CLINICAL STUDIES

CLASIFICACION DE ENSAYOS CLÍNICOS

Definición Tipos
 Estudio realizado en la  Temporalidad
especie de destino del  Longitudinal
fármaco  Transversal
 Tipo de resultados
 Analítico
 Observacional
 Intervención
 CLASIFICACION DE ENSAYOS CLINICOS
ENSAYO LONGITUDINAL ENSAYO TRANSVERSAL
• Retrospectivo: analiza hoy Estudio con los datos
datos obtenidos en el obtenidos a un tiempo
pasado específico
• Prospectivo: se diseña y
comienza en el presente,
pero los datos se analizarán
en el futuro
 CLASIFICATION OF CLINICAL STUDIES
Estudios observacionales:
El investigador NO ACTUA
sobre las variables.
➢ Descriptivo (sin hipótesis).
Ex .: Prevalencia
➢ Analítico (con Hipótesis).
Ex: casos y controles;
cohortes
Estudios experimentales
➢ El investigador ACTUA sobre
la variable a predecir
(independent)
Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero,
por el que se regulan los ensayos
clínicos con medicamentos (artículo 2,
apartados a) y d)), y en la Ley 29/2006,
de 26 de julio, de garantías y uso
racional de los medicamentos y
productos Sanitarios (artículo 58).
ENSAYOS OBSERVACIONALES
 ENSAYOS EXPERIMENTALES
ENSAYOS CLÍNICOS
Un ensayo clínico es un estudio de intervención prospectiva en
humanos o animales con el objetivo de descubrir o verificar la
clínica, la farmacología, y/o cualquier otro efecto
farmacodinámico de nuevos productos y/o identificar cualquier
reacción adversa de nuevos productos de investigación y/o
estudiar la farmacocinética de productos investigacionales, con el
objeto de verificar su seguridad y/o eficacia.
ENSAYOS CLÍNICOS

una o varias de las partes de un ensayo no

saben a qué grupo de tratamiento se han
asignado los participantes
ENSAYO CLÍNICO
ENSAYOS CLÍNICOS: CARACTERÍSTICAS

1. RANDOMIZACIÓN: La selección aleatoria evita la

influencia de los investigadores (sesgo de selección)*

Selección Simple Selección Estratificada

 mediante una tabla de números  los sujetos se clasifican en
aleatorios o mediante un categorías o estratos de acuerdo
programa informático con la presencia de la
característica de interés y luego
se asignan independientemente

* non-randomized studies exaggerate efficacy up to approximately 30% relative to randomized studies

ENSAYOS CLÍNICOS: CARACTERÍSTICAS
Randomizacion
El proceso de aleatorización es necesario
si queremos evitar sesgos de selección.
La inscripción de pacientes debe
realizarse una vez que se verifique que el
paciente cumple con los criterios de
inclusión, no cumple con los criterios de
exclusión y da su consentimiento.

En la mayoría de los estudios, una inscripción aleatoria simple asegura una

distribución uniforme de los pacientes.
Cuando se desea que la distribución tenga en cuenta una variable predictiva, se
necesita una aleatorización estratificada
ENSAYOS CLÍNICOS: CARACTERÍSTICAS

2. Uso de controles: los grupos de control permiten saber si los

resultados son consecuencia de la intervención

Efecto Hawthorne : La alteración

del comportamiento de los sujetos
de un estudio debido a su Tipos de controles
conciencia de ser observados. ✓ No administrar tratamiento.
Efecto Placebo: la administración ✓ Administrar el tratamiento
del tratamiento causa alguna estándar (mejor disponible con
las dosis y pautas más
mejora no atribuible a la
adecuadas)
intervención en estudio
✓ Administrar placebo
Historical controls, non-concurrent controls or reference values are not adequate in most cases
 ENSAYOS CLÍNICOS: CARACTERÍSTICAS

El control más adecuado debe ser elegido

 El uso de placebo conlleva  Es importante que se

considerables dudas
metodológicas y éticas
cuando existen tratamientos
efectivos para la
enfermedad en estudio.
establezca un tratamiento
de rescate siempre que
sea posible cuando los
medicamentos del estudio
no sean efectivos.

