1.

Describa los mecanismos fisiopatológicos por los cuales el estrés puede favorecer el desarrollo
de disturbios tiroideos.

 Interrupción del eje hipotálamo- hipofisiario- tiroideo: con la activación del eje-
hipotálamos- suprarrenal, hay alteración en la respuesta de la TSH a la TRH, esto refleja
una hipofuncionalidad de los receptores a la TSH hipofisiaria, por lo tanto se reduce la
función tiroidea.
 El estrés adrenal causa alteraciones hormonales. El cortisol es una de las hormonas
liberadas por las adrenales durante la respuesta al estrés. La liberación prolongada del
cortisol disminuye la capacidad del hígado para eliminar el exceso de estrógenos de la
sangre. Un exceso de estrógenos aumenta el nivel de la proteína (Globulina fijadora de
tiroxina) TBG, la proteína a la que la hormona tiroidea se adhiere para ser transportada
por la sangre. Cuando la hormona tiroidea está ligada a la globulina, es inactiva. Debe
liberarse de esta proteína para ejercer su acción celular. El exceso de esta proteína
interfiere con la acción de la hormona tiroidea.
 Por ejemplo, las principales células Th implicadas en la enfermedad de Graves son Th2.
Recientemente, se ha descrito Th17 actúa para favorecer la producción del anticuerpo
patógeno dirigido contra el receptor de TSH por los linfocitos B. Las hormonas del estrés
pueden inducir la producción de IL4, IL6 e IL12 por DC. Las hormonas del estrés pueden
inducir la estimulación directa de Th2 y Th17 o Th1. Las CD inmaduras inducen la
apoptosis en las células Treg. Entonces, las células Treg no podrían actuar como
reguladores de las células efectoras Th2 y Th17 que se supone que son patógenas en la
enfermedad de Graves. Se ha encontrado que las células Treg son bajas en pacientes con
enfermedad de Graves no tratada e inversamente correlacionada con la concentración
sérica de Anticuerpos del receptor de TSH.
Los glucocorticoides secretados por la glándula suprarrenal durante la activación del eje
hipotalámico-hipofisiario-adrenal tienen funciones inmunomoduladoras. Suprimen la
producción de IL12 por las células presentadoras de antígenos (APC) y disminuyen la
expresión de los receptores de IL12 en las células T.
Las catecolaminas tienen un efecto similar al de los glucocorticoides, suprimen la
producción de IL12 por APC, inhiben la producción de factor de necrosis tumoral-α y
potencian la producción de IFN-γ por APC. Los receptores adrenérgicos β-2 se expresan
solo en células Th1. Por otro lado, los glucocorticoides inhiben la secreción de GnRH y
disminuyen la producción de hormonas sexuales y su acción en los tejidos diana. Los
estrógenos aumentan (mientras que los andrógenos disminuyen) la respuesta del eje
hipotalámico-hipofisiario-suprarrenal al estrés, por ello las mujeres activan este eje más
que los hombres.
La estimulación del sistema inmunológico con glucocorticoides y catecolaminas no son
los únicos mecanismos que vinculan el estrés con la autoinmunidad. La depresión y el
estrés se caracterizan por la producción de citocinas proinflamatorias, entre ellas IL6,
una DC y una citocina producida por macrófagos. Los niveles séricos de IL6 están
elevados en situaciones de estrés. Esto podría causar directamente el desequilibrio Th1 /
Th17 / Treg implicado en enfermedades autoinmunes. (1)
El estrés inhibe la producción de estrógenos
  En conclusión, la secreción de TSH se suprime durante el estrés mediante la activación
del eje hipotalámico-hipofisiario-suprarrenal. Los glucocorticoides disminuyen la
secreción de TSH. Además, el estrés disminuye la conversión de T 4 en T 3. Por el
contrario, las hormonas tiroideas potencian los efectos de los glucocorticoides y las
catecolaminas, por lo tanto, hay una reacción cruzada entre estos dos ejes.

