2710 trar hormona tiroidea, a menos que los datos clínicos o de la anamnesis elevadas de antitiroideos en la AIT de tipo 1, pero
1, pero a menudo son inefica­
sugieran la existencia de hipotiroidismo. No es probable que la realización
de estudios clínicos con grupo testigo de tamaño suficiente resuelva esta
controversia terapéutica en un futuro cercano, porque las presentaciones
clínicas y la evolución son sumamente variables.
EFECTOS DE LA AMIODARONA SOBRE LA FUNCIÓN
TIROIDEA
La amiodarona es un antiarrítmico de tipo 111 de uso habitual (cap. 247).
Tiene relación estructural con la hormona tiroidea y contiene 39% de yodo
por peso. Así, las dosis habituales de amiodarona (200 mg/día) están aso­
ciadas con una ingestión de yodo muy elevada que aumenta 40 veces las
concentraciones plasmáticas y urinarias de yodo. Además, como la amio­
darona se almacena en el tejido adiposo, la concentración elevada persiste
durante más de 6 meses tras la interrupción del tratamiento con este fár­
maco. La amiodarona inhibe la actividad de la desyodasa y sus metabo­
litos actúan como antagonistas débiles de la acción de las hormonas tiroi­
deas. La amiodarona tiene los siguientes efectos sobre la función tiroidea:
1) cambios a gudos transitorios de la función tiroidea; 2) hipotiroidismo en
pacientes predispuestos a los efectos inhibidores de una carga elevada de
yodo, y 3) tirotoxicosis que puede estar causada por un efecto Jod-Basedow
por la carga de yodo, en casos de bocio multinodular o enfermedad de Gra­
ves incipiente, o por un trastorno similar a la tiroiditis.
El inicio del tratamiento con amiodarona se asocia con reducción tran­
sitoria de las concentraciones de T4, lo que refleja el efecto inhibidor del
yodo sobre la liberación de T4 • Poco después, la mayoría de los sujetos es­
capa de la supresión tiroidea dependiente del yodo (efecto de Wolff-Chai­
koff) y predominan los efectos inhibidores sobre la actividad de la desyo­
dasa y la acción del receptor de hormona tiroidea se vuelve predominante.
Estos acontecimientos conducen al siguiente patrón de pruebas de fun­
ción tiroidea: aumento de T4, reducción de T3, incremento de rT3 y aumen­
to transitorio de TSH (hasta 20 mIU/L). Las concentraciones de TSH se
normalizan o están levemente suprimidas por 1 a 3 meses.
La incidencia de hipotiroidismo por amiodarona varía según las regio­
nes geográficas, aparentemente correlacionado con la ingestión de yodo.
El hipotiroidismo se produce hasta en 13% de los pacientes tratados con
amiodarona en países con yodo suficiente, como Estados Unidos, pero es
menos frecuente (incidencia menor de 6%) en áreas de baja ingestión de
yodo, como Italia o España. La patogenia parece estar relacionada con una
incapacidad de la tiroides para escapar del efecto de Wolff-Chaikoff en la
tiroiditis autoinmunitaria. En consecuencia, el hipotiroidismo relacionado
con la amiodarona es más frecuente en mujeres y varones con anticuerpos
contra TPO. No suele ser necesario interrumpir el tratamiento con amio­
darona por este efecto secundario, ya que puede utilizarse levotiroxina pa­
ra normalizar la función tiroidea. Deben controlarse las concentraciones
de TSH, ya que los valores de T4 a menudo están aumentados por las razo­
nes anteriormente explicadas.
El tratamiento de la tirotoxicosis inducida por amiodarona (AIT, amio­
darone-induced thyrotoxicosis) se ve complicado por el hecho de que existen
diversas causas de tirotoxicosis y porque el aumento de las concentracio­
nes de hormonas tiroideas exacerba las arritmias subyacentes y la corona­
riopatía. El tratamiento con amiodarona causa tirotoxicosis en 10% de los
pacientes que viven en regiones con bajo consumo de yodo y en 2% en
aquellos que viven en áreas de alta ingestión de yodo. Son dos las formas
principales de AIT, aunque algunas personas que sufren el trastorno tie­
nen características de ambas. La AIT tipo 1 se asocia con una anomalía
subyacente de la tiroides (enfermedad de Graves preclínica o bocio nodu­
lar). La síntesis de hormona tiroidea se vuelve excesiva como consecuen­
cia del aumento de la exposición al yodo (fenómeno Jod-Basedow). La AIT
tipo 2 se produce en sujetos sin anomalías tiroideas intrínsecas y es el re­
sultado de la activación lisosómica inducida por el fármaco que conduce
a una tiroiditis destructiva con acumulación de histiocitos en la tiroides;
la incidencia aumenta conforme al incremento acumulativo en la dosis de
amiodarona. Las formas leves de AIT tipo 2 se resuelven espontáneamen­
te y en ocasiones producen hipotiroidismo. El estudio de la tiroides con
Doppler de flujo en color muestra aumento de la vascularización en el tipo
1, pero reducción de la misma en el tipo 2. Las gammagrafías de tiroides
son difíciles de interpretar en este contexto, ya que las elevadas concentra­
ciones de yodo endógeno reducen la captación del marcador. No obstante,
la presencia de captación normal o en raras ocasiones aumentada favorece
el diagnóstico de AIT tipo l.
En la AIT debe interrumpirse (si es posible) el tratamiento con este fár­
maco, aunque esto a menudo no resulta práctico por la cardiopatía subya­
cente. La interrupción de la amiodarona no tendrá un efecto agudo a causa
de su almacenamiento y su prolongada semivida. Pueden utilizarse dosis
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ces. Se ha utilizado el perclorato de potasio, en dosis de 200 mg c/6 h, pa­
ra reducir el contenido de yoduro tiroideo. El tratamiento con perclorato se
ha vinculado con agranulocitosis, aunque el riesgo parece ser relativamen­
te bajo en el tratamiento a corto plazo. Los glucocorticoides, administra­
dos de la misma forma que en la tiroiditis subaguda, tienen un efecto leve
en la AIT tipo 2. El litio bloquea la liberación de hormona tiroidea y puede
proporcionar un beneficio discreto. La tiroidectomía casi total reduce rá­
pidamente las concentraciones de hormonas tiroideas y puede ser la solu­
ción más eficaz a largo plazo, si es posible someter sin riesgos al paciente
a esta intervención.
■ LECTURAS ADICIONALES
B10NDI B et al.: The 2015 European Thyroid Association Guidelines on
diagnosis and treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism.
Eur Thyroid J 4:149, 2015.
DE LEo Set al.: Hyperthyroidism. Lancet 388:906, 2016.
HANLEY P et al.: Thyroid disorders in children and adolescents: A review.
JAMA Pediatr 170:1008, 2016.
Ross DS et al.: 2016 American Thyroid Association guidelines for diagno­
sis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxi­
cosis. Thyroid 26:1343, 2016.
WIERSINGA WM: Advances in treatment of active, moderate-to-severe Gra­
ves' ophthalmopathy. Lancet Diabetes Endocrinol 5:134, 2017.
Enfermedad nodular ,.
tiroidea y cáncer de tiroide� ....
J. Larry Jameson, Susan J. Mande\, I
Anthony P. Weetman
■ BOCIO Y ENFERMEDAD TIROIDEA NODUL.AR
El bocio es el aumento de tamaño de la glándula tiroides, que puede deber­
se a defectos de biosíntesis, deficiencia de yodo, enfermedad autoinmuni­
taria y enfermedades nodulares, aunque por mecanismos diferentes. Los
defectos de la biosíntesis y la deficiencia de yodo se acompañan de re­
ducción de la eficacia de la síntesis de hormonas tiroideas, lo que provoca
aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroid-stimula­
ting hormone), que estimula el crecimiento de la tiroides como mecanismo
compensador para superar el bloqueo de la síntesis hormonal. La enfer­
medad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto también se asocian a bocio.
En la enfermedad de Graves, el bocio se debe principalmente a los efectos
de las inmunoglobulinas estimulantes de tiroides mediados por el TSH-R.
La forma bociógena de la tiroiditis de Hashimoto se produce por defectos
adquiridos de la síntesis hormonal, lo que conduce a un aumento de las
concentraciones de TSH y sus consiguientes efectos sobre el crecimiento.
La infiltración linfocítica y los factores de crecimiento inducidos por el
sistema inmunitario también contribuyen al aumento de tamaño de la ti­
roides en la tiroiditis de Hashimoto.
La enfermedad nodular tiroidea se caracteriza por el crecimiento des­
ordenado de las células tiroideas en forma de hiperplasia o neoplasia. Algu­
nos pacientes tienen bocio multinodular (MNG, multinodular goiter), donde
los nódulos tiroideos (por lo general hiperplásicos) sustituyen a la mayor
parte del parénquima tiroideo; este cuadro es más frecuente en las regio­
nes donde la ferropenia es limítrofe. En otros la tiroides es de tamaño nor­
mal, pero contiene nódulos tiroideos definidos. Debido a que el tratamien­
to del bocio depende de su etiología, la detección de un aumento de tamaño
durante la exploración física exige la realización de estudios para identifi­
car la causa.
La enfermedad tiroidea nodular es frecuente, y se observa durante la
exploración física en 3-7% de los adultos. Con la ecografía se comprueba
la presencia de nódulos en más de 50% de los adultos, y casi todos miden
<1 cm de diámetro. Los nódulos tiroideos pueden ser solitarios o múlti­
ples y funcionales o no funcionales.
■ BOCIO DIFUSO NO TÓXICO {SIMPLE)
Etiología y patogenia Cuando se produce un aumento de tamaño di­
fuso de la glándula tiroides en ausencia de nódulos e hipertiroidismo, se
denomina bocio difuso no tóxico. En ocasiones se le denomina bocio simple,
por la ausencia de nódulos, o bocio coloide, por la presencia de folículos uni­
formes llenos de coloide. El bocio difuso en todo el mundo se debe con
mayor frecuencia a la deficiencia de yodo y recibe el nombre de bocio endé­
mico cuando afecta a >5% de la población. En las regiones no endémicas
aparece el denominado bocio esporádico, cuya causa suele ser desconocida.
El aumento de tamaño de la tiroides en los adolescentes en ocasiones se
designa como bocio juvenil. En general, el bocio es más frecuente en las mu­
jeres que en los varones, quizá por la mayor prevalencia de enfermedad
autoinmunitaria subyacente y el aumento de las necesidades de yodo aso­
ciado a la gestación.
En las regiones con deficiencia de yodo, el aumento de tamaño de la tiroi­
des refleja un esfuerzo compensador para atrapar yoduro y producir hor­
mona suficiente en condiciones en las que la síntesis hormonal es relativa­
mente ineficaz. De forma algo sorprendente, las concentraciones de TSH
suelen ser normales o sólo aumentan un poco, lo que sugiere que existe un
aumento de la sensibilidad a la TSH o una activación de otras vías que con­
ducen al aumento de tamaño de la tiroides. El yoduro parece ejercer accio­
nes directas sobre los vasos tiroideos y puede afectar de forma indirecta al
aumento de tamaño por medio de sustancias vasoactivas como las endote­
linas y el óxido nítrico. El bocio endémico también es causado por bocióge­
