CAPITULO 26: RENINA Y ANGIOTENSINA

 Importante en la fisiopatología de la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva,

infarto y nefropatía diabética.

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Historia

 1898 Tiegerstedt y Bergman: Descubren renina como sustancia presora

 1934 GOLDBLATT: Constricción arterias renales hipertensión en perros
 1940 BRAUN MENENDEZ(argentina) y PAGE y HELMER(USA): renina es una enzima que
forma la Angiotensina sustancia presora real. Después de 20 años se decidió llamar al
sustrato plasmático angiotensinógeno y la sustancia presora angiotensina
 1950 SE DECUBREN 2 FORMAS, decapéptido (angiotensina I), y el segundo, un octapéptido
(angiotensina II), octapeptidooctapéptido masmás potente y formado por la ACE a partir
del decapéptido.
 1957 por Schwyzer y Bumpus: sintetiza angiotensina II
 1958 GROSS: Relaciona con la aldosterona
 1979 IECAS:
 1982 ARA II
 el sistema renina-angiotensina llegó a reconocerse como un mecanismo que estimulaba la
síntesis y secreción desecreción de aldosterona, y como un importante mecanismo
homeostático quehomeostático que regulaba la presión arterial y la composición de
electrólitos.
COMPONENTES
  receptores AT1 y AT2 son heptahelicoidales acoplados a proteína G.
 existe un sistema renina angiotensina (RAS) hístico y otras vías para producir angiotensina
II independiente de la ACE o ECA, otros péptidos de angiotensina (III Y IV) y otros
receptores AT (1,2 y 4), con participación en el crecimiento y diferenciación celular,
hipertrofia, inflamacioninflamación, fibrosis y apoptosis.
1. RENINA
 Volumen de renina liberado principal determinante de la tasa de producción de
angiotensina II
 SintesisSíntesis, almacenamiento y liberación por las células yuxtaglomerulares
granulares en las paredes de las arteriolas aferentes. (tanto de renina como
prorrenina)
 una proteasa de aspartilo que segmenta el enlace entre los residuos 10 y 11 en la
amino terminal del angiotensinógeno para producir angiotensina I
 contiene 340 a.a
 síntesis como proenzima (406 a.a) “prorrenina”, procesada por las enzimas
proconvertasa I o catepsina B que dejan al descubierto el sitio activo de la
renina .renina.
 en la activación histicahística o local del RAS, la prorrenina se activa de forma no
proteolítica al unirse al receptor prorrenina/renina
 La concentración de prorrenina en la circulación es 10 veces más alta que la de la
enzima activa.
 La semivida de la renina circulante es de alrededor de 15 min.

Control de la secreción
1. ViaVía de la macula densa:
 la macula densa se encuentra adyacente a las células yuxtaglomerulares, entre las
arteriolas aferente y eferente.
 un cambio en la resorción de NaCl por la macula densa envía señales quimicasquímicas
a las células yuxtaglomerulares cercanas que modifican las secreciónla secreción de
renina
 aumentos del flujo de NaCl inhiben la liberación de renina y disminuciones la
estimula
  ATP, adenosina y prostaglandinas median la viavía de la macula densa
 ATP y adenosina: inhiben la producción porque se liberan al aumentar el flujo de
NaCcl
 ProtaglandinasProstaglandinas, COX-2 Y nNOS: aumentan la producción de renina
 ATP, actuaactúa en los receptores P2Y (Los receptores P2Y son una familia de
receptores acoplados a la proteína G purinérgica, estimulados por nucleótidos tales
como ATP ,ATP, ADP ,ADP, UTP ,UTP, UDP y UDP-glucosa. Los receptores P2Y están
presentes en casi todos los tejidos humanos donde ejercen varias funciones biológicas
basadas en su acoplamiento de proteína G.)
 ADENOSINA: viavía del receptor de adenosina A1, para inhibir la renina.
 PROSTAGLANDINAS (PGE2 Y PGI2): liberación al disminuir el transporte de NaCl,
aumentan la renina al aumentar las concentraciones de AMPc. COX-2 inducible
estimula su producción
 nNOS y COX-2: su expresión aumenta por la restricción prolongada del sodio
alimentario y su inhibición selectiva reduce la liberación de renina. La viavía de la
sintasa de oxidoóxido nítrico neuronal para la producción del oxidoóxido nítrico puede
mediar la expresión de la COX-2.
 Regulación de la vía depende más demás de la concentración de Cl- que de Na+
luminal, trasporte de NaCl, depende del simportador Na+, K+, 2Cl-

2. ViaVía del barorreceptor intrarrenal: incrementos en la presión arterial en los vasos

preglomerulares bloquean la renina y los decrementos en la presión la estimulan.
Se cree que el estímulo inmediato para la secreción es reducir la tensión
dentro de la pared de la arteriola aferente.
La liberación de prostaglandinas renales y el acoplamiento biomecánico por la vía de los
conductos iónicos activados por estiramiento pueden mediar en parte la vía de los
barorreceptores intrarrenales
3. ViaVía del receptor adrenérgico β: noradrenalina, activa receptores beta 1, que activan
secreción de renina.
 Las tres vías están incorporadas en un mecanismo de retroalimentación regulador: Cuando la
secreción de renina aumenta, se intensifica la formación de angiotensina II, misma que
estimula a los receptores de angiotensina subtipo 1 (AT1) en las células yuxtaglomerulares
para inhibir la liberación de renina, efecto denominado mecanismo de retroalimentación
negativa de asa corta.
La inhibición de la liberación de renina debido a incrementos de la presión arterial inducidos por
angiotensina II se ha denominado mecanismo de retroalimentación negativa de asa larga.
La angiotensina II incrementa la sangre arterial vía los receptores AT1; este efecto inhibe la
liberación de renina por:
• la activación de barorreceptores de presión alta, lo cual reduce el tono simpático renal
• el incremento de presión en los vasos preglomerulares
• la reducción de la resorción de NaCl en los túbulos proximales (natriuresis por presión), que
aumenta la liberación tubular de NaCl hacia la mácula densa.

