de amiloidosis sistémica
Denominación Sı́ndrome clı́nico Proteı́na amiloide
AL Gammapatı́a monoclonal Inmunoglobulinas/cadenas
ligeras
AA Inflamación crónica Proteı́na sérica amiloide A
AF Polineuropatı́a familiar; Transtirretina mutada,
miocardiopatı́a familiar apolipoproteı́na A1, gelsolina
(tipo danés)
ATTRwt Miocardiopatı́a restrictiva Transtirretina nativa
AH Asociada a diálisis Beta-2-microglobulina
en 2 regiones europeas. Cruzando datos del Centro Nacional
de Amiloidosis en Gran Bretaña con los obtenidos a partir de
certificados de defunción entre 2000 y 2008, Pinney et al.
estimaron una incidencia global de amiloidosis de casi 5 casos
por millón de habitantes y año4. De ellos, 3 casos por millón
corresponderı́an a la forma AL, un caso por millón a la forma AA, y
otro, a otras formas de amiloidosis. De manera análoga, utilizando
datos de registros nacionales suecos, Hemminki et al. estimaron
una incidencia global de amiloidosis de 8 pacientes por millón de
habitantes y año, de los que 3 casos por millón se podrı́an adscribir
a la forma AL y 2 casos por millón a la forma AA11.
El espectro de las enfermedades asociadas a la amiloidosis AA ha
cambiado en las últimas décadas (tabla 2)12–17. Este cambio se
concreta en 3 aspectos fundamentales: un aumento de la edad media
al diagnóstico, un aumento proporcional de los casos de amiloidosis
AL respecto a la forma AA, y un cambio sustancial en la distribución de
enfermedades causales de amiloidosis AA, con una disminución muy
significativa de las infecciones crónicas como agentes etiológicos. En
los estudios poblacionales citados, la incidencia de amiloidosis en la
pasada década fue máxima en el segmento de edad entre 60 y
80 años4,10,12. El aumento proporcional de los casos de amiloidosis AL
parece deberse a un diagnóstico más precoz de las enfermedades
causales de amiloidosis AA y a un acceso más generalizado y más
precoz a tratamientos eficaces, que consiguen con mayor frecuencia
un mejor control de las mismas. Este hecho podrı́a explicar no solo la
disminución de casos de amiloidosis AA, sino también la reducción de
los casos de amiloidosis AL asociados a mieloma múltiple. La
progresiva desaparición de las infecciones crónicas como agentes
causales está probablemente relacionada con un uso más extendido
de antimicrobianos de mayor actividad y con un mejor control de la
tuberculosis en los paı́ses desarrollados, donde las enfermedades
reumáticas tales como la AR, la espondilitis anquilosante, la artritis
psoriásica o la artritis idiopática juvenil (AIJ) son actualmente las
90% de estos casos12. No obstante, la tuberculosis y otras infecciones
crónicas continúan siendo una causa relevante de amiloidosis en
otros paı́ses europeos y en paı́ses en vı́as de desarrollo18,19.
