COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

DEFINICIÓN

Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), también llamadas antígenos
leucocitarios humanos (HLA), son el producto de un conjunto de genes responsables de que los
linfocitos rechacen tejidos trasplantados y detecten elementos extraños. Estas moléculas
participan, además, en la inducción de la respuesta inmune específica, a través de la
presentación del antígeno a los linfocitos T.

Estos marcadores moleculares, ubicados en la superficie celular, ayudan a exteriorizar el

ambiente intracelular y le confieren al individuo una identidad tisular propia, reconocida por su
sistema inmune. En condiciones normales, las moléculas del CMH llegan a la membrana celular
unidas a elementos propios, por lo que, al presentarlos a los linfocitos T no los activan; cuando
por infección o cambios patológicos de la célula, emergen, portando una molécula extraña en
lugar de una propia, la célula T se activa y responde inmediatamente. En la respuesta de las
células T influyen: la genética del individuo, la estructura y el origen del antígeno, la estirpe de
la célula presentadora y de manera no menos importante, la región del organismo en donde se
lleva a cabo.
función es la codificación de moléculas (glucoproteínas) denominadas antígenos
leucocitarios humanos o antígenos de histocompatibilidad, que participan en
la presentación de antígenos a los linfocitos T permitiendo la activación de procesos
críticos en la generación de la respuesta inmunitaria.

En humanos,
el CMH está constituido por al menos de 4 000 000 y que podrían ser hasta 7 000 000
de pares de bases que codifican más de 200 genes ubicados en el brazo corto del
cromosoma 6.34
EL CMH está dividido en 2 regiones de genes: la más cercana al centrómero contiene los
genes de clase II, con los loci HLA–DRA, DRB, DQA, DQB, DPA, DPB, DNA, DMA, DMB y
DOB; la región más cercan al telómero, contiene los genes de la clase I, con los loci HLA–
A, B y C; entre ambas se ubican los genes de algunas proteínas del sistema de
complemento y otros relacionados con la respuesta inmune. 13
En animales
La estructura de la región MHC se conoce al menos en siete especies de
mamíferos euterios (placentarios), dos de aves, cinco peces teleósteos y en los tiburones.
Hay grandes diferencias en la organización de la región MHC entre los mamíferos euterios
y los no mamíferos. En euterios, la región está ordenada a lo largo del cromosoma en las
regiones clase I-II-III, es muy densa en genes y ocupa una zona extensa. En los no
mamíferos, la región MHC generalmente contiene menos genes y las regiones Clase I y II
son adyacentes, a excepción de los teleósteos, donde las dos regiones no están ligadas.
De las regiones MHC secuenciadas completamente, la menos compleja es la del pollo,
que contiene sólo 19 genes en 92 kb.
La región MHC en los marsupiales Monodelphis doméstica (Didelphimorphia gris de cola
corta) está flanqueada por los marcadores genéticos MOG y COL11A2, comprende 3.95
Mb y contiene 114 genes, 87 compartidos con los humanos. 6

PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS DEL CMH (EXPLICAR CADA UNA)

• Expresión. Moléculas glicoproteicas unidas a la membrana celular.

• Poligenismo. Las moléculas son codificadas por familias de genes en la región denominada
CMH que se localiza en el cromosoma 6, donde se ubican más de 200 genes.

• Polimorfismo. Dentro de una población hay formas alternativas múltiples de un gen, (se
conocen aproximadamente 325 alelos para el gen A, 592 para el B y, 175 para el C) por lo
tanto, las proteínas codificadas, también son diferentes entre los individuos de una misma
especie.
a región del CMH tiene dos características que dificultan a los patógenos la evasión
selectiva de la respuesta inmunitaria: es poligénica y polimórfica, es decir, contiene
varios genes diferentes de clase I y de clase II, y de cada uno existen múltiples variantes
o alelos.4
Los genes del CMH se expresan de forma codominante. Esto quiere decir que
los alelos heredados de ambos progenitores se expresan de forma equivalente: 4

