Clase 1 Farmacología de sistemas

Sistema Renina- Angiotensina-Aldosterona (SRAA)

Acá se presenta el mecanismo clásico que se ha estudiado en años anteriores, es decir Angiotensinógeno->Angiotensina
1-> Angiotensina 2.

La enzima convertidora de angiotensina (ECA), transforma de angiotensina 1 a angiotensina 2, pero también existe la
enzima ECA 2, la cual permite la síntesis de angiotensina 1-7, la cual es un péptido vaso activo con función
vasodilatadora.

También esta presente la angiotensina 1-9 que se obtiene de forma directa de la angiotensina 1 gracias a la acción de la
enzima ECA 2.

Dentro de la ruta clásica la angiotensina 2 posee una contra-regulación, dado que esta genera vasoconstricción ante una
caída de presión arterial, por lo que se requieren las otras angiotensina que generan vasodilatación.

Angiotensina 1-7 y 1-9 no presentan la misma distribución.

Esta ruta no solamente regula de forma global la presión arterial, sino que también posee otras funciones como
paracrinas, endocrinas y autocrinas a nivel tisular, es decir en otros tejidos, como lo es la modulación de vasos de
pequeño calibre.

Pueden ser reguladas estas vías por sistemas de neuro inflamación, dado que se comunican con esta cascada.

DPP4 y GLP1 son péptidos que están regulando la glicemia, por tanto, si se posee un mejor control a este nivel se podrá
tener fármacos más eficientes o a si mismo se podría desarrollar fármacos con más efectos que alcancen otros tejidos.

Actualmente se habla que existe un efecto benéfico de algunos inhibidores de la ECA, en tratamientos de cáncer,
problemas de cartílago, problemas inflamatorios y esquizofrenia.
Se muestra una vía mas simplificada, donde se observa el angiotensinógeno el cual es un péptido que en presencia de la
renina (hormona presente en los riñones) se transformara en angiotensina 1, luego a partir de esta con la ECA se obtiene
angiotensina 2 o por peptidasas como las peptidasas neutras se obtiene la angiotensina 1-7 o con la ECA 2 se obtiene
angiotensina 1-9 y luego a partir de esta ultima se obtiene la angiotensina 1-7.

La angiotensina 1-7 tiene funciones vasodilatadoras al actuar sobre el receptor Mas.

Los receptores que se muestran, AT1, AT2 y Mas son receptores acoplados a proteína G.
Esta corresponde a una diapositiva presentada por el premio nacional de ciencias Dr. Sergio Lavanderos, el cual estudio
e informo las funciones de la angiotensina 1-7.

Se denomina la ruta de las “no canónicas” donde participan las endopeptidasas neutras, angiotensina 1-7 entre otras.

Se observa la disposición de los órganos, pues el sistema de neuropéptidos impactara en la secreción de aldosterona.

En la actualidad se encuentra trabajando en el estudio de como la angiotensina 1-9 puede regular funciones
mitocondriales de los miocitos y participar en la prevención de la insuficiencia cardiaca.

Ahora se muestra la disposición de cada una de las dianas ubicándolas en los órganos y tejidos.

Cuando un paciente toma un medicamento que va relacionado a estas vías se podría tener un efecto más allá de lo
esperado, siempre que el medicamento se logre distribuir a los demás niveles.

En esta dispositiva se enseñan cuales son las funciones endocrinas de la angiotensina 2, como lo es la contracción de los
vasos sanguíneos, reabsorción de sodio y secreción de aldosterona, por ello cuando se inhibe la síntesis de angiotensina
2 o se antagonizan los receptores (AT1 y AT2) donde esta actúa se va a inhibir la producción de los efectos
anteriormente mencionados.

También se desarrolla una acción autocrina y paracrina donde hay secreción de células que participan a nivel del
miocardio, es decir un crecimiento celular relacionado a hipertrofia característico de la insuficiencia cardiaca, también se
genera migración celular donde se va a tener un uso en regeneración como en el caso de los cartílagos.