Es difı́cil establecer la prevalencia de amiloidosis AA en las
artropatı́as inflamatorias, ya que las cifras varı́an sustancialmente
según el procedimiento diagnóstico utilizado (autopsia, biopsia de
órgano afectado, o biopsias indirectas, como la de grasa
subcutánea, mucosa rectal o glándulas salivales menores), el
estado clı́nico (amiloidosis «preclı́nica» o sintomática), o el tipo de
estudio (series de casos o estudios poblacionales). En los pacientes
con AR las cifras oscilan entre el 5 y el 78%20,21, mientras que se
estiman en torno al 10-13% en pacientes con FMF22. Sin embargo,
la mayorı́a de estos estudios se ha llevado a cabo antes de la
utilización del uso de tratamientos biológicos y de los actuales
esquemas de tratamiento, más intensivos de inicio, con objeto de
conseguir el control estricto y precoz de la actividad de la
enfermedad, que han revolucionado el curso clı́nico de estas
entidades23. Por otro lado, en la última década se han detectado
casos de amiloidosis en colectivos diferentes a los clásicamente
considerados. Ası́, la amiloidosis AA fue la causa más frecuente de
nefropatı́a en una serie de 24 usuarios de drogas por vı́a parenteral
evaluados en 2 centros de referencia del área de Frankfurt24. Doce
sujetos (el 50% de los casos) fueron diagnosticados por biopsia
renal de amiloidosis AA, muy por encima de cualquier otro tipo de
nefropatı́a. En esta serie, los pacientes con amiloidosis presentaban
con más frecuencia, como factores predisponentes, la infección por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y un historial previo
de infecciones cutáneas de repetición. Los autores postulan que la
infección crónica por VIH y la inmunodepresión asociada podrı́an
tener un efecto directo sobre la génesis de amiloide, además de
aumentar la frecuencia y la duración de las infecciones adquiridas,
que también promoverı́a el desarrollo de la misma. No obstante,
la hipótesis sobre un teórico papel patogénico del VIH en la
amiloidosis no ha sido aclarada.
Diagnóstico
Sospecha clı´nica y bases generales del diagnóstico
La manifestación inicial que debe hacer sospechar una
amiloidosis AA en un paciente con una enfermedad crónica
predisponente es la proteinuria. Esta es la manifestación más
precoz y frecuente, presente hasta en un 95% de los afectados, y
determina el pronóstico25. No es infrecuente encontrar afectación
hepática, esplénica o suprarrenal en la biopsia o mediante

Tabla 2
Distribución de las enfermedades basales causantes de amiloidosis sistémicas en 6 series españolas

Real de Asúa Garcı́a Morán González-Garcı́a De la Sierra Martı́nez-Vea Castilla Jiménez

et al. (2013)12 et al. (1992)13 et al. (1986)14 et al. (1985)15 et al. (1983)16 et al. (1977)17

Tamaño muestral n = 54 n = 69 n = 44 n = 60 n = 37 n = 29
Edad media  DE en el momento 64  13 48  15 47  18 57  13 49  16 52
del diagnóstico (años)
Amiloidosis AL 24 (44) 19 (28) 12 (27) 19 (32) 12 (32) 6 (21)
Mieloma múltiple 5 (21) 7 (37) 3 (25) 7 (37) - 0
Amiloidosis AA 30 (56) 49 (71) 32 (73) 38 (63) 25 (68) 21 (72)
Artritis reumatoide 9 (30) 10 (20) 6 (19) 12 (32) 2 (8) 4 (19)
Espondilitis anquilosante 4 (13) 1 (2) 1 (3) 8 (21) 5 (20) -
Infecciones crónicas 3 (10) 29 (59) 14 (44) 16 (42) 12 (50) 13 (62)
Enfermedad inflamatoria intestinal 2 (7) - - - 1 (3) -
Enfermedades autoinflamatorias 2 (7) 5 (10) 2 (6) - - -
Psoriasis 2 (7) - - 4 (11) 1 (3) -
Tumores 2 (7) 1 (2) 2 (6) 1 (3) 1 (3) 4 (19)
Otros procesos inflamatorios 2 (7) 3 (7) 4 (12) 1 (3) 3 (12) -
Sin diagnóstico final 4 (13) - 3 (9) - - -

DE: desviación estándar.

Los resultados se expresan como n (%), excepto donde se indica.

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gammagrafı́a con 123I-SAP. Aunque su relevancia clı́nica es escasa
en estadios iniciales, pueden aparecer hepatoesplenomegalia o
insuficiencia suprarrenal en fases más avanzadas26. También es
frecuente la afectación del tubo digestivo, que puede condicionar
malabsorción, cuadros seudoobstructivos, diarrea, o hemorragia
digestiva. La afectación nerviosa y cardiaca son muy infrecuentes,
especialmente si se compara con otros tipos de amiloidosis
sistémicas, y la macroglosia es excepcional25.
