DISCUSIÓN 1: FARMACOLOGÍA DE LA REGULACIÓN DE VOLUMEN

OBJETIVOS
1. Identificar los factores fisiológicos de relevancia farmacológica
determinantes para la regulación de la volemia.
Volemia. Volumen total de la sangre circulante de una persona,
aproximadamente de 5-6 litros, del 7 al 8% del peso corporal.
Factores que regulan la volemia:
• El volumen intravascular (una pequeña proporción del agua total del
cuerpo).
• Permeabilidad capilar (la cual está determinada en su mayoría por las
uniones entre las células endoteliales individuales que forran el espacio
vascular).
• La presión oncótica (está determinada por los componentes solubles
moleculares del espacio fluido que están divididos en forma diferencial
entre compartimientos adyacentes, los cuales son osmóticamente
activos).
• La presión hidrostática.

2. Describir los sensores de volumen vascular de alta y baja presión, y sus

respuestas fisiológicas para el mantenimiento de la volemia.
Los sensores del volumen vascular pueden dividirse en sistemas de
retroalimentación de baja y alta presión.
El sistema de baja presión incluye las aurículas y los vasos sanguíneos
pulmonares. En respuesta a la caída de presión (p. Por ejemplo, debido a la
reducción del volumen intravascular), las células del sistema nervioso
periférico que recubren las aurículas y los vasos sanguíneos pulmonares envían
señales a las neuronas noradrenérgicas en la médula espinal del sistema
nervioso central (SNC). Esta señal viaja al hipotálamo, lo que conduce a una
mayor secreción de hormona antidiurética en la glándula pituitaria posterior
(ADH, también conocida como arginina vasopresina, AVP). La ADH promueve
la vasoconstricción y es antidiurética (aumenta la absorción renal de agua).
Junto con un aumento del tono simpático periférico, esto mantiene la
perfusión de los tejidos distales. En respuesta al aumento de la tensión de la
pared vascular (por ejemplo, debido a un aumento del volumen
intravascular), las células de las aurículas producen y secretan un péptido de
sodio diurético, que promueve la vasodilatación y la nutrición (aumento de la
excreción renal de N/A).
El sistema de alta presión consiste de barorreceptores especializados en el
arco aórtico, el seno carotideo y el aparato yuxtaglomerular. Estos sensores
modulan el control hipotalámico de la secreción de ADH y el flujo simpático
del tallo cerebral. Además, la salida simpática estimula el aparato
yuxtaglomerular para que secrete renina, una enzima proteolítica que activa
el sistema renina-angiotensina-aldosterona

3. Explicar los sistemas de respuesta neurohormonal que se activan a la

reducción o sobrecarga intravascular de la volemia.
untos los sistemas de retroalimentación de baja y alta presión integran sefiales
neurohumorales de volumen para mantener la homeostasis del volumen de
cara a perturbaciones del mismo. La respuesta neurohumoral al cambio en el
estado del volumen es controlada por cuatro sistemas principales: el sistema
renina-angiotensina-aldosterona (RAAS), los péptidos natriuréticos, ADH y los
nervios simpáticos renales. ADH y los nervios simpáticos renales. RAAS, ADH y
los nervios simpáticos renales están activos en situaciones de vaciamiento de
volumen intravascular, mientras que los péptidos natriuréticos se liberan en
respuesta a una sobrecarga de volumen intravascular.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

FIGURA 21-2. El eje renina-angiotensina-aldosterona.

El angiotensinógeno es una
prohormona secretada en la
circulación par los hepatocitos.
La renina, una aspartil proteasa
secretada por las células
yuxtaglomerulares renales,
escinde al angiotensinógeno en
decapéptido angiotensina I,
cuya actividad biológica
intrínseca se desconoce.
La prorenina, o proenzima de renina, puede tener efectos biológicos
adicionales al señalizar a través del receptor de prorrenina. La enzima
convertidora de angiotensina (ECA), una proteasa expresada en el endotelio
capilar pulmonar (y en todas partes en los tejidos), rompe la angiotensina I en
el octapéptido angiotensina II.

La angiotensina II tiene al menos cuatro acciones a través del receptor de

angiotensina II tipo 1 (AT1R) que aumentan el volumen intravascular y
mantienen la perfusión tisular.

Primero, la angiotensina II estimula las células de la zona glomerular de la

corteza adrenal para que secreten aldosterona, una hormona que aumenta
la reabsorción renal de NaCI en múltiples segmentos a la largo de la nefrona.

Segundo, la angiotensina II estimula directo la reabsorción de NaCI del túbulo

proximal renal.

Tercero, la angiotensina II causa vasoconstricción arteriolar eferente, una

acción que eleva la presión intraglomerular y por lo tanto eleva la TFG.

Cuarto, la angiotensina II estimula los centres hipotalámicos de la sed y

promueve la secreción de ADH.

La angiotensina II tiene efectos adicionales celulares y tisulares específicos

que pueden activar al sistema nervioso simpático y promover la remodelación
cardiovascular. La aldosterona (a través del receptor mineralocorticoide; que
no se muestra) y la prorrenina (mediante el receptor de prorrenina) pueden
tener efectos similares en el sistema cardiovascular.

FIGURA 21-3. Modulación de la liberación de renina

 Las células yuxtaglomerulares liberan
renina en respuesta a diversos estímulos
que avisan del vaciamiento del volumen
intravascular.
Primero, la presión disminuida en la
arterial a aferente (no se muestra)
estimula el aumento de la Liberación de
renina promovido par los
barorreceptores intrarrenales,
posiblemente al liberar prostaglandinas.

Segundo, las células yuxtaglomerulares expresan receptores B1 adrenérgicos

(B1-AR) acoplados a GS, La que estimula a adenilil ciclasa a incrementar el
nivel intracelular de AMPc y por lo tanto a provocar la liberación de renina.

Tercero, las células que forran los segmentos diluyentes de la nefrona modulan
la liberación de renina según el flujo luminal de NaCI y la acumulación local
del intermediario del ciclo del ácido tricarboxilico (TCA) succinato, lo que
refleja el equilibrio de energía tisular. Succinato activa al receptor de
succinato acoplado a la proteína G SUCNR1, lo que induce la estimulación, a
través de la vía MAP cinasa, de la producci6ón de prostaglandinas mediada
par cicloxigenasa (COX-2), acción que aumenta Ia liberaci6n de renina. La
acumulación de succinato tambien estimula la producción de eNOS y óxido
nítrico (ON), Io que causa la vasodilatación de Ia arteriola aferente (no se
muestra).

El flujo disminuido de NaCI IIeva a una entrada reducida de Cl- a traves del
transportador Na+/2cl-/K+ (NKCC2) en la membrana apical de las celulas de
la mácula densa en el túbulo contorneado distal, la que incrementa la
producción dependiente de COX-2 de prostaglandinas PGE2 y PGI2, las
cuales activan los receptores de prostaglandinas de la célula yuxtaglomerular
para que estimulen la Liberación de renina al aumentar la producción de
AMPc. En contraste, el aumento en la entrega de NaCI a la rama gruesa
ascendente (RGA) cortical lleva, a través de mecanismos que aún están en
debate, a un aumento en la generaci6n de adenosina en el intersticio
mesangial yuxtaglomerular. La activación de los receptores de adenosina A1
acoplados a G1 de la célula yuxtaglomerular reduce el AMPc intracelular, la
que causa una disminución en la liberación de renina.

PÉPTIDOS NATRIURÉTICO
Los péptidos natriuréticos son hormonas liberadas en las aurículas, los
ventrículos y el endotelio vascular en respuesta a una sobrecarga de volumen.
Los péptidos natriuréticos clásicos son el tipo A, el tipo B y el tipo C. El péptido
natriurético tipo A (ANP) es liberado en especial por las aurículas, mientras que
el péptido natriurético tipo B (BNP) es liberado sobre todo por los ventrículos.
El péptido natriurético tipo C (CNP) es liberado par las células endoteliales
vasculares. El péptido natriurético uroguanilina (UGN) es liberado por los
enterocitos en respuesta a la ingestión de la sal alimentaria.

