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Captulo 24

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Nidia Basso

Palabras clave
Renina, angiotensingeno, enzima de conversin, angiotensina II, homeostasis cardiovascular-renal.

Abreviaturas utilizadas
ACTH: adrenocorticotrofina
ADH: hormona antidiurtica
Ang I: angiotensina I
Ang II: angiotensina II
ARP: actividad rennica plasmtica
cAMP: adenosin monofosfato cclico
cGMP: guanosin monofosfato cclico
DNA: cido desoxirribonucleico
ECA: enzima de conversin de Ang
IECA: inhibidores de la ECA
NO: xido ntrico
NOS: xido ntrico sintasa
RNA: cido ribonucleico
ROS: especies reactivas del oxgeno
SNC: sistema nervioso central
SRA: sistema renina-angiotensina

Sntesis Inicial
La renina es una enzima liberada por el rin que acta sobre su sustrato; el angiotensingeno de origen heptico
libera angiotensina I, un decapptido inactivo.
La enzima de conversin de angiotensina (ECA) bsicamente, a nivel epitelial pulmonar, hidroliza la angiotensina I y
libera el octapptido angiotensina II, poderoso agente vasoconstrictor que interviene en la homeostasis cardiovascular
y renal.
La inhibicin de la ECA bloquea la formacin de angiotensina II y potencia la actividad de la bradiquinina, que tiene
efectos opuestos a nivel renal y cardiovascular.
La angiotensina II, actuando sobre sus receptores AT1, genera efecto vasoconstrictor directo, aumenta la descarga
simptica, produce retencin de agua y sodio y liberacin de aldosterona de la corteza suprarrenal.

El SRA es un complejo sistema enzimtico que lleva final- en el plasma: el angiotensingeno. La renina libera de este el
mente a la generacin de Ang. II y otros polipptidos de decapptido aminoterminal casi inactivo: la Ang. I; sobre este
gran importancia fisiolgica y fisiopatolgica en la homeos- compuesto acta otra enzima, una dipeptidil carboxipeptidasa,
tasis de la presin arterial y del metabolismo del agua y del bsicamente de origen endotelial que, dada su funcin, se ha
sodio y con significativa participacin en las enfermedades denominado ECA, capaz de hidrolizar los dos aminocidos del
cardacas, cerebrales y renovasculares. extremo carboxiterminal del decapptido y dar origen al prin-
La renina, sintetizada y liberada fundamentalmente en el cipio activo de todo el sistema: el octapptido Ang. II. La ECA
rin, es una aspartilproteasa muy especfica que hidroliza un es muy inespecfica e interviene en el metabolismo de otros
nico sustrato, una alfaglobulina, de origen heptico, presente polipptidos, como la bradiquinina, inactivndolos. Por consi-