Hoy en dı́a, el diagnóstico de la amiloidosis se sustenta tanto
sobre criterios clı́nicos como fundamentalmente histológicos. Es
necesario recalcar que el mero hallazgo de depósitos de amiloide
sin cambios clı́nicos o analı́ticos acompañantes indicativos de
amiloidosis no sirve como diagnóstico, especialmente si este se ha
obtenido mediante técnicas indirectas, como la aspiración de grasa
abdominal. Igualmente, la sola presencia de una enfermedad
predisponente, o de altas concentraciones de proteı́nas amiloido-
génicas en suero sin confirmación histológica tampoco es
diagnóstica, ya que las manifestaciones clı́nicas no aparecen hasta
que se generan depósitos tisulares3. Sin embargo, esta situación
obliga a reforzar el control terapéutico de la enfermedad de base
para reducir la sı́ntesis de precursores y evitar depósitos tisulares,
ya que el estudio genético para discernir qué pacientes estarı́an
más predispuestos a desarrollar la enfermedad no se realiza en la
práctica clı́nica habitual. Una vez realizado el diagnóstico de
amiloidosis, es prioritario caracterizar el subtipo de amiloide y
realizar un estudio que valore la extensión de la enfermedad. No
existen unos criterios de referencia para la definición de afectación
orgánica en pacientes con diagnóstico de amiloidosis AA, por lo
que, de forma general, y aunque planteen ciertas limitaciones,
pueden aplicarse los descritos para la forma AL (tabla 3 y fig. 1)27.
Identificación de amiloide en una muestra histológica
Al microscopio óptico los depósitos de amiloide tienen una
apariencia amorfa, homogénea y eosinófila tras la tinción con
Tabla 3
Criterios de afectación de órgano diana en la amiloidosis AL
Localización Técnica
Renal Orina 24 h
Cardiaca ECG
NT-proBNP
Ecocardiograma
RM
Hepática Fosfatasa alcalina
Pruebas de imagen
Gastrointestinal Biopsia directa
Neurológica Clı́nica
EMG
Estudios de función autonómica
Pulmón Pruebas de imagen
Biopsia directa
Piel y partes blandas Clı́nico
EMG
Biopsia directa
ECG: electrocadiograma; EMG: electromiograma; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide («fracción N-terminal del péptido natiurético cerebral»); RM:
resonancia magnética.
Únicamente los criterios en negrita se consideran suficientes para determinar afectación orgánica amiloidótica. Los demás son criterios indirectos o sugestivos. Para
considerar un criterio diagnóstico como válido es preciso haber excluido otras causas habituales y contar, además, con un diagnóstico histológico.
Adaptada de Gertz et al.27.
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3
hematoxilina-eosina. La identificación de material amiloide se
basa en su propiedad metacromática con tinciones de la familia de
las anilinas, como el violeta de genciana, la tioflavina T o el rojo
Congo. Este efecto óptico se debe a la orientación de las moléculas
de la tinción entre las fibras de amiloide, que condiciona sus
propiedades de transmisión y absorción de luz28. En la actualidad,
por su sensibilidad y especificidad para diferenciar el amiloide de
otros depósitos proteicos, como material hialino o fibrinoide, el
rojo Congo continúa siendo la tinción de referencia29. Clásicamente
se ha descrito una birrefringencia color verde manzana, aunque
esto solo ocurre en condiciones ideales, de forma que otros colores,
como el verde-amarillo, azul-amarillo, verde-rojo u otros, son
igualmente caracterı́sticos30. La avidez por el rojo Congo u otras
anilinas sin este efecto óptico no permite diferenciar el amiloide de
otros depósitos y, por lo tanto, no se considera suficiente para
indicar el diagnóstico. A pesar de ser el método de referencia, su
sensibilidad y especificidad son variables, ya que dependen en gran
medida de la experiencia del observador, la cantidad de amiloide y
la calidad del procesamiento, siendo frecuentes los falsos positivos
y negativos31. La incorporación de fenol a la tinción rojo Congo, la
utilización del microscopio de fluorescencia, o del microscopio
electrónico han aumentado la sensibilidad para la detección de
depósitos amiloideos32–34.
