Complejo mayor de histocompatibilidad

 Generalidades
— Corresponde a un grupo de genes que codifican a proteínas que funcionan como receptores llamados
HLA (human leucocite antigen)
— HLA: albera péptidos antigénicos y los presenta a los LT

— Concepto
— MHC: genes
— HLA: proteína ya codificada a partir del MHC
— Definiciones
— Alelo
— Variante genética: cada individuo tiene dos alelos por cada gen, uno heredado del padre
y otro de la madre
— En el fenotipo se expresa uno de estas dos variantes (de los alélelos)
— Haplotipo
— Conjunto de alelos heredados en bloque por ubicarse en la misma región cromosómica
— Por cada región, cada individuo tiene dos haploticos: uno heredado del padre y otro de
la madre
— Locus
— Es lo mismo del sitio, del gen
— Loci: plural de locus
— Polimorfismo
— Conjunto de alelos de un mismo gen
— Conjunto de variantes genéticas que pueden haber para un mismo gen 
puede estar dado por el tipo de par de bases presentes en un alelo respecto a
otro
— Ej: color de ojos
— Hay una gama de colores de ojos y cada una de esa gama de colores son
alelos, variantes para el mismo gen
— Son posibilidades de una característica
— Polimorfismo genético
— Promueve la diversidad dentro de
una población  por eso se
pueden encontrar diferentes tipos
de colores de ojos en una
población
 Presentación antigénica
— Tipos
— Clase I
— Clase II
— En su porción periférica interactúan con el receptor de LT
CD4 y CD8
 — Entre el TCR y éstas se encuentra el péptido antigénico obtenido a partir de la degradación de la
sproteínas del antígeno
 Características del MHC
— 1. Es poligenético
— Las proteínas que son codificadas a partir del MHC provienen de un grupo de genes que
contiene la información, no es un solo gen
— Importante para tener más posibilidades de expresión
— 2. Elevado poliformismo
— Hay un elevado número de alelos (variaciones) del mismo gen en la misma población

— Las HLA presentan péptido de diversos antígenos, además de péptidos propios: es

importante conocer el tipo de HLA en trasplantes, porque al donar un órgano que
expresa péptidos propias de una persona distinta, puede generar rechazo al reconocerlo
como extraños
— Se evita reconocimiento las moléculas de HLA conociendo todos los variantes de
alelos
— 3. Codominancia
— Se expresan ambos alelos heredados de los padres
— Esto aumenta la posibilidad de tener más
variantes genéticas de una molécula en la
misma célula
— Haplotipo
— Bloques de alelos del MHC
— Permite que hayan varias moléculas de
HLA expresadas en las membranas de
las células
— HLA clase 1 (HLA-1)
— Hay 6 moléculas de HLA-1
— HLA clase 2 (HLA-2)
— Entre 10-20 moléculas de HLA-2

Descubrimiento de las HLA

 Trasplante de piel entre ratones de la misma cepa (endocría) o diferente
 — Hubo rechazo (conjunto de manifestaciones clínicas que vienen luego de una RI en contra del injerto)
entre los de cepas diferentes (blancos y negros)
— No hubo rechazo entre cepas iguales (negros y negros)
— Ocurre porque los de la misma cepa comparten sus moléculas del MHC y por eso no hubo rechazo  los
péptidos en el MHC eran los mismos porque la cepa era la misma, evitando el rechazo
— Estas diferencias en una región del genoma se le denominó como MHC

 Ratones y virus
— Experimentos demuestran la especificad de la respuesta inmunitaria ante ratones endocrías
— Los ratones son capaces de eliminar el virus x generando LT CD8
— Al usar los mismos LT CD8 generados para el X ante un virus diferente (Z), no pudieron
realizar su función: éstos al estár encargados de reconocer una porción antigénica
específica (del X), no realizan su función al no poder reconocer la porción antigénica de
otro antígeno (z)

— Reacción en ratones de cepas diferentes  restricción del MHC

— Se usa los CD8 en una cepa diferente (blanco) en mi ratón (negro), ante el virus X (del cual están
especializados en reconocerlo destruirlo)
— En mi ratón (negro) no va a haber respuesta  auqnue los CD8 estén capacitados para
reconcocer el mismo virus, porque las moléculas del MHC del blanco son diferentes a
las de mi ratón
— Conclusión
— LA especificidad del LT (de su TCR) no está solamente dado por el péptido que reconoce
(virus X o Z), sino que por la molécula proveniente del MHC que lo presenta
HLA
 Estructura de los HLA
— Para cada gen vamos a encontrar un producto (proteínas) que van a formar un receptor (moléculas
clásicas) o no, cumpliendo otras funciones (moléculas no clásicas)
— HLA1
— Consisten en dos cadenas de polipéptidos unidas de forma
no covalente, una cadena a codificada por el MHC (o
cadena pesada que es polimórfica), y una subunidad no
codificada por el MHC llamada microglobulina (o liviana;
no polimórfica)
— Contiene tres dominios (a1 y a2 en contacto con lo que
aloja al péptido; a3) unidas a una subunidad de
microglobulina; presenta un dominio intraplasmático por
donde pasan todas las señales y cascadas de señalización;
y una zona de interacción con el CD8