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guiente, la inhibicin de la ECA es responsable de varios efectos un mecanismo 1-adrenrgico. La secrecin de renina me-
fisiolgicos de gran importancia. La vida media del octapptido diada por los nervios renales constituye un sistema de res-
activo es muy breve ya que es rpidamente degradado a ppti- puesta aguda a cambios posturales, prdida de volumen, etc.
dos de menor peso molecular por distintas enzimas genrica- Existen varios factores humorales que intervienen en el
mente denominadas angiotensinasas. proceso de liberacin de renina renal. Algunos favorecen y
Las clulas yuxtaglomerulares del rin constituyen el otros inhiben la liberacin de la enzima. Entre los primeros
sitio fundamental de la sntesis, el depsito y la liberacin se encuentran los agonistas 1-adrenrgicos y las prostaglan-
de la renina que pasar al plasma como sistema endocri- dinas vasodilatadoras. El segundo mensajero intracelular
no. La renina se encuentra en grnulos citoplasmticos en primordial en el mecanismo de liberacin de renina es el nu-
las clulas epitelioides de la pared arteriolar preglomerular, cletido cclico cAMP, que sera el mediador de los agonistas
formando parte del llamado aparato yuxtaglomerular del ri- mencionados por la activacin de adenilciclasa en la clula
n. Su principal caracterstica es que el citoplasma presenta yuxtaglomerular.
grnulos secretorios (clula secretora) y miofilamentos (c- Los mecanismos inhibitorios estaran mediados por un
lula muscular lisa). El paso inicial para la sntesis de renina aumento del calcio intracelular, calmodulina dependiente.4
renal es la formacin de preprorenina por el RNA mensajero En general, existe una correlacin negativa entre la concen-
correspondiente. Esta forma intermedia es transportada al tracin intracelular de calcio y la liberacin de renina. La
retculo endoplsmico, donde es clivada y libera la prore- despolarizacin de las clulas yuxtaglomerulares permite la
nina que pasa a travs del aparato de Golgi, es glicosilada y entrada de calcio e inhibe la secrecin de renina. Los factores
depositada en grnulos lisosomales. En estos se forma, por humorales inhibitorios incluyen la Ang. II, los agonistas a-
hidrlisis, la renina activa. Los grnulos que contienen re- adrenrgicos, la endotelina, los agonistas A1 de adenosina, el
nina activa migran hacia la membrana celular y liberan la tromboxano, etc. El nucletido cclico cGMP podra actuar
enzima por exocitosis al lumen vascular o al intersticio re- como segundo mensajero del efecto inhibitorio, dado que
nal.1 La prorenina, o renina inactiva, tambin es liberada a los factores que estimulan la guanilato ciclasa como el factor
la circulacin. No se conoce el rol fisiolgico de la prorenina natriurtico atrial y el xido ntrico, inhiben la liberacin
plasmtica cuya concentracin, en condiciones basales, es de renina.
entre 2 y 10 veces mayor que la renina circulante. Se ha pos- El angiotensingeno es el nico precursor proteico co-
tulado la presencia de receptores de prorenina que podran nocido de los pptidos de la familia de las angiotensinas.5
activarla en la superficie celular, ligarla e internalizarla para El angiotensingeno es una glicoprotena de peso molecular
su inactivacin o internalizarla y activarla para actuar como aproximado a 62.000 Da. Existe un precursor del sustrato:
un SRA local. Su funcin es motivo de investigacin en la el pre-pro-angiotensingeno procesado y glucosilado de tal
actualidad.2, 3 forma que resulta dependiente de la especie y del tejido estu-
La secrecin de renina est condicionada por muchas va- diado. La Ang. I est ubicada en el terminal amino del sus-
riables que actan a travs de varios mecanismos y fijan su trato. El componente plasmtico se genera en los hepatoci-
concentracin plasmtica. En general, est controlada por el tos, mientras que puede ser tambin sintetizado en el SNC,
barorreceptor renal, la mcula densa, las terminaciones ner- corazn, tejido vascular, rin y adipocitos (componente
viosas renales y los factores humorales. El primero es, proba- tisular). La concentracin de la enzima como la del angio-
blemente, el de mayor poder. Est situado en la arteriola afe- tensingeno determina la actividad fisiolgica del sistema.
rente y estimula la liberacin de renina cuando cae la presin En este sentido, en ratones genticamente condicionados,