Los péptidos natriuréticos vasculares se liberan en respuesta a un aumento en

el volumen intravascular, un efecto que puede señalizarse por un incremento
en el estiramiento de las células secretoras de péptido natriurético. Los
péptidos natriuréticos circulantes se unen a uno de tres receptores, NPR-A,
NPR-B y NPR-C. NPR-A y NPR-B son proteínas transmembrana con dominios
citoplasmáticos de guanilato ciclasa; la activación de estos receptores eleva
los niveles intracelulares de cGMP. NPR-C carece de un dominio intracelular
de guanilato ciclasa y puede servir como un receptor "señuelo" o "mediador"
para reducir el nivel de los péptidos natriuréticos circulantes disponibles para
unirse con los dos receptores señalizadores.

ANP y BNP se unen a NPR-A con alta afinidad, mientras que solo CNP se une
a NPR-B. Los tres péptidos natriuréticos se unen a NPR-C. Borrar el gen ANP
(Nppa) en los ratones causa hipertensión sensible a la sal. Las variantes
genéticas alélicas humanas en los genes ANP (NPPA) y BNP (NPPB) se han
relacionado con altos niveles de ANP y BNP, alta presión sanguínea y riesgo
de hipertensión. En ratones, UGN se une y activa a guanilato ciclasa C
transmembrana en los enterocitos (lo que promueve la secreción entérica de
Cl-) y las células del túbulo proximal renal (lo que reduce la reabsorción renal
de Na+ y Cl-). UGN también promueve la natriuresis en el tubo colector renal
a través de mecanismos adicionales, menos caracterizados.

Los péptidos natriuréticos afectan el sistema cardiovascular, el riñón y el

sistema nervioso central. La integración de señales derivadas del péptido
natriurético sirve para disminuir la sobrecarga de volumen y sus secuelas. ANP
relaja al musculo liso vascular al aumentar la cGMP intracelular, lo que causa
la desfosforilación de la cadena ligera de miosina y la subsecuente
vasorrelajación, ANP también aumenta la permeabilidad capilar endotelial,
lo que reduce la presión sanguínea al propiciar la filtración de fluidos del
plasma al intersticio. En el riñón, los péptidos natriuréticos promueven un
incremento en la tasa de filtración glomerular (TFG) y natriuresis. TFG aumenta
por la constricción de la arteriola eferente y la dilatación de la arteriola
aferente, lo que eleva la presión intraglomerular y por tanto la filtración
plasmática. Los efectos natriuréticos en el riñón provienen del antagonismo
de la acción de ADH en los tubos colectores y el antagonismo de la
reabsorción de Na+ en múltiples segmentos nefróticos.

Los efectos centrales de los péptidos natriuréticos se comprenden menos,

pero incluyen descensos en la percepción de la sed (y por tanto reducción
de la ingesta de fluidos), la liberación de la hormona antidiurética y el tono
simpático. Los mecanismos de señalización que median estas acciones son
inciertos, pero pueden ser a través de CNP, porque este péptido natriurético
se expresa en altos niveles en el cerebro. Aunque muchos de los efectos de
los péptidos natriuréticos no se entienden bien, estas hormonas parecen jugar
un rol importante en la regulación de la fisiopatología del exceso de volumen.
Hay mucho interés en la relación entre los péptidos natriuréticos y la
insuficiencia cardiaca. En particular, BNP y N-terminal proBNP (NT-proBNP) han
surgido como marcadores promisorios para el diagnóstico, pronóstico y
tratamiento de la insuficiencia cardiaca. La fisiología y farmacología de los
péptidos natriuréticos y sus receptores aún son objeto de activa investigación.

Hormona antidiurética
La hormona antidiurética (ADH, arginina vasopresina o vasopresina) es una
hormona nonapéptida secretada por la glándula pituitaria posterior en
respuesta a una elevación de la osmolaridad plasmática o hipovolemia
grave. La ADH constriñe la vasculatura periférica y promueve la reabsorción
de agua en el tubo colector renal. Sus acciones están mediadas por dos
diferentes receptores acoplados a la proteína G. El receptor V1> presente en
especial en las células del musculo liso vascular, estimula la constricción a
través de un mecanismo mediado por Gq. El receptor V2, que se expresa en
las células principales del tubo colector, estimula la reabsorción de agua por
mecanismos mediados por G, (fig. 21-4B). Esta señal de G, aumenta la AMPc
sistólica, lo que induce la activación de la proteína cinasa A (PKA), la cual
fosforila a la acuaporina 2 del canal de agua y activa el transporte y la fusión
de las vesículas que contienen acuaporina 2 en la membrana apical de la
célula principal. La expresión aumentada de acuaporina 2 en la membrana
apical promueve el aumento de reabsorción de agua. La regulación de la
reabsorción de agua renal en el tubo colector modula la osmolalidad de la
orina y el plasma, y sirve como mecanismo de reserva para elevar el volumen
intravascular en situaciones de deshidratación grave.

Nervios simpáticos renales

Los nervios simpáticos renales inervan las arteriolas aferentes y eferentes. En

respuesta a un descenso del volumen intravascular, los nervios simpáticos
renales disminuyen la TFG al estimular la constricción de la arteriola aferente
a un mayor grado que la arteriola eferente. La disminución en la TFG que
deriva de la constricción preferencial de la arteriola aferente lleva a una
disminución de la natriuresis. Los nervios simpáticos renales también
incrementan la producción de renina al estimular a los receptores B1
adrenérgicos en las células mesangiales yuxtaglomerulares y aumentan la
reabsorción de NaCl en el túbulo proximal. Puesto que los riñones
trasplantados funcionan con normalidad en ausencia inicial de salida
nerviosa simpática no se requiere inervación renal para una función renal
clínicamente normal.
4. Comprender el control de la excreción de sodio en los diferentes segmentos
de la nefrona que son especialmente relevantes para la farmacología en la
regulación del volumen de agua corporal.
El glomérulo renal produce una ultrafiltraci6n de plasma que fluye y es
procesada por los túbulos renales de la nefrona, Ya unidad funcional del riñón.
La nefrona posglomerular es responsable de la reabsorción de solutos y agua
del filtrado, así como por la excreción de productos metabólicos de deshecho
y xenobióticos, incluidos los fármacos. La nefrona posglomerular exhibe una
notable heterogeneidad en todo su largo. Cuatro segmentos de Ia nefrona
son en particular relevantes para la farmacología de la regulación del
volumen sistémico. Estos son el túbulo proximal, la rama gruesa ascendente
(RGA) del asa de Henle, el túbulo contorneado distal (TCD) y el tubo colector
cortical (TCC). La reabsorción de NaCI es clave para la retención del agua
sistémica.
Los a gentes farmacológicos inhiben los transportadores de soluto específicos
dentro de cada segmento de Ia nefrona. Los inhibidores de anhidrasa
carbónica actúan en especial en el túbulo proximal; los diuréticos de asa
actúan en las ramas gruesas ascendentes cortical y medular; los diuréticos
tiazidicos inhiben el transporte de solutos en el túbulo contorneado distal; y los
diuréticos ahorradores de potasio inhiben Ia reabsorción de Na+ del tubo
colector.

es el primer sitio de reabsorción en la nefrona. Es responsable por alrededor

de dos tercios de la reabsorción de sodio, 85 a 90% de la reabsorción de
bicarbonato y cerca de 60% de la reabsorción de cloro.
La permeabilidad HC03- de la membrana luminal de la célula tubular proximal
es baja. Sin embargo, la valva exterior de la membrana luminal alberga ala
exoenzima ligada a glucosilfosfatidilinositol anhidrasa carbonica IV (CAIV).
CAIV convierte al HC03- luminal en C02 y OH-. El OH- es hidratado con rapidez
a agua por la abundancia de protones locales, y el C02 se difunde de forma
libre en el citoplasma de la célula epitelial tubular próxima. El C02 intracelular
es rehidratado con rapidez a HC03- por la anhidrasa carbónica II (CAll)
citoplasmática; esta reacción consume el OH- intracelular acumulado como
resultado de las actividades extrusoras de H+ del NHE3 y vH+ ATPasa.
El HC03- producido por la reacción de CAll es entonces transportado junto
con Na+ a través de la membrana basolateral de la célula epitelial, lo que
representa la reabsorción neta de sodio y bicarbonato.