Algunos inhibidores de la ECA son lisinopril, enalapril, captopril y ramipril. Lisinopril no se utiliza en Chile, captopril se
usa de manera intravenosa tiene mucha utilización en urgencias, este tiene problemas en el uso de la vía oral dado que
produce tos e hipotensión, generando así desmayos debido a que era muy potente, cabe destacar que es de gran
importancia en la atención secundaria (hospitales).

Todas las angiotensinas incluyendo el angiotensinógeno son péptidos derivados de prolina, es decir es derivado de
proteínas.

En la imagen se presentan medicamentos y sus dianas de inhibición.

Todos estos fármacos se pueden administrar por vía oral, menos captopril.
Tienen un papel protector en la patogenia pues se activan ante una hipotensión aguda, como puede ser en una
hemorragia o en un shock.

La activación crónica del sistema renina-angiotensina-aldosterona, puede generar vasoconstricción, inflamación… son
efectos riesgosos, los fármacos inhibidores de ECA solucionan estas cosas, pero los malos hábitos generan que no se
logre una apropiada mejoría.
La cascada inicia en la célula yuxtaglomerular renal, la hiperfunción renal y la disminución del transporte de sodio genera
una activación del sistema nervioso simpático ocasionada por los receptores Beta 1, todo esto ocurre en la vascula
densa del túbulo distal, se comenzara a liberar renina. La renina llega al plasma, de esta manera podrá transformar
angiotensinógeno que esta sintetizado en el hígado a angotensina 1, lo que se libera en el torrente sanguíneo, luego en
el pulmón y riñón se encuentra la ECA que va a transformar la angiotensina 1 en angiotensina 2.
La ECA posee dos sustratos angiotensina 1 y bradicinina, esta ultima cuando se inhibe la ECA se comienza a acumular y
no es metabolizada a un péptido inactivo, lo que termina generando tos.

En algunos pacientes, los IECA pueden causar efectos secundarios como tos, mareos o náuseas. Si un paciente
experimenta estos efectos secundarios, el médico puede considerar cambiar el medicamento a un ARA2 en lugar de un
IECA. Esto se debe a que los ARA2 actúan de manera similar a los IECA pero con menos efectos secundarios en algunos
pacientes.

Sin embargo, si un paciente tolera bien el uso de un IECA y no experimenta efectos secundarios, no hay necesidad de
cambiar a un ARA2 a menos que exista otra razón médica para hacerlo. En general, el médico elegirá el medicamento
que mejor se adapte a las necesidades individuales del paciente y que tenga menos efectos secundarios o
contraindicaciones en función de su historia clínica y sus condiciones médicas actuales.

La primera línea de tratamiento de la hipertensión es un IECA.

En general los IECA reducen la secreción de aldosterona, en la crisis hipotensora la angiotensina 2 además de generar
vasoconstricción en los vasos de alto calibre, también aumenta los niveles de aldosterona para que el riñón aumente la
reabsorción de sodio de los túbulos distales, produciendo retención de sodio, entonces al reducir los niveles de
aldosterona desembocara en la liberación de sodio y eso se contrapone con la excreción de potasio, lo que genera
hiperpotasemia o hipercalemia, solo en pacientes sin función normal del riñón.

Antiguamente la primera línea de tratamiento de la hipertensión era un diurético.

En el diagrama presentado se puede observar que al angiotensina 2 puede ser producida por otras enzimas, siendo el
40% producidas por ejemplo por endopeptidasas neutras, ECA2, esto explica porque la terapia con IECA a veces necesita
más medicamentos que la apoyen u hábitos saludables.

La angiotensina 1-7 genera un efecto vasodilatador-proliferativo-antifibrotico-antitrombotico mediante su unión al

receptor MAS.
La angiotensina 2 actúa sobre los receptores AT1 y AT2.

