Diseño lógico de moléculas

orgánicas

Prof. Dr. Pedro Alfonso Colinas
Departamento de Química, Facultad de Ciencias 
Exactas (UNLP)
 Metodologías de la síntesis orgánica

 Metodología de la “asociación directa”

 Metodología de la “aproximación intermedia”

Metodología del “análisis lógico”

“Asociación directa”
• Siglo XIX y principios del siglo XX
• Se reconocen en la estructura de la molécula objetivo, una serie de unidades
que pueden ser colocadas utilizando reacciones conocidas.
•Requiere mucho conocimiento de síntesis orgánica y mucha experiencia
 Metodologías de la síntesis orgánica (continuación)

• Después de la Segunda Guerra Mundial: desarrollo de estudios mecanísticos,

análisis conformacional y desarrollo de métodos de purificación y análisis.
• Síntesis de 20 pasos o más, se analiza cada caso separadamente
• Se asemeja más a un arte: el gran exponente es R. B. Hoodward

“Una estructura conocida, pero aún no sintetizada

es para el químico lo que para otros hombres puede
representar una montaña todavía no escalada, un
mar no surcado, un campo nunca cultivado o un
planeta aún no alcanzado”
 Metodologías de la síntesis orgánica (continuación)

• A partir de 1960 J. E. Corey desarrolla la metodología del análisis lógico.

• Análisis racional de la estructura molecular de la Molécula Objetivo y de sus
precursores
• Método de las desconexiones o método del sintón
• Se genera un nuevo paradigma en la síntesis orgánica: Retrosíntesis
•Aparición de software para el diseño de diversas síntesis orgánicas.

“Una metodología limitada únicamente por las 
fronteras de la química y el poder creador de la 
inteligencia humana”

• En realidad la mayoría de los químicos orgánicos usan simultáneamente la

“asociación directa” y el “análisis lógico”: “aproximación intermedia”
 Metodología del análisis retrosintético

ANÁLISIS SINTONES
RETROSINTÉTICO
EQUIVALENTES
MOb S1 S2 SINTÉTICOS
Desconexión
(Moléculas precursoras)
(Transformación)

SÍNTESIS

Reacción

•Molécula objetivo.

•Análisis retrosintético

•Transformación:
 Metodología del análisis retrosintético (continuación)
ANÁLISIS SINTONES
RETROSINTÉTICO

Transformación  MOb
Desconexión
S1 S2
EQUIVALENTES
SINTÉTICOS
(Moléculas precursoras)
(Transformación)

SÍNTESIS

Reacción

• Desconexión
MOb SINTONES
Desconexión

S S S1 + S2

Reacción

• Conexión Molécula
Precursora
MOb
G1 G2 conexión
G1 G2

S S S S
Reacción

• Reordenamiento G1 Molécula
MOb Precursora

G2 reordenamiento
G1 G2

S S S S
Reacción
 Metodología del análisis retrosintético (continuación)

Transformación (continuación) 

• Interconversión de grupos funcional (IGF)

Molécula
MOb Precursora

G1 G2 G1 G3
IGF

S S S S
Reacción

• Adición de grupo funcional (AGF)

Molécula
MOb SINTON
Precursora
G1 G2 G1 G2 G1 G2
AGF DESCON

S S S S G S S G
3 3
Reacción Reacción

• Remoción de grupo funcional (RGF)

Molécula
MOb
Precursora
G1 G2 G1
RGF

S S S S
Reacción
 Metodología del análisis retrosintético (continuación)

ANÁLISIS SINTONES
RETROSINTÉTICO
EQUIVALENTES
MOb S1 S2 SINTÉTICOS
Desconexión
(Moléculas precursoras)
(Transformación)

SÍNTESIS

Reacción

•Sintón (quirón): lógico e ilógico

• Equivalente sintético
 Estrategia general del método de las desconexiones

MOb

ANÁLISIS
ESTRUCTURAL NO

DESCONEXIONES
SIMPLIFICACIÓN ¿COMERCIAL?
(SINTONES = EQ. SINTÉTICOS)

ELECCION DE UN
MOb DESARROLLO DE
CAMINO DE SÍNTESIS
FIN SI
SÍNTESIS EN LAB.