La acetazolamida inhibe ambas isoformas

Los tres segmentos nefróticos en los que fluye este líquido, Ia rama gruesa
ascendente (RGA), el tubulo contorneado distal (TCD) y el segmento o
tubulo conector (TCN), constituyen el "segmento diluyente"
estos segmentos nefróticos reabsorben NaCl y urea sin agua

La RGA reabsorbe entre 25 y

35% de Ia carga de Na+
filtrada mediante el
cotransportador de Na+ -K+ -
2Cl- de Ia membrana luminal
(NKCC2).
La Na+/ K+ ATPasa bombea
sodio del citoplasma al
intersticio, y una canal de CL -
basolateral (CLC-K2)
transporta CL- al intersticio. K+
es reciclado sabre todo de
regreso al espacio urinario
mediante un canal de K+
luminal (ROMK). Las
actividades combinadas del
ROMK apical y el CLC-K2
basolateral causan una
diferencia potencial
transepiteliallumen-positiva (aproximados 10 mV) que impulsa la absorción
paracelular de cationes, incluidos Ca2+ y Mg2+. Los diuréticos de asa inhiben
a NKCC2, Ia que lleva a un importante aumento en Ia excreción renal de
sodio y atenúan el potencial transepitelial positivo, lo que también incrementa
la excreción de Ca2+ y Mg2+.
Túbulo contorneado distal:
Esta continuación del segmento diluyente absorbe de manera activa entre 2
y 10% de la carga de NaCl filtrado, mientras permanece impermeable al agua
luminal. El Na+ luminal entra a las células epiteliales del túbulo contorneado
distal (TCD) a través del cotransportador de Na+ -Cl- NCC independiente de
K.
La salida basolateral de Na+
esta mediada por Na + /K+
ATPasa en coordinación con
el reciclaje basolateral de K+
por el canal
heterotetramerico de K+.

El Cl- importado a través de la

membrana apical sale por las
vías aniónicas basolaterales,
que incluyen los canales Cl-
electrogénicos y (cuando
menos en el ratón) el
cotransportador
electroneuronal de K+ -Cl-. La
inhibición farmacológica del
canal de sodio NCC (cotransportador sodio-cloro) por los diuréticos tiazídicos
lleva a un aumento en la excreción de N a+ acompañado por hipopotasemia
y otros cambios electrolíticos y ácidos-básicos. La pérdida de función
genética de NCC es subyacente al síndrome de Gitelman, caracterizado por
una pérdida de sal mucho más ligera que la que ocurre en el síndrome de
Bartter.
Tubo colector:
Esta porción terminal de la nefrona se divide en los segmentos del tubo
colector (TC) cortical, medular exterior y medular interior. Los segmentos
cortical y medular exterior del TC consisten en dos tipos de células: las células
principales y las células intercaladas. Las células principales reabsorben entre
1 y 5% de la carga filtrada de sodio, lo que depende de los niveles plasmáticos
de aldosterona (la aldosterona eleva la reabsorción de sodio y la retenci6n
de agua.
El Na+ luminal entra a las células principales por la membrana apical del tubo
colector cortical mediante canales de Na + epiteliales heterotriméricos, ENaC,
que consisten en subunidades a, beta y gamma. Las mutaciones de perdida
de función en cada una de las tres unidades ENaC causan un síndrome de
baja presión sanguínea vinculada con hiperpotasemia y acidosis metabólica.
La regulaci6n de NCC y (tal vez) de ENaC por la WNK cinasa contribuye a la
capacidad de aldosterona para aumentar la reabsorción de Na+ por las
células de TCD y TCC en respuesta a hipovolemia. La regulaci6n de WNK
cinasa de ROMK contribuye a la capacidad de aldosterona para elevar la
secreción de K+ por las células de TCC en respuesta a hiperpotasemia.

5. Conocer las situaciones clínicas más comunes que tienen como resultado
la formación del edema trasudativo inducido por la retención patológica
renal de sodio.
El edema se define como la acumulación de fluido en el espacio intersticial.
Puede ser:
Exudado: Con un alto contenido de proteínas.
Trasudado: Con bajo contenido de proteínas, en esencia un ultrafiltrado
plasmático.
El edema trasudado, puede derivar de la retención renal patológica de Na+
la fisiopatología de la formación del edema trasudado casi siempre requiere
un elemento de retención renal patológica de Na+
Las tres situaciones clínicas más comunes que inducen la formación de
edema son:
• La insuficiencia cardiaca
• La cirrosis
• El síndrome nefrótico
Insuficiencia cardiaca.
Se define por la incapacidad del corazón para perfundir los órganos y tejidos
de manera adecuada.
La salida cardíaca insuficiente y la reducción consecuente del flujo sanguíneo
a través de los lechos vasculares arteriales causan la congestión en las
“capacitancia” venosa de los vasos.
El aumento resultante en la presión hidrostática capilar fomenta la
trasudación de fluidos en los espacios intersticiales tisulares.
La insuficiencia cardíaca derecha causa al principio un edema periférico,
mientras que la izquierda puede inducir primero un edema pulmonar.
La causa fundamental de la retención de Na + en la insuficiencia cardiaca es
un vaciamiento percibido de volumen. Figura 21-10
El flujo sanguíneo arterial inadecuado es percibido por los receptores de
volumen de alta presión, incluido el aparato yuxtaglomerular, como un
descenso en el volumen intravascular. Por tanto, el riñón aumenta la
producción de renina, lo que incrementa la producción de angiotensina II (AT
II) y la secreción de aldosterona por la corteza adrenal.
AT II y aldosterona elevan la absorción renal de Na+.
Otros mediadores importantes del aumento en la reabsorción renal de N a+
puede incluir inervación renal simpática y autacoides como endotelina y
prostaglandinas; estas vías mantienen la presión de perfusión renal y la
fracción de la filtración glomerular en presencia de un vaciamiento percibido
(en forma renal) de volumen.
Bajo condiciones fisiológicas los sistemas de baja presión como las respuestas
neuronales y los péptidos natriuréticos perciben el aumento de presión
generado por la congestión venosa y por tanto promueven la natriuresis. Esta
respuesta limita el grado de la reabsorción renal de Na+ y evita una expansión
patológica del volumen del fluido extracelular. Sin embargo, las vías
señalizadoras neuronales y de péptidos natriuréticos se alteran en la
insuficiencia cardiaca, la cual activa respuestas simpáticas excesivas, en
parte para aumentar la inotropía ventricular a través de la acción de
noradrenalina, lo que eleva la fracción de eyección y mantiene la salida
cardíaca. El péptido natriurético plasmático tiene un incremento significativo
en la insuficiencia cardíaca, pero la resistencia coexistente del órgano
terminal puede menguar la respuesta natriurética al aumento en la
concentración de la hormona circulante.
Los diuréticos y los inhibidores de ECA tienen una aplicación importante en la
interrupción de la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca.
Los diuréticos disminuyen la reabsorción renal de Na+ y por tanto reducen la
expansión del volumen extracelular que propicia la formación de edema. los
diuréticos pueden usarse en una situación aguda para reducir el edema
pulmonar.
A largo plazo la retención disminuida de Na+ también afecta la poscarga al
reducir el volumen intravascular, lo cual puede bajar la presión sistólica
ventricular y la presión sanguínea sistémica.
Los inhibidores de ECA pueden interrumpir las vías de señalización patológicas
paracrinas que de otra manera llevan al deterioro del tejido cardiaco y al
empeoramiento de la IC .
Cirrosis
La cirrosis es causada por la fibrosis del parénquima hepática generada por
inflamación crónica o agresión hepatotóxica.
Los cambios fibróticos alteran la hemodinámica hepática al obstruir el eflujo
venoso del hígado y aumentar la presión hidrostática en la vena portal. La
obstrucción del flujo causa la derivación portosistémica de sangre lejos del
hígado y en la circulación
sistémica. La lesión hepatocelular altera las funciones sintéticas y metabólicas
del hígado, acción que induce una baja en la producción de albumina y otros
importantes aportes macromoleculares al a presión oncótica plasmática. La
disfunción hepática disminuye la biosíntesis y secreción de las hormonas
péptidas, proteínas que se unen a la hormona sérica y factores de
coagulación (lo que aumenta el riesgo de moretones y sangrado).
El mecanismo de la retención renal de N a+ en la cirrosis aún está en debate,
como se refleja en los dos modelos propuestos (fig. 21-11). El modelo de
subutilización (fig. 21-llA) sugiere que la obstrucción del eflujo venoso
hepática induce un aumenta
en la presión hidrostática intrahepática, que incrementa la trasudación de
fluido a través de las sinusoides hepáticas, y eleva el flujo linfático a través del
ducto torácico. En condiciones fisiológicas, el sistema linfático es capaz de
aumentar su flujo de modo importante y por tanto limitar el grado de
acumulación de fluido intersticial. Sin embargo, en la cirrosis el flujo linfático
puede exceder 20 L/día, con lo que sobrepasa la capacidad del sistema
linfático de regresar el trasudado a la circulación sistémica y causa la
formación de ascitis (una acumulación de fluido sérico en la cavidad
abdominal). La formación de ascitis reduce el volumen intravascular, porque
el fluido es desviado del plasma a la cavidad abdominal.
El volumen intravascular disminuido lleva a una reducción en la salida
cardiaca, con la subsecuente activación de los barorreceptores que elevan
la retención renal de N a+. Así, el modelo de subutilización es
conceptualmente similar al mecanismo de la formación de edema en la
insuficiencia cardiaca en que el riñón inicia la reabsorción de Na+ en
respuesta a una reducción percibida del volumen intravascular.
El modelo de sobreflujo postula que la formación de ascitis involucra una
retención renal primaria (fig. 21-llB). En este modelo la obstrucción
postsinusoidal activa el reflejo hepatorrenal, una respuesta autonómica de
caracterización incompleta que eleva la retención renal de Na+. Esta
retención patológica de Na+ expande el volumen intravascular, aumenta la
presión hidrostática portal y lleva a la formación de ascitis. Aunque no se
entiende bien, este mecanismo es consistente con varios
sistemas de modelos experimentales que demuestran que la retención renal
de Na+ en la cirrosis ocurre antes del desarrollo de ascitis.