de perfusin renal, y viceversa. La estimulacin crnica del para expresar de 0 a 4 copias del gen que codifica al angio-
barorreceptor renal contribuye a la fase hiperreninmica de tensingeno, la presin arterial es directamente proporcional
la hipertensin renovascular que puede llevar a un aumento a la concentracin de la prohormona en plasma.
permanente de la liberacin y de la sntesis de la enzima. Varias enzimas tisulares pueden hidrolizar al angiotensi-
La mcula densa est formada por un grupo de clulas ngeno para generar angiotensina a nivel local. La catepsina
modificadas del tbulo distal del nefrn, ubicadas en la parte G y la quimasa liberan Ang. I, mientras que la tonina forma
distal del asa de Henle y adyacentes a las clulas yuxtaglo- directamente Ang II.
merulares de la arteriola aferente. El tringulo delimitado El hepatocito sintetiza y secreta el angiotensingeno sin
por las arteriolas aferente y eferente, la mcula densa y el generar depsitos de este. La vida media de la prohormona
retculo conjuntivo constituye el llamado aparato yuxtaglo- en el plasma es prolongada, hasta 16 horas. Los niveles plas-
merular. Las clulas de la mcula densa seran capaces de de- mticos son el resultado de la regulacin transcripcional y de
tectar cambios en la concentracin de cloruro de sodio que la vida media tanto del RNA mensajero celular como de la
llega al tbulo distal, generando una seal capaz de activar o protena en el plasma.
inhibir la liberacin de renina por el aparato yuxtaglomeru- La concentracin plasmtica de angiotensingeno est re-
lar. El mecanismo de la mcula densa sera un sistema de gulada por factores humorales. Recientemente se ha postula-
adaptacin crnica, ms que un mediador de ajuste agudo. do que la regulacin hormonal se efecta por control trans-
Las clulas yuxtaglomerulares se encuentran ampliamen- cripcional a travs de la accin de un promotor inducible
te inervadas por nervios simpticos. La estimulacin de estos por varias hormonas, localizado en el DNA nuclear ms all
produce un aumento de la liberacin de renina a travs de del sitio de iniciacin de la transcripcin Las hormonas glu-
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cocorticoides de la corteza suprarrenal o el ACTH aumentan vidad del sistema enzimtico y, por lo tanto, en la ARP y en
su nivel plasmtico, aparentemente, por accin directa sobre la regulacin de la presin arterial.
el hgado, mientras que la hipofisectoma, la adrenalectoma La enzima convertidora de angiotensina transforma al
o la enucleacin adrenal provocan una dramtica cada de la decapptido inactivo Ang. I en el octapptido activo Ang.
prohormona. Asimismo, los estrgenos, las hormonas tiroi- II por hidrlisis del dipptido carboxiterminal histidil-leu-
deas y la angiotensina II incrementan su concentracin. La cina. Se trata de una dipeptidil carboxipeptidasa que no es
Ang II tiene un efecto de retroalimentacin positiva por me- especfica para la Ang. I, ya que hidroliza una variedad de
dio del receptor AT1. Esta secuencia regulatoria especfica otros polipptidos, incluyendo la bradiquinina, encefalinas
del DNA perteneciente al gen de angiotensingeno presenta y sustancia P. La ECA es mejor kininasa que angiotensinasa
sitios de fijacin para distintos factores capaces de inducir o encefalinasa debido al valor muy reducido de su Km al hi-
la transcripcin y estabilizar el RNA mensajero resultante. drolizar la bradiquinina. La ECA intervendra en la homeos-
Se ha estudiado la participacin de la concentracin del tasis circulatoria general y sectorial al potenciar un poderoso
angiotensingeno en la velocidad de la reaccin enzimtica. sistema vasoconstrictor e inhibir un potente sistema vaso-
La determinacin del Km del sistema enzimtico demostr dilatador. Los inhibidores de la ECA interfieren con las dos
ser igual o menor que la concentracin de la prohormona reacciones enzimticas, aumentan la vida media de la bra-
en plasma, por consiguiente, insuficiente para producir la diquinina e impiden la formacin de la Ang. II (fig. 24.1).
mxima velocidad de la reaccin. Las variaciones del nivel La mayor parte de la ECA se encuentra insertada en la
de angiotensingeno intervienen en la regulacin de la acti- membrana celular. La hidrlisis proteoltica resulta en la libe-