nos ambientales como la mandioca, que contiene un tiocianato, vegetales
crucíferos (p. ej., coles de Bruselas, repollo y coliflor) y leche de regiones en
las que hay bociógenos en el pasto. Aunque son relativamente poco fre­
cuentes, los defectos hereditarios de la síntesis de la hormona tiroidea tam­
bién provocan bocio difuso no tóxico. Se han descrito anomalías en cada
paso de la síntesis hormonal, incluidos el transporte de yoduro (NIS), sín­
tesis de transgénicos (Tg), organificación y acoplamiento (trombopoyetina
[TPO] y regeneración de yoduro (deshalogenasa).
■
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO
Si la función tiroidea está conservada, muchos de los bocios son asintomá­
ticos. La exploración de un bocio difuso revela una glándula con un aumen­
to de tamaño simétrico, no doloroso a la palpación, generalmente blanda,
sin nódulos palpables. El bocio se define, de forma algo arbitraria, como
un lóbulo lateral con un volumen superior al pulgar del sujeto que está sien­
do explorado. En la ecografía, el volumen total de la tiroides >30 mL se
considera anormal. Si el agrandamiento de la tiroides es notable, puede
causar compresión traqueal o esofágica, aunque esto es infrecuente si no
hay enfermedad nodular ni fibrosis. El bocio retroesternal puede obstruir el
estrecho torácico superior. El signo de Pemberton se refiere a la congestión
facial y cervical por obstrucción venosa yugular cuando se elevan los bra­
zos por arriba de la cabeza, maniobra que tira de la glándula hacia el estre­
cho torácico superior. Para valorar el bocio retroesternal en pacientes con
signos o síntomas obstructivos deben utilizarse mediciones del flujo respi­
ratorio y CT o resonancia magnética.
Deben realizarse pruebas de función tiroidea en todos los enfermos con
bocio para excluir tirotoxicosis o hipotiroidismo. No es raro, en especial en
la deficiencia de yodo, observar una T 4 total baja, con T 3 y TSH normales,
lo que refleja el aumento de la biotransformación de T 4 en T 3 • La presencia
de una TSH baja con T 4 libre y T 3 libre, sobre todo en el anciano, sugiere la
posibilidad de secreción autónoma de hormonas tiroideas o de enferme­
dad de Graves no diagnosticada, y se denomina tirotoxicosis subclínica. Es
poco claro el beneficio del tratamiento (por lo general con yodo radiactivo)
en la tirotoxicosis subclínica comparado con el seguimiento y la instaura­
ción del tratamiento si las concentraciones de T 3 libre y T 4 libre son anor­
males, pero el tratamiento se recomienda cada vez más en los ancianos
para disminuir el riesgo de fibrilación auricular y pérdida ósea. Los anticuer­
pos contra TPO pueden ayudar a identificar a los pacientes con mayor ries­
go de presentar una enfermedad tiroidea autoinmunitaria. Las concentra­
ciones urinarias bajas de yodo (<50 µg/100 mL) respaldan el diagnóstico
de déficit de yodo. La gammagrafía tiroidea no suele ser necesaria, pero
pone de manifiesto el aumento de la captación en el déficit de yodo y mu­
chos casos de dishormonogénesis.
TRATAMIENTO
Bocio difuso no tóxico (simple)
La restitución de yodo induce regresión variable del bocio en la deficien­
cia de yoduro, lo que depende de la duración y el grado de hiperplasia,
con fibrosis concomitante y autonomía funcional que llegó a desarro­
llarse. La cirugía rara vez está indicada en el bocio difuso. Son excep­
ciones a esta regla la existencia documentada de compresión traqueal
o de obstrucción del estrecho torácico superior, las cuales es probable
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que se relacionen con bocios multinodulares tóxicos (véase adelante). 2711
La tiroidectomía subtotal o casi total en estos casos o por motivos es­
téticos debe realizarla un cirujano experimentado para reducir al mí­
nimo las tasas de complicación. Después de la cirugía debe adminis­
trarse un tratamiento sustitutivo con levotiroxina a fin de mantener las
concentraciones de TSH en el nivel más bajo del intervalo de referen­
cia para evitar la reaparición del bocio.
■ BOCIO MULTINODULAR NO TÓXICO
Etiología y patogenia De acuerdo con la población estudiada, hasta
en 12% de los adultos se observa MNG o nódulos en una tiroides de tama­
ño normal. El MNG debe distinguirse de la presencia de nódulos en una
tiroides de tamaño normal (véase "Estudio del paciente con nódulos tiroi­
deos"). El MNG es más frecuente en mujeres que en varones, y su preva­
lencia aumenta con la edad. Es más común en las regiones con déficit de
yodo, pero también aparece en regiones con yodo suficiente, lo que refleja
la multiplicidad de influencias genéticas, autoinmunitarias y ambientales
que intervienen en su patogenia. tl1
::s
Suele variar mucho el tamaño de los nódulos. La histología revela un
espectro de morfologías que van desde regiones hipercelulares e hiperplá­
sicas hasta áreas quísticas llenas de coloide. Las técnicas moleculares indi­ g.
can que la mayor parte de los nódulos del MNG son de origen policlonal,
lo que sugiere una respuesta hiperplásica a factores de crecimiento y cito­ ::s
cinas producidas en forma local. La TSH, que por lo general no aumenta, o
......
puede desempeñar una función permisiva o contribuir al trastorno. Tam­
bién aparecen lesiones monoclonales en el MNG, que reflejan la existen­
cia de mutaciones en genes que confieren una ventaja de crecimiento se­ "'I
lectiva a la célula progenitora. ....
o
g.
-�
CD
Manifestaciones clínicas La mayoría de los pacientes con MNG no
'<
tóxico se encuentran asintomáticos y eutiroideos. Lo habitual es que el n
MNG se desarrolle en el transcurso de muchos años y se detecte en la ex­ ::s
ploración física sistemática, cuando el paciente advierte un aumento de n
CD
......
tamaño en el cuello, o como un hallazgo incidental en estudios de imagen. "'I
g.
Si el bocio tiene el tamaño suficiente puede a la larga provocar síntomas CD
de compresión como dificultad para tragar, insuficiencia respiratoria (com­
presión traqueal) o plétora (congestión venosa), pero estos síntomas no son ....
g.
frecuentes. Los MNG sintomáticos suelen ser extraordinariamente gran­ CD
u,
des o contienen áreas fibrosas que causan compresión. El dolor repentino
en un MNG a menudo se debe a hemorragia en el interior de un nódulo,
pero debe plantearse la posibilidad de que se trate de una neoplasia malig­
na. La disfonía, que refleja la afección del nervio laríngeo recurrente, tam­
bién sugiere la existencia de un proceso maligno.
Diagnóstico En la exploración se observa que la estructura tiroidea es­
tá alterada y que hay múltiples nódulos de diversos tamaños. Como mu­
chos nódulos están inmersos en la profundidad del tejido tiroideo o se lo­
calizan en la zona posterior o retroesternal, no es posible palparlos todos.
El signo de Pemberton, caracterizado por congestión facial cuando se ele­
van los brazos por encima de la cabeza, sugiere que el bocio ha aumentado
la presión en el estrecho torácico superior. Debe cuantificarse la TSH para
excluir hipertiroidismo o hipotiroidismo subclínico, pero la función tiroi­
dea suele ser normal. La desviación de la tráquea es frecuente, pero la com­
presión casi siempre tiene que exceder 70% del diámetro traqueal para que
se produzca una afectación importante de las vías respiratorias. Se utilizan
las pruebas de función pulmonar para valorar los efectos funcionales de la
compresión, que de forma característica causa estridor inspiratorio. La CT
o la MRI pueden servir para valorar la anatomía del bocio y el alcance de
la extensión retroesternal o la estenosis traqueal. El esofagograma con tra­
go de bario revela la magnitud de la compresión esofágica. El riesgo de
cáncer en el MNG es semejante al observado en los nódulos solitarios. Se
puede utilizar la ecografía para identificar los nódulos de los que se extrae­
rá un fragmento para biopsia, con base en una combinación del tamaño y
las características ecográficas (cuadro 378-1) (cap. 375). Para los nódulos
con patrones ecográficos más sospechosos (p. ej., nódulos sólidos hipo­
ecoicos con bordes infiltrantes), se recomienda obtener una biopsia a un
tamaño límite menor que el que se utiliza cuando las características en la
imagen son menos sospechosas (fig. 378-1).
TRATAMIENTO
Bocio multinodular no tóxico
Muchos de los MNG no tóxicos se tratan de forma conservadora. La
supresión con T 4 rara vez es eficaz en la reducción del bocio e introdu-
2712 ce el riesgo de tirotoxicosis subclínica o manifiesta, en particular si hay
producción autónoma de hormonas tiroideas subyacente o si se desa­
rrolla durante el tratamiento. Deben evitarse los medios de contraste y
MEDIANA MEDIANA las sustancias con yodo por el riesgo de inducir elfenómeno Jod-Basedow,
DE SENSIBILIDAD DE ESPECIFICIDAD caracterizado por aumento de la producción de hormona tiroidea por
[RANGO] [RANGO]
nódulos autónomos. El yodo radiactivo se ha utilizado cuando la ciru­
Hipoecoico comparado 81% 53% gía está contraindicada en zonas donde son más dominantes los bocios
con tiroides adyacente [48-90%] [36-92%] nodulares grandes (p. ej., algunas áreas de Europa y Brasil), ya que re­
duce el volumen del MNG y en ocasiones permite realizar la ablación
Hipoecogenicidad 41% 94%
selectiva de algunas regiones con autonomía funcional. La dosis de 131 I
marcada [27-59%] [92-94% ] depende del tamaño del bocio y de la captación de yodo radiactivo,
Microcalcificaciones 44% 89% pero suele ser de 3.7 MBq (0.1 mCi) por gramo de tejido, corregida en
[26-73%] [69-98% ] función de la captación (dosis habitual, 370 a 1 070 MBq [10 a 29 mCi]).
Puede ser necesario repetir el tratamiento, y la eficacia puede aumen­
Márgenes irregulares, mi- 55% 79% tar con la administración conjunta de TSH recombinante en dosis ba­
crolobulados [17-84%] [62-85%] jas (0.1 mg IM). En la mayoría de los pacientes es posible lograr una
Consistencia sólida 86% 48%
reducción de 40-50% en el tamaño del bocio. Las preocupaciones ini­
ciales relativas a la inflamación de la tiroides inducida por la radiación
[78-91%] [3 0-58% ]
y a la compresión traqueal han disminuido en la actualidad a raíz de los
Mayor altura que amplitud 48% 92% resultados de estudios que han demostrado que esta complicación es
en el corte transversal [33-84% ] [82-93%] poco frecuente. Cuando se produce una compresión aguda puede ser
necesario el tratamiento con glucocorticoides o cirugía. El hipotiroidis­
mo inducido por radiación es menos frecuente que el que aparece tras
el tratamiento de la enfermedad de Graves. No obstante, puede apare­
cer tirotoxicosis autoinmunitaria después del tratamiento hasta en 5%
de los enfermos tratados por un MNG no tóxico. La cirugía sigue siendo
muy eficaz, pero no está exenta de riesgos, sobre todo en ancianos con
enfermedades cardiopulmonares subyacentes.