1. Describa los efectos fisiológicos genómicos y no genómicos de las hormonas tiroideas

a) Mecanismos de acción genómicos de las hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas ejercen sus acciones mediante la interacción con proteínas nucleares
específicas que constituyen los Receptores de hormonas tiroideas (TR). (2) Dos genes,
denominados alfa y beta, codifican las distintas isoformas conocidas de TR: TRα1, TRα2,
TRβ1, TRβ2 y TRβ3. La T3 se une con casi igual afinidad a cada uno de estos receptores,
aunque su unión es 50 veces mayor que la de la T4. Por ello se considera la T3 como forma
hormonalmente activa a nivel del receptor nuclear. Los TR para T3 ejercen sus acciones
transcripcionales mediante las proteínas correguladoras(3)
Efectos:
 Los distintos efectos según la interacción entre hormona tiroidea y receptores TRα o TRβ
alcanzan su máxima expresión en los procesos de desarrollo cerebral, donde las
hormonas tiroideas regulan, mediante las distintas interacciones, la expresión de
diferentes genes en varias regiones del cerebro.
 Las isoformas de TRα se expresan prácticamente en casi todos los tejidos; han sido
particularmente estudiados en los huesos, el hígado, el corazón y la grasa (además de en
el cerebro y la hipófisis).
 En el sistema cardiovascular, las hormonas tiroideas, que actúan sobre TRα 1,
disminuyen la resistencia vascular, incrementan la frecuencia y la contractilidad
cardíacas, ejerciendo una acción global positiva sobre la función cardíaca. El análisis de
expresión de ARNm de cada isoforma revela que en el músculo cardíaco, el esquelético y
en la grasa parda predominan los TRα1, mientras que los TRβ1 representan la isoforma
más abundante en el hígado, los riñones y el cerebro. Los TRβ2 predominan en la
hipófisis adulta y en áreas del hipotálamo durante el desarrollo.(2,3)

b) Mecanismos de acción no genómicos de las hormonas tiroideas

Son efectos rápidos en el citosol y en la membrana plasmática, estas acciones de las
hormonas tiroideas son mayoritariamente extranucleares, y parecen ser independientes del
receptor de hormonas tiroideas. Así, entre estas acciones de las hormonas tiroideas se
puede mencionar:
 En el miocardio las hormonas tiroideas estimulan la actividad de la bomba de Ca+2
ATPasa de la membrana plasmática y retículo sarcoplásmico, de la bomba de Na+/K+
ATPasa, del antitransportador Na+/H+, y de la corriente rectificadora de K+ de los
miocitos, además de la up regulation de los receptores β-adrenérgicos. Estas
acciones no genómicas de las hormonas tiroideas favorecen la contractilidad
miocárdica y la frecuencia de contracción miocárdica por minuto de tiempo.
  Activación de las proteínas quinasas como PK-A, por parte de las hormonas tiroideas
tiene como función la fosforilación de los canales lentos de calcio que originan un
aumento en la probabilidad de apertura de los mismos, con el consiguiente
incremento del calcio intracelular.
 Por otro lado, es conocido el efecto de las hormonas tiroideas sobre la mitocondria.
La isoforma p28 de estos receptores mitocondriales estaría involucrada en los
efectos termogénicos a través de la interacción con proteínas desacoplantes y la
adeninonucleótido translocasa, esta última transporta el ADP citosólico a matriz
mitocondrial, de esta manera el nucleótido modula de manera alostérica positiva
enzimas del ciclo de Krebs y con ello la síntesis de ATP en última instancia. Estos
efectos mitocondriales conducen a un incremento en la producción y utilización de
ATP explican las acciones termogénicas de las hormonas tiroideas, que conllevan
siempre un aumento del consumo de oxígeno (un aumento del metabolismo basal).
(2,3)

