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PÉPTIDOS BIOACTIVOS DERIVADOS DE LA LECHE DE BOVINO Y SUS EFECTOS

FISIOLÓGICOS EN HUMANOS: GENERALIDADES Y ASPECTOS MOLECULARES

Article · January 2017

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Paula Elena Fuentes-García

Instituto Politécnico Nacional
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 PÉPTIDOS BIOACTIVOS DERIVADOS DE LA LECHE DE BOVINO Y SUS
EFECTOS FISIOLÓGICOS EN HUMANOS: GENERALIDADES Y ASPECTOS
MOLECULARES.
Paula Elena Fuentes-García

Centro de Biotecnología Genómica del Instituto Politécnico Nacional

Boulevard del Maestro s/n esq. Elías Piña, Col. Narciso Mendoza, Cd. Reynosa, Tamaulipas, C.P.
88710, México

Correo: jmfg_10@hotmail.com

Resumen: Los péptidos bioactivos son secuencias cortas de aminoácidos, provenientes de proteínas
nativas obtenidas por medio de la alimentación, que además de tener una función alimenticia pueden
influenciar funciones y condiciones corporales. Los principales precursores de péptidos bioactivos
son las proteínas de origen animal, principalmente la leche de bovino, que por su alto consumo en
humanos es muy importante como fuente de proteínas. Los péptidos obtenidos de la leche de bovino
tienen efectos antihipertensivos, anticoagulantes, anticancerígenos, opioides, inmunomodulatoria,
quelantes, antioxidantes, antimicrobianas, entre muchas otras. El estudio de los péptidos puede ser
un auxiliar en el tratamiento de padecimientos cardiacos, gastrointestinales y respiratorios en
humanos a nivel clínico.

Abstract: Bioactive peptides are short sequences of amino acids, derived from native proteins
obtained through feeding, which in addition to having a nutritional function can influence bodily
functions and conditions. The main precursors of bioactive peptides are proteins of animal origin,
mainly bovine milk, which because of its high consumption in humans is very important as a source
of proteins. The peptides obtained from bovine milk have antihypertensive, anticoagulant, anticancer,
opioid, immunomodulatory, chelating, antioxidant, antimicrobial, among many others effects. The
study of peptides may be an aid in the treatment of cardiac, gastrointestinal and respiratory diseases
in humans at a clinical level.

Key words: péptidos bioactivos, leche de bovino, efectos fisiológicos en humanos.

INTRODUCCIÓN:
La alimentación es muy importante, tanto para la supervivencia como el
funcionamiento de nuestro cuerpo. Comer balanceadamente es fundamental para
tener buena salud y evitar enfermedades. Parte de lo que comemos ayuda al
desarrollo muscular, crecimiento y fortalecimiento de distintos órganos de nuestro
cuerpo, ejemplo de ello son las proteínas. Una dieta con un alto consumo de
proteínas puede resultar beneficioso para el cuerpo humano, tanto para las
funciones vitales como para el desarrollo muscular.
El papel principal de las proteínas de la leche es suministrar aminoácidos y
nitrógeno a los mamíferos jóvenes y constituyen una parte importante de las
proteínas dietéticas para el adulto. Las proteínas de leche intactas también tienen
funciones específicas tales como la formación de micelas. Además, las proteínas
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de la leche tienen importancia fisiológica, facilitan la captación de varios nutrientes

importantes tales como oligoelementos y vitaminas y contienen un grupo de
proteínas que desempeñan una función protectora. Esto significa que las proteínas
de la leche son sustancias altamente funcionales. Durante las dos últimas décadas
se ha puesto de manifiesto que las proteínas de la leche son una fuente de péptidos
biológicamente activos. Las proteínas lácteas son una rica fuente de péptidos
biológicamente activos tales como antihipertensivos, antitrombóticos, opioides,
inmunoestimulantes, antimicrobianos, portadores de minerales y péptidos
reductores del colesterol (Sha, 2000).

PÉPTIDOS BIOACTIVOS:
Los péptidos bioactivos son un componente alimenticio que puede afectar procesos
fisiológicos y, por lo tanto, tener un impacto en las funciones y condiciones
corporales y en la salud. (Bhat, 2005). Los péptidos bioactivos son secuencias
cortas de aminoácidos que son sintetizados en la célula, a partir de una proteína
nativa, en forma de largos prepropéptidos que después son unidos y modificados
para originar productos activos (Sharma, 2011)
Las secuencias de aminoácidos inactivos provenientes de proteínas pueden ser
liberados por las enzimas de digestión durante el tránsito gastrointestinal o por la
fermentación o madurez durante el proceso alimenticio (Korhonen 2009;
Chakrabarti et al. 2014; Dziuba and Dziuba 2014).
Mellander en 1950 fue el primer reporte de los péptidos bioactivos que sugirieron
que en los fosfopéptidos (péptidos inducidos por el fármaco) aumentaba la
calcificación ósea independiente de la vitamina D en los niños raquíticos (Korhonen
y Pihlanto 2003). Desde entonces, el conocimiento de los péptidos bioactivos ha
aumentado de manera constante durante los últimos 20 años y se han descrito
numerosos péptidos que presentan diversas actividades tales como opiáceos,
antitrombóticos, antihipertensivos, antioxidantes, antibacterianos,
inmunomoduladores, utilización relativa y reductora del colesterol (Mils et al. 2011;
Zambrowicz et al., 2013, Bah et al. , 2013, Singh et al., 2014, Dave et al., 2014,
Chakrabarti et al., 2014, Dziuba y Dziuba, 2014, Li y Yu, 2014) Los péptidos
derivados de la proteína alimentaria pueden disminuir la presión sanguínea, inhibir
la actividad de las endopeptidasas específicas de prolina, estimular el sistema
inmunológico, actuar como opioides y antagonistas opioides, contraer los músculos
lisos, inhibir la agregación de plaquetas sanguíneas, inhibir los procesos de
oxidación de la proteasa del VIH, demostrar la actividad antibacteriana y fungicida
y la actividad superficial , unen los iones, participan en el transporte mineral,
determinan las propiedades sensitivas, mejoran el valor nutritivo de los alimentos y
controlan el peso corporal (Li y Yu 2014; Dziuba y Dziuba 2014; Chakrabarti et al.
2014). Se sabe que muchos péptidos revelan propiedades multifuncionales, es
decir, secuencias peptídicas específicas pueden iniciar dos o más actividades
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biológicas diferentes (Meisel y FitzGerald 2003). La actividad de los péptidos se