■ BOCIO MULTINODULAR TÓXICO

La patogenia del MNG tóxico parece ser similar a la del MNG no tóxico;
la principal diferencia radica en la presencia de autonomía funcional en
el primero. Se desconoce la base molecular de esta producción autónoma.
Al igual que en los MNG no tóxicos, muchos nódulos son policlonales, en
tanto que otros son monoclonales y de orígenes clonales variables. Las
anomalías genéticas que se sabe confieren autonomía funcional, como las
mutaciones activadoras del TSH-R o de la Gsa (véase adelante), no suelen
observarse en las regiones con producción autónoma en el MNG tóxico.
Además de las características del bocio, la presentación clínica del MNG
tóxico consiste en hipertiroidismo subclínico o tirotoxicosis leve. El pa­
ciente suele ser anciano y puede acudir a consulta con fibrilación auricular
o palpitaciones, taquicardia, nerviosismo, temblores o pérdida de peso. La
exposición reciente al yodo en medios de contrastes u otras fuentes puede
desencadenar o exacerbar la tirotoxicosis. El nivel de TSH es bajo. La con­
centración de T4 no combinada puede ser normal o tener un aumento mí­
nimo; a menudo, la T3 está más alta que la T4 • La gammagrafía tiroidea
muestra captación heterogénea con múltiples regiones de captación aumen­
tada y reducida; la captación de yodo radiactivo de 24 h puede no estar au­
A mentada, pero por lo general se encuentra en el rango superior normal.
Antes del tratamiento definitivo del hipertiroidismo, deben obtenerse
imágenes de ecografía para valorar la presencia de nódulos aislados que
corresponden a áreas de baja captación (nódulos "fríos"). Si se identifican,
puede estar indicada la aspiración con aguja fina (FNA, fine-needle aspira­
tion) basada en características ecográficas y en el tamaño. Los resultados
de citología, si son indeterminados o sospechosos, pueden dirigir el trata­
miento hacia la cirugía.

B
FIGURA 378-1 Patrones ecográficos de nódulos tiroideos. A. Patrón ecográfico de
alta sospecha de cáncer tiroideo (nódulo sólido hipoecoico con bordes irregulares y
microcalcificaciones}. B. Patrón ecográfico de muy baja sospecha de cáncer tiroideo
(nódulo espongiforme con áreas microquísticas que comprenden >50% de volumen
del nódulo}.
TRATAMIENTO
Bocio multinodular tóxico
Los antitiroideos normalizan la función tiroidea y son en particular úti­
les en ancianos o en pacientes graves con esperanza de vida reducida.
A diferencia de la enfermedad de Graves, no ocurre remisión espontá­
nea y por ello el tratamiento es de largo plazo. Por lo general el yodo
radiactivo es el tratamiento de elección; mejora las áreas de autonomía
funcional y reduce el tamaño del bocio al reducir los nódulos funciona­
les. Sin embargo, en ocasiones persiste cierto grado de producción au­
tónoma, al parecer por la presencia de múltiples regiones de autonomía
que emergen en cuanto otras reciben tratamiento, y puede ser necesa­
rio más tratamiento con yodo radiactivo. La cirugía es el tratamiento
definitivo de la tirotoxicosis subyacente y del bocio. Los pacientes de­
ben alcanzar el estado eutiroideo por medio de antitiroideos antes de
la intervención.