 En cualquier ensayo clínico, se debe evaluar el cumplimiento del paciente,

utilizando formularios o monitoreando el fluido biológico
 ENSAYOS CLÍNICOS: CARACTERÍSTICAS
3. Cegamiento: es la condición impuesta de no conocer la
asignación del tratamiento. Sirve para evitar sesgos.
Abierto: todos los participantes
en el estudio conocen el Ciego-doble: Tanto el
tratamiento que reciben. paciente, el investigador
como los profesionales de la
Ciego simple: algunos salud involucrados en la
participantes del estudio (p. Ej., atención del paciente
Médicos, enfermeras o desconocen el tratamiento
veterinarios) reciben asignado.
información sobre el
tratamiento, pero no los
pacientes.
Triple-ciego: Los gestores de datos ignoran el tratamiento asignado
ENSAYOS CLÍNICOS: CARACTERÍSTICAS

4. Criterios de inclusion/exclusión: Una vez definidos los objetivos

se debe establecer la muestra de pacientes objeto de estudio

Criterios de inclusion: Criterios de exclusión:

Si los criterios de inclusión son
estrictos, la población será
homogénea y se podrán observar
diferencias entre tratamientos
Si los criterios de inclusión son
amplios se observa lo contrario:
dificultad para encontrar
diferencias entre tratamientos
Individuos con insuficiencias
fisiológicas
Alérgico a las drogas
Mujeres embarazadas
Pacientes en edades extremas
Pacientes polimédicos o
pluripatológicos
ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
Fase I – Seguridad
Fase II – Eficacia
Fase III – Seguridad y eficacia a las dosis de tratamiento.
Fase IV – Farmacovigilancia
ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
 ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
o Fases Preclínicas
o Ensayos in vitro
o Ensayos in vivo
o Fase Clinical Participantes
1. VOLUNTARIOS SANOS Y ENFERMOS
o Phase I 2. COMUNIDAD
3. INVESTIGADORES
o Phase II
4. INSTITUCIONES SANITARIAS
o Phase III 5. PROMOTORES
o Phase IV 6. SISTEMAS DE SALUD
7. AGENCIAS REGULADORAS
8. COMITES DE ETICA
 ENSAYOS CLÍNICOS: FASES https://clinicaltrials.gov/

Ensayos Preclínicos Toxicología

Objectivos ✓ Toxicidad aguda

✓ Nivel molecular: Actividades ✓ Toxicidad subcrónica

enzimaticas y de unión a
receptores ✓ Toxicidad crónica
✓ Nivel cellular-tisular: Funciones
celulares (cultivos celulares, ✓ Carcinogenicidad
tejidos aislados)
✓ Nivel orgánico-sistémico: ✓ Toxicidad del desarrollo
Identificacion de dianas primarias
y secundarias ✓ Modelos específicos de
enfermedad
ENSAYOS CLÍNICOS: FASES

o Fase Preclínica
o Fase Clínica
o Fase I - Seguridad
o Fase II
o Fase III
o Fase IV
ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
 ENSAYOS CLÍNICOS: FASES

Fase I: Evaluación de la seguridad

Objetivos
✓ Aumentar la dosis en grupos de
pacientes
✓ Para fijar una dosis segura
✓ Deja de subir si es demasiado
tóxico
✓ Controla la toxicidad
cuidadosamente
✓ Estudios farmacocinéticos
✓ Representa la primera
administración humana en
números pequeños n <150
✓ La administración
generalmente se realiza en
voluntarios adultos jóvenes
sanos
✓ El propósito es detectar
signos emergentes de
toxicidad
ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
Fase I: Selección de dosis
oExperimentos preclínicos
definen LD10 en ratones
oPruebas adicionales en
animales de otras especies
(perros, monos, etc.)
confirman dicha toxicidad.
oLos ensayos de fase I
generalmente comienzan a
dosis que son 1/10 LD10 en
ratones
✓ Se realiza un aumento
de dosis hasta que se
encuentra la MTD
cuando se interrumpe la
prueba
✓ El método, aunque
empírico, es seguro y
razonablemente efectivo.
✓ La escalada de dosis se
realiza según las series
(Fibonacci) 1, 2, 3, 5, 8,
13,. . . ?
 ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
Fase I: Selección
de dosis
ENSAYOS CLÍNICOS: FASES

