El complejo mayor de

histocompatibilidad
Jean Dausset, 1958
 EL INICIO
El descubrimiento del rol fundamental del MHC en el reconocimiento antigénico por las CD4+
y CD8+ revolucionó la inmunología especialmente en lo referido a entender la el proceso de
activación y función de los LT

Inicialmente Se descubrió en ratón y se denominó H-2 (Histocompatibilidad, del griego =

histos – compatibilitos). Cuando trasplantaban tumores en ratones notaron que podía suceder
los siguiente: ellos crecían y mataban al ratón, eran rechazados lentamente (>50 días) o
rechazados rápidamente (< a 20 días). “George Snell”

Inicialmente se pensó que H-2 era un único gen que controlaba el rechazo, pero notaron que
al cruzar cepas singénicas existía un fenómeno de recombinación lo cual les hizo notar que
eran varios genes relacionados por lo que se los denominó genes del “MHC”

Por mas de 20 años se asumió que su rol principal era el rechazo a injertos. Pero, el
trasplante no es un fenómeno natural y no existía una razón para tener en nuestro genoma
genes de esa naturaleza. Otra pregunta a responder era ¿y por qué son tan polimórficas?
En 1958 Jean Dausset, Jon van Rood y Rose Payne, publicaron sus hallazgos a cerca de
anticuerpos en politransfundidos y trasplantados renales y mujeres multípara que aglutinaban
leucocitos de algunos individuos. (MAC, 4a , 4b, LA-1 y LA-2).

Entre 1960-70 Baruf Benacerraf, Hugh McDvitt, determinaron que los cobayos y ratones
difieren en hacer anticuerpos contra péptidos polisintéticos y que esto estaba controlados por
genes de la respuesta inmune “genes “Ir” y que estos a su vez se localizaban dentro del MHC.

En 1974 Rolf Zinkernagel, Peter Doherty , demostraron la restricción MHC por LT y que las
MHC están involucradas en el reconocimiento antigénico por los LT

El complejo mayor de histocompatibilidad contiene dos regiones genéticas que codifican

proteínas estructuralmente distintas pero homólogas y otros grupos de genes no polimórficos
que están involucrados en la presentación antigénica

-
En 1974 Rolf Zinkernagel, Peter Doherty ,demostraron la
restricción MHC por LT y que las MHC están involucradas en el
reconocimiento antigénico por los LT
 Talleres internacionales de Histocompatibilidad e
Inmunogenética

En 1964 Bernard Amos organizó el primer taller internacional de Histocompatibilidad e

Inmunogenética (IHWS) en USA, en el que tenían como objetivo: comparar diferentes técnicas
para detectar antígenos leucocitarios.

-Luecoaglutinación, - aglutinacion mixta, -fijación de complemento, micro linfo citotoxicidad

dependiente de complemento, etc. (la mayoría de los resultados eran discordantes “23”)

En 1967 Ruggero Ceppellini organizó el tercer IHWS en Italia, en este taller consensuaron
utilizar el método estandarizado por Paul Terasaki – McClelland por ser el mas rápido,
reproducible y eficiente método de identificación de HLA`s.
 FILOGENIA DEL MHC
Ha permanecido a través de la evolución y existe en todos los mamíferos

HOMBRE HLA
CHIMPANCE ChL-A RATA H-1
CERDO SL-A
RATON H-2
RHESUS RhL-A
CONEJO RL-A
COBAYO GPL-A
POLLO B
BOBINOS BoL-A

PERRO DLA
AVES
MAMIFEROS GATO GLA

REPTILES

ANFIBIOS
FILOGENIA DEL MHC
El MHC humano (HLA) se localiza en el brazo corto del
cromosoma 6 y comprende alrededor de 424 genes, el mapa
genético mas completo se publicó en 1997
 CLASIFICACION DE LAS MOLECULAS HLA