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■ NÓDULO SOLITARIO HIPERFUNCIONAL
Un nódulo tiroideo solitario de funcionamiento autónomo recibe el nom­
bre de adenoma tóxico. La patogenia de este trastorno quedó aclarada cuan­
do se demostraron los efectos funcionales de las mutaciones que estimulan
la vía de señalización del TSH-R. La mayoría de los pacientes con nódulos
solitarios hiperfuncionales presenta mutaciones activadoras somáticas ad­
quiridas en el gen que codifica el TSH-R (fig. 378-2). Estas mutaciones, lo­
calizadas sobre todo en el dominio transmembrana del receptor, inducen
un acoplamiento constitutivo del receptor a la Gsa, lo que aumenta las con­
centraciones del monofosfato de adenosina (AMP, adenosine monophospha­
te) cíclico y potencia la proliferación y la función de las células foliculares
de la tiroides. Con menor frecuencia, las mutaciones somáticas se identi­
fican en la Gsa. Estas mutaciones, similares a las observadas en el síndro­
me de McCune-Albright (cap. 405) o en un subgrupo de adenomas soma­
totrofos (cap. 373), alteran la hidrólisis del GTP, lo que causa activación
constitutiva de la vía de señalización del AMP cíclico. En muchas series, en
rece hipotiroidismo durante los 5 años siguientes. La resección quirúr­ 2713
gica también es eficaz y suele limitarse a la resección de un lóbulo, con
lo que se preserva la función tiroidea y se reduce al mínimo el riesgo
de hipoparatiroidismo y de lesión de los nervios laríngeos recurrentes.
El tratamiento médico con antitiroideos y B bloqueadores puede nor­
malizar la función tiroidea, pero no es el mejor tratamiento de largo
plazo. En algunos centros se ha utilizado con éxito la ablación percutá­
nea térmica con radiofrecuencia, bajo guía ecográfica, para la ablación
de los nódulos hiperfuncionales. Esta técnica también se ha utilizado
para disminuir el tamaño de los nódulos tiroideos no funcionales.
LESIONES BENIGNAS
El cuadro 378-2 resume los diversos tipos de nódulos tiroideos benignos.
Algunas veces los nódulos benignos son hiperplásicos y reflejan una com­
binación de arquitectura macro y microfolicular, y otras veces son adeno­
mas neoplásicos y encapsulados que por lo general tienen un patrón mi­

>90% de los pacientes con nódulos solitarios hiperfuncionales se identifi­
can mutaciones activadoras en los genes del TSH-R o de la subunidad Gsa.
Por lo general la tirotoxicosis es leve y se detecta cuando el nódulo mi­
de >3 cm. Esta enfermedad se insinúa por una concentración subnormal de
TSH, la presencia de un nódulo tiroideo, a menudo con el tamaño sufi­
ciente para ser palpable, y la ausencia de datos clínicos sugestivos de en­
fermedad de Graves o de otras causas de tirotoxicosis. La gammagrafía
tiroidea ofrece una prueba diagnóstica definitiva, y demuestra la capta­
ción focal en el nódulo hiperfuncional, así como la disminución de la cap­
tación en el resto de la glándula, ya que la actividad de la tiroides normal
está suprimida.
TRATAMIENTO
=a
crofolicular más monótono. Cuando el adenoma se forma a base de células
foliculares oncocíticas dispuestas con un patrón folicular, se denomina ade­ tr.l
::s
noma de células de Hürthle. Los nódulos hiperplásicos por lo general se
observan como lesiones mixtas quísticas/sólidas o espongiformes en la eco­
grafía. Para la definición de espongiforme es necesaria la presencia de áreas •g.
microquísticas que comprendan >50% del volumen del nódulo, con el con­
cepto de que este patrón ecográfico microquístico recapitula la histología ::s
de los macrofolículos que contienen coloide (fig. 378-lB). Sin embargo, o
muchos de los nódulos sólidos (sean hipoecoicos, isoecoicos o hiperecoi­
cos) también son benignos. La FNA, por lo general acompañada por guía
...o....
ecográfica, es el procedimiento diagnóstico de elección para valorar los nó­
dulos tiroideos (véase "Estudio del paciente con nódulos tiroideos"). Los ....
quistes puros de tiroides, <1 % de todos los crecimientos de la tiroides, con­ ••
g.

Nódulo solitario hiperfuncional

La ablación con yodo radiactivo suele ser el tratamiento preferido. Co­
sisten de coloide y también son benignos. Los quistes reaparecen con fre-
-�•
'<
n
::s
n
mo la función normal de la tiroides está suprimida, el 131I se concentra CUADRO 378-2 Clasificación de las neoplasias tiroideas ...
en el nódulo híperfuncional con mínima captación y lesión del tejido
Benignas •,..
g.
tiroideo normal. Se ha demostrado que las dosis relativamente altas de ....
...o
yodo radiactivo [p. ej., 370 a 1 110 MBq (10 a 29.9 mCi) de 131 1] corrigen Hiperplasia
la tirotoxicosis en casi 75% de los pacientes en 3 meses. En <10% apa-
....
Nódulo coloide
•en
g.
Adenomas de células epiteliales
foliculares
Convencional
Oncocítico(células de Hürthle)

Dominio extracelular Malignas Prevalencia aproximada, %

Células foliculares epiteliales
Carcinomas papilares 80-85
TSH-R Variante clásica
Variante folicular
Variante esclerosante difusa
Variantes de células altas, de
células cilíndricas
Carcinomas foliculares 2.5-7
Convencional
Carcinoma de células de Hürthle
Dominios (oncocítico)
transmembrana
Carcinomas mal diferenciados 3-5
Carcinomas(indiferenciados) 1
Mutaciones activadoras anaplásicos
Células C (productoras de calcitonina)
Cáncer medular de tiroides <10
Esporádico
1 Crecimiento, diferenciación celular Familiar
f Síntesis hormonal ·41 AMP cíclico
MEN 2
FIGURA 378-2 Mutaciones activadoras del receptor de la hormona estimulante
Otras neoplasias malignas
de la tiroides (TSH-R, thyroid-stimulating hormone receptor). Las mutaciones(*)
que activan el TSH-R residen sobre todo en los dominios transmembrana 5 y hélice Linfomas 1
intracelular 3, aunque se han producido mutaciones en otras localizaciones. El efecto Metástasis
de estas mutaciones consiste en inducir cambios de conformación que imitan la Mama, melanoma, pulmón, riñón
unión de la TSH, lo que provoca el acoplamiento de la proteína G estimulante(Gsa) y
Otras
la activación de la adenilil ciclasa(AC, adenylate cyc/ase), una enzima que genera
AMP cíclico. MEN, neoplasia endocrina múltiple.

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2714 cuencia, incluso tras la aspiración repetida, y a veces es indispensable la CUADRO 378-4 Clasificación del cáncer tiroideoª
extirpación quirúrgica si son grandes. La ablación con etanol para esclero­
sar el quiste se ha utilizado con éxito en pacientes sintomáticos. Cánceres papilares o foliculares de tiroides
La supresión de la TSH con levotiroxina no reduce el tamaño del nó­ <45 años >45 años
dulo en poblaciones con suficiencia de yodo. Sin embargo, si hay deficien­ Estadio 1 Cualquier T, cualquier N, T1, NO, MO
cia relativa de yodo, el tratamiento con éste y levotiroxina puede disminuir MO
el tamaño del nódulo. Si se administra levotiroxina en esta situación, la
TSH debe permanecer en el límite inferior normal o un poco debajo del Estadio 11 Cualquier T, cualquier N, T2, NO, MO
M1
mismo, pero no se debe suprimir por completo. Si el nódulo no ha disminui­
do de tamaño luego de 6 a 12 meses de tratamiento supresor, éste debe Estadio 111 T3, NO, MO
interrumpirse ya que es probable que se obtenga poco beneficioso con el T1-T3, N1a, MO
tratamiento de largo plazo; también debe considerarse el riesgo de tiro­
Estadio IVA T4a, cualquier N, MO
toxicosis yatrógena subclínica.
T1-T3, N1b, MO