Elección del lugar de la biopsia
En la década de 1960 las biopsias rectal y de mucosa gingival se
extendieron como alternativas útiles para evitar la biopsia de
órganos profundos. En 1973, Westermark y Stenkvist describieron
el aspirado de grasa abdominal como una nueva técnica no
invasiva para el diagnóstico de amiloidosis, y esta se ha convertido
en la opción inicial de preferencia en la mayorı́a de los centros35.
No se debe olvidar que ante una sospecha clı́nica fundada, un
resultado negativo en cualquier biopsia indirecta (grasa abdomi-
nal, rectal, glándulas salivales menores) no debe considerarse
Criterio
Proteinuria  0,5 g/dı́a, predomina albúmina
Un voltaje < 5 mm de altura en todas las
derivaciones de los miembros (criterio indirecto)
Cifras normales prácticamente excluyen una posible
afectación cardiaca
Grosor medio de la pared del septo o cara posterior
del ventrı́culo izquierdo > 12 mm. La combinación
de datos de hipertrofia en ecocardiograma con bajos
voltajes en el electrocardiograma es muy indicativa
Retraso en la captación subendocárdica de gadolinio
Valor > 1,5 el lı́mite superior de la normalidad
Hepatomegalia > 15 cm en ausencia de congestión vascular
Histológico
Polineuropatı́a simétrica sensitivomotora de
miembros inferiores
Hipotensión ortostática y dismotilidad digestiva
(estudio de vaciado gástrico, episodios de
seudoobstrucción, disfunción defecatoria sin
infiltración orgánica directa) o vesical
evidencian el diagnóstico
Patrón intersticial bilateral difuso
Histológico
Macroglosia, claudicación mandibular, lesiones cutáneas
Sı́ndrome del túnel carpiano
Histológico
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4 J. Cadiñanos et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx

Evidencia histológica de depósitos de amiloide

(rojo congo + birrefringencia positiva)

Búsqueda del proceso subyacente Tipificación del amiloide Evaluación de afectación sistémica
- A denopatías - Inmunohistoquímica - Cardiaca (ECG, ecocardiograma, NT-
- Inmunoglobulina monoclonal sangre/orina - Microscopía electrónica proBNP)
- Cadenas ligeras suero/orina - Espectrometría de masas - Renal (sistemático de orina, función renal,
- Aspirado de médula ósea - Evalucación genética orina 24 h)
- Serie ósea radiológica (en casos de amiloidosis hereditaria) - Hepática (fosfatasa alcalina, ecografía
- Historia familiar abdominal)
- Enfermedad inflamatoria previa - Piel y partes blandas (clínica)
- Neurológica (clínica, EMG, tests de función
autonómica)

Figura 1. Algoritmo de actuación ante la sospecha de amiloidosis. Adaptado de Gertz et al.27.

ECG: electrocadiograma; EMG: electromiograma; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide («fracción N-terminal del péptido natiurético cerebral»).

suficiente para descartar el diagnóstico, sino que es necesario
realizar una biopsia de órgano profundo.