Presenta Ag
CD8+

Presenta Ag
CD4+
ORGANIZACION DEL LOS GENES DEL MHC HUMANO

Entre las subregiones -DP y -DQ aparecen otra

serie de genes poco conocidos, éstos son -DN, -
DO, -DMA y -DMB. Además, en esta misma
zona también se han descrito los genes TAP
(TAP1 y TAP2) que codifican para proteínas
transportadoras de péptidos y LMP que
intervienen en el procesamiento antigénico
Un solo individuo puede expresar hasta 8 moléculas HLA clase I (2A, 4B, 2C)

Un individuo puede expresar mas de 12 moléculas HLA clase II: 4DR, 4DQ,4DP.
Ejm: la DQ de la madre se puede combinar con la DQ de la madre o del padre. Al
tener un tamaño de 4CM la tasa de crossingover es del 4%/meiosis
ORGANIZACION DEL LOS GENES DEL MHC HUMANO
Nomenclatura Significado
HLA-DRB1 Un determinado lugar HLA DRB1 es decir, la región HLA y
prefijo para un gen HLA
HLA-DRB1*13 Un grupo de alelos que codifican una secuencia homóloga del gen
del antígeno DR13 a DRB1*13 alelos “equivalente serológico”
HLA-DRB1*13:01 Un Alelo HLA específico (variante alélica)
HLA-DRB1*13:01:02 Un alelo que difiere por una mutación similar a DRB1*13:01:01
HLA- Un alelo que contiene una mutación que se encuentra fuera de la
DRB1*13:01:01:02 región de codificación del DRB1*13:01:01:01
HLA-A*24:09N Un alelo “Nulo”, o alelo que no se expresa
HLA-A*30:14L Un alelo que codifica una proteína con muy reducida de “baja
expresión” en la superficie celular
HLA-B*44:02:01:02S Un alelo que codifica una proteína que se expresa y se “secreta”
como única molécula
HLA-A*24:02:01:02L Un alelo que tiene una mutación que ya ha demostrado tener un
efecto significativa en la expresión de la superficie celular, pero
cuando esto no haya sido confirmada y su expresión sigue siendo
cuestionable
 FUNCIONES DE LAS MOLECULAS DEL MHC
Clase I:

Las moléculas HLA clase I es presentar péptidos endógenos por la vía clásica
provenientes de patógenos intracelulares a los linfocitos T CD8+.

Clase II

Las moléculas HLA clase II presentan péptidos exógenos provenientes de patógenos

extracelulares por la vía clásica a los linfocitos T CD4+.

También se ha descrito la presentación cruzada de péptidos sean de origen exógeno o

endógeno por vía no clásica (presentación cruzada)

Clase III

Al menos 36 genes han sido identificados en el fragmento cromosómico que corresponde

a esta región. Estos genes, fuertemente ligados, abarcan un segmento de DNA de unas
100 Kb. No todos sus genes presentan función inmunológica. Así, esta región incluye
factores del complemento de la vía clásica (C4A, C4B, C2) y de la vía alternativa (Bf).
También, mapean en esta zona los genes A y B de factores de necrosis tumoral (TNF- y
TNF-), genes para las proteínas inducidas por estrés (HSP70-1 y HSP70-2) y muchos
otros, algunos de ellos de función desconocida
 FUNCIONES DE LAS MOLECULAS DEL MHC

Gen HLA-E: Se expresa en pequeñas cantidades en la superficie de la célula, y su

expresión está regulada por la presencia de otras moléculas de Histocompatibilidad
presentadas en la superficie celular y es dependiente de la molécula TAP.

Gen HLA-F: Este gen es muy similar en estructura y secuencia a los genes de las
moléculas clásicas. Se transcribe en una variedad de células y tejidos presentando un
polimorfismo limitado.

Gen HLA-G: Este gen presenta la estructura típica del HLA clase I y su expresión parece
estar restringida a la placenta y se asocia con funciones de carácter tolerogénico.

Entre los grupos de genes de clase I y II se encuentran otro grupo que codifican ciertas
proteínas del complemento y tres citoquinas estructuralmente relacionadas: el factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-), LT- beta y LT, a este grupo se los denominó genes de
clase III del MHC. Los genes clase I del MHC, HLA-A, HLA-B Y HLA-C, sintetizan las
moléculas de clase I del MHC, encargadas de presentar a los antígenos peptídicos a los
Linfocitos T CD8+.
Sus productos protéicos tienen un rol crucial en la respuesta inmune en general y
en los trasplantes de órganos en particular.