CÁNCER DE TIROIDES Estadio IVB T4b, cualquier N, MO

El carcinoma de tiroides es la neoplasia maligna más frecuente del sistema
endocrino. Los tumores malignos derivados del epitelio folicular se clasi­
fican en función de sus características histológicas. Los tumores diferen­
ciados, como el cáncer papilar de tiroides (PTC, papillary thyroid cancer) o
el cáncer folicular de tiroides (FTC, follicular thyroid cancer), a menudo son
curables y el pronóstico es bueno cuando la neoplasia se identifica en las
primeras fases de la enfermedad. En cambio, el cáncer anaplásico de tiroi­
des (ATC, anaplastic thyroid cancer) es de alta malignidad, responde mal al
tratamiento y tiene mal pronóstico.
En los últimos 30 años, la frecuencia de cáncer tiroideo ha aumentado
de 4.9 a 14.3 casos por 100 000 individuos en Estados Unidos, y en 2015 se
diagnosticaron >65 000 casos. Sin embargo, la mortalidad específica para
cada enfermedad no ha cambiado. Este aumento de la incidencia se atri­
buye sobre todo a tumores papilares pequeños (<2 cm) Tl y ha llevado a los
expertos a considerar que el diagnóstico de cáncer tiroideo es excesivo, lo
que sugiere que se están detectando cánceres que no serían nocivos para
el paciente si no se detectaran. El concepto de diagnóstico excesivo de cán­
cer se basa en la presencia de un reservorio de enfermedad (la prevalencia
en las necropsias de PTC es de ~25%), actividades que permiten la detec­
ción de enfermedades (más imágenes diagnósticas en las que se detectan
nódulos de modo incidental) y un desequilibrio en la tasa de dirección en­
tre diagnóstico y mortalidad (la mortalidad específica por cáncer tiroideo
no ha cambiado en 40 años). Se han observado tendencias similares en
todo el mundo, sobre todo en los países con una mayor proporción de aten­
ción médica privada, lo que conduce a un mayor uso de recursos, como las
imágenes. La mortalidad específica del cáncer tiroideo de bajo riesgo a 20
años ha sido de 1%.
Las tendencias actuales en la atención del cáncer tiroideo se centran
en: 1) evitar el diagnóstico excesivo con la disminución de la FNA me­
diante la clasificación del riesgo ecográfico basado en límites de tamaño;
2) limitar la cirugía, el yodo radiactivo y la vigilancia ulterior en busca de
tumores de bajo riesgo, y 3) identificar a pacientes con mayor riesgo de re­
currencias que necesitan un tratamiento y una vigilancia más enérgicos. El
pronóstico es peor en personas mayores (>65 años). La frecuencia del cán­
cer de tiroides es del doble en mujeres que en varones, pero pertenecer al
género masculino conlleva un peor pronóstico. Otros riesgos importantes
son los antecedentes de radiación de la cabeza o el cuello en la infancia (an­
tes de los 18 años de edad), signos de fijación local del tumor o de invasión
de los ganglios linfáticos y presencia de metástasis (cuadro 378-3).
Diversas características específicas del cáncer de tiroides facilitan su
tratamiento: 1) los nódulos tiroideos son susceptibles a la biopsia por FNA;
Estadio IVC Cualquier T, cualquier N, M1
Cáncer de tiroides anaplásico
Estadio IV Todos los casos son esta­
dio IV
Cáncer medular de tiroides
Estadio 1 T1, NO, MO
Estadio 11 T2 o T3, NO, MO
Estadio 111 T1-T3, N1a, MO
Estadio IVA T4a, cualquier N, MO
T1-T3, N1b, MO
Estadio IVB T4b, cualquier N, MO
Estadio IVC Cualquier T, cualquier N, M1
ª Los criterios son: T, tamaño y extensión del tumor primario (T1a <1 cm; T1b >1 cm pero
<2 cm; T2 >2 cm pero <4 cm; T3 >4 cm o cualquier tumor con extensión a tejido blando
peritiroideo o músculo esternotiroideo; T4a invasión directa a los tejidos blandos subcutá­
neos, laringe, tráquea, esófago o nervio laríngeo recurrente; T4b invasión directa a fascia
prevertebral o revestimiento de la arteria carótida o vasos mediastinales); N, ausencia (NO)
o presencia (N1a a nivel IV de compartimiento central; N1b niveles 11 a IV de compartimien­
to lateral, mediastinal superior o retrofaríngeo/parafaríngeo) de afectación linfática regio­
nal; M, ausencia (MO) o presencia (M1) de metástasis.
Nótese que la clasificación actualizada TNM se publicó a principios del año 2018.
Fuente: Sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer para los cán­
ceres de tiroides en el que se utiliza la clasificación TNM, 7ª edición.
2) pueden utilizarse radioisótopos de yodo para diagnosticar (1231 y 1311) y
posiblemente tratar (1311) el cáncer de tiroides diferenciado, por la capta­
ción exclusiva de este anión por la glándula tiroides, y 3) los marcadores
séricos permiten detectar la enfermedad residual o recurrente, como la con­
centración de Tg para el PTC y el FTC, y la calcitonina para el cáncer me­
dular de tiroides (MTC, medullary thyroid cancer).
■ CLASIFICACIÓN
Las neoplasias tiroideas pueden originarse en cualquiera de los tipos celu­
lares de la glándula, incluidas las células foliculares, las células C produc­
toras de calcitonina, los linfocitos y los elementos del estroma y vascula­
res; la causa también puede ser metástasis de otras localizaciones (cuadro
378-2). El American Joint Committee on Cancer (AJCC) diseñó un sistema
de estadificación que utiliza la clasificación de tumor, nódulos, metástasis
(TNM), y que es la que más se usa (cuadro 378-4).

CUADRO 378-3 Factores de riesgo de carcinoma tiroideo

en pacientes con nódulo tiroideo según la anamnesis
y exploración física
Antecedente de radioterapia de cabeza
y cuello antes de los 18 años de edad,
incluida tipo Mantle para enfermedad de
Hodgkin y radioterapia cerebral para
leucemia infantil u otros cánceres cra­
neales
Exposición a radiación ionizante de re­
percusión en la infancia o en la adoles­
cencia
Edad <20 o >65 años
Tumor cervical de crecimiento rápido
Sexo masculino
MEN, neoplasia endocrina múltiple.
Antecedente familiar de cáncer papilar
de tiroides en 2 o más familiares de pri­
mer grado, MEN 2 u otros síndromes ge­
néticos acompañados de cáncer tiroi­
deo (p. ej., síndrome de Cowden,
poliposis familiar, complejo de Carney,
PTEN ([fosfatasa y homólogo de tensi­
na], tumor hamartoma)
Parálisis de cuerdas vocales, disfonía
Nódulo fijo a las estructuras adyacentes
Linfadenopatía cervical lateral
■ PATOGENIA Y BASES GENÉTICAS
Radiación Los primeros estudios sobre la patogenia del cáncer de tiroi­
des se centraron en la participación de la radiación externa, que predispo­
ne a roturas cromosómicas, causantes de reordenamientos genéticos y pér­
dida de genes de supresión tumoral. La radiación externa del mediastino,
cara, cabeza y la región del cuello se administraba antes para tratar muy
diversos trastornos, entre ellos el acné y el aumento de tamaño del timo,
así como de las amígdalas palatinas y faríngeas. La exposición a la radia­
ción aumenta el riesgo de nódulos tiroideos benignos y malignos, se asocia
a cánceres multicéntricos y desplaza la incidencia del cáncer de tiroides a
un grupo de edad más joven. La radiación por lluvia radiactiva también
predispone al cáncer de tiroides. Los niños parecen mostrar mayor predis­
posición a los efectos de la radiación que los adultos.
TSH y factores de crecimiento Muchos cánceres diferenciados de
tiroides expresan receptores de TSH y, por tanto, siguen respondiendo a
la TSH. Las concentraciones séricas más altas de TSH, incluso dentro del

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rango normal, se asocian a mayor riesgo de cáncer de tiroides en pacientes
con nódulos tiroideos. Estas observaciones son la base de la supresión de
la TSH por T4 en los pacientes con cáncer de tiroides. La expresión resi­
dual de los receptores de TSH también permite la captación de 131 I tera­
péutico estimulada por TSH (véase adelante).
vidad constitutiva de la cinasa de tirosina (cap. 381). El MTC está precedi­ 2715
do de la hiperplasia de las células C, lo que plantea la probabilidad de que
"segundas dianas" todavía no identificadas produzcan la transformación
celular. Un subgrupo de MTC esporádicos contiene mutaciones somáticas
que activan el RET.