 DiureticosDiuréticos de asa: estimulan la liberación de renina porque reducen la presión

sanguínea y bloquean la resorción de NaCl en la macula densa.
 AINES: bloquean la liberación de PG, inhiben la secreción de renina
 iECAS-ARAS e inhibidores de renina: interrumpen los mecanismos de retroalimentación
negativos de asa corta y asa larga y, por tanto, incrementan la liberación de renina.
 Simpaticolíticos de acción central y betabloqueadores: disminuyen la secreción de renina

2. ANGIOTENSINOGENO

 Glucoproteína globular abundante

 La segmentación de su amino terminal produce la angiotensina I.
  452 a.a, síntesis como preangiotensinogeno.
 SintesisSíntesis sobretodosobre todo hepática, otros: grasa, SNC y riñones. De manera
continua
 Su síntesis se estimula por: inflamación, insulina, estrógenos (en embarazo aumenta su
producción), glucocorticoides, hormona tiroidea y angiotensina II.
 la presión arterial puedenla presión arterial puede modificarse con los cambios en los
niveles de angiotensinógeno
 anticonceptivos orales incrementa los estogenosestrógenos, el angiotensinógeno y la
presión arterial
 Una mutación de sentido erróneo en el gen de angiotensinógeno (una metionina en
treonina en la posición 235 del angiotensinógeno) que aumenta sus concentraciones
plasmáticas se acompaña de hipertensión esencial e inducida por el embarazo
 El angiotensinógeno comparte homologías de secuencia que tienen propiedades
antiangiogénicasanti conangiogénicas con la familia de proteínas serpina.

3. ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA

 Ectoenzima y glucoproteína
 1277 a.a, dos dominios homologoshomólogos, cada uno con un sitio catalítico y una región
para unirse al zinc
 Inespecífica (desdobla unidades dipéptido de sustratos con diversas secuencias de
aminoácidos)
 Los sustratos preferidos sólo tienen un grupo carboxilo libre en el aminoácido carboxilo
terminal, y la prolina no debe ser el penúltimo aminoácido; por eso, la enzima no
desintegra la angiotensina II.
 La ACE es idéntica a la cininasa II, que inactiva bradicinina y otros péptidos vasodilatadores
potentes.
 Polimorfismos en el gen de ECA introlintrón 16, mayor riesgo de hipertensión, hipertrofia
cardiaca, ateroesclerosis y nefropatía diabética, protege conta el Alzheimer.

 ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA 2:

 ECA2
 805 a.a
 Un dominio catalítico aislado 42% idéntico al de la ECA1
 Segmenta angiotensina I, en angiotensina con 9 residuos (1-9) y la angiotensina II en
angiotensina con 9 residuos (1-7)
 No se conoce importancia fisiológica, posible mecanismo contrareguladorcontra
regulador.
 La ACE2 regula las concentraciones de angiotensina II y limita sus efectos al convertirla a
angiotensina(angiotensina (1-7), que se une a los receptores Mas y desencadena una
respuesta vasodilatadora y antiproliferativaanti proliferativa
 no es inhibida por los inhibidores estándar de la ACE y no tiene ningún efecto en la
bradicinina
  En animales, la expresión reducida de ACE2 se acompaña de hipertensión, defectos en la
contractilidad cardiaca y aumento de los niveles de angiotensina II, expresión excesiva,
previene hipertrofia cardiaca en ratones.
 Receptor del coronavirus SARS

4. PEPTIDOS DE ANGIOTENSINA:

 la propia angiotensina I tiene menos del 1% de la potencia de la angiotensina II sobre

músculo liso, corazón y corteza suprarrenal.
 Angiotensina I Relacionada con: Liberación de vasopresina, Biosíntesis de
prostaglandinas, Respuesta depresora en núcleos del tallo, Acción natriurética en el
riñón, Inhibe la proliferación del musculo liso vascular (esta en las diapositivas no en el
libro)
 La angiotensina III, también denominada angiotensina (2-8), puede formarse por el efecto
de la aminopeptidasaamino peptidasa sobre la angiotensina II, o por el de la ACE sobre
angiotensina (2-10). Las angiotensinas II y III causan efectos cualitativamente similares.
 La angiotensina II es casi igual de potente que la III en la estimulación de la secreción de
aldosterona; sin embargo, la angiotensina III sólo tiene 10 y 25% de la potencia de la II
para aumentar la presión arterial y estimular la médula suprarrenal, respectivamente.
 La angiotensina(angiotensina (1-7) se forma por múltiples vías, La angiotensina I puede
metabolizarse en angiotensina(angiotensina (1-7) por endopeptidasasEndo peptidasas. La
angiotensina II puede convertirse en angiotensina(angiotensina (1-7) por la
prolilcarboxipeptidasa
 la ACE metaboliza la angiotensina (1-9) en angiotensina (1-7).
 En modelos animales la angiotensina(1-7), se opone a muchos de los efectos de la
angiotensina II: induce vasodilatación, favorece la producción de NO, potencia los efectos
vasodilatadores de la bradicinina e inhibe la activación de ERK1/2 inducida por
angiotensina II; posee actividad antiangiógena, antiproliferativaanti proliferativa y
antitrombótica; asimismo, ejerce un efecto cardioprotectorcardio protector en la isquemia
cardiaca y en la insuficiencia cardiaca. Los efectos de la angiotensina(angiotensina (1-7)
son mediados por un receptor Mas específico.
 Los inhibidores de ACE incrementan las concentraciones hísticas y plasmáticas de
angiotensina(angiotensina (1-7), porque las concentraciones de angiotensina I se
incrementan y se desvían de la formación de angiotensina II (fig. 26-1) y porque la ACE
contribuye a la eliminación plasmática de angiotensina(angiotensina (1-7).
 La angiotensina IV, también conocida como angiotensina(angiotensina (3- 8) se forma a
partir de angiotensina III por la acción catalítica de la aminopeptidasaamino peptidasa M y
tiene efectos potentes sobre la memoria y el estado cognitivo. Las acciones central y
periférica de la angiotensina IV están mediadas por receptores específicos AT4
identificados como aminopeptidasasamino peptidasas reguladas por insulina. Otras
acciones incluyen vasodilatación renal, natriuresis, diferenciación neuronal, hipertrofia,
inflamación y remodelamiento de la matriz extracelular
 ANGIOTENSINASA: Este término se aplica a diversas peptidasas que participan en la
desintegración e inactivación de péptidos angiotensina; ninguna es específica. Entre ellas se
 encuentran aminopeptidasasamino peptidasas, endopeptidasasEndo peptidasas y
carboxipeptidasas.