basa en la composición y secuencia de aminoácidos inherentes y se hacen activas
sólo cuando se liberan del precursor Proteína en la que están codificados. Los
péptidos bioactivos contienen usualmente 2-20 restos de aminoácidos, aunque
algunos han sido reportados a 20 residuos de aminoácidos. La lunasina, por
ejemplo, es un péptido derivado de la comida, con actividad anticancerígena,
compuesta de 43 aminoácidos. Una vez liberados como entidades independientes,
los péptidos bioactivos actúan como moduladores potenciales del metabolismo y
compuestos reguladores con actividades similares a las hormonas (Korhonen y
Pihlanto 2003). Tras la administración oral, los péptidos bioactivos pueden afectar
los principales sistemas corporales y tener un impacto positivo en las funciones o
condiciones del cuerpo y, en última instancia, pueden influir en la salud (Kitts y
Weiler 2003). Este potencial de distintas secuencias de péptidos dietéticos para
promover la salud humana mediante la reducción del riesgo de enfermedades
crónicas o el aumento de la protección inmunitaria natural, ha llevado a la inocuidad
de inocentes durante los últimos años. La aplicación de péptidos para fines
terapéuticos, especialmente en el campo del tratamiento del cáncer, las infecciones,
los trastornos del sistema inmunológico y los trastornos cardiovasculares es el foco
de interés de muchos grupos de investigación, aunque estos también se
recomiendan como componentes funcionales de alimentos, por ejemplo, . Debido a
su versatilidad fisiológica y fisicoquímica, la leche, la carne y los péptidos bioactivos
transportados por el huevo se consideran ingredientes altamente prominentes para
los alimentos funcionales que promueven la salud o preparaciones farmacéuticas
(Bhat, 2015).
PÉPTIDOS BIOACTIVOS DE ORIGEN ANIMAL:
Una sustancia dietética bioactiva debe dar un efecto biológico medible en el rango
de dosis que suele asumirse en el alimento y esta bioactividad debe medirse a un
nivel fisiológicamente realista (Moller et al., 2008). Siguiendo esta definición, la
leche, la carne, los péptidos bioactivos derivados del pez de pescado son sus
componentes particulares que son capaces de influir en algunas funciones
fisiológicas, actuando finalmente en condición de salud corporal. Hasta ahora se
han estudiado numerosas sustancias bioactivas, pero un interés creciente se centra
en los péptidos bioactivos de origen animal, particularmente derivados de la leche y
los huevos, porque en la actualidad, los productos pecuarios como la leche bovina,
el huevo, el queso y los productos lácteos parecen fuentes extremadamente
importantes de péptidos bioactivos derivados de los alimentos (Urista et al., 2011,
Dave et al., 2014)
PÉPTIDOS BIOACTIVOS DERIVADOS DE LA LECHE DE BOVINO:
De acuerdo con Haque et al. (2009) los péptidos bioactivos derivados de la leche
juegan un papel muy importante en la salud humana y en la nutrición.

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La leche de bovino es una excelente fuente de proteína requerida por el cuerpo