Biopsia o aspirado de grasa abdominal: la biopsia puede realizarse
mediante punción-aspiración con aguja fina, biopsia tru-cut o
biopsia quirúrgica. La punción-aspiración es un procedimiento
simple, que puede realizarse de forma ambulatoria mediante la
obtención de 2 a 5 aspiraciones con una aguja de un grosor entre
18 y 23 G conectada a una jeringa de 10 ml. Los estudios realizados
sobre series de casos muestran que para el diagnóstico de
amiloidosis sistémicas, la biopsia de grasa subcutánea tiene una
gran especificidad (93-100%), con una sensibilidad variable entre
un 57 y un 82%, considerándose equivalente, o incluso mejor, que la
biopsia rectal36. La sensibilidad de esta técnica puede variar en
función de la población de estudio, el tiempo de evolución y la
gravedad de la enfermedad, ası́ como según la técnica de recogida,
procesamiento y visualización de la muestra. De esta forma,
aunque algunos estudios evidencian que se podrı́a alcanzar hasta
un 90% de sensibilidad si se incluyesen 3 muestras y fuesen
estudiadas por 2 patólogos expertos, en otras series de casos la
sensibilidad ha sido de tan solo un 0-19%, especialmente en
estadios precoces de la enfermedad37.
Biopsia de mucosa rectal: la biopsia de mucosa rectal, incluyendo
submucosa mediante rectoscopia, fue una de las técnicas más
utilizadas hasta la extensión de la biopsia de grasa abdominal.
Numerosos estudios han avalado la utilidad de esta técnica, con
una sensibilidad en torno al 75-85%, aunque en un estudio se
mostró menos sensible que la biopsia de grasa abdominal37.
Teniendo en cuenta que la afectación del tubo digestivo puede
ocurrir a diferentes niveles, es probable que la biopsia de otras
localizaciones diferentes de la rectal también puedan ser de
utilidad para el diagnóstico.
Biopsia labial de glándula salival menor: esta técnica, que
ha demostrado ser de gran utilidad en el diagnóstico de
amiloidosis AA y AL, ofrece una sensibilidad variable entre el
83 y el 100%38. También puede ser de utilidad para la detección de
transtirretina mutada, con una sensibilidad menor para la forma
asociada a beta-2-microglobulina. Sin embargo, la biopsia de
mucosa gingival, aunque también de utilidad, tiene una menor
sensibilidad.
Otros órganos susceptibles de ser biopsiados son la piel, la
lengua, el estómago, el endocardio o la médula ósea, aunque con
una sensibilidad variable dependiendo del tipo de amiloidosis y el
grado de afectación. En general, su rentabilidad diagnóstica es
menor que la de las técnicas previas. La sensibilidad de la biopsia
de médula ósea en el caso de amiloidosis AL se estima en torno al
50-60%37.
Identificación del tipo de amiloide
A pesar de la heterogeneidad de los precursores proteicos del
amiloide, su morfologı́a y propiedades histoquı́micas son similares.
Por tanto, las tinciones clásicas no permiten diferenciar entre los
distintos tipos de amiloide. Aunque el contexto clı́nico pueda
indicar el diagnóstico diferencial entre los distintos tipos de
amiloide, no debe considerarse suficiente para asegurar el
diagnóstico. Es indispensable la caracterización de la proteı́na
depositada en todos los pacientes39. De los distintos métodos
empleados para identificar el tipo de amiloide, ninguno se ha
establecido aún como referencia40. Más allá del uso de permanga-
nato potásico, que permite una orientación inicial, el estudio
habitual incluye técnicas de inmunohistoquı́mica, estudios bio-
quı́micos séricos o en orina en búsqueda de paraproteı́nas, y
estudios genéticos. Nuevas técnicas, como la identificación
proteica mediante la espectrometrı́a de masas, están emergiendo
como herramientas de gran utilidad para complementar a las
técnicas clásicas en la tipificación del tipo de amiloide (fig. 1)41.