— HLA II
— Las moléculas de la clase II del MHC están compuestas de
dos cadenas polipeptídicas unidas de forma no covalente,
una cadena a y una cadena B
— Al contrario que las moléculas de la clase I los genes que
codifican a ambas cadenas de moléculas de la clase II son
polimórficos y están en el locus del MHC
— Cada subunidad a y b con sus correspondientes regiones: 1
(en contacto con la porción que aloja el péptido) y 2 (en
contacto con el dominio intracitoplasmático)
— En el dominio a2 u b2 se encuentra el sitio de
interacción con el CD4
 Expresión de los HLA y presentación
— HLA I
— Expresión
— En la mayoría de las células nucleadas (no eritrocitos)
— Le presentan antígenos a los CD8: inmunidad citotóxica
— Tienen 6 moléculas del MHC con diferentes variantes del HLA
— Presentación
— Péptidos antigénicos intracelulares: importantes en la infección viral
— Péptidos más pequeños
— HLA II
— Expresión
— Están en las APC (éstas también tienen HLA I): LB, macrófagos y CD
— Presentación
— Péptidos antigénicos extracelulares que fueron procesados por ellas: Le presentan a los
CD4 para desencadenar la respuesta que corresponde
— Péptidos más grandes
— Ambas
— Expresión de péptidos
— Aumentan su expresión ante IFN e ILs

 Procesamiento y presentación por HLA I

 — Procesos en imagen
— Presenta a los CD8 para activarlo
— Características del péptido presentado
— Son muy cortas (de 8-11aa)
— Provenientes de proteínas citosólicas a partir de la degradación de
proteían endógenas propias o prpteíanas extrañas (en el caso de
células infectadas: virus usa la maquinaria de la célula inf)
— Citoquinas

— INF
 Procesamiento y presentación del HLA II

— Se internaliza el microorganismo formando un fagosomas, que para empezar a degradarlo se une con
los lisosomas para formar fagolisosomas y obtener péptidos del microorganismo
— Las moléculas de la clase II del MHC se sintetizan en el RE y se transportan a los endosomas con una
proteína asociada, la cadena invariante (I¡), que ocupa la hendidura de unión al péptido de las moléculas
de la clase II recién sintetizadas
— Las moléculas de la clase II del MHC se transportan en vesículas exocíticas a la superficie celular
— Durante este paso, las vesículas que sacan las moléculas de la clase II del RE se encuentran y
fusionan con las vesículas ecdóticas que contienen antígenos interiorizados y procesados.
— De este modo, las moléculas de la clase II se encuentran con péptidos antigénicos que se han
generado por la proteólisis de las proteínas in por endocitosis y en las vesículas se asocian el
péptido y el MHC.
 — Dentro de las vesículas endosómicas, la I¡ se disocia de las moléculas de la clase II del MHC por
la acción combinada de enzimas proteolíticas y la molécula del HLA-DM (HLA no clásica que
actúa como un intercambiador de péptidos, lo que facilita la eliminando del CLIP -péptido de la
cadena invariante- y la adición de otros péptidos a las moléculas de la dase n del MHC)
— los péptidos antigénicos son entonces capaces de unirse a la hendidura de unión al
péptido disponible de las moléculas de la clase II
— Luego salen en vesícula para situarse en mbr

— Características del péptido

— 10-30 aa
— Derivado de proteínas extracelulares
— Presentación a los CD4
— Citoquinas

— INF y IL
  Resumen de las moléculas del HLA
 Características de la unión péptido-HLA
— Una molécula de HLA puede presentar diferentes tipos de péptidos
— Los aa que se unen al HLA son diferentes a los residuos unidos al TCR
— Los péptidos presentar características comunes que favorecen la interacción (longitud, residuos de aa)
— Baja afinidad entre el péptido y el HLA
— Baja velocidad de asociación
— Una vez que se unen, la estabilidad entre ellos es alta, permitiendo que se aloje hasta varios días
para asegurara la presentación antigénica correspondiente
— El HLA no distingue entre péptidos extraños de los propios