humano. (Dziuba y Dziuba, 2014). Las actividades biológicas de la leche bovina se
deben principalmente a la presencia de péptidos en la misma. Hoy en día, los
péptidos de la leche bovina han recibido una creciente atención como ingredientes
potenciales de los alimentos que promueven la salud humana. (Korhonen, 2009;
Mohanty, 2015). Algunos péptidos de leche bovina también han demostrado tener
actividades antihipertensivas, antimicrobianas y anticancerosas. En vista de lo
anterior, la presente revisión pone de relieve importantes contenidos de proteínas
de la leche bovina, métodos de producción de péptidos, efectos fisiológicos de
péptidos bioactivos, productos de péptidos lácteos comercialmente disponibles y
otras investigaciones necesarias (Bhopale, 2016).
A) Propiedades moleculares de los componentes de la leche de bovino:
El valor nutricional de la leche es particularmente elevado debido al equilibrio de los
nutrientes que lo componen. La composición varía entre las especies animales y
razas dentro de la misma especie, y también de una lechería a la otra, dependiendo
del período de lactancia y la dieta Por ejemplo, la leche de vaca es 88% de agua y
11,4% de sólidos; contiene 3,2% de grasa y 8,13% de sólidos grasos. También está
compuesto de calcio (0,11%), fosfato (0,08%) y magnesio (0,21%). En general, la
leche de vaca comparada con la leche de cabra es más rica en lactosa, grasa y
proteínas, pero tiene un contenido mineral similar. La leche contiene varios grupos
de nutrientes. Las sustancias orgánicas están presentes en cantidades casi iguales
y se dividen en elementos constructores, proteínas y componentes energéticos,
carbohidratos y lípidos. Comprende también elementos funcionales, tales como
vestigios de vitaminas, enzimas y gases disueltos, y contiene sales disueltas,
especialmente en forma de fosfatos, nitratos y cloruros de calcio, magnesio, potasio
y sodio. También contiene gases disueltos (5% en volumen), principalmente dióxido
de carbono (CO2), nitrógeno (N) y oxígeno (O2) (Gautheron y Lepouze, 2012).
Las proteínas de la leche representan el 95% de la proteína cruda, pero el 5%
restante es: aminoácidos libres, péptidos pequeños y nitrógeno no proteico. Las
proteínas comprenden sólo aminoácidos (β-lactoglobulina, α-lactalbúmina) o
aminoácidos y ácido fosfórico (α y β caseína) con una porción de carbohidratos (a
veces incluso k caseína). La base de la precipitación a pH 4.6 (20 ° C) o bajo la
acción del cuajo separa dos componentes: las caseínas (α, β, γ y k) y la proteína
soluble o proteína de suero (gráfico 1) (Guetouache et al., 2014).

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Fuente: Bhopale, 2016.

Gráfico 1. Proporción de las proteínas de la leche de bovino

1.-Las caseínas:
 La familia de las caseínas αs1:
Que representa hasta el 40% de todas las fracciones de caseína en la leche bovina,
contiene un componente primario y un componente secundario (en menor cantidad).
Ambas proteínas se construyen de cadenas polipeptídicas individuales con la
misma secuencia de aminoácidos pero diferentes grados de fosforilación (Eigel et
al. 2006, Mercie et al. 1971). El componente secundario contiene el noveno resto
de fosfoserina adicional. La proteína de referencia para la familia de la caseína αs1
es αs1-caseína, variante genética B-8P cuya cadena polipeptídica contiene 199
residuos de aminoácidos. Se han identificado hasta ahora siete variantes genéticas
de esta caseína: A, B, C, D, E, F, G y H (Farrell et al. 2004, Grosclaude y Ribadeau-
Dumas 1973, Mercie et al. 1971). Las diferencias entre las variantes genéticas
anteriores y las variantes genéticas de las familias de caseína restantes resultan de
la deleción o sustitución genéticamente controlada de aminoácidos. El grado de
asociación de las fracciones αs1-caseína se determina por la fuerza iónica
(concentraciones de sal en una solución): se forman tetrametros en soluciones con
concentraciones de sal inferiores a 0,1 M, octameros - en soluciones con
concentraciones de sal de 0,1 a 0,4, mientras que en soluciones con

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Concentraciones de sal superiores a 0,5 M, αs1-caseína se vuelve insoluble (Dziuba

y Dziuba, 2014)
 La familia de las caseínas αs2:
Es más compleja. Representa hasta un 10% de todas las fracciones de caseína en
la leche bovina, y está representada por dos componentes primarios y varios
componentes secundarios. La proteína de referencia para la familia de las αs2-
caseınas es αs2-caseına, variante genética A-11P cuya cadena polipeptídica
contiene 207 restos de aminoácidos y un solo enlace disulfuro intramolecular
(Swaisgood 1992). Cuatro variantes genéticas de αs2-caseína han sido
identificadas hasta la fecha: A, B, C y D (Brignon y Ribadeau-Dumas 1973,
Grosclaude 1979, Mahè y Grosclaude 1982). Las fracciones de αs2-caseína son
más sensibles a las concentraciones de Ca2 + que las fracciones αs1-caseína, y se
precipitan en presencia de Ca2 + 2 mM (Farrell et al. 2004).
 La familia de las β-caseínas
Representa hasta el 45% de todas las fracciones de caseína en la leche bovina,
combina muchas fracciones, incluyendo los productos de hidrólisis parcial de la
mayor fracción de β-caseína por la plasmina de la leche (Farrell et al. 2004). Este
proceso da lugar a fracciones de γ1, γ2 y γ3-caseína que constituyen fragmentos
29-209, 106-209 y 108-209 de β-caseína, respectivamente. La familia de la β-
caseína también comprende polipéptidos, componentes 5, 8-lentos y 8-rápidos de
la fracción proteosa-peptona, que corresponden a los fragmentos 1-105 o 1-107, 1-
28 y 29-105 de β-caseína, respectivamente. La proteína de referencia para esta
familia es β-caseína, variante genética A2-5P cuya cadena polipeptídica contiene
209 residuos aminoácidos, excluyendo el resto Cys. Se han identificado doce
variantes genéticas de la β-caseína: A1, A2, A3, B, C, D, E, F, G, H1, H2 y I (Dong
y Ng-Kwai-Hang 1998, Han et al. 2000, Swaisgood 1982, Visser et al. 1995, Waugh
1971). En sistemas aislados, los agregados de β-caseína forman "micelas" con la
asociación número 20 (cinco tetrámeros conectados) a temperatura ambiente
(Kumosinski et al. 1993).
 La familia de la κ-caseína:
Contiene un componente principal sin azúcar y al menos seis componentes
secundarios. Los componentes secundarios se caracterizan por diferentes grados
de fosforilación (0 ó 1 residuo de fosfato) y glicosilación (Farrell et al. 2004). Κ-
caseína representa hasta el 15% de todas las fracciones de caseína en la leche de
bovino. La proteína de referencia para esta familia de caseína es κ-caseína, variante
genética A-1P cuya cadena polipeptídica contiene 169 residuos de aminoácidos y
un residuo de fosfato. Se han identificado hasta la fecha once variantes genéticas
de la κ-caseína: A, B, C, E, F1, F2, G1, G2, H, I y J (Alexander et al. 1988;
Grosclaude et al. 1972; Mercier, 1973). Κ-caseína contiene hasta un residuo de
fosfato, y es soluble en presencia de iones de calcio. Las moléculas de κ-caseína