 Como existen tres pares genes que codifican la cadena α de la clase I,

denominados en humanos HLA-A, HLA-B y HLA-C, y cada persona hereda un juego
de cada progenitor, cualquier célula de un individuo podrá expresar hasta seis tipos
diferentes de moléculas CMH de clase I.
 De forma parecida, en los loci de clase II, cada individuo hereda un par de genes
HLA-DP (cada uno con DPA y DPB, que codifican las cadenas α y β respectivamente),
un par de genes HLA-DQ (DQA y DQB, para las cadenas α y β), un gen HLA-DRα
(DRA1) y uno o dos genes HLA-DRβ (DRB1 y DRB3, -4 o -5). Así, un
individuo heterocigoto puede heredar 6 u 8 alelos de Clase-II, tres o cuatro de cada
progenitor.
El juego de alelos presente en cada cromosoma se denomina haplotipo MHC. En
humanos, cada alelo HLA recibe un número. Por ejemplo, para un individuo dado, su
haplotipo puede ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc. Cada individuo heterocigoto tendrá
dos haplotipos MHC, uno en cada cromosoma (uno de origen paterno y otro de origen
materno).
Los genes MHC son enormemente polimórficos, lo que significa que existen muchos
alelos diferentes en los diferentes individuos de la población. El polimorfismo es tan grande
que en una población mixta (no endogámica) no existen dos individuos que tengan
exactamente el mismo juego de genes y moléculas MHC, excepto los gemelos idénticos.
Las regiones polimórficas de cada alelo se encuentran en la zona de contacto con el
péptido que va a presentar al linfocito. Por esta razón, la zona de contacto de cada alelo
de molécula MHC es muy variable, ya que los residuos polimórficos del MHC forman
hendiduras específicas en las que las que sólo pueden introducirse cierto tipo de residuo
del péptido, lo cual impone un modo de unión muy preciso entre el péptido y la molécula
MHC. Esto implica que cada variante de molécula MHC podrá unir específicamente sólo
aquellos péptidos que encajen adecuadamente en la hendidura de la molécula MHC, que
es variable para cada alelo. De esta manera, las moléculas de MHC tienen una
especificidad amplia para la unión de péptidos, puesto que cada molécula de MHC puede
unir muchos, pero no todos los tipos de péptidos posibles. Esta es una característica
esencial de las moléculas MHC: en un individuo concreto, bastan unas pocas moléculas
diferentes para poder presentar una vasta variedad de péptidos.
Por otro lado, dentro de una población, la existencia de múltiples alelos asegura que
siempre habrá algún individuo que posea una molécula de MHC capaz de cargar el
péptido adecuado para reconocer un microbio concreto.La evolución del polimorfismo de
MHC asegura que una población será capaz de defenderse frente a la enorme diversidad
de microbios existentes, y que no sucumbirá ante la presencia de un nuevo patógeno o un
patógeno mutado, porque al menos algunos individuos serán capaces de desarrollar una
respuesta inmune adecuada para vencer al patógeno. Las variaciones en las secuencias
de MHC (responsables del polimorfismo) resultan de la herencia de diferentes moléculas
MHC, y no son inducidas por recombinación, como ocurre con los receptores de los
antígenos.

• Codominancia. El individuo expresa simultáneamente los genes de ambos padres. En la

superficie de la célula se encuentra el producto de seis alelos procedentes del padre y seis de
la madre.

TIPOS DE MOLÉCULAS

• CLASE I (CMH-I).