5.SISTEMAS RENINA. ANGIOTENSINA LOCALES (histicoshísticos)

 participación en la hipertrofia, inflamación, remodelamiento y apoptosis.

 Para la activación del RAS hístico y la producción local de angiotensina II se necesita la unión
de renina o de prorrenina al receptor específico de (pro)renina (PRR), ubicado en las
superficies celulares.

Dos tipos

1. Local extrínseco: ECA en cara luminal de las células de endotelio vascular en toda la
circulación, capta la renina de origen renal
2. Local intrínseco: encéfalo, hipófisis, vasos sanguíneos, corazón, riñones y suprarrenales,
expresan mRNA para renina, angiotensinógeno, ACE, o todos. Independiente de la
producción de hígado y riñón. influyen en la función y la estructura de vasos, corazón y
riñones.
3.

 RECEPTOR DE (PRO)RENINA (PRR)

 Gran afinidad y especificidad por la prorrenina y la renina.
 350 a.a sin homología con ninguna proteína de la membrana
 Bloqueo genético letal, mutaciones: retraso mental y epilepsia.
 La renina y prorrenina también se unen a los receptores de manosa-6-fosfato (M6P), para
su eliminación
 La angiotensina II que se produce en forma local se une a los receptores AT1 y activa los
episodios de señalización intracelular que regulan el crecimiento celular, los depósitos de
colágena, fibrosis, inflamación y apoptosis
 Señalización por la unión prorrenina/PRR, activa ERK1/2, p38, tirosina cinasa, expresión
del gen de TGF-β, e inhibidor del activador de plasminógeno de tipo 1 (PAI-1), que
contribuye a fibrosis, necrosis y daño orgánico.
 El PRR abunda en corazón, encéfalo, ojos, glándulas suprarrenales, placenta, tejido
adiposo, hígado y riñones.
 En modelos experimentales en animales, exceso de PRR, hipertensión, nefropatía,
proteinuria, glomeruloesclerosis.
 Las concentraciones plasmáticas circulantes de prorrenina son 10 veces más altas que las
de renina en sujetos sanos, pero se incrementan hasta 100 veces en individuos diabéticos
y se asocian a mayor riesgo de nefropatía, fibrosis renal y retinopatía
 Si se van a aprender
algo de la
pro(renina) este
cuadro resume
todo

Otras vías para la biosíntesis de angiotensina:

El angiotensinógeno puede convertirse en angiotensina I o de manera directa en angiotensina II

por acción de la catepsina G y tonina. Otras enzimas que convierten la angiotensina I en
angiotensina II son catepsina G, enzima generadora de angiotensina II sensible a quimiostatina y
quimasa cardiaca. La quimasa contribuye a la conversión hística local de angiotensina I en
angiotensina II, en particular en corazón y riñones.

 RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
 GPCR
 El receptor AT1 tiene una afinidad 10 000 mayor por el losartán (y derivados
difeniltetrazol relacionados) que el receptor AT2
 Casi todos los efectos biológicos conocidos de la angiotensina II son mediados por el
receptor AT1
 AT1-> polimorfismo se asocia a hipertensión, miocardiopatía hipertrófica y
vasoconstricción coronaria. Se asocian a varias proteínas G, Gq, G12/13 y Gi, en la
mayoría de las células a Gq
 Gq para activar fosfolipasa C, vías secundarias activan PKC, PLA2 y PLD, la producción
de eicosanoides, como la activación de cinasas de proteína activada por mitógenos
(MAP, mitogen-activated protein) y dependientes de Ca2+ y la activación de la NOS
dependiente de Ca2+-calmodulina
 Gi, reduce la actividad de la adenililciclasa, lo que disminuye el contenido celular de
AMP cíclico, subunidades βγ de Gi activa Rho.
 G12/13 conducen a la activación de cinasa de tirosina y proteínas G pequeñas como
Rho.
 La preeclampsia se acompaña de aparición de autoanticuerpos agonistas contra el
receptor AT1
 Los receptores AT1 también estimulan la actividad de una oxidasa de NADH/NADPH
unida a la membrana que genera especies reactivas de oxígeno, los ROS podrían
contribuir en los efectos bioquímicos (activación de las anteriores vías) y efectos
fisiológicos (efectos agudos en la función renal, efectos crónicos en la presión arterial
e hipertrofia e inflamación vascular)
 la angiotensina influye en la expresión de un grupo de productos génicos relacionados
con el crecimiento celular y la producción de componentes de la matriz extracelular y
su importancia depende de cada tejido y es afectado por la presencia de otros
receptores.
 AT2 no se ha definido bien, posibles funciones anti proliferativo, proapoptótico,
vasodilatador y antihipertensor. Distribución más amplia en fetos que en adultos
 La expresión de receptores AT2 se incrementa en las enfermedades cardiovasculares,
como insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca y cardiopatía isquémica; sin embargo, es
poco clara la importancia del aumento de la expresión de los receptores AT2.
 El señalamiento procedente de los receptores AT2 es mediado en gran parte por vías
dependientes e independientes de la proteína G
 Las consecuencias de la activación del receptor AT2 incluyen activación de
fosfoproteinfosfatasas, conductos del potasio, síntesis de óxido nítrico (NO) y GMP
cíclico, producción de bradicinina e inhibición de las funciones de los conductos del
calcio
 receptor Mas media los efectos de la angiotensina (1-7), que incluye vasodilatación y
efectos anti proliferativos.
 AT4 media los efectos de la angiotensina IV, se ubica con la GLUT4, se pueden
detectar en diversos tejidos, como corazón, vasos sanguíneos, corteza suprarrenal y
regiones encefálicas que procesan las funciones sensoriales y motoras
FUNCIONES Y EFECTOS DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