CORRECCIONES

Formación de enlaces C‐C

• Menor número posible de etapas
• Funcionalizar “paso a paso”
• Es posible reconocer diferentes alternativas para su formación
 Estrategia general del método de las desconexiones

Formación de enlace C‐C

• Los dos átomos ya tienen funcionalidad

H3C CH3 H3C OH

O
+ MgBr CH3

H3C H3C
c2
c1 c2 c1

• Uno tiene funcionalidad y el otro es adyacente a un GF

c1
c1
COOEt COOEt

H3C + al al

Cl COOEt H3C COOEt

c2 c2
 Estrategia general del método de las desconexiones

Formación de enlace C‐C (continuación)

• Se suelen formar por reacciones heterolíticas

H 3C CH 3 CH 3 H 3C CH 3 CH 3
C-C

H 3C H 3C CH 3 H 3C H 3C CH 3

sintón electrófilo sintón nucleófilo

aceptor (a) dador (d)

• Sintones electrofílicos (a) y sintones nucleofílicos (d)

CH 3 sintón nucleófilo (d) CH 3 MgBr

SINTONES EQUIVALENTES
CH 3 SINTÉTICOS
sintón electrófilo (a) CH 3 -I
 Estrategia general del método de las desconexiones
Sintones aceptores y dadores

Polaridad

Sintones dadores Sintones aceptores
¿Cómo se aplica la retrosíntesis en un caso concreto?

Equivalentes sintéticos

Sintones
 Desconexiones posibles según la distancia entre grupos funcionales

n (n≥2) Desconexiones 1,n Desconexiones posibles

a Posibilidades sintéticas
Inversión de polaridad (Umpolung)

Reactividad invertida
Reactividad normal

Reactividad normal
Reactividad invertida

Reactividad normal

Reactividad invertida
 Estrategias sintéticas

Elección de la molécula objetivo

 Justificación de la elección de la molécula (a veces podría no funcionar!)

 Determinar las reacciones necesarias para sintetizar la molécula incluyendo los

reactivos iniciales.

Análisis retrosintético

 Seleccionar reacciones específicas para transformar un intermediario sintético en otro.

 Seleccionar los reactivos específicos

 Diseño de experimentos

 Trabajo experimental y determinaciones estructurales

No siempre todo sale como se planea….
 Retrosíntesis

1. Análisis estructural detallado de la molécula objetivo

2. Excelente conocimiento de las reacciones químicas

Enlaces estratégicos
3. Conocimiento de esteroquímica y reactividad

4. “Intuición química”

“Árbol sintético”
Síntesis convergente y consecutiva

Síntesis consecutiva

MOb

Síntesis convergente
Estrategias para el análisis retrosintético
(Corey)

 Identificar transformaciones sintéticas útiles.

 Seleccionar unidades o subunidades sintéticas importantes

 Topológica: simplificación de la molécula (enlace estratégico)

 Estereoquímica: simplificación de la complejidad

 Grupos funcionales
Aproximación del enlace estratégico

 Simetría

 Investigaciones previas Paso previo

 Disponibilidad comercial

Criterios para la desconexión de enlaces estratégicos

1. Remover grupos lábiles (muy reactivos): búsqueda de la estructura sintética más importante

2. Remover centros estereoquímicos: simplificación

3. Desconectar de uno o dos enlaces por vez: paso a paso

4. Remover subestructuras que interfieran: simplificación

5. Usar transformaciones para unir los átomos deseados: simplificación

6. Usar reacciones “poderosas”: Diels-Alder, reordenamientos sigmatrópicos entre otras

7. Desconectar átomos que posean grupos funcionales determinados: simplificación

8. Desconectar átomos que estén relacionados por transformaciones conocidas.

Aplicación simplificada de la metodología del enlace estratégico (Smith)

Enlace Región 1 Región 2

C‐OH 3 3
C‐CH3 ‐ 10+7
C‐Arilo 3 10
 Enlace Región 1 Región 2
C‐OH 3 3

CH3
C‐CH3 ‐ 10+7
H3C
OH
C‐Arilo 3 10

CH3 CH3
H3C H3C H3C
OH OH

OH CH3

El uso de la simplificación
de Smith no excluye
Li emplear la “intuición
química” !
CH3 H3C CH3
H3C Br H3C
O
O
NaOH LiCH3