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pueden asociarse con las moléculas de αs1, αs2 y β caseína, y protegen contra la
precipitación en presencia de iones de calcio, lo que conduce a la formación de
moléculas coloidales estables de caseína micelar (Horne, 2006). La κ-caseína
aislada se polimeriza para formar una mezcla de dímeros a los octameros (Dziuba
y Dziuba, 2014)
2.-Proteínas séricas o de suero de leche:
Las proteínas del suero son proteínas de la leche que permanecen en el suero
después de la precipitación de la caseína. Las proteínas de suero representan
alrededor del 20% de todas las proteínas de la leche (Madureira et al. 2007). Las
proteínas de suero predominantes son β-lactoglobulina (β-Lg) y α-lactalbúmina (α-
La). Otras proteínas de suero incluyen albúmina de suero bovino (BSA),
inmunoglobulinas (IG), lactoferrina (BLF), lactoperoxidasa (LP) y otras. La β-
lactoglobulina es una proteína de suero importante con 11 variantes genéticas
identificadas: A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, W (Brignon et al. 1977, Conti et al. 1988,
Godovac-Zimmermann et al. 1996, 1990, Jakob y Puhan 1992). Las variantes A y B
se encuentran con mayor frecuencia (Jakob y Puhan 1992). La proteína de
referencia para la familia de la β-lactoglobulina es β-lactoglobulina, variante genética
B cuya cadena polipeptídica contiene 162 residuos de aminoácidos (Eigel et al.
1984). La β-lactoglobulina se produce como un dımero estable a un pH de 5,2 a 7,0,
como monómero a un pH de 3,0 y superior a 8,0, y como octamero a un pH de 3,5
a 5,2 (Madureira et al. 2007). De forma similar a la β-lactoglobulina, la α-
lactoalbúmina se produce en la glándula mamaria. Α-lactoalbúmina participa en la
biosíntesis de lactosa, y es un efector alostérico de β-1,4-galactosiltransferasa
(Kuhn et al. 1980). Se han identificado tres variantes genéticas de α-lactoalbúmina:
A, B y C (Madureira et al. 2007). La variante B es una proteína de referencia cuya
cadena polipeptídica contiene 123 residuos de aminoácidos. La estructura globular
de α-lactalbúmina se estabiliza mediante enlaces disulfúricos a un pH de 5,4 a 9,0
(Permyakov y Berliner 2000).
La albúmina sérica bovina no se sintetiza en la glándula mamaria, pero se transfiere
de la sangre a la leche. Una única cadena de polipéptido BSA contiene 582 residuos
aminoácidos (Carter y Ho 1994).
Las inmunoglobulinas son complejos proteicos sintetizados por linfocitos B. Son
responsables de las funciones inmunológicas (Madureira et al. 2007).
Las restantes proteínas del suero representan alrededor del 0,6% de las proteínas
totales de la leche y muestran diversos tipos de actividad biológica. Las propiedades
terapéuticas de las proteínas de la leche han sido investigadas por muchos
investigadores en las últimas décadas (Madureira et al. 2007, Mils et al. 2011,
Zimecki y Kruzel 2007). Las proteínas del suero contienen lactoferrina, β-
lactoglobulina, α-lactoalbúmina y albúmina sérica, y se encontró que inhiben el
crecimiento de los tumores de manera más eficaz que otras proteínas alimentarias
(Parodi, 2007). En un medio ácido, la α-lactoalbúmina forma el complejo HAMLET
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(α-lactoalbúmina humana letal a las células tumorales) con ácido oleico que inhibe
la proliferación de varios tumores mediante un mecanismo parecido al apoptosis
(Svanborg et al. 2003). Se ha descubierto recientemente que el complejo BAMLET,
el equivalente bovino de HAMLET, ejerce un fuerte efecto citotóxico sobre ocho
líneas de células tumorales aumentando la permeabilidad de la membrana
lisosómica (Rammer et al. 2010). La investigación proteómica en las proteínas
MFGM (membrana de glóbulos grasos de la leche) se ha venido desarrollando
rápidamente en los últimos años (Cavaletto et al. 2008, Manso et al. 2005, Reinhardt
y Lippolis 2008). Se ha encontrado que una proteína de unión a ácidos grasos
aislada de MFGM inhibe el crecimiento de células tumorales de mama (Spitsberg
2005).
B) Péptidos bioactivos derivados de leche de bovino y los efectos fisiológicos
generales en humanos:

Imagen 1. Clasificación general de las actividades de los péptidos bioactivos, según su

acción en el cuerpo humano.