Evaluación isotópica de la carga global de amiloide con componente
sérico P marcado con yodo-123
En torno a un 15% de la masa de los depósitos de amiloide está
compuesta por SAP. La infusión intravenosa de esta proteı́na
marcada con 123I se mezcla rápidamente con el SAP endógeno,
alcanzando un equilibrio entre la concentración sérica, extrace-
lular y en los depósitos. Los estudios realizados en modelos
animales y en humanos han demostrado que esta técnica es
especı́fica para identificar depósitos de amiloide3. Aunque hoy en
dı́a no reemplaza a la histologı́a en el diagnóstico, esta técnica
segura y no invasiva es útil por varios motivos. En primer lugar, es
una técnica cuya sensibilidad y especificidad para confirmar la
presencia de depósitos de amiloide en el organismo es del 90 y 93%,
respectivamente42. En segundo lugar, proporciona información
sobre la distribución corporal del depósito, de forma más precoz
incluso que la afectación clı́nica37. En ocasiones, el propio patrón
de distribución ayuda en el diagnóstico del tipo de amiloidosis
(siendo en ocasiones patognomónica, por ejemplo, la afectación
ósea en la amiloidosis AL). En tercer lugar, la captación del
radiotrazador es proporcional a la cantidad de amiloide en los
tejidos. Esta información cuantitativa permite no solo aportar
información pronóstica inicial, sino también monitorizar la
evolución de la enfermedad y la respuesta a tratamiento25. Una
limitación importante de esta técnica es su dificultad para detectar
los depósitos renales, articulares y en nervios periféricos, ası́ como

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los cardiacos o intracerebrales, debido a la corta vida media del
isótopo y a su lenta penetración en el sistema nervioso central3,25.
Para descartar afectación orgánica a estos niveles es necesaria
la realización de otras pruebas complementarias. Además, la
complejidad y el coste de esta técnica hacen que, desgraciada-
mente, solo esté disponible en centros altamente especializados.
Tratamiento
La diversidad etiológica de la amiloidosis AA impide generalizar
pautas terapéuticas comunes. El tratamiento deberá centrarse en el
control de la enfermedad subyacente, ası́ como en el tratamiento
especı́fico de soporte de los órganos afectados y en el bienestar
sintomático (tabla 4).
Tratamiento especı́fico de la enfermedad de base
Existe abundante evidencia de que el control del proceso
inflamatorio crónico, con la consiguiente reducción de valores de
SAA, produce un efecto favorable sobre la estabilización, e incluso
regresión de los depósitos de amiloide. En procesos tumorales
como la enfermedad de Castleman localizada, la excisión
quirúrgica del tumor consigue una drástica disminución de los
reactantes de fase aguda, ası́ como de los depósitos amiloides
medidos por gammagrafı́a con 123I-SAP en un alto porcentaje de
casos43. En pacientes con infección tuberculosa crónica también se
ha descrito la remisión del sı́ndrome nefrótico tras el tratamiento
tuberculostático44. En la amiloidosis secundaria a sı́ndromes
autoinflamatorios, especialmente FMF, el tratamiento con col-
chicina a dosis altas (1,5-2 mg/dı́a) ha demostrado controlar la
inflamación sistémica y disminuir los depósitos de amiloide hasta
conseguir alcanzar la remisión clı́nica de la enfermedad45. Las
terapias anti-IL-1, como anakinra o canakinumab, han demostrado
ser eficaces como tratamiento de primera lı́nea en diversos
sı́ndromes autoinflamatorios, ası́ como en casos de FMF refracta-
rios a colchicina, bien por ausencia de control clı́nico de la
enfermedad, bien por detección persistente de reactantes de fase
aguda, bien porque se observen efectos adversos graves derivados
del uso de colchicina a altas dosis, bien porque el cuadro
autoinflamatorio se asocie a vasculitis (predominantemente
poliarteritis nudosa o púrpura de Schönlein-Henoch)22,46,47. Por
Tabla 4
Lista de tratamientos de utilidad en la amiloidosis sistémica AA
Tratamientos activos sobre la enfermedad subyacente
Enfermedades tumorales: quimioterapia, cirugı́a
Enfermedades infecciosas: tratamiento antibiótico
Enfermedades autoinmunitarias: tratamientos inmunomoduladores
para el control de la enfermedad basal (metotrexato, leflunomida,
clorambucilo, tacrolimus, infliximab, etanercept, abatacept, colchicina,
anakinra, canakinumab, etc.)