o Fase Preclínica
o Fase Clínica
o Fase I
o Fase II - Eficacia
o Fase III
o Fase IV
ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
 ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
• Los participantes son pacientes que
Fase II Eficacia presentan la enfermedad para la cual
se concibió el medicamento.
Objetivos
• Este grupo de pacientes debe ser
El objetivo de la Fase II es relativamente homogéneo en sus
establecer estudios características basales (presentando
preliminares de la eficacia solo la enfermedad en cuestión)
terapéutica y la toxicidad del
• Ensayos multicéntricos con un número
medicamento, así como
limitado de 100 a 200 individuos.
establecer la dosis óptima o
sus límites de variación en la
condición a tratar

o The new drug is compared with a similar already marketed or placebo

ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
Fase temprana 2A [20 – 200] pacientes
✓ Evaluación de beneficios terapéuticos
✓ Establece un rango de dosis a ser usada en la fase tardía
✓ Ciego simple [sólo el facultativo sabe] comparación con
medicamento estándar
Fase tardía 2B [50 – 500] pacientes
✓ Doble ciego
✓ Comparar con el placebo o medicación en uso

o Resultados
• Evalúa la EFICACIA contra una enfermedad definida
• Datos farmacocinéticos y farmacodinámicos detallados.
• Establece la DOSIS y la RUTA de administración para futuros estudios
 ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
oFase Preclínica
oFase Clínical
oFase I
oFase II
oFase III – Seguridad y eficacia a las dosis de tratamiento
oFase IV
ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
Fase III: Seguridad y eficacia a las dosis de tratamiento
Objetivos
✓ Los ensayos de fase III son estudios aleatorizados,
multicéntricos con una gran cantidad de pacientes (300-
3,000 o más según la enfermedad)
✓ Están diseñados para evaluar la eficacia final del
medicamento en comparación con el medicamento estándar
de elección

Debido a su tamaño y complejidad, los ensayos de fase III son los

más costosos, duraderos y complejos de diseñar, especialmente
cuando son para enfermedades crónicas.
ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
Fase III: Seguridad y eficacia a las dosis de tratamiento

o Variables
• Multicéntrico: garantiza variaciones geográficas y étnicas.
• Diferentes subgrupos de pacientes, niños, ancianos, etc.
• Ubicación aleatoria del fármaco del estudio / placebo /
fármaco estándar
• Doble ciego
• Diseño cruzado (droga en investigación y el control)
• Monitoreo de todos los ADR * s
• Evaluación estadística rigurosa de todos los datos clínicos.

*ADR: Adverse Drug Reactions = RAM

 ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
o Fase Preclinica
o Fase Clinica
o Fase I
o Fase II
o Fase III
o Fase IV - Farmacovigilancia
ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
 ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
Fase IV: Farmacovigilancia*
Objetivos Necesidades
✓ Enriquecer el perfil de seguridad
➢ Estudios de postcomercialización
del medicamento.
➢ No hay limitación en el número
✓ Las autoridades reguladoras los
de individuos.
exigen
➢ Beneficios a largo plazo
✓ Extensión de estudios de fase III;
➢ Eficacia a largo plazo para recopilar datos de seguridad
➢ Efectos tóxicos idiosincráticos de medicamentos con uso
prolongado
✓ Ampliamente multicéntrico

* Once drugs are marketed

 ENSAYOS CLÍNICOS: FASES
Fase IV: Farmacovigilancia
SISTEMA ESPAÑOL DE FARMACOVIGILANCIA DE MEDICAMENTOS DE USO
HUMANO (SEFV-H)

Reacción Adversa Medicamentosa

SEFV: Sistema Español
de FarmacoVigilancia

https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/farmacovigilancia-de-
medicamentos-de-uso-humano/?lang=en
 I Eficacia II Seguridad III Eficacia- IV
Seguridad a Farmacovigila
dosis de ncia
tratamiento
n<50 100-200 500-5000
Multicéntrico
Joven sano Enfermos homogéneo Enfermos
aleatorizado
1/10 DL10 Eficacia (dosis óptima) Eficacia final
(ratón)
Fijar dosis Placebo/control Diseño cruzado
segura (MDT)
FC A B ≠ grupos
población
200 500
Rango dosis
Ciego simple Ciego doble Ciego doble
FC Seguimiento
efectos adversos
FD Estadística
rigurosa