Figura 24.1 Representacin esquemtica de la cascada enzimtica del sistema renina-angiotensina.


ARA: antagonistas de receptores de Ang. II.
IECA: inhibidores de la enzima de conversin.
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racin de la enzima; este hecho sucede normalmente y la ECA Ang. tiene efectos contrarios a la Ang. II, es vasodilatadora y
puede ser detectada en muchos fluidos corporales. En la pared previene la accin proliferativa y profibrtica del octappti-
vascular se la encuentra en la membrana de las clulas endo- do, actuando como un competidor inhibitorio endgeno.1,
teliales, donde hidroliza los pptidos circulantes, como Ang. 7
Esta nueva enzima actuara como un regulador del SRA.
I y bradiquinina. Los vasos del pulmn, cerebro y retina son La inhibicin crnica de la ECA aumenta la concentracin
ricos en ECA. El rin contiene tambin una concentracin plasmtica y tisular de Ang., con su probable participacin
elevada de ECA. en los efectos protectores de los inhibidores de la ECA.8
La cascada enzimtica tiene un papel fundamental en La Ang. II, como otras hormonas peptdicas, acta sobre
la regulacin de la presin arterial y en la homeostasis hi- receptores ubicados en la membrana celular.9 Bsicamente,
drosalina a travs de la formacin de angiotensina.6 Las se han descrito dos tipos principales de receptores de Ang.
acciones rpidas de la Ang. II constituyen la respuesta in- II: AT1 y AT2. La mayora de las acciones del polippti-
mediata, cuyo objetivo es mantener la homeostasis circu- do se ejercen a travs de los receptores AT1. Los receptores
latoria cuando se encuentra amenazada por una disminu- AT1 pertenecen a la familia de los receptores de hormonas
cin del volumen intravascular. Los efectos agudos son los peptdicas con siete regiones intramembrana, ligados a una
siguientes: protena G. En todos los rganos en que se ha estudiado, la
ocupacin de los receptores por la Ang. II activa la fosfolipa-
a) Vasoconstriccin para disminuir la capacidad del sector sa C, que induce la hidrlisis de un ster del fosfatidilinositol
arterial. y libera inositol trifosfato y diacil glicerol. Estos segundos
mensajeros aumentan la concentracin de calcio intracelular
b) Aumento de la secrecin de aldosterona para promover la
y activan la protena cinasa C. Los principales efectos son
retencin de sodio.
la contraccin del msculo liso vascular y la liberacin de
c) Efecto dipsgeno y liberacin de vasopresina para conser- aldosterona. Estimula tambin la fosfolipasa A2, que genera
var los fluidos. la cascada de las prostaglandinas y eicosanoides. La auto-
fosforilacin de los receptores AT1, que tienen capacidad
d) Mayor fuerza de contraccin miocrdica para aumentar
intrnseca de tirosina cinasa similar a los receptores de insu-
el volumen minuto.
lina, aumenta su actividad.
e) Potenciacin de los efectos simpticos para incrementar Los receptores AT2 son ms prevalentes en el feto que
la accin vasoconstrictora e inotrpica de la angiotensina. en la adultez. Se ha aislado un cDNA que codifica el re-
ceptor AT2. Este receptor tiene una estructura similar al
En trminos generales, la Ang. II aumenta la resistencia AT1 con siete regiones transmembrana. El receptor AT2
perifrica por su efecto constrictor directo y extremadamen- tiene muy baja afinidad por los antagonistas AT1, como
te potente sobre el msculo liso vascular. Simultneamente, el losartan, pero mucha afinidad por otros antagonistas
a travs de la homeostasis hidrosalina modula el volumen no peptdicos, como el PD123319 y el PD123177. Se ha
plasmtico y el volumen minuto al actuar sobre la segunda postulado que estos receptores estaran vinculados al creci-
variable, que regula la presin arterial. Por otra parte, la Ang. miento y a la remodelacin de los rganos. En este sentido,
II posee, adems de su efecto presor directo sobre el msculo los receptores AT2 antagonizaran los efectos que la Ang. II
liso vascular, un efecto presor indirecto, a travs del SNC. ejerce a travs de los AT1, especficamente el efecto presor
La activacin de receptores centrales de Ang. II produce un y promotor del crecimiento celular. Se los ha relacionado
aumento de la actividad simptica perifrica y liberacin de tambin con los mecanismos de apoptosis. En general, es
ADH. necesario profundizar los estudios sobre la(s) funcin(es)
La Ang. II, administrada en dosis no presoras por pero- de los receptores AT2. La Ang.1-7 se fija tambin a un re-
dos prolongados, tiene efectos trficos. Entre estos se en- ceptor de membrana acoplado a una protena G, que se
cuentran la hiperplasia del msculo liso vascular, hipertrofia ha identificado como receptor Mas; tambin puede fijarse
del miocardio, aumento de la matriz extracelular y mayor dbilmente a los AT1 y AT2.
respuesta contrctil vascular a dosis mnimas de agentes va- El endotelio vascular produce y libera sustancias vaso-
soconstrictores. Todos estos efectos constituiran una lenta dilatadoras que actan sobre las clulas del msculo liso
remodelacin estructural del sistema cardiovascular para vascular subyacente; entre ellas se encuentra el NO. En
contrarrestar la disminucin prolongada del volumen intra- su liberacin participa la NOS endotelial y una serie de
vascular. Dado que esta ltima condicin no es habitual en cofactores indispensables que operan sobre el aminocido
el hombre, los efectos trficos de la Ang. II terminan siendo l-arginina para generar NO. El NO es un radical libre del
ms patognicos que protectores. oxgeno que produce la relajacin de las clulas del ms-
La Ang. I, el decapptido, es hidrolizada primordialmen- culo liso vascular adyacentes. Se ha sugerido que la dis-
te por la ECA, pero tambin por otras endopeptidasas ti- funcin endotelial est asociada con la participacin de las
sulares para formar Ang.1, 7 Por otra parte, un homlogo de ROS, que generan estrs oxidativo a nivel vascular y alte-
la ECA, denominado ECA2, ha sido descrito en el aparato raciones del equilibrio redox cardiovascular y renal, y por
cardiovascular y en el rin.7 Esta enzima presenta una gran consiguiente ha sido implicada en la patognesis de la hi-
especificidad para generar Ang.1, 7 a partir de la Ang. II. La pertensin arterial esencial. El rin y los vasos producen
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significativas cantidades de ROS, derivadas de la actividad Bibliografa sugerida