 Efectos de la angiotensina II: respuesta presora rápida, lenta e hipertrofia y

remodelamiento vascular y cardiaco.
 Cambios moderados en la concentración de angiotensina II incrementan la presión arterial
de manera aguda, siendo esta 40veces mas potente que la noradrenalina.

- incrementa de manera directa la contractilidad cardiaca

(por medio de la abertura de los conductos del Ca2+
sensibles a voltaje en miocitos cardiacos)

-incrementa FC de manera indirecta mediante facilitación

del tono simpático, aumento de la neurotransmisión
adrenérgica y liberación de catecolaminas suprarrenales.

Los efectos anteriores son contrarrestados por un aumento

del tono vagal producto del aumento súbito de presión, por
eso la angiotensina II puede incrementar, disminuir o no
cambiar la contractilidad, la frecuencia y el gasto cardiacos,
según el estado fisiológico.

I.VC directa: sobre todo de arteriolas precapilares, por

activación de AT1 via Gq-PLC-IP3-Ca2+. Eficacia de la rta:
riñones>bazo>cerebro>pulmones: músculo estriado.

-efectos sobre el SNC: Pequeños volúmenes de

angiotensina II aplicados en las arterias vertebrales
incrementan la presión arterial por III. Aumento de la
actividad simpática. El cerebro contiene todos los
componentes del sistema renina-angiotensina. la
angiotensina II también causa un efecto dipsógeno con
mediación central e incrementa la liberación de
vasopresina procedente de la neurohipófisis.

IV.Liberacion catecolaminas: angiotensina II estimula la

liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal al
despolarizar células cromafínicas.
 -La angiotensina II estimula la síntesis de endotelina 1 y
anión superóxido, que puede contribuir a la respuesta
presora lenta.

-El efecto general de la angiotensina II sobre los riñones

es desviar hacia la derecha la curva de presión renal-
natriuresis.

-[angiotensina II] muy bajas: estimulan bombas Na+/H+

en tubulos proximales e incrementa la resorción de
Na+,Cl- y bicarbonato. angiotensina aumenta la
expresión del simportador de Na+-glucosa en el túbulo
proximal. Concentraciones bajas que no tienen efecto en
la presión arterial, incrementan producción de
aldosterona en la corteza suprarrenal.

-concentraciones altas: pueden inhibir el trasporte de

Na+ en el túbulo proximal, estimula de manera directa el
simportador de Na+-K+-2Cl− en la rama ascendente
gruesa.

-El efecto estimulante de la angiotensina II sobre la

síntesis y liberación de aldosterona aumenta en
situaciones de hiponatremia o hiperpotasemia, y se
reduce cuando las concentraciones de Na+ y K+ se
alteran en la dirección opuesta.

- La angiotensina II influye en la tasa de filtración

glomerular (GFR, glomerular filtración rate) por medio
de varios mecanismos:

• constricción de las arteriolas aferentes, que reduce la

presión
el bloqueo del intraglomerular
sistema renina- y tiende a disminuir la GFR
angiotensina
• contracción de células mesangiales, que aminora el
puede causar insuficiencia renal
área de superficie capilar dentro del glomérulo
aguda en personas con estenosis
disponible para filtración y tiende también a reducir la
bilateral de la arteria renal o en
GFR estenosis
aquellas con
unilateral que sólo tienen un
• constricción de las arteriolas eferentes, que incrementa
riñón .
la presión intraglomerular y tiende a aumentar la GFR

En situaciones normales, la angiotensina II reduce un

poco la tasa de filtración glomerular; sin embargo,
•durante
estimulala la
hipotensión
migración, de la arteria renal,
proliferación predominan
e hipertrofia de células de
los efectos de la
músculo liso vascular angiotensina II sobre la arteriola
•eferente,
aumentade la modo que endeesta
producción situación
matriz la angiotensina
extracelular por células de
II incrementa la
músculo liso vascular filtración glomerular
• causa hipertrofia de los miocitos cardiacos
• incrementa la producción de matriz extracelular por
fibroblastos cardiacos
-induce la expresión de protooncogenes específicos (c-fos, c-jun,
c-myc y egr-1) que modifican la expresión de los factores de
crecimiento como FGF, PDGF y TGF-β.
Participación del sistema renina-angiotensina en la conservación a largo plazo de la presión
arterial a pesar de extremos en la ingestión del Na+ alimentario

-la excreción de Na+ debe ser igual a la ingestión del

mismo; por ende, el valor predeterminado para las
cifras a largo plazo de presión arterial puede obtenerse
como la intersección de una línea horizontal que
representa la ingestión de Na+ con la curva de presión
renal-natriuresis.

- Cuando la ingestión es baja, se estimula la liberación

de renina, y la angiotensina II actúa sobre los riñones,
desviando así hacia la derecha la curva de presión
renal-natriuresis.