Otras moléculas que tienen homología estructural con las moléculas MHC y que se conoce
que presentan antígenos son: CD1, FcRn, MR1, glicoproteína unidora de zinc
 El TCR no solo interactúa con el péptido sino también con la molécula HLA

Debe resaltarse que las MHC II a diferencia de las MHC I pueden enviar señales
intracelulares con su región intracitoplasmática
La interacción de 100 MHC-peptido-TCR puede desencadenar la activación de un
LT. 100 MHCs representan menos del 0,1% de lo que existe en una APC
El receptor de los linfocitos T siempre va acompañado del complejo CD3 que es
el encargado de enviar las señales intracelulares después de la interacción MHC
– TCR/CD3
Para la correcta interacción del linfocito T con la APC no
solo se requiere la interacción MHC-TCR/CD3 (primera
señal) sino también la interacción con moléculas co-
estimuladoras (segunda señal)
El reconocimiento de antígenos vía TCR induce activación de los linfocitos T,
maduración funcional y la activación o muerte de las células diana
Figure 3-11

Las citocinas de los linfocitos T solo son producidas cuando estos han sido
activados por las APC
Kuby
Es el sistema genético mas polimórfico que existe en el genoma humano
(hasta octubre, 2012 se han descrito 8496 alelos)
 Polimorfismo HLA (Marzo 1998)
POLIMORFISMO HLA HLA-A: 82 HLA – DRB1: 178
HLA-B: 197 HLA – DQB1: 30
HLA-C: 44 HLA – DPB1: 77

Polimorfismo HLA (Marzo 2013)

HLA-A: 1695 HLA – DR: 2/1076
HLA-B: 2277 HLA – DQ: 32/ 277
HLA-C: 1321 HLA – DP: 19/ 147
MICA: 71 MICB: 26
Polimorfismo HLA (Enero 2014)
HLA-A: 1833 HLA – DR: 2/1118
HLA-B: 3285 HLA – DQ: 32/ 337
HLA-C: 2133 HLA – DP: 19/ 205
MICA: 73 MICB: 26
Polimorfismo HLA (Marzo 2015)
HLA-A: 3017 HLA – DR: 2/1829
De los 20 residuos aminoacídicos de alta variabilidad identificados en las HLA-B: 3887 HLA – DQ: 32/ 515
moléculas de HLA , 14 constituyen residuos de posible contacto con el HLA-C: 2623 HLA – DP: 20/ 424
péptido (posiciones 9, 24, 45, 66, 67, 70, 74, 77, 80, 95, 97, 114, 116 y
156), uno contacta con el TcR (posición 65) y cuatro más contactan con el
MICA: 73 MICB: 26
péptido y con el TcR (residuos 62, 69, 76 y 163).
hla.alleles.org
Debido a que muchos alelos HLA clase I y II son nulos, o contienen mutaciones
sinónimas, la diversidad de las moléculas MHC que pueden ser definidas por
anticuerpos (serología), es considerablemente menor que por secuenciación
 Restricción en la unión a péptidos de la molécula HLA clase I y Clase II
MCH clase I: presenta antígenos de 8 a 13 aa
MHC clase II: presenta antígenos de 10 a 30 aa

Clase I

Clase II
Cada isoforma une un característico set de péptidos

Los residuos de anclaje en el péptido son importantes para su unión a la MHC, la afinidad puede ser de horas o días.