2. Describa los mecanismos de desarrollo del bocio multinodular y su relación con la deficiencia e
ingesta de yodo.
El bocio multinodular puede estar causado por una insuficiencia en la ingesta de yodo o por
otros factores ajenos a la ingesta de yodo como factores de crecimiento epidérmico y de
crecimiento similar a la insulina (Inmunoglobulina F), mecanismos inmunitarios (citoquinas,
Inmunoglobulina contra receptor de TSH), mutación de oncogenes, inflamación, proliferación o
infiltración celular de forma sistémica (leucocitos, histiocitos), o enfermedades metabólicas
(amiloidosis).
En el caso de una insuficiencia de yodo en el organismo, va a producir una reducción en la
síntesis de hormonas tiroideas y esto a su vez va a generar un aumento en la síntesis de
hormona estimuladora de tiroides (TSH), la TSH va a generar hipertrofia e hiperplasia de las
células foliculares de la glándula tiroides.
Debemos recordar que la evolución del bocio difuso no tóxico posee dos fases, una fase
hiperplásica y otra fase de involución coloidea.
a) Fase hiperplásica: hay un aumento de tamaño difuso y simétrico de la glándula, en donde los
folículos están tapizados con células cilíndricas. Sin embargo, la acumulación de dichas células en
los folículos no es uniforme, por lo tanto, hay algunos folículos más distendidos que otros.
b) Fase de involución coloidea: cuando el epitelio folicular estimulado involuciona y origina una
glándula aumentada de tamaño con abundante coloide. Esto surge cuando los niveles de yodo se
normalizan, ya sea por un aumento de yodo en la dieta o por disminución de la demanda de
hormona tiroidea. (4)
Finalmente, el bocio multinodular será producto de la combinación de episodios repetitivos de
hiperplasia e involución coloidea que ocurría en el bocio difuso no tóxico, lo que va a generar ese
aumento de tamaño irregular.
3. ¿Describa cuáles son las diferencias y similitudes en relación a los mecanismos fisiopatológicos
entre la enfermedad de Graves Basedow y la Tiroiditis de Hashimoto?
Enfermedad de Graves Basedow
 Es un trastorno autoinmunitario.
Similitudes  Afecta a las mujeres más que a
los varones en una relación de 10
a 1.
 Los factores genéticos son
importantes; la propensión
genética está relacionada con
polimorfismos en genes de la
función inmunitaria, como el del
antígeno 4 asociado a linfocitos T
citotóxicos (CTLA4) y la proteína
tirosina fosfatasa 22 (PTPN22), y
en el alelo HLA-DR3. (5)
 Algunos pacientes presentan
anticuerpos bloqueantes del
receptor de TSH en la circulación,
y en una minoría el proceso da
lugar a hipotiroidismo.
Diferencias  Tiene mayor incidencia entre los
20 y los 40 años de edad.
 Trastorno caracterizado por la
producción de autoanticuerpos
contra numerosas proteínas
tiroideas, sobre todo contra el
receptor de TSH. El
autoanticuerpo más frecuente es
la inmunoglobulina estimulante
del tiroides (TSI), esto se observa
en el 90% de los pacientes con la
enfermedad de Graves Basedow.
(5)
 La TSI se une al receptor de TSH y
simula sus efectos, estimulando
la adenil ciclasa e incrementando
la liberación de hormonas
tiroideas.
Tiroiditis de Hashimoto
 Es una enfermedad
autoinmunitaria.
 Afecta más a las mujeres que a
los varones en una relación de 20
a 1.
 Los factores genéticos son
importantes; el incremento de la
sensibilidad a esta patología se
relaciona con polimorfismos en
los genes asociados a la
regulación inmunitaria, como el
del antígeno 4 asociado a
linfocitos T citotóxicos (CTLA4) o
el de la proteína tirosina fosfatasa
22 (PTPN22), que codifican ambas
las respuestas de los linfocitos T
reguladores.(5)
 Es más prevalente entre los 45 y
los 65 años.
 Está causada por una alteración
de la autotolerancia a los
autoantígenos tiroideos. Esto se
refleja con la presencia de
autoanticuerpos circulantes
contra la troglobulina y contra la
peroxidasa tiroidea en la mayoría
de pacientes con tiroiditis de
Hashimoto. (5)
 La inducción de autoinmunidad
tiroidea se acompaña de la
eliminación progresiva de las
células epiteliales tiroideas por
apoptosis y sustitución del
parénquima tiroideo, por la
infiltración de células
mononucleares y fibrosis.
4. Describa 5 mecanismos involucrados en la fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2,
tomando en cuenta el “Once Ominoso”.
Son vías mediadoras de hiperglicemia.
 Disminución de la función las células beta pancreáticas, por lo tanto, disminución
de la secreción de insulina.
 Defecto en la célula alfa y aumento de la secreción de glucagón. También por
resultado de la disminución de insulina, ya que esta inhibe la liberación de
glucagón.
 El hígado posee el transportador GLUT4 que utiliza insulina para poder
transportar glucosa. En la diabetes mellitus tipo 2 el hígado va a aumentar la
neoglucogénesis, debido a que no hay suficiente insulina,
 Hay deficiencia en la captación de glucosa nivel muscular, por lo tanto, se pierde
masa muscular, además hay mayor hiperglicemia. Hay un defecto en la unión de
la insulina a su receptor (resistencia a la insulina).
 A nivel renal hay mayor filtración de glucosa, hay glucosuria. Pero se reabsorbe a
partir de transportadores de glucosa SGLT2 a nivel del TCP.
 Efecto incretina. Las incretinas se producen en el tracto digestivo, en las células L
y K la (GLP1 que estimula la secreción postprandial de insulina). Cuando está
afectada la producción de incretinas en el paciente diabético, la secreción de
insulina postprandial está disminuida en un 60%.
 Incremento de la absorción de glucosa en el intestino delgado y el estómago.
 Disregulación inmune e inflamación.
- GLP-1 RA significa agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón.
Ayudan con el manejo de la diabetes Tipo 2, ya que aumentan la secreción
de insulina, suprimen el apetito y ralentizan la digestión
- GLP-1 hace que el páncreas produzca más insulina después de las comida
- Inhibidores de dpp4: son
un tipo de medicamento de acción incretina que
bloquean la acción de la enzima DPP-4. Esto hace que el GLP-1
dure más y aumenta la cantidad de GLP-1 en la sangre. Mientras
más GLP-1, menos acumulación de glucosa en la sangre
PREGUNTA: SINDROMES POLIGLANDULARES TIPO 2
PREGUNTA:

5. Describa los agentes genéticos, moleculares, inflamatorios involucrados en el desarrollo de

disfunción de la Célula beta.
 Mutaciones en PDX1, PTF1A o HNF1B generan disminución del desarrollo de las
células beta.
 Se ha demostrado que la hiperglucemia crónica induce múltiples defectos en las
células beta. Se ha propuesto que la hiperglucemia podría ocasionar el incremento
de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en células beta, con el consiguiente daño
a diversos componentes celulares uno de ellos sería el factor promotor de la insulina
 (insulin promoter factor 1 PDX-1). La pérdida de PDX-1 se ha propuesto como un
mecanismo clave en la disfunción de las células beta.
 Reducción de la sensibilidad a la glucosa y su metabolismo por mutaciones en GCK,
INS, HNF1A o HNF4A.
 Fallo de despolarización de la membrana por mutaciones en KCNJ11 o ABCC8. los
genes ABCC8 y KCNJ11 que regulan los canales de potasio (K-ATP) de las células beta.
(6)
 Incremento de la apoptosis de las células beta por mutaciones en el gen de la
preproinsulina (INS), HNF4A, EIF2AK3, WFS1 o FOXP3. Las mutaciones en INS alteran
el plegamiento y la secreción normal de la insulina, produciendo además apoptosis
de la célula beta por estrés del retículo endoplasmático. (6)

Referencia bibliográfica:

1. Falgarone G, Heshmati HM, Cohen R, Reach G. Mechanisms in endocrinology. Role of emotional

stress in the pathophysiology of Graves’ disease. Eur J Endocrinol. 2013;168(1): R13-8.
2. Guillermo juan juvenal BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Com.ar. [citado el 12 de agosto de 2021]. Disponible en:
https://www.montpellier.com.ar/Uploads/Separatas/TiroidesVI.pdf
3. Brandan, Nora C, Llanos, Isabel C, Horak, Francisco A, Tannuri, Hugo O, Rodríguez, Andrea N.
HORMONAS TIROIDEAS 2014 Edu.ar. [citado el 12 de agosto de 2021]. Disponible en:
https://www.med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/Carrera-
Medicina/BIOQUIMICA/hormona%20tiroidea%202014
4. Anirban Maitra. Sistema endocrino. En: Elsevier, editor. Patologia estructural y funcional. 9ª ed.
España: Elsevier; 2015. p. 1090-1091
5. Anirban Maitra. Sistema endocrino. En: Elsevier, editor. Patologia estructural y funcional. 9ª ed.
España: Elsevier; 2015. p. 1086-1089
6. Wiebe JC, Wägner AM, Novoa Mogollón FJ. Genética de la diabetes mellitus. Nefrologia. 2011; 2
(1): 111–9