La formación de ascitis bien puede involucrar elementos de los modelos de

subutilización y sobreflujo. Ambos modelos comienzan cuando se observa que
la cirrosis causa obstrucción significativa del eflujo hepática, y ambos deben
considerar una hemodinámica portal dañada, disminución en las funciones
sintéticas y secretoras que lleva a una baja en la presión oncótica plasmática,
e interacciones neuronales u hormonales no muy caracterizadas entre el
hígado y el riñón. La comprensión del mecanismo del reflejo hepatorrenal
podrá conducir a intervenciones farmacológicas más efectivas para manejar
el desarrollo de ascitis en la cirrosis.
FIGURA 21-11.
 Mecanismos propuestos de la
retención de Na+ en la cirrosis.
La obstrucción postsinusoidal
en la cirrosis se asocia con
retención renal de Na+ y
acumulación del fluido de
ascitis. Se han propuesto dos
modelos para explicar los
mecanismos de estos efectos.
A. La obstrucción del eflujo
venoso hepática eleva la
presión hidrostática, lo que
inicia la formación de ascitis.
La acumulación del fluido de
ascitis reduce el volumen
intravascular, lo que baja la
presión de llenado venoso, reduce la salida cardíaca y lleva a la subsecuente
activación de los barorreceptores arteriales que inician la retención renal de
Na+.
B. La obstrucción postsinusoidal activa el reflejo hepatorrenal, una respuesta
autónoma que involucra al hígado y al riñón que inicia la reabsorción renal
de Na+ par un mecanismo poco entendido. La retención renal de Na+ lleva
a expansión del volumen plasmático, aumenta en la presión hidrostática en
el circuito portal y formación de ascitis.
síndrome nefrótico
El síndrome nefrótico se caracteriza por proteinuria masiva (>3.5 g/día),
edema, hipoalbuminemia y a menudo hipercolesterolemia.
La causa primaria del síndrome nefrótico es la disfunción glomerular, que
puede deberse a enfermedad por inmunocomplejo, diabetes, lupus,
amiloidosis, o afecciones genéticas o de otro tipo que alteran la función
glomerular.
Una explicación clásica de la formación de edema en el síndrome nefrótico
sigue la siguiente secuencia. Primero, la proteinuria masiva disminuye la
presión oncótica plasmática, lo que reduce las fuerzas que propician la
retención de fluido en los capilares y la trasudación de fluido al intersticio. La
mayor trasudación neta de fluidos baja el volumen intravascular, lo que activa
sensores de volumen que intensifican la retención renal de Na +. La expansión
resultante del volumen de fluido, en ausencia de una adecuada síntesis de
albúmina compensatoria, mantiene la baja presión oncótica plasmática y la
continua formación de edema. En este caso la retención renal de Na + es
secundaria a una disminución en la perfusión arterial renal. Sin embargo, el
edema del síndrome nefrótico también puede deberse a cambios intrínsecos
en la permeabilidad de las uniones capilares y/o por retención renal primaria
de Na+. La postulada retención primaria de Na+ del síndrome nefrótico
puede ubicarse en la nefrona distal, y surge de la resistencia a los péptidos
natriuréticos, la actividad aumentada del sistema nervioso simpático o la
activación incrementada de ENaC por proteasas luminales filtradas, cómo se
describió antes.
Aunque el tratamiento del síndrome nefrótico puede incluir diuréticos para
contrarrestar la retención renal de Na+, la corrección del edema suele
requerir la corrección del trastorno glomerular subyacente, lo que de manera
eventual lleva a una reducción de la proteinuria y corrección del edema. Los
glucocorticoides y los inmunosupresores usados para tratar algunas formas de
síndrome nefrótico pueden, en sí mismos, promover más retención de sodio.
Los diuréticos se usan a corto plazo para minimizar la formación de edema.
6. Definir la clasificación de los inhibidores de la enzima convertidora de la
angiotensina según su patrón de metabolismo.
Inhibidores del sistema renina-angiotensina
Se usan cuatro estrategias farmacológicas disponibles en la clínica para
interrumpir el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Primera, la
inhibición de la actividad enzimática de renina evita la generación de
angiotensina I. Segunda, los inhibidores de ECA interrumpen la conversión de
angiotensina I en angiotensina II. Tercera, los antagonistas del receptor de
angiotensina son antagonistas competitivos en el receptor AT1 y por tanto
inhiben los efectos de angiotensina II en el órgano objetivo. Cuarta, los
antagonistas del receptor mineralocorticoide bloquean la acción de
aldosterona en el tubo colector de la nefrona.
Las primeras tres clases de agentes se exploran aquí; los antagonistas de la
acción de aldosterona se consideran diuréticos y se abordan más adelante
Inhibidores de renina
Aliskireno es el primer inhibidor de la actividad enzimática de renina y a la
fecha el único aprobado. Se une con el sitio activo de renina, acción que
inhibe la unión de renina con el angiotensinógeno y bloquea la conversión de
esta en angiotensina I, el paso limitante del índice de la cascada RAAS.
Aliskireno es un eficaz antihipertensivo y está aprobado para usarse en
pacientes hipertensos con insuficiencia renal. También está aprobado para
emplearse con los diuréticos tiazídicos, lo que mejora la eficacia de los
fármacos que apuntan a RAAS. Aliskireno también puede ser útil para
desacelerar el progreso de la insuficiencia cardiaca y la enfermedad renal
crónica (fig. 21-12). Este agente no debe combinarse con inhibidores de ECA
o bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) en pacientes con
diabetes o enfermedad renal crónica de fase 3 (TFG < 60 mL/min) o mayor.
Los riesgos incluyen empeoramiento de la función renal, hipotensión e
hiperpotasemia. Aliskireno está contraindicado en el embarazo, porque los
fármacos que actúan directo en el sistema renina-angiotensina son
teratogénicos.
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Por lo regular la intención farmacológica del eje renina-angiotensina se logra
al inhibir a la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Debido a que
angiotensina II es el mediador principal de la actividad del sistema renina-
angiotensina-aldosterona, la reducción en la conversión de angiotensina I en
angiotensina II inhibe la vasoconstricción arteriolar, reduce la síntesis de
aldosterona, inhibe la reabsorción de NaCl del túbulo renal proximal y
disminuye la liberación de ADH. Estas acciones inducen un descenso en la
presión sanguínea y un aumento de la natriuresis. Además, como ECA rompe
proteolíticamente a bradicinina (entre otros sustratos), los inhibidores de ECA
también elevan los niveles de bradicinina y otras cininas. Bradicinina relaja al
musculo lisa vascular al unirse a los receptores de bradicinina en las superficies
celulares endoteliales, lo que lleva a la movilización intracelular de Ca2+, la
activación de eNOS y el aumento en la producción de ON. Por tanto, los
inhibidores de ECA disminuyen la presión sanguínea al reducir los niveles de
angiotensina II y elevar los de bradicinina. Una reducción preferencial en el