Los péptidos de leche bovina afectan el sistema cardiovascular del ser humano. La
hipertensión es conocida como un factor de riesgo de enfermedades
cardiovasculares, incluyendo la enfermedad coronaria, la enfermedad arterial
periférica y el stock. (Jakala, 2010). La enzima convertidora de la angiotensina
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(ACE) se localiza en muchos tejidos y juega un papel importante en la regulación

de la presión arterial ya su vez hipertensiva. ACE, una parte del sistema renina
angiotensina, la conversión de la angiotensina I a un potente vasoconstrictor, la
angiotensina II que induce la liberación de aldosterona y, por tanto, aumentar la
presión arterial más (Jakala, 2010). La evidencia de algunos estudios
epidemiológicos sugiere que el mayor consumo de productos lácteos asociados con
menor riesgo de enfermedades cardiovasculares (McGregor y Poppitt, 2013). En la
mayoría de los estudios en humanos se ha observado una moderada o significativa
reducción de la presión sanguínea después del consumo de leche específica. La
reducción de la presión arterial sistólica de 10-12 mmHg y la reducción de la presión
arterial diastólica de 5 mmHg pueden reducir el riesgo de accidente cerebrovascular
en un 40%, la cardiopatía coronaria en un 16% y la mortalidad por todas las causas
en un 13%. (Bhopale, 2016). El resumen de efectos de péptidos investigados
seleccionados se representa en la Tabla 1.
Se ha informado que los péptidos bioactivos antimicrobianos derivados de la leche
bovina inhiben muchos patógenos Gram positivos y Gram negativos (Mohanty et
al., 2014). La lactoferrina mostró la actividad antibacteriana y la actividad antiviral.
Los péptidos antibacterianos biológicamente activos se liberan durante la digestión
de β-lactoglobulina con tripsina. Tales péptidos demuestran actividad frente a
patógenos alimentarios (Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes,
Salmonella spp y Escherichia coli.) La hidrólisis de caseína αs2 resulta en la
liberación de la casocidina que mostró propiedades antibacterianasOtro péptido
derivado de caseína, la isracidina está codificada en la secuencia nativa de la
caseína αs1 y también liberado por quimosina. Muestra propiedades antibióticas
contra Staphylococus aureus y Candida albicans (Szwajkowska et al. 2011).
Los péptidos anticancerígenos de la leche pueden generarse durante actividades
proteolíticas tales como digestión gastrointestinal o procesamiento de alimentos
incluyendo la fermentación (Sah et al., 2015). La prolina y la lisina dominan
respectivamente en diversas posiciones en péptidos anticancerígenos obtenidos a
partir de caseínas y proteínas de suero. Algunos de los péptidos derivados de la
leche bovina han demostrado actividad anticancerosa (Tabla 2). Sin embargo, un
aumento en el consumo de alimentos lácteos ha sido reportado con mayor cáncer
de próstata, carcinoma hepatocelular y cáncer de ovario riesgos. (Sah et al., 2015;
Qin et al., 2007)). Por el contrario mayor consumo de alimentos lácteos se observó
en asociación con una reducción del cáncer de vejiga cáncer de mama y cáncer
colorrectal. [14, 15, 16] (Larsson et al. 2008; Dong et al. 2011; Aune et al., 2012)

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Fuente: Bhopale, 2016

Tabla 1. Resumen de la función de los péptidos bioactivos derivados de las proteínas de
la leche de bovino.

Fuente: Bhopale, 2016

Tabla 2. Principales péptidos bioactivos derivados de leche de bovino, su origen proteico y su
función en el cuerpo humano.

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EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LOS PÉPTIDOS BIOACTIVOS DERIVADOS DE

LECHE DE BOVINO:
 Opioide:
Los péptidos opioides son secuencias cortas de aminoácidos que minimizan el
efecto de los opiáceos en el cerebro. Los péptidos opioides también son definidos
como enquefaclinos, que tienen afinidad por los receptores opiáceos y los efectos
pseudo-opiáceos que son inhibidos por el naloxona. Los péptidos opioides más
comunes se originan de tres precursores proteínicos: la propopmelanocortin
(endorfinas), la proenquefalina (enquefanina) y la prodynorfina (dinorfina) (Holt,
1983)
El primer informe que detalla cómo un péptido bioactivo liberado de las proteínas
alimentarias fue con respecto a la β-casomorfina-7 bovina (YPFPGPI), un péptido
opioide de un hidrolizado de caseína, a finales de los años setenta. Los agonistas y
antagonistas opioides endógenos y muchos exógenos se han caracterizado como
péptidos. Su unión a los receptores opioides en el sistema nervioso central así como
en muchos tejidos periféricos se ha relacionado con una serie de funciones
fisiológicas y fisiopatológicas, incluyendo funciones inmunológicas, control de la
función gastrointestinal, control del mecanismo reproductivo y regulación de muchas
funciones nerviosas centrales tales como manejo del estrés, depresión y otros
comportamientos emocionales (Guesdon et al., 2006, Shahidi y Zhong 2008).
Muchos péptidos bioactivos con actividad opioide han sido identificados y
caracterizados a partir de proteínas alimentarias y entre ellos se han estudiado más
intensamente los péptidos opioides derivados de proteínas lácteas. Los péptidos
opioides derivados de la proteína de la leche han sido ineficaces para prolongar el
tiempo de tránsito intestinal, inhibir la diarrea, modular el transporte intestinal de
aminoácidos y estimular la secreción de insulina y somatostatina, así como producir
analgesia y modular el comportamiento social (Meisel 1998). No hay pruebas
documentadas sobre la generación de péptidos opioides a partir de las proteínas
musculares, sin embargo, en las secuencias de proteínas musculares se
encuentran posibles secuencias de opioides, como Tyr-X-Phe o Tyr-X1-X2-Phe. Por
lo tanto, debería ser posible encontrar péptidos opioides en proteínas de carne
mediante tratamiento proteolítico. Los estudios sobre el hidrolizado péptidico de
hemoglobina han revelado la presencia de péptidos biológicamente activos con
afinidad por los receptores opioides (Nyberg et al., 1997, Zhao et al., 1997). Estos
péptidos se denominaron como hemorfinas y se aislaron por primera vez de sangre
bovina tratada enzimáticamente y se produjeron fibrosis cerebral, plasma y líquido
cefalorraquídeo.