Tratamientos activos frente a la amiloidosis, independientes de la enfermedad
de base
Tocilizumab
Dimetil-sulfóxido
Eprodisato
Heparinas
Estatinas
Tratamientos de soporte sintomático
Hipotensión ortostática: fludrocortisona, midodrina
Sı́ndromes malabsortivos: tratamiento antibiótico, pulsos de prednisona o
combinación con octreótido
Nuevas estrategias terapéuticas
Anticuerpos anti-SAP (CPHPC)
Oligonucleótidos antisentido
Depleción fagocı́tica con clodronato
CPHPC: ácido R-1-[6-[R-2-carboxi-pirrolidina-1-yl]-6-oxo-hexanoil]pirrolidina-2-
carboxı́lico; SAP: componente sérico P de amiloide.
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último, en los pacientes con artropatı́as inflamatorias o con
enfermedad inflamatoria intestinal el tratamiento con anti-TNF o
incluso anti-IL-6 ha demostrado controlar la progresión de la
proteinuria y aumentar la supervivencia a largo plazo, desplazando
a los agentes alquilantes o inmunomoduladores (clorambucilo,
ciclofosfamida o tacrolimus), con un perfil de efectos adversos más
tóxico48,49.
Tratamiento antiamiloide no especı́fico de la enfermedad subyacente
En los últimos años se ha profundizado en la comprensión de los
mecanismos fisiopatogénicos que determinan la aparición de
amiloidosis, y esto ha permitido desarrollar tratamientos anti-
amiloide con eficacia independiente del control del proceso
inflamatorio subyacente. En este sentido, tocilizumab (anticuerpo
monoclonal humanizado anti-IL-6) ha demostrado ser eficaz para
disminuir los valores séricos de SAA de manera independiente del
control de la enfermedad basal. Este efecto parece mayor que con
los fármacos inmunomoduladores antes mencionados, y también
más potente que el conseguido con abatacept o rituximab. El uso de
tocilizumab se ha probado eficaz no solo en artropatı́as inflama-
torias como la AR o la AIJ sistémica, sino también en pacientes con
enfermedad de Behçet e incluso en un enfermo con tuberculosis, en
quien el tratamiento combinado con tuberculostáticos y tocilizu-
mab consiguió la remisión de un sı́ndrome nefrótico rápidamente
progresivo50–52.
El dimetil-sulfóxido es un disolvente incoloro derivado del LDL
intracelular. Actúa como disruptor de enlaces de hidrógeno y se ha
probado en pacientes con afectación renal y gastrointestinal. Con
su uso se ha observado una disminución significativa de los valores
séricos de reactantes de fase aguda, ası́ como una mejorı́a clı́nica a
nivel gastrointestinal y una disminución en la carga de amiloide
local, demostrada por biopsia53. En estos casos, la mejorı́a en la
función renal fue discreta, y limitada a los casos con proteinuria
leve al inicio del tratamiento.
El eprodisato es una molécula sulfonada de bajo peso molecular,
con una estructura similar a la de heparán sulfato. Su acción reside
en la unión competitiva a los sitios de acoplamiento del
glucosaminoglucano con la SAA, inhibiendo la polimerización
de las fibrillas e impidiendo la estabilización de los depósitos de
amiloide. Los resultados de los estudios en fase II fueron
prometedores, consiguiendo detener de forma estadı́stica y
clı́nicamente significativa el deterioro de la función renal en un
42% de los casos, aunque no modificó los valores plasmáticos de
SAA ni tuvo efecto significativo sobre la proteinuria o sobre la
mortalidad global54. Actualmente está en marcha un ensayo clı́nico
en fase III, aleatorizado, doble ciego, frente a placebo, para
determinar la eficacia y seguridad de eprodisato en la prevención
de enfermedad renal en pacientes con amiloidosis AA55.