tono arteriolar eferente con respecto al aferente baja la presión
intraglomerular, lo que reduce la TFG. Esta reducción en la TFG puede
contrarrestar la disminución anticipada de la retención de Na+ y H20 que
debería ocurrir como resultado de los niveles reducidos de aldosterona. Los
inhibidores de ECA exhiben tres patrones de metabolismo.
Captopril, el inhibidor de ECA prototípico, representa el primer patrón: es
activo conforme se administra, pero también se biotransforma en un
metabolito activo.
El segundo patrón y el más común, ejemplificado por enalapril y ramipril, es el
de un profármaco éster convertido en el plasma en un metabolito activo. Las
formas activas de estos agentes se denotan por las letras "ato" añadidas al
nombre del fármaco; así, enalaprilato y ramiprilato son las formas activas de
enalapril y ramipril, respectivamente.
lisinopril ejemplifica el tercer patrón, en el que el agente se administra en su
forma activa y se excreta sin cambios por los riñones. Captopril, enalapril,
ramipril y lisinopril se han estudiado en ensayos clínicos a gran escala y están
entre los inhibidores de ECA en uso clínico.
Fosinopril es único entre los inhibidores de ECA aprobados que es excretado
par vía renal y hepática en vez de solo por los riñones. Esta característica hace
de fosinopril un agente de elección más seguro que otros inhibidores de ECA
para pacientes con insuficiencia cardíaca y función renal disminuida
causada por una mala perfusión. Aunque por lo general los inhibidores de ECA
son bien tolerados, sus efectos adversos importantes son tos y angioedema
causados par Ia potenciación de la acción de bradicinina. La tos, que se
presenta en hasta 20% de los pacientes que taman captopril, suele ser seca y
no productiva. Aunque no tiene efectos fisiológicos serios, Ia tos puede causar
molestia, alterar la calidad de la voz y limitar la adherencia del paciente. El
angioedema (rápida inflamación/edema de dermis, tejido subcutáneo,
mucosa y tejidos submucosos), que puede ocurrir en 0.1-0.2% de los pacientes,
puede amenazar la vida al causar obstrucción de la vía aérea. El
angioedema inducido por lisinopril que es aislado en el intestino delgado
puede presentarse con dolor abdominal. Estos efectos adversos suelen ocurrir
durante la primera semana de tratamiento y requerir intervención de
urgencia. Los inhibidores de ECA pueden precipitar hipotensión y/o
insuficiencia renal aguda de primera dosis, por lo que la dosis inicial suele ser
baja. Estos efectos adversos son más comunes en pacientes con estenosis
arterial renal bilateral, en donde la función renal puede depender de un
aumento en la actividad de angiotensina II, porque la angiotensina II elevada
mantiene la TFG por constricción preferente de la arteriola eferente. Por esta
razón, la estenosis arterial renal bilateral es una contraindicación relativa al
tratamiento con inhibidores de ECA. Estos agentes reducen la síntesis de
aldosterona y por ella puede producir hiperpotasemia, la cual se suele
observar cuando se usan inhibidores de ECA en conjunción con diuréticos
ahorradores de potasio como espironolactona, amilorida y tiramtereno. Los
inhibidores de ECA se usan en gran medida para tratar hipertensión,
insuficiencia cardíaca, infarto miocárdico agudo y enfermedad renal crónica.
En muchos casos se consideran cada vez más como agentes de primera línea
para la hipertensión, en especial cuando el paciente sufre disfunción de la
pared ventricular izquierda o diabetes concomitantes. Los inhibidores de ECA
tienen una amplia utilidad en todas las formas de hipertensión, incluida
aquella en donde no hay una elevación clara de los niveles plasmáticos de
renina. Por media de mecanismos que no se comprenden por completo, que
pueden involucrar la inhibición de los factores de crecimiento paracrinos y
hormonas que estimulan la hipertrofia tisular patológica y fibrosis, el uso
prolongado de los inhibidores de ECA retrasa el progreso de la disfunción
cardíaca contráctil que se observa en la insuficiencia cardíaca y después del
infarto de miocardio. Estos agentes también pueden retrasar el progreso de
la neuropatía diabética, tal vez al atenuar las vías de sefializaci6n paracrina
renal, con la consecuente mejora en la hemodinámica renal. Como se analizó
antes, los resultados clínicos empeorados han causado la descontinuaci6n del
uso combinado de inhibidores de ECA y aliskireno. La administraci6n
combinada de los inhibidores de ECA y bloqueadores del receptor de
angiotensina (BRA) tampoco se recomienda, porque eleva los riesgos de
hiperpotasemia y daño renal agudo comparado con la monoterapia. Al igual
que aliskireno, los inhibidores de ECA son teratogénicos y por tanto están
contraindicados en el embarazo.
Antagonistas de receptor de angiotensina
Los antagonistas del receptor ATI> como losartan y valsartan, inhiben la
acci6n de angiotensina II en su receptor. Comparados con los inhibidores de
ECA, los antagonistas del receptor AT 1 pueden permitir una inhibición más
completa de las acciones de angiotensina II, porque ECA no es la única
enzima que puede generar angiotensina II. Además, y dado que los
antagonistas del receptor AT 1 no afectan el metabolismo de bradicinina, su
uso puede minimizar la incidencia de tos y angioedema inducidos por el
fármaco. Sin embargo, la incapacidad de los antagonistas del receptor AT 1
para potenciar los efectos vasodilatadores de bradicinina puede causar una
vasodilataci6n menos efectiva. A diferencia de los inhibidores de ECA, los
antagonistas del receptor AT 1 pueden elevar de modo indirecto la actividad
vaso relajante del receptor AT2. Tanto los inhibidores de ECA como los
antagonistas de AT1 pueden aumentar la liberaci6n de renina como
mecanismo compensatorio; en el caso del bloqueo de AT I> el aumento
resultante de angiotensina II
puede incrementar la interacci6n de la angiotensina II con los
receptores AT 2. Los antagonistas del receptor AT 1 están aprobados para
tratar la hipertensi6n. Aunque al principio estos agentes solo se prescribían a
pacientes con reacciones adversas intolerables a los inhibidores de ECA,
ahora se les considera tratamientos de primera línea para la hipertensi6n. Los
antagonistas del receptor AT 1 también están en estudio para el tratamiento
de la insuficiencia cardíaca. Estudios recientes han sugerido que la
combinación de un antagonista del receptor AT 1 con un inhibidor de ECA
puede aportar cierto beneficia clínico en la insuficiencia cardíaca grave, y en
la actualidad se conducen estudios para probar tales combinaciones en el
tratamiento del progreso de
la enfermedad renal crónica y la enfermedad cardíaca. El tratamiento
combinado con antagonistas del receptor AT1 y aliskireno también está bajo
investigación para el tratamiento de hipertensi6n, insuficiencia cardíaca e
insuficiencia renal. Los antagonistas de los receptores AT 1 pueden proteger
contra el derrame cerebral, no solo al controlar la hipertensión sino también