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 Actividad antihipertensiva
Entre los diversos péptidos bioactivos, los péptidos antihipertensivos probablemente
parecen ser los péptidos más estudiados de fuentes exógenas tales como los
alimentos. Estos péptidos antihipertensivos derivados de alimentos no sólo han sido
bien investigados, sino que también han sido puestos en práctica como alimentos
funcionales y de diseño. Dado que la hipertensión se ha convertido en un grave
problema de salud, especialmente en los países desarrollados, y se ha considerado
un factor importante para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, ha
habido un creciente interés en los péptidos antihipertensivos por su efectividad en
la reducción de la presión sanguínea. Estos péptidos se han encontrado eficaces
en la prevención o el tratamiento de la hipertensión principalmente por la inhibición
de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés), que
desempeña un papel clave en la regulación de la presión sanguínea y la
homeostasis electrolítica. Los péptidos IPP y VPP se describen y analizan
generalmente como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina I (Dziuba
y Dziuba 2014). La enzima convertidora de la angiotensina I (ACE, peptidyldi-
peptidohidrolasa, EC3.4.15.1) isakeyenzima el sistema renina-angiotensina. Esta
enzima regula el volumen del líquido extracelular y la vasoconstricción arterial ya
sea mediante la conversión de la angiotensina I al vasoconstrictor de la angiotensina
II o por la inactivación de la bradiquinina (un péptido vasodilatador) y las encefalinas
(Petrillo y Ondetti, 1982). Por lo tanto, la inhibición de ACE da como resultado una
disminución de la presión sanguínea, ayudando a controlar la hipertensión. Los
primeros inhibidores exógenos de la ACE que tienen un efecto antihipertensivo in
vivo se descubrieron primero en el veneno de serpiente (Ondetti et al., 1977).
Aislados de la digestión enzimática de diversas proteínas alimenticias, estos
péptidos inhibidores de ACE son recientemente el grupo de péptidos bioactivos más
investigados (Korhonen y Pihlanto 2007). Se han estudiado péptidos naturales
inhibidores de ACE de diversas fuentes, incluyendo una gama de proteínas
alimentarias diferentes de origen animal y vegetal, y su efecto antihipertensivo ha
sido informado en modelos animales hipertensos y en sujetos humanos también. Se
han descrito algunas características generales sobre la relación estructura-actividad
de péptidos inhibidores de ACE (Meisel 1997a, b, FitzGerald et al., 2004). La ACE
parece preferir los sustratos o inhibidores competitivos que contienen residuos de
aminoácidos hidrofóbicos (cadenas laterales aromáticas o ramificadas) en cada una
de las tres posiciones C-terminales y se sabe que la presencia de Pro como residuo
C-terminal o antepenúltimo aumenta la unión. Por otra parte, la ACE sólo se une
débilmente a los inhibidores peptídicos competitivos que tienen penúltimo residuos
Pro. Además, la presencia de la carga positiva de Lys (grupo ε-amino) o Arg (grupo
guanidino) como residuo C-terminal puede contribuir a la potencia inhibidora
(López-Fandino et al., 2007). Para exhibir los efectos fisiológicos y llegar a los
órganos periféricos, los péptidos inhibidores de la ACE dependen de su capacidad
para alcanzar intactos sus sitios principales, lo que puede implicar la supervivencia
de la digestión gastrointestinal y la absorción a través del epitelio intestinal