de la NADPH oxidasa, que en ciertas condiciones juegan
un papel importante en la insuficiencia renal y en el dao 1. Kurtz, A. Control of renin synthesis and secretion. Am J Hypertens
2012; 25:839-847
vascular.10 La activacin del SRA ha sido postulada como
2. Danser, A.H. y Deinum, J. Renin, prorenin and the putative (pro)
mediadora del incremento de las ROS debido a la accin renin receptor. Hypertension 2005; 46: 1069-1076.
estimulante de la Ang. II sobre la NADPH oxidasa. En 3. Nguyen, G. Renin/prorenin receptors. Kidney Int 2006; 69:1503-
este sentido, algunos de los efectos hipotensores y protec- 1506.
tores de rgano blanco de los IECA y de los antagonistas 4. Ortiz-Capisano, M.C.; Ortiz, P.A. y col. Decreased intracellular cal-
de receptores AT1 se han adjudicado a la inhibicin de la cium stimulates renin release via calcium-inhibitable adenylyl cyclase.
NADPH oxidasa, con la consecuente disminucin de las Hypertension 2007; 49: 162-169.
ROS. Experimentalmente, se ha comprobado un efecto si- 5. Dickson, M.E. y Sigmund, C.D. Genetic basis of hypertension: revi-
siting angiotensinogen. Hypertension 2006; 48:14-20.
milar en los animales viejos tratados crnicamente con uno
6. Fyhrquist, F. y Saijonmaa, O. Renin-angiotensin system revisited. J
u otro de estos agentes teraputicos.
Intern Med 2008; 264:224-236.
A pesar de que no existen evidencias, tanto en la hiper-
7. Raizada, M.K. y Ferreira, A.J. ACE2: a new target for cardiovascular
tensin espontnea experimental como en la hipertensin disease therapeutics. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 50:112-119.
esencial humana de una activacin, ya sea del SRA renal o 8. Carey, R.M. y Siragy, H.M. Newly recognized components of the
del presente en otros tejidos, toda la informacin acumulada renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal
seala que el sistema enzimtico tiene una clara influencia regulation. Endocr Rev 2003; 24: 261-271.
en los mecanismos de regulacin cardiovascular y que la in- 9. Horiuchi, M.; Iwanami, J. y Mogi, M. Regulation of angiotensin
hibicin de este no solo disminuye y permite controlar la II receptors beyond the classical pathway. Clin Sci (Lond) 2012;
123:193-203.
PA, sino que tambin tiene efectos benficos en la protec-
10. Nitenberg, A. Hypertension, endothelial dysfunction and cardiovas-
cin de los rganos blanco. cular risk. Arch Mal Coeur Vaiss 2006; 99: 915-921.