Presentan antígenos citoplasmáticos o endógenos (sintetizados intracelularmente, p. ej. los de

origen viral o tumoral y procesados por el proteasoma) a las células Tc-CD8 (citotóxicas)
Ubicación:

Los genes CMH de clase I se ubican en la zona más distal (cerca del telómero) y son el
HLA-A, el HLA-B y el HLA-C. Son altamente polimórficos: se han descrito alrededor de 3
000 alelos para cada uno. Junto a estos genes «clásicos» (o 1a) se ubican otros
denominados «no clásicos» (o 1b): HLA-E, HLA-F, HLA-G, HFE y los MIC (acrónimo
de cadena relacionadas con CMH de clase I, en inglés, MHC class I Chain-related): MICA
y MICB

A)Estructura:

CMH-I. Molécula constituida por una cadena polipeptídica α, con tres plegamientos o dominios
(α: 1, 2 y 3) y la subunidad β2 microglobulina. En la hendidura que se forma entre α1 y α2, se
aloja el péptido antigénico que va a presentar.

B)Expresion de isotipos y función molecular

Clásicas: A, B, C se expresan en la superficie de todas las células, excepto en las del trofoblasto,
eritrocitos y neuronas
La principal función de los productos génicos de la clase I es la presentación
de péptidos antigénicos intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CD8+). El péptido
antigénico se aloja en una hendidura que se forma entre las regiones α1 y α2 de la cadena
pesada, mientras el reconocimiento del MHC-I por parte del linfocito T citotóxico se hace
en la cadena α3. En esta hendidura conformada por las regiones α1 y α2, se presentan
péptidos de entre 8 y 11 aminoácidos, razón por la cual la presentación del péptido
antigénico debe pasar por un proceso de fragmentación dentro de la propia célula que lo
expresa.

c) Unión molecular y presentación

Se forma en el retículo endoplásmico e interacciona con las moléculas chaperonas: calnexina y

calrreticulina, que le ayudan a unirse con la β2 microglobulina y le confieren estabilidad. Una
tercera molécula, la tapasina, ayuda a los péptidos TAP (Transporting Antigen Processing) 1 y
TAP 2 a formar el canal que permite el paso del péptido antigénico del citoplasma al retículo
endoplásmico, donde se une al CMH-I. Este complejo (CMH1-péptido antigénico) sale del
retículo endoplásmico en una vesícula, viaja por el citoplasma y finalmente es exocitado. En la
superficie celular, la molécula CMH-y el péptido antigénico que porta se unen al receptor del
linfocito TCD-8 y es, a través de esta unión que se realiza la llamada «presentación» (figura 1).
Si el péptido
presentado
corresponde a una
molécula propia, el linfocito no responde. Si el péptido presentado es extraño, se transmiten
señales accesorias a través de moléculas coestimuladoras como B7-CD28, CD40-CD40L,
etcétera, que activan a TCD-8. El linfocito citotóxico activado, mediante el disparo de enzimas
citolíticas y la inducción de apoptosis, destruye a la célula presentadora, portadora de
antígenos endógenos (virus o elementos celulares tumorales).

En humanos, existen muchos isotipos (genes diferentes) de las moléculas de Clase-I, que

pueden agruparse en:

 "clásicas", cuya función consiste en la presentación de antígenos a los linfocitos T

CD8: dentro de este grupo tenemos HLA-A, HLA-B y HLA-C.
 "no clásicas" (también llamadas MHC clase IB), con funciones especializadas: no
presentan antígenos a los linfocitos T, sino que se unen a receptores inhibidores de
las células NK; dentro de este grupo se encuentran HLA-E, HLA-F, HLA-G. Por eso las
proteínas HLA-G se denominan inmunosupresoras y se expresan en el citotrofoblasto
del feto. Se piensa que esta expresión evita que el feto sea rechazado como un
trasplante 

• Clase II (CMH-II).

Presentan antígenos intravesiculares o exógenos (sintetizados extracelularmente y procesados

por los lisosomas) a las células Th-CD4 (cooperadoras).