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(Vermeirssen et al., 2004). Varios estudios in vitro han demostrado que la liberación
de péptidos inhibidores de la ACE tras la digestión de las proteínas alimenticias y la
resistencia de las secuencias inhibidoras de la ACE a la digestión gastrointestinal
son factores esenciales para determinar la actividad inhibidora de la ACE de los
péptidos (Gomez-Ruiz et al. Al., 2004). La acción de las peptidasas de cepillo
frontera, es el reconocimiento por los transportadores de péptidos intestinales y la
subsiguiente susceptibilidad a las peptidasas plasmáticas son algunos otros
factores que influyen en los efectos fisiológicos de los péptidos (Pihlanto-Leppälä,
2001). Aunque la mayoría de los péptidos antihipertensivos se han encontrado
eficaces en la prevención o tratamiento de la hipertensión principalmente por
inhibición de la ACE sin embargo, también se han aislado péptidos antihipertensivos
con actividad inhibidora de la ACE insignificante a partir de productos lácteos
(Korpela et al., 2000, Yamamoto et al., 1999).
 Actividad antioxidante
La oxidación en el cuerpo y en los alimentos tiene un papel muy importante que
desempeñar y ha sido ampliamente reconocido. Uno de los efectos secundarios del
metabolismo oxidativo, que es esencial para la supervivencia de las células, es la
producción de radicales libres y otras especies oxigenas reactivas que causan
cambios oxidativos. Cuando se forma un exceso de radicales libres, pueden
dominar enzimas protectoras como superóxido dismutasa, catalasa y peroxidasa
que causan efectos celulares destructivos y letales. Apoptosis, mediante la
oxidación de proteínas celulares, membranelípidos, ADN y enzimas que cierran el
proceso celular (Sharma et al., 2011). Se ha demostrado que las proteínas,
hidrolizados de proteínas, péptidos individuales y aminoácidos tienen importantes
actividades antioxidantes. Los péptidos bioactivos antioxidantes se han derivado de
muchas proteínas alimenticias hidrolizadas tales como caseínas, proteínas de suero
de leche, proteína de yema de huevo, proteínas miofibrilares porcinas y proteínas
de subproductos acuáticos (Pihlanto 2006). Son eficaces contra la peroxidación
enzimática y no enzimática de lípidos y ácidos grasos esenciales como eliminadores
de radicales libres y quelantes de iones metálicos. Las caseínas durante la hidrólisis
por enzimas proteolíticas pueden liberar péptidos antioxidantes (Korhonen y
Pihlanto 2003). Se ha demostrado que los péptidos derivados de la αs-caseína
tienen actividad de barrido de radicales libres e inhiben la peroxidación lipídica
enzimática y no enzimática (Suetsuna et al., 2000, Rival et al., 2001a, b). Además
de ser importante para la supervivencia de células en un organismo, los procesos
de inhibición y oxidación son de particular importancia para la calidad de los
alimentos. La formación de radicales libres da como resultado un deterioro de la
calidad de los alimentos, por ejemplo, sabor rancio, sabor inaceptable y reducción
de la vida útil, mientras que el consumo de alimentos que contienen productos de
oxidación de lípidos se ha relacionado con diversas enfermedades incluyendo
cánceres, diabetes y enfermedades cardiovasculares (Ryan et al., 2011) Se ha
descrito que varios péptidos antioxidantes se generan a partir de proteínas de carne

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mediante digestión enzimática. Los péptidos derivados de proteínas miofibrilar

porcinas usando las proteasas Papaína y Actinas E representan el primer informe
de los péptidos antioxidantes de las proteínas miofibrilares de la carne comestible.
Después de la digestión, estos hidrolizados en bruto inhibieron la peroxidación del
ácido linoleico, la depuración de DPPH y las actividades de quelación de metales
(Ryan et al. 2011). Los marcapasos y los diéptidos endógenos antioxidantes se
encuentran en el músculo esquelético (Lynch y Kerry 2000). Se ha informado que
estos péptidos desempeñan muchas funciones fisiológicas, tales como la
prevención de enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo, y se sabe que
son los antioxidantes más abundantes en carnes (Hipkiss y Brownson 2000).
 Efecto inmunomodulador
La asociación entre nutrición e inmunidad ha sido reconocida desde hace tiempo.
Se ha demostrado que los péptidos bioactivos derivados de diversas fuentes de
proteína ejercen efectos inmunomoduladores en estudios in vitro e in vivo. Sin
embargo, la mayoría de los estudios se centraron en la evaluación del efecto de los
péptidos y los hidrolizados de proteínas en sistemas inmunológicos específicos y
sólo un número limitado de investigaciones examinaron su impacto en sistemas
inmunes específicos (innatos) (Shahidi y Zhong 2008). También se sabe que los
péptidos bioactivos de caseínas y proteínas de suero tienen efecto
inmunomodulador. Estos péptidos pueden modular la proliferación de linfocitos
humanos, regular negativamente la producción de ciertas citoquinas y estimular las
actividades fagocíticas de los macrófagos. Como resultado, pueden regular el
desarrollo del sistema inmunológico en recién nacidos (Korhonen y Pihlanto 2006).
 Actividad quelante o de unión de minerales
Péptidos de unión a minerales Se identificaron varios fosfopéptidos que contienen
la secuencia de agrupamiento -Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu (E) Glu (E) - de caseína
bovina entera. Estas secuencias proporcionan a los péptidos la capacidad única de
mantener Ca, P y otros minerales en una solución a pH intestinal. Se han
identificado varios fosfopéptidos a partir del digesto enzimático de proteínas de la
leche, por ejemplo: αs1-caseína f43-f58, f59-f79, f43-f79, αs2-caseína f1-f24 y f46-
f70 y β-caseína f1-f28, f2- F28, f1-f25, f33-f48 (Gagnaire, 1996¸ Juilleart, 1989). El
carácter altamente aniónico de estos péptidos los hace resistentes a un ataque
proteolítico adicional, les permite formar complejos solubles con calcio e impide la
formación de fosfato de calcio insoluble (Berrocal, 1989; Sha, 2000). La proporción
de fosfopéptidos que interactúan con el fosfato de calcio coloidal se correlaciona
con su contenido relativo de residuos de fosfoserina (Gagnaire, 1996). Varias
fracciones fosfopéptido reveló diferencias significativas en sus actividades de unión
al calcio, que puede ser debido a la composición de aminoácidos variante alrededor
de la región fosforilada (Meisel et al., 1991).
Se ha observado la formación de caseinfosféptido durante la digestión in vitro de
caseínas bovinas y se han identificado residuos específicos de caseinofospéptido
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en el contenido intestinal de minipigas tras la ingestión de una dieta que contiene