Otros tratamientos que podrı́an tener un efecto beneficioso
sobre la evolución de la amiloidosis AA son las heparinas y las
estatinas. Las primeras parecen ser capaces de romper las
estructuras estabilizadoras de glucosaminoglucanos en la amiloi-
dosis incipiente, de manera análoga a eprodisato, y ası́ detener su
progresión56. Las segundas parecen contribuir a un mejor control
de la enfermedad a través de la disminución de valores de un
isoprenoide: farnesol57.
Tratamientos de soporte
Muchos de los pacientes diagnosticados en etapas avanzadas de
la enfermedad no obtienen beneficio de los tratamientos
especı́ficos para la amiloidosis. Para ellos es especialmente
importante el tratamiento de soporte de la enfermedad. La
disautonomı́a, aunque infrecuente en la amiloidosis AA sistémica,
puede acarrear hipotensión ortostática refractaria y sı́ncopes de
G Model
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6 J. Cadiñanos et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
repetición. El uso de fludrocortisona y midodrina puede ayudar en
estos casos. La afectación intestinal puede producir diarrea grave y
enteropatı́a pierde-proteı́nas. En su tratamiento se han usado
diferentes fármacos, tales como antibióticos (para evitar el
sobrecrecimiento bacteriano), pulsos de glucocorticoides y octeó-
trido asociado a prednisolona oral, con resultados favorables en
cuanto a control de sı́ntomas58. Finalmente, en caso de progresión
de la amiloidosis, se podrı́a considerar el trasplante de órganos
diana, especialmente en casos en que la enfermedad inflamatoria
subyacente esté controlada59.
Nuevos horizontes
Muchos son los tratamientos en fases iniciales de experimen-
tación con buenas perspectivas no solo para evitar el depósito de
amiloide, sino para disminuir los depósitos establecidos en
pacientes con enfermedad clı́nica. Se ha sintetizado un anticuerpo
capaz de eliminar la SAP humana circulante, el ácido R-1-[6-[R-2-
carboxi-pirrolidina-1-yl]-6-oxo-hexanoil]pirrolidina-2-carboxı́-
lico. Los primeros resultados, utilizando esta molécula en
31 pacientes con amiloidosis sistémica de cualquier tipo, mostraron
una respuesta parcial, sin cambios evolutivos en los parámetros de
función renal ni efectos secundarios significativos60. Otra estrategia
se fundamenta en el uso de oligonucleótidos complementarios
antisentido. Kluve-Beckerman et al. utilizaron modelos murinos
sometidos a un estı́mulo inflamatorio para bloquear el ARN
mensajero transcriptor de SAA con 2 oligonucleótidos complemen-
tarios. El resultado fue una disminución de más del 50% de las SAA
murinas circulantes, junto con una infiltración amiloide tisular
significativamente menor61. Finalmente, también se están llevando
a cabo trabajos en modelos murinos sobre el papel de la depleción de
fagocitos con clodronato62. Cabe esperar que en el futuro estas
dianas terapéuticas puedan abrir nuevas expectativas para los
pacientes con amiloidosis AA.
A modo de conclusión, podemos afirmar que el espectro de la
amiloidosis AA ha cambiado sustancialmente en las últimas
décadas. En primer lugar, debido a los importantes cambios
epidemiológicos, asociados a una variación en la distribución de
enfermedades causales de amiloidosis, y a un aumento de los casos
de amiloidosis AL. Y en segundo lugar, debido a la aparición de
tratamientos inmunomoduladores más activos contra las enfer-
medades causales, ası́ como a un espectro cada vez mayor de
fármacos eficaces para controlar la progresión de la amiloidosis. El
objetivo futuro es que estos tratamientos conduzcan a que en
décadas venideras nos preguntemos, junto con Hazenberg:
« dónde quedó la amiloidosis secundaria?»63.
? 26. Magro C, Rosales JL, Salvatierra J, Raya E. Amiloidosis. Medicine. 2013;11:2065–
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.
Agradecimientos
Los autores agradecen a los Dres. S. Castañeda, E. Tomero y R.
Garcı́a Vicuña su amable revisión de la versión final del presente
manuscrito.
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