Oncogenes y genes supresores de tumores Los cánceres de tiroi­
des son de origen monoclonal, lo cual coincide con la idea de que se origi­
nan a consecuencia de mutaciones que confieren una ventaja de crecimien­
to a una sola célula. Además de las mayores tasas de proliferación, algunos
cánceres de tiroides presentan un defecto de la apoptosis y características
que potencian la invasión, la angiogénesis y la capacidad de metástasis. Las
neoplasias de tiroides se han analizado en relación con una serie de alte­
raciones genéticas, pero sin encontrar pruebas claras de que exista una ad­
quisición ordenada de mutaciones somáticas a medida que avanzan del
■ CÁNCER DE TIROIDES BIEN DIFERENCIADO
Papilar El PTC es el tipo de cáncer de tiroides más frecuente y compone
80-85% de los tumores malignos bien diferenciados de la tiroides. El PTC
microscópico está presente hasta en 25 % de las glándulas tiroideas en la
necropsia, pero gran parte de estas lesiones son muy pequeñas (varios mi­
límetros) y no tienen importancia clínica. Las características citológicas del
PTC ayudan a establecer el diagnóstico por medio de FNA o después de una
resección quirúrgica; éstas comprenden grandes núcleos transparentes con
cromatina polvorienta (descrita con aspecto de ojo de la huerfanita An­
II

estado benigno al maligno. Por otro lado, algunas mutaciones, como los re­
ordenamientos RET/PTC y PAXS-PPARgl, son relativamente específicos
para neoplasias tiroideas.
Como se describió antes, las mutaciones activadoras del TSH-R y de la
unidad Gsa se relacionan con nódulos de funcionamiento autónomo. Si
bien estas mutaciones inducen el crecimiento de las células tiroideas, este
tipo de nódulo casi siempre es benigno.
La activación de la vía de señales RET-RAS-BRAF se observa en hasta
70% de los PTC, aunque los tipos de mutaciones son heterogéneos. Diver­
sos reordenamientos del gen RET en el cromosoma 10 hacen que este gen
codificador de un receptor de tirosina cinasa quede bajo el control de otros
promotores, lo que produce una sobreexpresión del receptor. Se producen
reordenamientos del RET en 20-40% de los PTC en diferentes series, y se
observaron con mayor frecuencia en los tumores que se desarrollaron des­
pués del accidente radiactivo de Chernobyl. En el PTC también se han
observado reordenamientos en el gen que codifica otra tirosina cinasa, el
TRK1, que se localiza en el cromosoma 1. Hasta la fecha, la identificación
del PTC con reordenamientos del RET o del TRK1 no ha demostrado ser
útil para predecir el pronóstico ni la respuesta al tratamiento. Al parecer
las mutaciones de BRAF V600E constituyen la alteración genética más co­
mún en PTC; tales mutaciones activan la cinasa, que estimula la casca­
da de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK, mitogen-activated
protein kinase). Las mutaciones RAS, que también estimulan la secuencia
MAPK, se observan en 20-30% de las neoplasias tiroideas (NRAS > HRAS
> KRAS), incluidas las variantes foliculares PTC y FTC. Hay que destacar
que en el mismo tumor raras veces aparecen de manera simultánea muta­
ciones de RET, BRAF y RAS, lo cual sugiere que la activación de la cascada
de MAPK es determinante para la génesis tumoral, sin importar la fase o
etapa que desencadena la cascada.
En el FTC también hay mutaciones RAS. Además, se identifica en una
fracción significativa de FTC un reordenamiento del factor PAX8 de trans­
cripción del desarrollo tiroideo, con el receptor nuclear PPARy. En general,
casi 70% de los cánceres foliculares tiene mutaciones o reordenamientos
genéticos. La pérdida de la heterocigosidad de 3p u llq compatible con de­
leciones de genes supresores de tumores también es común en el cáncer
folicular de tiroides.
Se han detectado también en ATC muchas de las mutaciones que se
identifican en cánceres tiroideos diferenciados. Se observan mutaciones
promotoras TERT en <10% de los PTC diferenciados, pero son más frecuen­
tes en el ATC. Las mutaciones en BRAF se identifican hasta en el 50% de
ATC. Las mutaciones en CTNNB1 que codifican la catenina B surgen en
nie") con surcos nucleares y nucléolos prominentes. El hallazgo histológi­
co de estas células ordenadas en estructuras papilares frente a folículos dis­
tingue a las variantes clásica y folicular de PTC, respectivamente.
El PTC suele ser multifocal e invadir localmente la glándula tiroidea y
extenderse por la cápsula tiroidea y hacia el interior de las estructuras ad­
yacentes del cuello. Tiende a diseminarse por vía linfática, pero también
puede producir metástasis por vía hematógena, sobre todo en el hueso y
en los pulmones. Por el crecimiento relativamente lento del tumor puede
acumularse un número importante de metástasis pulmonares, en ocasio­
nes con muy pocos síntomas. Las consecuencias para el pronóstico de la
diseminación hacia los ganglios linfáticos dependen del volumen de las
metástasis. Las micrometástasis, que se definen como <2 mm de cáncer
en un ganglio linfático, no modifican el pronóstico. Sin embargo, las lesio­
nes metastásicas macroscópicas de varios ganglios linfáticos de 2 a 3 cm
indican una posibilidad de 25-30% de recurrencia, y en los ancianos au­
menta la mortalidad. En el cuadro 378-4 se presenta la estadificación del
PTC por medio del sistema TNM. Muchos cánceres papilares se identifi­
can en los estadios iniciales (>80% en estadio I o II) y tienen un pronóstico
excelente, con curvas de supervivencia similares a la supervivencia espe­
rada (fig. 378-3). La mortalidad es mucho mayor en el estadio IV de la en­
fermedad, en especial con la presencia de metástasis a distancia (estadio
IV-C), pero este grupo representa sólo a cerca del 1 % de los casos. El trata­
miento del PTC se describe más adelante.
Folicular La incidencia de FTC varía mucho en diferentes partes del
mundo; es más frecuente en las regiones con deficiencia de yodo. En la ac­
tualidad, el FTC representa sólo cerca del 5% de todos los cánceres de ti­
roides diagnosticados en Estados Unidos. El FTC es difícil de diagnosticar
con FNA porque la distinción entre una neoplasia folicular benigna y otra
maligna exige histología, ya que las características nucleares de los ade­
nomas y carcinomas foliculares no difieren. En cambio, el carcinoma folicu­
lar se diagnostica ante la presencia de invasión capsular o vascular. El FTC
tiende a diseminarse por vía hematógena dando lugar a metástasis óseas,
pulmonares y del sistema nervioso central. Las tasas de mortalidad relacio­
nadas con FTC son menos favorables que las vinculadas al PTC, en parte
porque el porcentaje de pacientes que presentan un estadio IV de la enfer­
medad es mayor. Las características que se acompañan de mal pronóstico
n = 14124
100
-. -- -- - - 4701
T'(
T T T
n

66% de ATC, pero no en PTC ni FTC. Las mutaciones del gen supresor de 90 = 2953
tumores P53 parecen desempeñar una función importante en el desarrollo
--
'?f2. 80 �
n

.._,
del ATC. Como P53 interviene en la vigilancia del ciclo celular, la repara­ ro
> 70 �

ción del DNA y la apoptosis, su pérdida puede contribuir a la rápida ad­ ro - .

quisición de inestabilidad genética, así como a escasa respuesta al trata­ (l)
60 -
.
n
- 412
l,...

ro 50
miento (cap. 68). ·-
()
.

e
Se encuentra en investigación la función del diagnóstico molecular en (l)
40
>
el tratamiento clínico del cáncer de tiroides. En principio, los análisis de >
mutaciones específicas pudieran ayudar en la clasificación, pronóstico y (l) 30
:, Estadio 1 .......
elección del tratamiento. Sin embargo, aunque las mutaciones V600E en (f) 20 Estadio 2 -+-
>-

BRAF se asocian a pérdida de la captura de yodo por las células tumorales, 10 Estadio 3 -a- >-

no hay evidencia clara a la fecha de que esta información modifique las Estadio 4 ......
decisiones clínicas. Se han reportado de modo variable tasas altas de re­ o 1 1 1 1 1

currencia en pacientes con PTC positivo a mutaciones en BRAF, pero su

o 1 2 3 4 5
efecto en las tasas de supervivencia no está claro. Año
El MTC, cuando se asocia a la neoplasia endocrina múltiple (MEN, mul­ FIGURA 378-3 Tasas de supervivencia de pacientes con diferentes estadios de
tiple endocrine neoplasia) tipo 2, presenta una mutación heredada del gen cáncer papilar. (Adaptada con autorización de Edge 58, Byrd DR: Thyroid, in Comp­
RET. A diferencia de los reordenamientos del RET observados en el PTC, ton CC, Fritz AB, Greene FL, Trotti A [eds}: AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. New
las mutaciones de MEN 2 son mutaciones puntuales que inducen la acti- York, Springer, 2010, pp. 87-92.)