- cuando el Na+ alimentario es alto, se inhibe la

liberación de renina, y la supresión de angiotensina II
causa desviación hacia la izquierda de la curva de
presión renal-natriuresis

-Cuando se evita con fármacos la regulación del

sistema renina-angiotensina, los cambios de la
Otros efectos del sistema renina-angiotensina: desarrolloingestión
de las papilas
de salrenales,
afectanLa angiotensina
mucho las cifrasIIa largo plazo
produce un notable efecto anorexígeno y pérdida ponderal, deypresión
en niveles circulantes altos puede
arterial.
contribuir a la anorexia, la emaciación y la caquexia que surgen en la insuficiencia cardiaca

ANGIOTENSINA Y ENFERMEDAD VASCULAR

Mecanismos:
 1. Migración y proliferación de células de musculo liso vascular y producción de matriz
extracelular.
2. Incremento de la liberación del inhibidor 1 del activador de plasminógeno de células de
musculo liso vascular
3. Aumento de la expresión de proteína 1 quiomioatrayente de monocitos en células de
musculo liso vascular.
4. Aumento de la expresión de proteínas de adherencia, como ICAM-1, integrinas y
osteopontina en células vasculares.
5. Estimulación de la producción de quimiocinas y citocinas inflamatorias que aumentan la
migración de células inflamatorias.
6. Acelera el desarrollo de ateroesclerosis y aneurismas aórticos en ratones

INHIBIDORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

inhibidores directos de la
renina (DRI, direct renin
inhibitors)

inhibidores de la ACE (ACEI)

antagonistas de los
receptores de angiotensina
(ARB, angiotensin receptor
blockers)

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE)

1. HISTORIA: desarrollados a partir del veneno de serpientes que inhibe la cininasa II y la ECA.
2. EFECTOS FARMACOLOGICOS:

INDIVIDUOS NORMAL
 - inhibir la conversión de la angiotensina I en la angiotensina II activa
- La inhibición de la producción de angiotensina II reducirá la presión arterial y aumentará la
natriuresis.
- Incrementan las concentraciones de bradicinina (tos)
- aumentan en cinco veces las concentraciones circulantes del regulador natural de células
madre N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolina, que puede contribuir a los efectos
cardioprotectores
- interfieren en la retroalimentación negativa de asa tanto corta como larga sobre la
liberación de renina
- La angiotensina I acumulada se dirige por otras vías metabólicas, lo cual da como
resultado el incremento de la producción de péptidos vasodilatadores como
angiotensina(1-7).

EFECTOS CLINICOS

Clasificación de los iECAS en tres grupos:

1) fármacos que contienen sulfhidrilo y tienen una relación estructural con el captoprilo;

2) compuestos que contienen Dicarboxilo y una relación estructural, con el enalaprilo (p. ej.,
lisinoprilo, benazeprilo, quinaprilo, moexiprilo, ramiprilo, trandolaprilo, perindoprilo)

3) medicamentos que contienen fósforo y muestran relación estructural con el fosinoprilo.

- Muchos inhibidores de la ACE son profármacos que contienen éster y que son inhibidores de la
ACE 100 a 1 000 veces menos potentes que los metabolitos activos, pero con mucho mejor
biodisponibilidad oral que las moléculas activas.

- hay 11 inhibidores de la ACE aprobados para uso clínico en Estados Unidos

- eliminación renal a excepción del fosinoprilo y espiraprilo que muestran eliminación renal y
hepática equilibrada.

- en sujetos con deterioro renal es necesario reducir las dosis.

- El captoprilo y enalaprilo tienen prácticamente la misma eficacia antihipertensora y seguridad,

pero el Quality-of-Life Hypertension Study Group notificó que el captoprilo puede tener un efecto
más favorable en la calidad de vida