mediante efectos secundarios benéficos, que incluyen reducción de la
agregación plaquetaria, descenso de los niveles de ácido úrico sérico,
disminución de la incidencia de la fibrilación auricular y efectos
antidiabéticos. Los mecanismos de estos efectos secundarios todavía no se
conocen bien.
7. Comparar la eficacia, el perfil de efectos adversos y sus aplicaciones
clínicas entre los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y
antagonistas de receptores de la angiotensina.
INHIBIDORES DE ECA.
Los inhibidores de ECA previenen la conversión de angiotensina I a
angiotensina II (tanto en el pulmón como de forma local en los tejidos y vasos
sanguíneos) e inhiben la activación de bradicinina. Ambas acciones de los
inhibidores de ECA causan vasodilatación. La inhibición de la conversión de
angiotensina I reduce la vasoconstricción mediada por AT1 y la secreción de
aldosterona; estos efectos disminuyen la presión sanguínea. La inhibición de
la actividad de cinasa II eleva los niveles de bradicinina, lo que promueve la
vasodilatación. El aumento en la vasodilatación reduce la resistencia vascular
periférica, lo que baja la presión sanguínea. De manera similar los
antagonistas de AT1 (también conocidos como bloqueadores del receptor
de angiotensina o BRA) disminuyen la síntesis de aldosterona e interrumpen la
vasoconstricción mediada por AT1, pero no alteran los niveles de bradicinina.
La tos inducida por bradicinina es un efecto adverso principal de los
inhibidores de ECA, pero no de los antagonistas de AT1.
Los inhibidores de ECA exhiben tres patrones de metabolismo.
1. Captopril: el inhibidor de ECA prototípico, es activo conforme se
administra, pero también se biotransforma en un metabolito activo
2. Enalapril y Ramipril (más común): es un profármaco éster convertido en
el plasma en un metabolito activo. Las formas activas de estos agentes
se denotan por las letras "ato" añadidas al nombre del fármaco; así,
enalaprilato y ramiprilato son las formas activas de enalapril y ramipril,
respectivamente.
3. Lisinopril: el agente se administra en su forma activa y se excreta sin
cambios para los riñones.
EFECTOS ADVERSOS: Aunque por lo general los inhibidores de ECA son bien
tolerados, sus efectos adversos importantes son tos y angioedema causados
par la potenciación de la acción de bradicinina. La tos, que se presenta en
hasta 20% de los pacientes que taman captopril, suele ser seca y no
productiva. Aunque no tiene efectos fisiológicos serios, la tos puede causar
molestia, alterar la calidad de la voz y limitar la adherencia del paciente. El
angioedema (rápida inflamación/edema de dermis, tejido subcutáneo,
mucosa y tejidos submucosos), que puede ocurrir en 0.1-0.2% de los pacientes,
puede amenazar la vida al causar obstrucción de la vía aérea. El
angioedema inducido por lisinopril que es aislado en el intestino delgado
puede presentarse con dolor abdominal. Estos efectos adversos suelen ocurrir
durante la primera semana de tratamiento y requerir intervención de
urgencia.
Los inhibidores de ECA pueden precipitar hipotensión y/o insuficiencia renal
aguda de primera dosis, por lo que la dosis inicial suele ser baja. Estos efectos
adversos son más comunes en pacientes con estenosis arterial renal bilateral,
en donde la función renal puede depender de un aumento en la actividad
de angiotensina II, porque la angiotensina II elevada mantiene la TFG por
constricción preferente de la arteriola eferente. Por esta razón, la estenosis
arterial renal bilateral es una contraindicación relativa al tratamiento con
inhibidores de ECA. Estos agentes reducen la síntesis de aldosterona y por ella
pueden producir hiperpotasemia, la cual se suele observar cuando se usan
inhibidores de ECA en conjunción con diuréticos ahorradores de potasio
como espironolactona, amilorida y tiramtereno.
APLICACIÓN CLINICA: Los inhibidores de ECA se usan en gran medida para
tratar hipertensión, insuficiencia cardiaca, infarto miocárdico agudo y
enfermedad renal crónica. En muchos casos se consideran cada vez más
como agentes de primera línea para la hipertensión, en especial cuando el
paciente sufre disfunción de la pared ventricular izquierda o diabetes
concomitantes. Los inhibidores de ECA tienen una amplia utilidad en todas las
formas de hipertensión, incluida aquella en donde no hay una elevación clara
de los niveles plasmáticos de renina.
LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA
Son antagonistas competitivos en el receptor AT1 y por tanto inhiben los
efectos de angiotensina II en el órgano objetivo; Los antagonistas del receptor
ATI> como losartan y valsartan, inhiben la acción de angiotensina II en su
receptor.
Comparados con los inhibidores de ECA, los antagonistas del receptor AT 1
pueden permitir una inhibición más completa de las acciones de
angiotensina II, porque ECA no es la única enzima que puede generar
angiotensina II. Además, y dado que los antagonistas del receptor AT 1 no
afectan el metabolismo de bradicinina, su uso puede minimizar la incidencia
de tos y angioedema inducidos por el fármaco. Sin embargo, la incapacidad
de los antagonistas del receptor AT 1 para potenciar los efectos
vasodilatadores de bradicinina puede causar una vasodilatación menos
efectiva. A diferencia de los inhibidores de ECA, los antagonistas del receptor
AT 1 pueden elevar de modo indirecto la actividad vasorrelajante del
receptor AT2. Tanto los inhibidores de ECA como los antagonistas de AT1
pueden aumentar la liberación de renina como mecanismo compensatorio;
en el caso del bloqueo de AT I> el aumento resultante de angiotensina II
puede incrementar la interacción de la angiotensina II con los receptores AT
2.
APLICACIÓN CLÍNICA: Los antagonistas del receptor AT 1 están aprobados
para tratar la hipertensión, proteger contra el derrame cerebral, no solo al
controlar la hipertensión sino también mediante efectos secundarios
beneficios, que incluyen reducción de la agregación plaquetaria, descenso
de los niveles de ácido úrico sérico, disminución de la incidencia de la
fibrilación auricular y efectos antidiabéticos; estudios recientes han sugerido
que la combinación de un antagonista del receptor AT 1 con un inhibidor de
ECA puede aportar cierto beneficia clínico en la insuficiencia cardíaca grave,
y en la actualidad se conducen estudios para probar tales combinaciones en
el tratamiento del progreso de la enfermedad renal crónica y la enfermedad
cardíaca. El tratamiento combinado con antagonistas del receptor AT1 y
aliskireno también esta bajo investigación para el tratamiento de hipertensión,
insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal.
EFECTOS ADVERSOS: Rabdomiólisis, angioedema, hepatotoxicidad,
insuficiencia renal, diarrea; trombocitopenia, cefalea, infeccion respiratoria
superior, fatiga (solo irbesartan); tos (solo telmisartan y valsartan); hipotension,
mareo (valsartan)
8. Relacionar el mecanismo de acción de los diuréticos con las funciones
específicas de cada segmento de la nefrona.