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2716 son la existencia de metástasis a distancia, edad >50 años, tamaño del tu­
mor primario >4 cm, presencia de células de Hürthle e invasión vascular
importante.
TRATAMIENTO
Cirugía de cáncer tiroideo bien diferenciado
Cualquier cáncer de tiroides bien diferenciado >1 cm (Tlb o mayor) de­
be extirparse por medio de cirugía, aunque la vigilancia activa cons­
tituye una opción en caso de cánceres tiroideos micropapilares intra­
tiroideos pequeños (Tla) sin metástasis. Además de extirpar la lesión
primaria, la cirugía permite establecer el diagnóstico histológico y la es­
tadificación exactos. Puesto que no existe evidencia convincente que la
cirugía lateral de la tiroides mejore la supervivencia, la primera cirugía
puede ser una técnica unilateral (lobectomía) o bilateral (tiroidectomía
casi total) para los pacientes con cánceres intratiroideos >1 cm y <4 cm
(tumores Tlb y T2) en ausencia de metástasis. Para los enfermos con
riesgo alto de recurrencia, la cirugía bilateral permite administrar yodo
radiactivo para la ablación de los vestigios y el tratamiento potencial de
las metástasis ávidas de yodo, cuando está indicado, así como vigilar la
concentración de Tg sérica. Por tanto, la tiroidectomía casi total es ade­
cuada para tumores >4 cm o en presencia de metástasis o evidencia clí­
nica de invasión extratiroidea. Además, en los pacientes en quienes se
detecta un tumor de alto riesgo después de la lobectomía con base en
sus características patológicas agresivas (es decir, invasión vascular o
un subtipo menos diferenciado) debe realizarse una cirugía total. La ta­
sa de complicaciones posoperatorias es aceptablemente baja, siempre
y cuando el cirujano tenga experiencia en este procedimiento. Debe rea­
lizarse ecografía antes de la cirugía en todos los pacientes para valorar
los compartimientos de ganglios linfáticos cervicales central y lateral
ante la sospecha de adenopatía; si está presente, debe tomarse FNA y
extirparse durante la cirugía.
TRATAMIENTO SUPRESOR DE TSH
Como la mayor parte de los tumores continúan siendo sensibles a TSH,
la supresión de TSH con levotiroxina es un pilar fundamental del tra­
tamiento del cáncer de tiroides. Aunque la supresión de TSH propor­
ciona un efecto terapéutico beneficioso claro, no hay estudios prospec­
tivos que indiquen el nivel óptimo de supresión de TSH. El grado de
supresión debe individualizarse con base en el riesgo de recurrencia.
Debe ajustarse con el tiempo conforme las pruebas sanguíneas de vigi­
lancia y los estudios de imagen confirmen la ausencia de enfermedad,
o bien, indiquen posible cáncer residual o recurrente. En los pacientes
con poco riesgo de padecer recurrencias, la TSH debe mantenerse en
el límite inferior normal (0.5 a 2.0 mlU/L). En los pacientes con ries­
go intermedio o alto de padecer recurrencias, la concentración de TSH
debe mantenerse entre 0.1 y 0.5 mIU/L y <0.1 mlU/L, respectivamen­
te, en caso de haber contraindicaciones importantes para la tirotoxico­
sis leve. En los individuos con enfermedad metastásica demostrada, las
concentraciones de TSH deben mantenerse en <0.1 mIU/L.
TRATAMIENTO CON YODO RADIACTIVO
Tras la tiroidectomía casi total, a menudo persiste <1 gm de tejido tiroi­
deo en el lecho tiroideo. La radioablación posquirúrgica de la tiroides
remanente elimina el tejido tiroideo normal restante y facilita el uso de
determinaciones de Tg. Además, el cáncer de tiroides bien diferenciado
continúa incorporando yodo radiactivo, aunque con menor eficacia que
las células foliculares tiroideas normales. La captación de yodo radiac­
tivo está determinada sobre todo por la expresión del NIS, es estimu­
lada por la TSH y necesita la expresión del TSH-R. El tiempo de perma­
nencia de la radiactividad depende del grado en que se conservan las
funciones diferenciadas del tumor, como el atrapamiento y organifi­
cación del yodo. Por tanto, en los pacientes con mayor riesgo de recu­
rrencia y para aquellos con metástasis a distancia conocidas, la admi­
nistración de 131 1 puede constituir un complemento y un tratamiento
potencial de las células tumorales residuales.
Indicaciones No todos los pacientes se benefician del tratamiento con
yodo radiactivo. Ni las tasas de recurrencia ni de supervivencia mejo­
ran en pacientes en estadio I con tumores Tl (<2 cm) confinados a la
tiroides. No se han demostrado beneficios en los tumores más grandes
(>2 cm pero <4 cm) con riesgo bajo, como el cáncer folicular de inva­
sión mínima o la variante folicular de PTC encapsulado. Sin embargo,
en los pacientes con mayor riesgo (tumores más grandes, variantes más
agresivas de cáncer papilar, invasión vascular, invasión extratiroidea,
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presencia de metástasis en ganglios linfáticos grandes), el yodo radiacti­
vo reduce las recurrencias y prolonga la supervivencia en los ancianos).
Ablación y tratamiento con 1311 Como se comentó, la decisión de utili­
zar 131 1 para la ablación de la tiroides debe combinarse con el trata­
miento quirúrgico, ya que la radioablación es mucho más eficaz cuan­
do existe un tejido tiroideo normal residual mínimo. El yodo radiactivo
se administra después de la depleción de yodo (el paciente sigue una
dieta baja en yodo por 1 a 2 semanas) y en presencia de concentracio­
nes séricas altas de TSH para estimular la captación de isótopo en el
tejido remanente y potencialmente en cualquier tumor residual. Hay
dos estrategias para lograr concentraciones séricas altas de TSH. Pueden
retirarse las hormonas tiroideas, para que se secrete TSH endógena, y
lo ideal es que las concentraciones séricas de TSH estén >25 mlU/L
al momento del tratamiento con 131 1. Una estrategia habitual es tratar al
enfermo por varias semanas después de la intervención quirúrgica con
liotironina (25 µg dos o tres veces al día),· seguida del retiro de la hor­
mona tiroidea por 2 semanas. Otra opción es administrar TSH humana
recombinante (rhTSH, recombinant human TSH) mediante dos inyeccio­
nes diarias consecutivas (0.9 mg) en conjunto con la administración de
131
1 24 h después de la segunda inyección. El paciente puede continuar
tomando levotiroxina y permanecer eutiroideo. Ambas estrategias tie­
nen el mismo éxito en lograr la ablación remanente.
El uso de una dosis de 1311 para rastreo antes del tratamiento (por lo
general 111 MBq [3 mCi] o 1231 [74 MBq; 2mCi]) puede indicar la canti­
dad de tejido residual y es un dato que orienta respecto de la dosis ne­
cesaria para lograr la ablación. Sin embargo, dadas las preocupaciones
en cuanto a que surja "depresión funcional persistente" por el radionú­
clido que anule la utilidad de nuevos tratamientos, hay una tendencia a
no usar el rastreo previo al tratamiento con 1311 y utilizar 1231 o proceder
de modo directo a la ablación, salvo que exista sospecha de que la can­
tidad de tejido residual alterará el tratamiento o que existe enfermedad
metastásica a distancia. En Estados Unidos la dosis máxima de 1311 es
de 6 475 MBq (175 mCi) en forma extrahospitalaria, la cual puede ad­
ministrarse en la mayoría de los centros. La dosis administrada depen­
de de la indicación del tratamiento con dosis bajas de 1 100 MBq (30
mCi) para ablación de tejido remanente y dosis altas de 5 500 MBq (150
mCi) como tratamiento complementario cuando hay o se sospecha en­
fermedad residual. Es útil una gammagrafía corporal total (WBS, whole­
body scanning) después del tratamiento con yodo radiactivo para con­
firmar la captación de 131 1 en el tejido remanente e identificar posibles
metástasis.
Estudios para la vigilancia La tiroglobulina sérica es un marcador sen­
sible de cáncer de tiroides recurrente o residual después de la ablación
del tejido tiroideo residual tras la cirugía. Los nuevos análisis de Tg tie­
nen sensibilidad funcional de apenas 0.1 ng/mL, a diferencia de los
análisis previos con sensibilidad funcional de 1 a 2 ng/mL, lo que redu­
ce el número de pacientes con concentraciones séricas de Tg realmente
no detectables. Debido a que la gran mayoría de casos con recurrencia
de cáncer papilar de tiroides se localiza en ganglios cervicales, está in­
dicada la ecografía de cuello 6 meses después de la ablación de la tiroi­
des; en este escenario se ha observado que la ecografía es más sensible
que la gammagrafía de todo el cuerpo.
En los pacientes de riesgo bajo sin evidencia clínica de enfermedad
residual después de la ablación, ecografía cervical negativa y Tg basal
<0.2 ng/mL con levotiroxina, el riesgo de recurrencia estructural es
<3% a 5 años, y la frecuencia de los estudios de seguimiento puede re­
ducirse a análisis anuales de TSH y Tg con sólo ecografías periódicas.
El uso de WBS se reserva para pacientes con metástasis ávidas de
yodo conocidas o aquellos con tiroglobulina sérica alta y resultados ne­
gativos en la ecografía, CT de tórax, imágenes transversales de cuello y