A)Estructura:

Está integrada por dos cadenas polipeptídicas: α y β, ambas con dos dominios. El sitio de unión
del péptido antigénico que presenta, se localiza entre α1 y β1. Péptido antigénico. El antígeno,
para su presentación, debe ser procesado por la célula que lo capturó y quedar reducido a
pequeños péptidos, ya que los sitios a los que se une tanto en el CMH como en el linfocito T,
sólo pueden alojar moléculas con un tamaño menor a 25 aminoácidos (el proceso se describe
con mayor detalle en el artículo correspondiente a fagocitosis).
B)Expresion de isotipos y función molecular

Clásicas: DP, DQ, DR se expresan, constitutivamente, en la superficie de las células

participantes en la «respuesta inmune» (fagocitos y linfocitos), pero por activación con IF γ se
pueden expresar en otras células que, como los fibroblastos, queratinocitos, cebadas y
endoteliales, también participan en esta respuesta. No-clásicas: DM, DN, DO se encuentran en
vesículas intracelulares. DM favorece la unión del CMH-II con el péptido antigénico.

c) Unión molecular y presentación

Se sintetiza en el retículo endoplásmico y porta una molécula: la cadena invariante (Li o CD74)
que protege el sitio que ocupará el antígeno, favorece su salida del retículo y lo lleva a
endosomas donde se encuentra con los péptidos antigénicos. En este lugar, diversas
catepsinas rompen a la cadena Li, lo que deja libre el sitio corres pondiente al antígeno y
permite su unión a CMH, en tanto los restos de Li (CLIP) son removidos por la molécula DM.
Finalmente, el péptido antigénico emerge a la superficie unido a CMH-II, molécula a través de
la cual establece contacto y es presentado al linfocito ThCD4. Si la molécula presentada resulta
extraña, la célula T cooperadora se activa y secreta citocinas. Estas citocinas, pueden activar a
la célula presentadora y a linfocitos y células circundantes (respuesta predominante Th1), así
como estimular la producción de anticuerpos (respuesta de predominio Th2). La clase de
citocinas secretadas y por ende, la función que realicen, depende del tipo de célula Th que
responde. En todos los casos existe una regulación que, al término del estímulo antigénico:
frena la respuesta, induce apoptosis de células activadas, inhibe la inflamación e inicia la
reparación.

Las moléculas CMH de clase II en humanos presentan 5-6 isotipos, y pueden agruparse
en:

 "clásicas", que presentan péptidos a los linfocitos T CD4; dentro de este grupo
tenemos HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;
 "no clásicas", accesorias, con funciones intracelulares (no están expuestas en la
membrana celular, sino en membranas internas, de los lisosomas); normalmente,
cargan los péptidos antigénicos sobre las moléculas MHC-II clásicas; en este grupo se
incluyen HLA-DM y HLA-DO.
Además de las moléculas CMH de clase II, en la región Clase-II se encuentran genes que
codifican moléculas procesadoras de antígenos, como TAP (por transporter associated
with antigen processing) y Tapasin.

Región Intermedia[editar]
Entre las regiones ocupadas por los genes de clase I y de clase II, se encuentran
numerosos genes que tienen importancia en la respuesta inmune pero no están
relacionadas al CMH. Codifican varias proteínas que desempeñan funciones inmunitarias:
componentes del sistema del complemento (como C2, C3 y factor B) y moléculas
relacionadas con la inflamación (citoquinas como TNF-α, Linfotoxinas A y B) o proteínas de
choque térmico.1

DATOS EXTRAS? ULTIMOS ESTUDIOS?

Exogamia y CMH[editar]
En ratones, ovejas, peces (como el espinoso), aves y humanos, hay estudios que
indicarían que la selección de pareja tiene que ver con la disimilitud en el CMH y su
relación con el olor de la eventual pareja. Hay alguna evidencia, especialmente en ratones
y espinosos, y menos en humanos, respecto de que se prefiere el olor de individuos con
diferentes CMH, favoreciendo la diversidad y así una mejor sistema inmunitario de los
descendientes. 91011
En humanos, la elección de pareja está determinada por múltiples factores, tales como
simetría facial, aspectos psicológicos, condición de la piel, y quizá el olor corporal. Los
resultados de los estudios han demostrado cierta relación entre las preferencias de pareja
y la disimilitud en el CMH. Esto traería como consecuencia una mayor variabilidad genética
de los descendientes.