Figure
No todos 3-29 unidos son inmunogénicos
los residuos

La unión promíscua permite a cada MHC interactuar con muchos péptidos diferentes
 DISTRIBUCION CELULAR DE LAS MOLECULAS HLA

Tejido HLA clase I HLA clase II

Tejidos Linfoides:
Células T y NK +++ +*
Células B +++ ++
Monocito-Macrófago +++ ++
Células dendríticas +++ +++
Células epiteliales tímicas + ++/+++
Otras células nucleadas:
Neutrófilos +++ -
Hepatocitos + -
Células Riñón + -
Cerebro +/- -**
Trofoblasto velloso - -
Células no nucleadas:
Glóbulos rojos - -

•Sólo las células T activadas. ** Las células de la microglía son HLA clase II
•Endotelio, tiroides, páncreas, epitelio intestinal, espermatozoides bajo influjo de
IFN-
•Lascélulas del trofoblasto placentario pese a ser nucleadas no expresan
moléculas HLA clase I clásicas.
Las APC profesionales son las únicas que constitutivamente expresan ambos
tipos de moléculas de histocompatibilidad

Célula renal Célula dendrítica

SEGREGACION DE LOS HAPLOTIPOS HLA
 SEGREGACION DE LOS HAPLOTIPOS HLA

Los genes del sistema HLA se heredan de manera co-dominante

El sistema HLA se caracterizan por presentar desequilibrio de ligamiento
Su polimorfismo ha sido estudiado ampliamente en el campo antropológico y en
el campo forense.

La tipificación es estos polimorfismos es usada en las ciencias biológicas para

identificar donantes o receptores adecuados para transplante de órganos sólidos
o no sólidos.
La compatibilidad a nivel del MHC entre donante y receptor esta directamente
relacionada con la sobrevida del injerto
 Bases de la asociación del sistema inmune y enfermedades infecciosas

Mecanismos involucrados en la susceptibilidad e enfermedades autoinmunes

Susceptibilidad Exposición al
Enfer-
individual medad
medio ambiente

Tiempo

Desarrollo de estrategias de prevención para en control de enfermedades con métodos

moleculares

Prevención de enfermedades no contagiosas monogénicas o multifactoriales, para identificar

los individuos susceptibles bajo riesgo
 Ejemplos de susceptibilidad y resistencia debida al polimorfismo HLA

Mientras más polimórficas sea un determinada población, tendrá mayor capacidad

de resistencia a una determinada enfermedad.

Entre los siglos 17 y 19, la viruela, la sífilis entre otras enfermedades tuvieron
consecuencias devastadoras en las poblaciones indígenas americanas, estas
fueron traídas inadvertidamente por los colonizadores europeos al tratar de
cristianizarlos o esclavizarlos, infectaron a los indígenas diezmando cerca al 80%
del total de la población, esto se debió al limitado polimorfismo del sistema HLA de
estos grupos indígenas.
 Enfermedad Asociada Alelo Riesgo Relativo
Espondilitis Anquilosante B27 90
Sindrome de Goodpasture’s DR2 16
Enfermedad celiaca DQ2,DQ8 12
Hemocromatosis Hereditaria A3 9,3
B14 2,3
Diabetes Insulino-dependiente A3/B14 90
Esclerosis Múltiple DR4/DR3 20
Miastemia gravis DR2 5
Narcolepsia DR3 10
Artritis reactiva (Yersinia, Salmonella, DR2 130
Gonococcus) B27 18
Síndrome de Reiter’s B27 37
Artritis Reumatoide DR4 10
Síndrome de Sjogren’s DR3 6
Lupus Eritematoso Sistémico DR3 5
Artritis Reumatoidea Juvenil DR5,DR8 3,6;3,2
Anemia Perniciosa DR5 5,4
Tiroiditis de Hashimoto DR5 3,2
Tiroiditis pos-parto DR4 5,3
LES inducido por hidralazina DR4 5,6
Nefropatía IgA DR4 4,0
Pénfigo vulgar DR4 14,4
Nefropatía Membranosa Idiopática DR3 12,0
Uveitis anterior aguda B27 10,4
Tiroiditis subaguda B35 13,7
Psoriasis vulgar Cw6 13,3
Dermatitis herpetiforme DR3 15,4
Deficiencia de IgA (donadores de DR3 5,0
sangre) DR1 2,9
Fiebre reumática B49 14,9
 N 909 Frecuencia Porcentaje (%)
1542 Alelo