caseína (Meisel y Frister, 1988). Los caseinofospéptidos se pueden formar también
durante la maduración del queso debido a la plasmina y la actividad de la proteasa
microbiana durante la maduración (Roudot-Algaron et al. 1994).

Imagen 2. Resumen gráfico del proceso de acción de los péptidos bioactivos derivados de
leche de bovino. A) Proceso de ingestión y liberación de péptidos en el cuerpo humano,
B) Sistemas corporales en donde actúan dichos péptidos y C) Actividad (según la
clasificación general de los péptidos) en el cuerpo humano.

ASPECTOS MOLECULARES DE LOS PÉPTIDOS BIOACTIVOS:

Se están desarrollando constantemente nuevos métodos que apoyan el aislamiento
y la identificación de compuestos químicos en ingredientes y productos alimenticios,
incluyendo proteínas y péptidos. En el proceso de diseño de productos de alta
calidad, los tecnólogos de alimentos analizan las correlaciones entre la calidad del
producto y su estructura molecular, definida como un sistema molecular con una
composición molecular específica, jerárquica e interacciones moleculares. La
jerarquía estructural y funcional de los compuestos químicos encontrados en los
ingredientes y productos alimenticios explica su creciente complejidad molecular
[Dziuba y Dziuba 2009, 2010, Eads 1994]. Las interacciones que configuran la
estructura y las propiedades, incluidas las propiedades funcionales, de los alimentos
y los ingredientes se observan en todos los niveles de su estructura organizativa.
La estructura molecular de los compuestos químicos en los alimentos se describe
mediante una fórmula química (que a menudo se limita al número y tipo de átomos),
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la configuración (disposición de los átomos en un monómero), la secuencia

(secuencia de residuos de monómeros en los polímeros), la conformación (Ángulos
de rotación entre enlaces), estructura secundaria, terciaria y cuaternaria, niveles de
energía de los electrones, movilidad (distribución de energía entre los grados de
libertad de traslación, rotación y vibración), rango y tipo de interacciones
moleculares (geometría, fuerzas intermoleculares) y macromoléculas seleccionadas
Fragmentos con diferentes funciones (motivos funcionales y dominios). Muchos
dominios tienen una estructura espacial única y, sujeta al contexto, pueden ser
considerados como elementos funcionales, así como estructurales. Como los
sistemas moleculares, los ingredientes y productos alimenticios contienen
estructuras que difieren en tamaño en 15 órdenes de magnitud - de partículas
subatómicas (el diámetro del núcleo atómico es de aproximadamente 10-15 m) a
estructuras macroscópicas (los músculos pueden tener la longitud de 1 m). El
tiempo (duración) de los procesos a nivel molecular durante el cual se forman las
propiedades funcionales puede diferir en 22 órdenes de magnitud - de
femtosegundos (tiempo de absorción de fotones) a un año (cristalización de azúcar).
La fuerza de las fuerzas internas y externas (aplicadas) a diferentes niveles
estructurales de un producto alimenticio, un sistema dinámico y multifásico, también
puede diferir en más de 10 órdenes de magnitud. Un conocimiento sólido de la
estructura y funciones de los compuestos químicos se requiere en el proceso de
diseño de alimentos funcionales. Las interacciones entre los diferentes ingredientes
deben tenerse en cuenta en los análisis estructurales y funcionales. (Dziuba y
Dziuba, 2014)

CONCLUSIONES:
El estudio de lo péptidos bioactivos, principalmente los derivados de leche de
bovino, pueden ser auxiliares en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
inmunológicas, nerviosas, respiratorias y gastrointestinales que afectan a los
humanos. Los péptidos antes mencionados pueden ser consumidos por humanos
durante una dieta alimenticia balanceada alta en proteínas.
Muchos de los péptidos bioactivos ya conocidos, se han identificado, aislado y
actualmente son comercializados, por empresas especializadas, como suplementos
alimenticios o bien enriqueciendo alimentos de la canasta básica alimenticia como
leche y productos lácteos, quesos y yogurts. Los péptidos son altamente
beneficiosos en el cuerpo humano en cantidades recomendadas, de lo contrario su
efecto positivo puede tornarse en negativo.
Se puede incluir a los péptidos bioactivos como auxiliar en el tratamiento de
enfermedades humanas o en la industria alimenticia, lechera, cárnica y del huevo
(dependiendo de la fuente de proteína que se quiera apoyar). El estudio de los
péptidos bioactivos puede apoyarse de la bioinformática para crear predicciones de

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los posibles péptidos que se pueden obtener de diversas proteínas y hacer análisis
del efecto de los mismos en el cuerpo humano y de esta manera administrar dosis
o cantidades específicas de péptidos clínicamente para obtener una mejora a la
salud humana.
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