Diuréticos osmóticos:

Los diureticos osmóticos, como manitol, son pequeñas moléculas que se filtran
en el glomérulo pero que no se reabsorben en la nefrona. Por tanto,
constituyen una fuerza osmótica intraluminal que limita la reabsorcion de
agua a traves de los segmentos nefronicos permeables al agua. El efecto de
los agentes osmóticos es mayor en el tubulo proximal, donde tiene Iugar gran
parte de la reabsorcion isoosmótica de agua. Dos ejemplos comunes de este
fenómeno son la hiperglucemia y el uso de tintes de radiocontraste.

Diuréticos de asa:

Los llamados diuréticos de asa actuan en Ia RGA del asa de Henle. Estos
agentes inhiben de modo reversible y competitiva al cotransportador NKCC2
de Na+-K+-2Cl- en Ia membrana apical (luminal) de las celulas epiteliales de
RGA. Ademas del efecto principal de inhibir Ia reabsorcion de Na+ a traves
de RGA, Ia inhibicion del transporte transcelular de NaCI puede reducir o
eliminar en forma secundaria Ia diferencia potencial transepitelial positiva del
lumen en Ia RGA. En consecuencia, tambien se inhibe Ia reabsorcion
paracelular de cationes divalentes, en particular calcio y magnesio. El
aumento en Ia entrega del calcio y magnesia luminales en sitios de
reabsorcion corriente abajo en el tubulo contorneado distal puede inducir un
aumento en Ia excreción minaría de esos dos elementos.

El diuretico de asa prototipico es furosemida. Otros farmacos en esta clase son

bumetanida, torsemida y acido etacrinico. Todos suelen tolerarse bien. Aparte
de sus efectos en el manejo electrolitico renal, los diureticos de asa se asocian
con ototoxicidad relacionada con Ia dosis, debido quizas al manejo
electrolitico alterado en Ia endolinfa. Por ello debe evitarse Ia administracion
de diureticos de asa con aminoglucósidos. Las diferencias principales entre los
diureticos de asa son en potencia e incidencia de alergias.

La alta capacidad de reabsorcion de sodio de Ia RGA hace a los diureticos

de asa un tratamiento de primera linea para el alivio agudo de edema
pulmonar y periferico en el contexto de insuficiencia cardiaca. Los diureticos
de asa son capaces de reducir el volumen intravascular al grado que las
presiones de llenado disminuyen por debajo del umbral para el edema
pulmonar y periferico.

Diureticos tiazidicos
Los diureticos tiazidicos inhiben Ia reabsorcion de cloruro de sodio en el tubulo
contorneado distal. Estos agentes actuan desde el lado apical (luminal) como
antagonistas competitivos del cotransportador NCC Na+-Cl- en Ia membrana
luminal de las celulas del tubulo contorneado distal. La modesta natriuresis
producida por las tiazidas surge del hecho de que 90% de Ia absorcion de
sodio ocurre en su sitio de accion en Ia nefrona; no obstante, las tiazidas
causan una modesta reduccion en el volumen intravascular.

Las tiazidas promueven el aumento en Ia reabsorcion transcelular de calcio

en el tubulo contorneado distal, y tambien se han usado para reducir Ia
perdida urinaria de Ca2+ en Ia osteoporosis (aunque esta ya no es una
práctica comun en ausencia de hipercalciuria) y para reducir Ia hipercalciuria
en pacientes en riesgo de nefrolitiasis.

Hidroclorotiazida es el diuretico tiazidico prototipico. Ademas de sus efectos

en el manejo electrolitico renal, hidroclorotiazida reduce Ia tolerancia a la
glucosa y puede desenmascarar la diabetes en pacientes en riesgo de
metabolismo defectuoso de glucosa. Los diureticos tiazídicos no deben
administrarse con antiarrítmicos que prolongan el intervalo QT (p. ej.,
quinidina, sotalol), ya que Ia sinergia con estos agentes predispone a los
pacientes a torsade de pointes (taquicardia ventricular polimórfica. Los
pacientes con secreción defectuosa de vasopresina por Ia glándula pituitaria
posterior, o con señalización defectuosa del receptor de vasopresina V2 en
las células principales del tuba colector, no reabsorben agua en la nefrona
terminal.

Diureticos del tubo colector (ahorradores de potasio)

A diferencia de las otras clases de diureticos, los ahorradores de potasio

aumentan la reabsorcion nefronica de potasio. Estos agentes interrumpen la
reabsorcion de Na+ por las celulas principales del tubo colector por uno de
dos mecanismos. Espironolactona y eplerenona inhiben la biosintesis de
nuevos canalesde Na+ en las celulas principales, mientras que amilorida y
triamtereno bloquean la actividad de los canales de Na+ en las membranas
luminales de estas células.

El canal de sodio epitelial (ENaC) de las celulas principales del tubo colector
comprende un complejo de subunidades alfa, beta y gamma homologas en
parte. El control de la expresión del canal de sodio es regulado ante todo por
aldosterona, que es secretada por la zona glomerular cortical adrenal bajo la
regulación de angiotensina II y potasio plasmático.

Espironolactona y eplerenona inhiben la acción de aldosterona al unirse a y

prevenir la translocación nuclear del receptor mineralocorticoide.

Usados solos, los diuréticos ahorradores de potasio son agentes ligeros porque
el tubo colector solo reabsorbe 1 a 5% del sodio filtrado. Sin embargo, pueden
ser fuertes potenciadores de diuréticos de acción más proximal, como los
diuréticos de asa. Los diuréticos ahorradores de potasio se usan a veces para
contrarrestar los efectos de perdida de potasio de las tiazidas.

9. Identificar las zonas de acción y las diferencias de potencia de los distintos

diuréticos.

Diureticos osmoticos.

Son pequeñas moléculas que se filtran en el glomérulo pero que no se

reabsorben en la nefrona. Por tanto, constituyen una fuerza osmótica
intraluminal que limita la reabsorcion de agua a traves de los segmentos
nefronicos permeables al agua. El efecto de los agentes osmóticos es mayor
en el tubulo proximal, donde tiene Iugar gran parte de la reabsorcion
isoosmótica de agua.

Diureticos de Asa

Actuan en Ia RGA del asa de Henle. Estos agentes inhiben de modo reversible
y competitiva al cotransportador NKCC2 de Na+-K+-2Cl- en Ia membrana
apical (luminal) de las celulas epiteliales de RGA. Ademas del efecto principal
de inhibir Ia reabsorcion de Na+ a traves de RGA, Ia inhibicion del transporte
transcelular de NaCI puede reducir o eliminar en forma secundaria Ia
diferencia potencial transepitelial positiva del lumen en Ia RGA.

“Inhiben Ia reabsorción de sodio al inhibir de modo competitivo y reversible al

cotransportador de sodio-potasio-cloro NKCC2 en Ia membrana apical
(luminal) de las células de Ia rama gruesa ascendente del asa de Henle;
tambien reducen o eliminan Ia diferencia potencial transepitelial lumen-
positiva"

En la práctica, los diuréticos que actúan en estos segmentos diluyentes

medular y cortical donde la reabsorción de Na+ alcanza el 25 % consiguen
diuresis más copiosas, superando la fracción de extracción de Na+ el 15 %, es
decir, eliminan más del 15 % del Na+ filtrado. A estos diuréticos se los suele
denominar: diuréticos del asa.

Bumetanida es 40 veces más potente que los otros diureticos de asa.

Diureticos tiazidicos

Inhiben Ia reabsorcion de cloruro de sodio en el tubulo contorneado distal.

Estos agentes actuan desde el lado apical (luminal) como antagonistas
competitivos del cotransportador NCC Na+-Cl- en Ia membrana luminal de
las celulas del tubulo contorneado distal. La modesta natriuresis producida por
las tiazidas surge del hecho de que 90% de Ia absorcion de sodio ocurre en su
sitio de accion en Ia nefrona.

Las tiazidas promueven el aumento en Ia reabsorción transcelular de calcio

en el túbulo contorneado distal.

Son diuréticos que actúan en el segmento diluyente y primer segmento del

tubulo distal cortical y en este sitio producen diuresis moderadas, con
fracciones de extracción de Na+ entre el 5 y el 10 %

Diureticos del tubo colector (ahorradores de potasio)

Los ahorradores de potasio aumentan la reabsorcion nefronica de potasio.