FARMACO CARACTERITICAS FARMACOCINETICA ESTRUCTURA

MOLECULAR
 -Primer -vía oral
comercializado -se absorbe rápidamente
CAPTOPRILO -constante de -biodisponibilidad 75%, con alimentos se reduce
inhibición (Ki) de en 25 a 30% (administrar 1h antes de comer)
1.7 nM. -Tmax: 1h
-contiene porción -T1/2: 2h
Sulfhidrilo -eliminación renal 40 a 50% como captoprilo,
resto como dímero disulfuro de captoprilo y
disulfuro caproprilo-cisteina.
Dosis: 6.25 a 150mg dos a tres veces al día. IC:
6,25mg tres veces al día HT: 25mg dos veces al
día
Dosis máxima autorizada para la insuficiencia
cardiaca es de 450 mg/día.
ENALAPRILO- -enalaprilo: - El enalaprilo se absorbe con rapidez por vía
ENALAPRILATO segundo aprobado, oral y tiene
sufre hidrólisis por biodisponibilidad oral de alrededor de 60% (no
esterasas en se reduce con los alimentos)
hígado para enalaprilo: Tmax: 1h, T1/2: 11h
producir el ácido - enalaprilato: Tmax 3-4h
dicarboxílico -eliminación renal, en ambas formas
original activo, - dosis: 2.5 a 40mg/día (única o dividida)
enalaprilato -IC:2,5 mg. HT: 5 mg
-enalaprilato - enalaprilato no se absorbe por vía oral, pero
(metabolito activo): está disponible en IV, La dosis para hipertensos
Ki de 0.2 nM. es de 0.625 a 1.25 mg por vía intravenosa
- dicarboxilo durante 5 min. Ésta puede repetirse cada 6 h.
LISINOPRILO -NO ES UN - vía oral, absorción lenta.
PROFARMACO -biodisponibilidad 30%(no se afecta por los
-in vitro más alimentos)
potente que -Tmax: 7h
enalapril. -T1/2: 12h
- no se acumula en -eliminacion renal como compuesto intacto.
los tejidos - La dosis oral varía de 5 a 40 mg/día (una
- dicarboxilo sola o dividida); IC:5 y HT: 10 mg/día.
En sujetos con insuficiencia cardiaca, que tienen
Hiponatremia o disfunción renal, se recomienda
una dosis diaria de 2.5 mg.
BENAZEPRILO -desdoblamiento -administración oral, biodisponibilidad 37% se
esterasas hepáticas modifica un poco con los alimentos.
transforma el El benazeprilo se metaboliza casi por completo
clorhidrato de a benazeprilato y
benazeprilo, un a los conjugados glucurónido de benazeprilo y
profármaco, benazeprilato, que
en benazeprilato. se excretan tanto en orina como en bilis.
-In vitro Inhibidor Tmax: 0,5h a 1 h(benazeprilo) y 1 a 2h
más potente que (benezaprilato).
captoprilo, T1/2: 10 a 11h
enalaprilato o Dosis: 5 a 80mg única o dividida
lisinoprilo
- solo se acumula
en los pulmones.
dicarboxilo
FOSINOPRILO contiene un grupo -Se absorbe lento, biodisponibilidad 36%, via
fosfinato oral, alimentos disminuyen velocidad de
que se une al sitio absorción no cantidad.
activo de la ACE -75% se metaboliza a fosinoprilato y al conjugado
desdoblamiento glucurónido
por esterasas de fosinoprilato, se excreta por orina y bilis
hepáticas en -Tmax: 3h
fosinoprilato. -t ½: 11.5
in vitro es más -dosis: 10 a 80mg/día (única o dividida)
potente que el - En personas con hiponatremia, deshidratación
captoprilo, aunque o insuficiencia
menos que el renal se disminuye la dosis a 5 mg/día.
enalaprilato.
TRANDOLAPRIL El trandolaprilo se -Administración oral, absorción no disminuye
O metaboliza hasta la con los alimentos. produce concentraciones
forma de plasmáticas de trandolaprilo (10% de
trandolaprilato biodisponibilidad) y trandolaprilato (70% de
y metabolitos biodisponibilidad).
inactivos (la -eliminacion renal 33% con trandolaprilato y
mayoría heces 66% (disminuye en insuficiencia renal y
glucurónidos de hepática)
trandolaprilo -Tmax: 4 A 10h trandolaprilato
y productos de -cinética bifásica de eliminacion. T ½: 10h.
desesterificación) Dosis; 1 a 8mg/día (única o fraccionada)
dicarboxilo La dosis inicial es de 0.5 mg en personas que
reciben un diurético o que tienen disfunción
renal, y de 2 mg para estadounidenses de raza
negra.
QUINAPRILO Desdoblamiento Se absorbe con rapidez
por esterasas Tmax: 1h (quinaprilo) 2h (quinalaprilato)
hepáticas en T ½: 2h inicial - 25h terminal quinalaprilato
quinaprilato, in Biodisponibilidad 60%, se reduce con los
vitro es casi igual alimentos.
de potente que el
benazeprilato El quinaprilo se metaboliza hasta la forma de
dicarboxilo quinaprilato y otros metabolitos menores y este
último. (reducida en insuficiencia hepática) se
excreta por la orina (61%) y las heces (37%).
Dosis: 5 a80mg mg/día (única o dividida)

RAMIPRILO Dicarboxilo -Se absorbe rápido, los alimentos reducen la

Desdoblamiento velocidad no la cantidad, biodisponibilidad 50 a
por esterasas 60%
hepáticas en -T max 1h (ramiprilo) 3h ramiprilato
ramiprilato - El ramiprilo se metaboliza a ramiprilato y
in vitro es casi tan metabolitos inactivos (glucurónidos de
potente como el ramiprilo y ramiprilato, y el éster y ácido
benazeprilato y el dicetopiperazina), y éstos se excretan de modo
quinaprilato. predominante por los riñones
-ramiprilato: cinética de eliminación trifásica,
con
semividas de 2 a 4, 9 a 18 y más de 50 h.
- Esta eliminación trifásica
se debe a distribución extensa en todos los
tejidos (semivida inicial),
depuración del ramiprilato libre procedente del
plasma (semivida
intermedia) y disociación del ramiprilato
procedente de la
ACE hística (semivida terminal).
- La dosis oral de ramiprilo varía
de 1.25 a 20 mg/día (una sola o dividida).
 MOEXIPRILO -Profármaco Absorción incompleta, biodisponibilidad 13%,
-moexiprilato, los alimentos la reducen mucho.
metabolito activo T max: 90 min y T ½: 2 a 12h de moexiprilato
Dosis: 7,5 a 30 mg/día una o dividida.
Dicarboxilo disminuyen a la mitad
en personas que reciben diuréticos o padecen
disfunción renal

PERINDOPRILO La erbumina de -Vía oral, alimentos no alteran la

perindoprilo es un biodisponibilidad del perindiprilo (75%) pero si
profármaco y 30 a del perindoprilato en un 35%.
50% del - El perindoprilo se metaboliza a la forma de
perindoprilo perindoprilato y metabolitos inactivos
“disponible” a nivel (glucurónidos de perindoprilo y perindoprilato,
general se perindoprilo
transforma deshidratado y diastereómeros del
en perindoprilato perindoprilato deshidratado) y todos estos
por acción de las compuestos se excretan más bien por los
esterasas del riñones.
hígado Tmax: 3 a 7 h perindoprilato.
cinética bifásica de eliminación, con semivida de
3 a 10 h (el principal componente de
eliminación), y 30 a 120 h (por la disociación
lenta del perindoprilato procedente de la ACE
hística
dosis: 2 a 16 mg/día única o dividida

APLICACIONES TERAPEUTICAS:

1- hipertensión (menos en aldosteronismo primario) se acompaña con desviación hacia la

izquierda de la curva de presión renal-natriuresis decremento de la resistencia periférica
total, Los inhibidores de la ACE solos normalizan la presión arterial en alrededor del 50% de
los pacientes con hipertensión leve a moderada. En 90% de los enfermos con hipertensión
leve a moderada, la hipertensión se controlará con la combinación de un inhibidor de la
ACE y un bloqueador de los conductos del Ca2+, un antagonista de los receptores
adrenérgicos β o un diurético.
 2- Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo: TODOS LOS PACIENTES A MENOS QUE ESTE
CONTRAINDICADO, en sujetos con disfunción sistólica evita o retrasa la progresión de la
insuficiencia cardiaca, aminora la incidencia de muerte súbita e infarto de miocardio,
disminuye la hospitalización y mejora la calidad de vida. Cuando la disfunción ventricular
es más grave, la inhibición de la ACE resulta más beneficiosa. Reduce poscarga, tensión
sistólica de pared y aumenta el gasto, índices cardiacos, de trabajo y volumen sistólicos.
Natriuresis, disminuyen precarga y tensión diastólica de pared. El mejor rendimiento
hemodinámico da como resultado incremento de la tolerancia al ejercicio y supresión del
sistema nervioso simpático. Por lo general, se conservan bien los flujos sanguíneos
cerebral y coronario, incluso cuando la presión arterial de la circulación general se reduce.
El mejor rendimiento hemodinámico da como resultado incremento de la tolerancia al
ejercicio y supresión del sistema nervioso simpático. Por lo general, se conservan bien los
flujos sanguíneos cerebral y coronario, incluso cuando la presión arterial de la circulación
general se reduce.
3- Infarto agudo de miocardio: hipertenso y diabéticos. Pueden administrarse junto con
trombolíticos, ácido acetilsalicílico y antagonistas de los receptores adrenérgicos β.
4- individuos expuestos a un riesgo alto de padecer problemas cardiovasculares: La
inhibición de la ACE redujo la mortalidad por enfermedad cardiovascular e infarto del
miocardio
5- Insuficiencia renal crónica: En pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y nefropatía
diabética, el captoprilo previene o retrasa la progresión de la nefropatía y retinopatía.
Nefroproteccion observada también con lisinoprilo. atenúan la progresión de la
insuficiencia renal en individuos con diversas nefropatías no diabéticas. Sirven para crisis
renal por esclerodermia

EFECTOS SECUNDARIOS: Generalmente se toleran bien

 Hipotensión  Glucosuria sin hiperglicemia

 Tos  Exantema cutáneo

 Hepatotoxicidad  Efectos fetopáticos

 Hipercalemia 1. Oligohamnios

 Insuficiencia renal aguda 2. Restricción del crecimiento

 Angioedema 3. Hipoplasia pulmonar

 Disgeusia 4. Hipoplasia de la bobeda del cráneo

 Neutropenia 5. Muerte fetal

INTERACCIONES FARMACOLOGICAS

 Antiácidos: Disminuyen la biodisponibilidad

 Capsaicina: Empeora la tos

  AINES: Disminuyen la respuesta antihipertensora (PGE2)

 Complementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: Hipercalemia

ANTAGONISTAS NO PEPTÍDICOS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II (ARA II o ARB)

 EFECTOS FARMACOLÓGICOS:
- Unión al receptor AT1, con gran afinidad y selectividad por dicho receptor mayor de 10000
veces que para el AT2. Inhibidor competitivo
- Afinidad: telmisartán = Valsartán = EXP 3174 (metabolito activo de losartán) > losartán.
- Antagonismo insalvable (no reversible) por disociación lenta.
- Inhibe: 1) contracción del músculo de fibra lisa de vasos; 2) respuestas presoras rápidas; 3)
respuestas presoras lentas; 4) sed; 5) liberación de vasopresina; 6) secreción de
aldosterona; 7) liberación de catecolaminas suprarrenales; 8) intensificación de la
neurotransmisión noradrenérgica; 9) intensificación del tono simpático; 10) cambios en la
función renal, y 11) hipertrofia e hiperplasia de células
- La biodisponibilidad de los ARB suele ser pequeña (<50%; excepto el irbesartán [70%]) y su
unión con proteínas es grande (>90%).

DIFERENCIA CON LOS iECAS

- Los ARB disminuyen la activación de los receptores AT1 con mayor eficacia que los
inhibidores de ACE.
- los ARB permiten la activación de los receptores AT2.
- Estimulan la liberación de renina con incremento de las concentraciones de angiotensina II
que se unen al AT2
- Los inhibidores de ACE pueden incrementar los niveles de angiotensina (1-7), en mayor
grado que los ARB.
- Los inhibidores de ACE incrementan los niveles de diversos sustratos de ACE, incluidos
bradicinina y Ac-SDKP.

No se ha dilucidado en detalle si las diferencias farmacológicas entre ARB y los inhibidores de

ACE ocasionan diferencias significativas en sus resultados terapéuticos.
Candesartan
- Cilexetino de candesartan es el
profármaco, en el tubo
digestivoforma activa candesartan
- T max: 3 a 4h
- Vida media 9 horas
- Eliminación Renal 33% Bilis 67%,
modificada por insuficiencia renal.
- Dosis: via oral una o dos veces al día,
dosis total diaria de 4 a 32mg
Eprosartan
- Vida media 5 a 9 horas
- Eliminación renal y biliar, modificada
por insuficiencia renal y hepática.
- T max: 1-2h
- Dosis 400 a 800 mg/día una o dos
fracciones.
 Ibersartán Medoxomilo de olmesartán
- Vida media 11 a 15 horas
- Profármaco  olmesartán forma
- Eliminación Bilis 80% Renal 20%
activa en el tubo digestivo
- T max: 1.5 a 2h
- Vida media 10 a 15h
- Dosis oral: 150 a 300mg una vez al
- T max: 1.4 a 2.8
día
- Eliminación renal y biliar
Losartán - La dosis oral es de 20 a 40 mg una
vez al día.
- Metabolizado por el CYP 450
- Tmax 1 a 3 horas Telmisartán.
- Excreción renal y biliar, modificada
- Vida media: 24 h
con insuficiencia hepática
- Tmax: 0,5 a 1 h
- Atenúa el receptor de tromboxano A
- Excreción biliar y se altera por
2, o sea la agregación plaquetaria
insuficiencia hepática.
- EXP 3174, metabolito mas activo,
- La dosis oral recomendada es de 40 a
reduce la COX-2
80 mg una vez al día
- T max: 1 a 3 h
- Dosis: una o dos veces al día, total 25 Valsartán.
a 100mg/día
- Vida media: 9h
- Eliminación: 70%hepatica, 30% renal,
afectada por insuficiencia hepática
- Tmax: 2 a 4 h
- Alimentos disminuyen su absorción
- Su dosis oral es de 80 a 320 mg una
vez al día.

APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA I.

 Hipertensión
 el irbesartán y el losartán se aprobaron para la nefropatía diabética
 el losartán para profilaxis de la apoplejía
 el Valsartán para insuficiencia cardiaca y para reducir la mortalidad en pacientes
estables en términos clínicos con insuficiencia o disfunción del ventrículo izquierdo
después de infarto del miocardio
 Se dispone asimismo de ARB en combinaciones de dosis fijas con hidroclorotiazida
 En la actualidad se recomienda utilizar inhibidores de la ACE como fármacos de
primera línea para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y reservar los ARB para la
terapéutica de este padecimiento en pacientes que no toleran los inhibidores de la
ACE o no tienen una respuesta satisfactoria a estos medicamentos.
 Los ARB son nefroprotectores en la diabetes mellitus tipo 2 en parte a través de
mecanismos independientes de la presión arterial
 el irbesartán conserva el ritmo sinusal en pacientes con fibrilación auricular de larga
duración, persistente.
  Los informes indican que el losartán es seguro y muy eficaz en el tratamiento de la
hipertensión portal en pacientes con cirrosis e hipertensión portal sin alterar la
función renal.

EFECTOS SECUNDARIOS:

- No originan tos, menor incidencia de angioedema.

- Capacidad teratógeno
- En pacientes con estenosis renal originan hipotensión, oliguria, hiperazoemia progresiva o
insuficiencia renal aguda
- Hiperpotasemia en sujetos con nefropatía o en individuos que reciben complementos de
potasio o diuréticos ahorradores de este ion
- intensifican el efecto hipotensor de otros antihipertensor
- casos excepcionales de anafilaxia, anomalías en la función hepática, hepatitis,
neutropenia, leucopenia, agranulocitosis, prurito, urticaria, hiponatremia, alopecia y
vasculitis, lo que incluye púrpura de Henoch-Schönlein.

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA RENINA

 El angiotensinógeno es el único sustrato específico para la renina y su conversión a

angiotensina I presenta un paso que limita la velocidad para la generación de los
componentes del RAS.
 Aliskireno es el único aprobado

 El Aliskireno tiene efectos hipotensores similares a los que se obtienen con los
inhibidores de la ACE y los ARB.
 compuesto no peptídico de bajo peso molecular que es un inhibidor competitivo
potente de la renina.
 El Aliskireno tiene una afinidad 10 000 veces superior a la renina (IC50 de casi 0.6 nM)
en comparación con cualquier otra peptidasa aspártica
 EFECTOS FARMACOLOGICOS
 Se une al sitio activo de la renina para antagonizar la conversión de
angiotensinógeno en angiotensina I, con lo que se reduce la producción de
angiotensina II. Inhibe la renina plasmática
 SANOS: Disminución de la presión arterial dependiente de la dosis, reduce la
actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angiotensinas I y II, pero
 incrementa la concentración de renina plasmática en 16 a 34 veces por la pérdida
de la retroalimentación negativa de asa corta de la angiotensina II.
 El Aliskireno también disminuye las concentraciones plasmáticas y urinarias de
aldosterona y favorece la natriuresis
 el Aliskireno tiene eficacia similar a la administración de dosis altas de Valsartán
para reducir la presión arterial, reducir la albuminuria, normalizar la creatinina
sérica y proteger contra el daño de órganos terminales
 Farmacología clínica:
o una sola dosis de 150 o 300 mg/día.
o Su biodisponibilidad es baja (alrededor del 2.5%), pero su gran afinidad y
potencia compensan la baja biodisponibilidad.
o T ½: 20 a 45h
o Tmax: 3 a 6h
o Unión a proteínas 50%, independiente de la concentración
o El Aliskireno es un sustrato para la glucoproteína P (Pgp), lo que explica su
baja absorción
o Alimentos grasos disminuyen absorción
o Eliminacion por heces (78%), hepática (1,4%) y renal (25%)
o El Aliskireno es bien tolerado en los ancianos, en personas con
hepatopatías e insuficiencia renal, así como en personas con diabetes tipo
2
 USOS TERAPEUTICOS:
o Antihipertensor dependiente de la dosis, tan eficaz como: ACE (ramiprilo),
los ARB (losartán, irbesartán, Valsartán) y la hidroclorotiazida para reducir
la presión arterial en pacientes con hipertensión leve a moderada. Es tan
eficaz como el lisinoprilo para reducir la presión arterial en casos de
hipertensión grave.
o Daño a órgano terminal: previene hipertrofia ventricular izquierda,
insuficiencia cardiaca, renoprotector en pacientes con hipertensión y
diabetes tipo 2. Tiene efectos cardioprotectores y renoprotectores en el
tratamiento combinado; sin embargo, aún es necesario conocer las
ventajas a largo plazo.
o Se recomienda la administración de aliskireno en pacientes que no toleran
otros tratamientos antihipertensores o combinado con otros fármacos
para un mayor control de la presión arterial.
 EFECTOS ADVERSOS:
o Bien tolerado, efectos adversos leves
o Síntomas gastrointestinales leves: diarrea, dolor abdominal, dispepsia y
reflujo gastroesofágico.
o Cefalea
o Nasofarinangiodema
o Tos (menor frecuencia que con iECAS)
o Exantema
o Hipotensión
 o Hiperpotasemia en diabéticos con tratamiento combinado
o Aumento de ácido úrico
o Cálculos renales
o Gota.
 CONTRAINDICADO EN EL EMBARAZO
 INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
o Reduce la absorción de furosemida en 50%
o Irbersartan reduce la Cmax del aliskireno en 50%
o Concentraciones se incrementan con: ketoconazol, atorvastatina,
ciclosporina, que inhiben la glucoproteína p