Frecuencias Alélicas del Locus A del Sistema HLA en

A1 75 4,86
A2 560 36,31
A3 76 4,93
A9 1 0,06
A11 45 2,92
población de pacientes mestizos bolivianos
A19 1 0,06
A20 1 0,06
A23 42 2,72
A24 220 14,27
A25 16 1,04
A26 35 2,27
A28 41 2,66
A29 61 3,95
A30 65 4,21

A31 44 2,85
A32 14 0,91
A33 48 3,11
A34 4 0,26
A36 4 0,26
A38 2 0,13
A39 1 0,06
A66 5 0,32
A68 107 6,94
A69 90 5,84
A74 1 0,06
Blancos 57 3,6
 N 909 Frecuencia Porcentjae %
1559 Alelos
B5 1 0,06
B7 41 2,62

Frecuencias Alélicas del Locus B del Sistema HLA

B8 46 2,95
B13 9 0,57

en población de pacientes mestizos bolivianos

B14 35 2,24
B15 123 7,97
B16 6 0,38
B17 10 0,64
B18 32 2,05
B27 28 1,79
B34 1 0,06
B35 500 32,07
B37 3 0,19
B38 12 0,76
B39 98 6,28
B40 102 6,54
B41 4 0,25
B42 2 0,12
B44 64 4,1
B45 10 0,64
B46 11 0,7
B47 1 0,06
B48 112 7,18
B49 24 1,53
B50 12 0,76
B51 134 8,59
B52 15 0,96
B53 1 0,06
B55 14 0,89
B56 2 0,12
B57 6 0,38
B58 10 0,64
B59 1 0,06
B66 1 0,06
B69 1 0,06
B70 3 0,19
B78 3 0,19
Frecuencias Alélicas del Locus C del Sistema HLA en
población de pacientes mestizos bolivianos

 N 909 Frecuencias Porcentaje

733 Alelos %
C*01 87 11,86
C*02 15 2,04
C*03 96 13,09
C*04 274 37,38
C*05 26 3,54
C*06 37 5,04
C*07 102 13,91
C*08 50 6,82
C*12 10 1,36
C*15 13 1,77
C*16 7 0,95
Blanco 16 2,18
 N 909 Frecuencia %
1361 Alelos

Frecuencias Alelicas del HLA-DR en población de

1 105 7,71
2 16 1,17
3 77 5,65
4 349 25,64
5 4 0,29
6 2 0,14
pacientes mestizos bolivianos

7 73 5,36
8 223 16,38
9 139 10,21
10 12 0,88
11 47 3,45
12 11 0,8
13 60 4,4
14 112 8,22
15 47 3,45
16 36 2,64
34 1 0,07
Blanco 47 3,45
 LA PAZ COCHABAMBA
N 364 Frecuencia Porcentaje (%) N 363 Frecuencia Porcentaje (%)

Comparación de Frecuencias Alélicas del locus A de pacientes

577 Alelos 652
Antigeno

mestizos de los departamentos de La Paz y Cochabamba

A*01 18 3.12 A1 45 6,90
A*02 231 40.03 A2 197 30,21
A*03 21 3.64 A3 44 6,75
A9 0 0.00 A9 1 0,15
A*11 14 2.43 A11 17 2,61
A19 0 0.00 A19 1 0,15
A20 0 0.00 A20 1 0,15
A*23 12 2.08 A23 28 4,29
A*24 97 16.81 A24 83 12,73
A*25 5 0.87 A25 10 1,53
A*26 8 1.39 A26 19 2,91
A*28 25 4.33 A28 5 0,77
A*29 24 4.16 A29 22 3,37
A*30 11 1.91 A30 42 6,44
A*31 12 2.08 A31 10 1,53
A*32 9 1.56 A32 2 0,31
A*33 8 1.39 A33 37 5,67
A*36 5 0.87 A34 3 0,46
A38 0 0.00 A38 2 0,31
A39 0 0.00 A39 1 0,15
A66 0 0.00 A66 4 0,61
A*68 54 9.36 A68 32 4,91
A*69 6 1.04 A69 10 1,53
Blancos 17 2.95 Blancos 36 5,52
Comparación de Frecuencias Alélicas del locus A de pacientes
mestizos de los departamentos de La Paz y Cochabamba