Importancia de los MHC  trasplantes

MHC son las

mismas

MHC son las

mismas

Rechazo
probable

Xenoingerto: Rechazo muy probable

Entre
individuos de
diferente
especie

 Tipos de rechazo
— Rechazo hiperagudo
— Ocurre dentro de las 1ras 24hrs
— Se da por
— la existencia de anticuerpos preformados del receptor  se determina su presencia con
la prueba de cross match
 — Se caracteriza por
— una oclusión trombótica de los vasos del injerto que comienza a los pocos minutos u
horas de que se anastomosen los vasos sanguíneos del receptor a los del injerto
— Rechazo agudo
— Días-semananas
— Hay una reacciones mediadas por células T
— Reconocimiento del MHC de las células por los LT: se vuelven reactivos a las células del
HLA del donante  prueba de microlinfocitotoxicidad de terasaki
— Se caracteriza por
— un proceso de lesión del parénquima del injerto y de los vasos sanguíneos mediado por
los linfocitos T y los anticuerpos alorreactivos:
— Rechazo crónico
— Meses a años
— No se conoce la causa, pero los más probables son
— la activación de los linfocitos T alorreactivos y la secreción de citoquinas que estimulan
la proliferación de las células vasculares endoteliales y de las células musculares lisas
vasculares.
— Se caracteriza por
— las lesiones arteriales, el flujo sanguíneo del injerto se ve reducido y el parénquima es
sustituido lentamente por tejido fibroso no funcional.
— Una lesión dominante del rechazo crónico en los injertos vascularizados es la oclusión
arterial como resultado de la proliferación de las células musculares lisas de la íntima, y
los injertos fracasan finalmente, sobre todo, debido a la lesión isquémica resultante
 Inmunología del trasplante
— Moléculas reconocidas como extrañas en los aloinjertos  aloantígenos
— Linfos y Ac que reaccionan con los aloantígenos  alorreactivos
— Respuesta inmunitarias adaptativas a lo aloinjertos
— Los aloantígenos desencadenan respuestas inmunitarias celulares y humorales
— Los antígenos que estimulan las respuestas inmunitarias adaptativas frente a los aloinjertos son
las protes del MHC
— Reconocimiento del Ag
— Reconocimiento directo
— Los linfocitos T de un receptor de un injerto reconocen
moléculas intactas y sin procesar del MHC presentes
en el injerto
— Reconocimiento indirecto
— Los linfocitos T del receptor reconocen moléculas del
MHC del injerto solo en el contexto de las moléculas
del MHC del receptor, lo que implica que las moléculas
del MHC del receptor deben estar presentando
proteínas alógenas del MHC del injerto a los linfocitos
T del receptor  fueron procesados por las APC y
presentadas a los aloreactivos
— Reacciones
 — Prevención y tratamiento del rechazo
— mediante la inmunosupresión del receptor y minimizando la inmunogenicidad del
injerto (al limitar las diferencias alélicas del MHC)
— Se realizan pruebas de laboratorio
— La mayor parte de la inmunosupresión se dirige a las respuestas de linfocitos T y
conlleva el uso de fármacos citotóxicos, fármacos inmunosupresores específicos o
anticuerpos contra los linfocitos T
— Calcineurina, mTOR
— A menudo se combinan con antiinflamatorios como corticoesterioides que
inhiben la síntesis de citoquinas en macrófagos y otras células
 Evaluación de la presencia de determinadas moléculas de HLA

Buscar Ac preformados del receptor anti HLA del

donante  Al suero (muestra) del paciente le meto
células de sangre periférica del posible dador

Se basa en el empleo de Acs específicos contra

diferentes alelos del HLA (moléculas de clase I y de
clase II) obtenido a partir de aislamiento de CMN por
Tipificación del
ficoll del suero del paciente . Cuando estos Acs
tipo de HLA por
reconocen al Ag contra el cual son específicos, y en
amplificación
presencia de complemento, se produce la lisis celula
génica

LT del D y R y se cultivan juntos. Si hay una

proliferación, significa que hay una activación de los LT
 no se puede realizar el transplante

 Enfermedades
— La enfermedad de injerto contra huesped (GVHD) se debe a una reacción de los linfocitos T maduros
presentes en el injerto de contra los aloantigenos del receptor.
— Afectaciones en el HLA pero no son determinantes, sino que estas enfermedades relacionadas al HLA
son multifactoriales: si bien predispone
 Resumen