Estos agentes interrumpen la reabsorcion de Na+ por las celulas principales
del tubo colector por uno de dos mecanismos. Espironolactona y eplerenona
inhiben la biosintesis de nuevos canalesde Na+ en las celulas principales,
mientras que amilorida y triamtereno bloquean la actividad de los canales de
Na+ en las membranas luminales de estas células.

Usados solos, los diuréticos ahorradores de potasio son agentes ligeros porque
el tubo colector solo reabsorbe 1 a 5% del sodio filtrado. Sin embargo, pueden
ser fuertes potenciadores de diuréticos de acción más proximal, como los
diuréticos de asa. Los diuréticos ahorradores de potasio se usan a veces para
contrarrestar los efectos de perdida de potasio de las tiazidas.

Las diuresis obtenidas son de escasa cuantía, siendo las fracciones de

extracción de sodio inferiores al 5 %. Destaca, en cambio, su capacidad de
modificar el intercambio Na+ /K+ y por lo tanto se aprecia una inhibición en
la eliminación urinaria de K+ .

RESUMEN

Diuréticos de máxima eficacia: la fracción de eliminación de Na+ es superior

al 15 %.
Diuréticos de eficacia mediana: la fracción de eliminación de Na+ es del 5-
10 %
Diuréticos de eficacia ligera: La fracción de eliminación de Na+ es inferior al
5 %.

10. Describir las principales acciones terapéuticas y los posibles efectos

adversos de los diuréticos.

DIÚRETICOS OSMÓTICOS
Mecanismo: Actúan como un osmol, filtrados en el glomérulo pero no
reabsorbidos después en la neurona; ejercen una fuerza osmótica Inter
alúminas y limitan la reabsorción de agua a través de los segmentos
hidropermeables de la nefrona.

Manitol

EFECTOS ADVERSOS COMUNES Y GRAVES

Tromboflebitis
Acidosis
Convulsión
Retención urinaria
Edema pulmonar
Hiperpotasemia
Molestia torácica
Molestia gastrointestinal
Mareo
Cefalea
Desequilibrio de fluidos y/o electrolitos
Tos
Rinitis
Irritación de garganta
CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS

• Promueve una vigorosa natriuresis; que requiere vigilancia cuidadosa

del estado del volumen
• La pérdida excesiva de agua de la excreción renal puede causar
hipernatremia no involuntaria
• Se use sobre todo para la reducción rápida (emergente) De la presión
intracraneal en el traumatismo de cabeza, hemorragia cerebral o masa
cerebral sintomática; se usa rara vez en el tratamiento del síndrome de
compartimiento

DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
Mecanismo: Inhiben la reabsorción de cloruro de sodio al actuar como
antagonistas competitivos en el cotransportador de cloruro de sodio NCC en
la membrana apical (luminal) de las células del túmulo contorneado distal;
promueven un aumento en la reabsorción de calcio transcelular en el túbulo
contorneado distal.

Hidroclorotiazida
Clorotiazida
Bendroflumetizida
Hidroflumetiazida
Politiazida
Clortalidona
Metolazona
Indapamida

EFECTOS ADVERSOS COMUNES Y GRAVES

• Hipertensión
• Estados edematosos adjuntos relacionados con insuficiencia cardíaca,
cirrosis hepática, disfunción renal, tratamiento con corticosteroides y
estrógenos.
• Síndrome de Gordon (PHA2; phseudohipoaldosteronismo tipo 2)
CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS

• Agentes de primera línea para el tratamiento de hipertensión; también

se usan en combinación con agentes de asa para un efecto diurético
sinérgico en la insuficiencia cardíaca.
• Se usan para reducir la hipercalciuria en pacientes en riesgo de
nefrolitiasis y (rara vez) para reducir la pérdida de calcio urinario en la
osteoporosis.
• Hidroclorotiazida reduce la tolerancia a la glucosa y puede
desenmascarar diabetes en pacientes en riesgo de metabolismo
deficiente de glucosa.
• No debe administrarse con agentes antiarrítmicos que prolongue el
intervalo QT
• En pacientes con diabetes insípida nefrogénica los diuréticos tiazídicos
pueden producir, paradójicamente, una modesta reducción del flujo
urinario.
• Las tiazidas reducen la excreción de ácido úrico por reabsorción neta
aumentada de ácido úrico y pueden inducir ataques gotosos.
DIURETICOS DE ASA
Mecanismo: Los llamados diureticos de asa actuan en Ia RGA del asa de
Henle. Estos agentes inhiben de modo reversible y competitiva al
cotransportador NKCC2 deNa+ -K+ -2Cl- en Ia membrana apical (luminal) de
las celulas epiteliales de RGA (fig. 21-7). Ademas del efecto principal de inhibir
Ia reabsorcion de Na+ a traves de RGA, Ia inhibicion del transporte transcelular
de NaCI puede reducir o elirninar en forma secundaria Ia diferencia potencial
transepitelial positiva del lumen en Ia RGA. En consecuencia, tambien se
inhibe Ia reabsorcion paracelular de cationes divalentes, en particular calcio
y magnesia. El aumenta en Ia entrega del calcio y magnesia luminales en sitios
de reabsorcion coniente abajo en el tubulo contorneado distal puede inducir
un aumento en Ia excrecion minaria de esos dos Elementos.
Furosemida
Bumetanida
Torsemida
Acido etacrínico
Efectos adversos comunes y graves
Consideraciones terapéuticas
• Bumetanida es aproximadamente 40 veces más potente que los otros
diuréticos de asa
• Furosemida, bumetanida y Torsemida son sulfonamidas mientras que el
ácido etacrínico tiene una estructura química diferente
• tratamiento de primera línea para el alivio agudo del edema pulmonar
y periférico en la insuficiencia cardiaca, los estados edematosos
secundarios a presión oncótica disminuida d la hipoalbuminemia como
por ejemplo en las proteinuria nefrótica o la enfermedad hepática
pueden tratarse con dosis bajas de diuréticos de asa
• se usan también para contrarrestar los estados de hipercalcemia e
hiperpotasemia
• el ácido etacrínico se usa en pacientes con alergia a sulfonamida
• los diuréticos de asa reducen la excreción de ácido úrico por una
reabsorción neta aumentada de ácido úrico y pueden reducir gota

DIURETICOS DEL TUBO COLECTOR

• Espironolactona y Eplerenona

Mecanismo de acción inhiben Ia acci6n de aldosterona al unirse a y prevenir

Ia translocacion nuclear del receptor mineralocorticoide.
EFECTOS ADVERSOS COMUNES Y GRAVES
Consideraciones terapéuticas
• Los diuréticos ahorradores de potasio son diuréticos ligeros cuando se
usan solos pero pueden potenciar la acción de diuréticos de asa que
actúan en forma proximal
• se usan a veces en combinación con te ácidas para contrarrestar el
efecto de pérdida de potasio de tiazida
• Espironactona también antagoniza al receptor andrógeno esta
reactividad cruzada puede causar impotencia y ginecomastia en
varones pero confiere ventaja terapéutica y mujeres con acné e
hirsutismo, eplerenona tiene menos actividad anti androgénica
• Se usan para tratar los estados al calo ticos hipopotasemia secundarios
a exceso de mineral o corticoides en insuficiencia cardiaca
insuficiencia hepática y otros estados patológicos relacionados con el
metabolismo reducido de aldosterona
• espironolactona y eplerenona reducen la mortalidad en pacientes con
insuficiencia cardiaca el mecanismo puede estar relacionado con la
inhibición de la fibrosis cardiaca que resulta de la vía de señalización
de aldosterona paracrina

• Amilorida y Triamtereno

Mecanismo de acción son inhibidores competitivos del canal de sodio ENaC

en Ia membrana apical de Ia celula principal
EFECTOS ADVERSOS COMUNES Y GRAVES

Consideraciones terapéuticas
 • Amilorida y triamtereno son fármacos de elección para el tratamiento
del síndrome de liddle una rara forma mendeliana de hipertensión que
deriva en mutaciones de ganancia de función en las unidades ENaC B
oy

BIBLIOGRAFÍA: Farmacología de Golán Capitulo 21