La interacción con AT1:

1. Vasoconstricción: La activación de los receptores AT1 en las células musculares lisas de los vasos sanguíneos
causa una contracción de los mismos, lo que aumenta la resistencia vascular periférica y aumenta la presión
arterial.

2. Estimulación de la secreción de aldosterona: La Ang II, a través de la activación de los receptores AT1 en las
células de la corteza suprarrenal, estimula la secreción de aldosterona, una hormona que aumenta la
reabsorción de sodio y la excreción de potasio en los riñones, lo que también contribuye a aumentar la presión
arterial.

3. Estimulación de la síntesis y liberación de catecolaminas: La Ang II también puede estimular la síntesis y

liberación de catecolaminas, como la adrenalina y la noradrenalina, que aumentan la frecuencia cardíaca y la
contractilidad, lo que también contribuye a aumentar la presión arterial.

4. Estimulación del crecimiento celular y la proliferación: La Ang II también puede estimular el crecimiento celular y
la proliferación en varios tejidos, incluyendo el músculo liso vascular, el miocardio y el riñón, lo que puede
contribuir al desarrollo de enfermedades cardiovasculares y renales.

Mientras que con AT2:

La interacción de la angiotensina II (Ang II) con los receptores AT2 produce efectos opuestos a los producidos por la
activación de los receptores AT1. Aunque los efectos de los receptores AT2 aún no están completamente comprendidos,
se ha demostrado que pueden tener los siguientes efectos:

1. Vasodilatación: La activación de los receptores AT2 en las células musculares lisas de los vasos sanguíneos
produce una vasodilatación, lo que disminuye la resistencia vascular periférica y disminuye la presión arterial.
 2. Inhibición del crecimiento celular: La activación de los receptores AT2 en el músculo liso vascular, el miocardio y
el riñón puede inhibir el crecimiento celular y la proliferación, lo que puede tener efectos protectores contra el
desarrollo de enfermedades cardiovasculares y renales.

3. Estimulación de la apoptosis: La activación de los receptores AT2 también puede estimular la apoptosis o muerte
celular programada en algunos tipos de células, lo que puede tener un papel en la regeneración y reparación de
los tejidos.

También posee un efecto de liberación del ácido nítrico, también se puede lograr a nivel paracrino por la angiotensina 1-
7.

Es importante repasar la distribución de los receptores (se muestra en la imagen).

La principal vía de obtención de ang 1-7 es por la ECA2, que se encuentra en el endotelio, desencadenando un rol
protector.

¿se inhibe la angiotensina 1-7 al utilizar un IECA o un ARA2?

No, al utilizar un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista del receptor de
angiotensina II tipo 2 (ARA2), no se inhibe la angiotensina 1-7 (Ang 1-7). De hecho, estos medicamentos pueden
aumentar la producción de Ang 1-7 al reducir la producción de Ang II y, por lo tanto, aumentar la disponibilidad de su
sustrato, la angiotensina I (Ang I), para ser procesada por la enzima convertidora de angiotensina II (ECA2) en Ang 1-7.

Una hipertensión que no se controla genera problemas hacia las arterias renales por el aumento de presión, generando
nefropatía.
Si hay una liberación crónica de ang 2 ocurre lo que se muestra en el tercer cuadro.

Cuando se habla de proliferación del musculo liso esta cada vez peor, pues se esta remodelando para conllevar un
problema.
Los efectos pleiotrópicos se refieren a los efectos de una molécula o medicamento que van más allá de su función
principal o esperada. En otras palabras, son efectos secundarios beneficiosos no previstos de una molécula o
medicamento en el cuerpo.

Los fármacos que inhiben o modulan el SRAA será beneficioso para cada una de estas patologías.
Entre los fármacos inhibidores directos de renina se encuentra el arisquiden.

Los fármacos presentados debiesen ser de primera línea para los pacientes diabéticos.
El B2 es de bradicinina.