tomografía con emisión de positrones (PET ), que tal vez necesiten tra­
tamiento adicional con 131I.
Además de yodo radiactivo, la radioterapia de rayos externos tam­
bién se utiliza para el tratamiento del cáncer de cuello residual macros­
cópico o de lesiones metastásicas específicas, en especial cuando causan
dolor óseo o amenazan con una lesión neurológica (p. ej., metástasis
vertebrales).
Nuevos tratamientos potenciales Se están estudiando inhibidores de
cinasas como un medio de dirigirse a las vías que se conoce se encuen­
tran activas en el cáncer de tiroides, como RAS, BRAF, EGFR, VEGFR,
y las vías de angiogénesis. Un estudio multicéntrico, con grupo testi­
go y asignación al azar, del inhibidor de múltiples cinasas sorafenib en
417 pacientes con cáncer de tiroides metastásico progresivo reportó la
 duplicación de la supervivencia sin progresión a 10.8 meses en el gru­
po de tratamiento comparado con el grupo testigo. Investigaciones en
curso están explorando si protocolos de diferenciación con inhibidores
de cinasas u otros esquemas pudieran aumentar la captación y efica­
cia de yodo radiactivo.
■ CÁNCER ANAPL.ÁSICO Y OTRAS FORMAS DE CÁNCER
DE TIROIDES
Cáncer anaplásico de tiroides Como se comentó, el ATC es un cán­
cer de alta malignidad poco diferenciado. El pronóstico es desfavorable y
la mayoría de los pacientes fallece en los 6 meses posteriores al diagnós­
tico. Por el estado indiferenciado de estos tumores, la captación de yodo
radiactivo suele ser insignificante, pero puede usarse con fines terapéuti­
cos si existe una captación residual. Se ha intentado la quimioterapia con
múltiples fármacos, como las antraciclinas y paclitaxel, pero suele ser in­
útil. Puede intentarse la radioterapia externa que se continúa si se obser­
va respuesta del tumor. Los datos más recientes demuestran beneficios en
cuanto a supervivencia con inmunoterapia con inhibición de puntos de
control.
Linforna tiroideo Este linfoma se origina a menudo en el marco de una
tiroiditis de Hashimoto. Una masa tiroidea de expansión rápida debe ha­
cer sospechar este diagnóstico. El linfoma difuso de células grandes es el
tipo más frecuente en la tiroides. Las biopsias revelan láminas de células
linfoides que pueden ser difíciles de diferenciar del cáncer de células pe­
queñas de pulmón o del ATC. Estos tumores a menudo son muy sensibles
a la radiación externa. Debe evitarse la resección quirúrgica como trata­
miento inicial, ya que puede provocar la diseminación de una enfermedad
que está localizada en la tiroides. Si el estudio para la estadificación indica
enfermedad extratiroidea, el tratamiento debe seguir el protocolo emplea­
do para otras formas de linfoma (cap. 104).
■ la conducta por lo general poco activa de los cánceres tiroideos peque­
CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES
El MTC puede ser esporádico o familiar y representa casi 5% de los cán­
ceres de tiroides. Hay tres formas familiares de MTC: MEN 2A, MEN 2B
y MTC familiar sin otras características de MEN (cap. 381). En general, el
MTC es más agresivo en el MEN 2B que en el MEN 2A, y el MTC familiar
es más agresivo que el MTC esporádico. El aumento de la concentración
sérica de calcitonina constituye un marcador de enfermedad residual o
recurrente. En todos los pacientes con MTC está justificado investigar mu­
taciones del gen RET, ya que es posible ofrecer asesoramiento genético a
las personas con resultados positivos para mutaciones y realizar pruebas
genéticas a sus familiares.
El tratamiento del MTC es principalmente quirúrgico. En todo pacien­
te con una mutación RET es necesario excluir la posibilidad de feocro­
mocitoma antes de la cirugía. A diferencia de los tumores derivados de
las células foliculares de la tiroides, estos tumores no captan yodo radiac­
tivo. La radioterapia externa y la quimioterapia pueden ofrecer un efecto
paliativo en los pacientes en los que la enfermedad esté avanzada (cap.
381).
ESTUDIO DEL PACIENTE
Nódulos tiroideos
Se encuentran nódulos tiroideos palpables en cerca del 5% de los adul­
tos, aunque la prevalencia varía mucho en todo el mundo. Por esta tasa
alta de prevalencia, es probable que el médico encuentre nódulos tiroi­
deos en la exploración física. Sin embargo, el uso mayor de imágenes
médicas diagnósticas (p. ej., ecografía carotídea, MRI de columna cer­
vical) ha hecho que se detecten de modo accidental nódulos con más
frecuencia, y es por esto que acude la mayoría de los pacientes en la ac­
tualidad a evaluación de nódulos. La meta principal de esta valoración
es identificar, de manera rentable, al pequeño subgrupo de individuos
con lesiones malignas que puedan tener importancia clínica.
Los nódulos son más frecuentes en las regiones con deficiencia de
yodo, en las mujeres y con el envejecimiento. La mayor parte de los
nódulos palpables son > 1 cm de diámetro, pero la posibilidad de per­
cibir un nódulo depende de su localización en la glándula (superficial
o profunda), las características anatómicas del cuello del paciente y la
experiencia del examinador. Los métodos de detección de mayor sen­
sibilidad, como CT, la ecografía tiroidea y los estudios anatomopatoló­
gicos, revelan los nódulos tiroideos en hasta 50% de las glándulas en
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2717
sujetos >50 años. La presencia de estos hallazgos tiroideos ha suscita­
do numerosos debates en torno a cómo detectar los nódulos y cuáles
de ellos deben estudiarse con mayor detenimiento.
La figura 378-4 muestra una estrategia de valoración del nódulo
solitario. En la mayoría de los pacientes con nódulos tiroideos las prue­
bas de función tiroidea son normales. No obstante, para valorar la fun­
ción tiroidea debe medirse la concentración de TSH, que puede estar
suprimida por uno o más de los nódulos de función autónoma. Si la
TSH está suprimida, está indicada una gammagrafía con radionúclidos
para determinar si el nódulo identificado es "caliente", ya que las lesio­
nes que muestran un aumento de la captación casi nunca son malignas
y la FNA no es necesaria. En caso contrario, el siguiente paso en la va­
loración es realizar ecografía tiroidea por tres razones: 1) confirmar si
el nódulo palpable es en realidad un nódulo. Casi 15% de los nódulos
"palpables" no se confirma en estudios de imagen y, por tanto, no ne­
cesitan de más valoración. 2) Determinar si hay otros nódulos no pal­
pables, para los cuales puede recomendarse la biopsia por FNA basa­
da en las características y tamaño observados en estudios de imagen. tr.l
3) Describir las características del nódulo, que combinadas con el tama­ ::s
ño del nódulo, facilitan la toma de decisiones sobre la biopsia por FNA.
En varios estudios se han demostrado estimaciones uniformes del riesgo 1o.
de cáncer tiroideo con base en ciertos patrones ecográficos. Por ejem­
plo, un nódulo espongiforme tiene 3% de posibilidades de ser cáncer, l
::s
y la conducta más razonable es la observación en lugar de la FNA, en o
1
......
tanto que el 10-20% de nódulos hipoecoicos sólidos con bordes lisos
son malignos y se recomienda la FNA con un límite de tamaño de 1 cm �
(cuadro 378-1, fig. 378-1). Las guías basadas en evidencias de la Ame­
"'I
rican Thyroid Association (ATA) y la American Association of Clinical ....
o
Endocrinologists recomiendan la biopsia por FNA de nódulos con ba­
..
o.
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CD
se en las características de las imágenes ecográficas y los límites de ta­
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maño, con límites menores para nódulos con características ecográfi­ n
cas más sospechosas. En vista de lo que se sabe sobre la prevalencia y ::s
n
CD
..
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ños <1 cm, las normas de la ATA del año 2015 no recomiendan la FNA o.
para ningún nódulo < 1 cm a menos que existan metástasis en los gan­ CD
glios cervicales. ....
"'I
La biopsia con FNA, que lo ideal es llevarla a cabo bajo guía ecográ­ ....
o
o.
fica, es el mejor estudio diagnóstico cuando lo realiza un médico que CD
en
conoce el procedimiento y cuando los resultados son interpretados por
citopatólogos experimentados. Esta técnica es en especial precisa pa­
ra la detección de PTC. Sin embargo, a menudo es imposible distinguir
entre lesiones foliculares benignas y malignas sólo con base en la cito­
logía por la ausencia de rasgos nucleares característicos en el carcinoma
folicular. En diversos estudios a gran escala, las biopsias con FNA han
proporcionado los siguientes hallazgos: 65% benignas; 5% malignas o
sospechosas de malignidad, 10% no diagnósticas o material insuficien­
te para el diagnóstico y 20% indeterminado. En la actualidad se utiliza
de manera generalizada el sistema Bethesda para tener una terminolo­
gía más uniforme cuando se reportan los resultados de citología por
FNA de nódulos tiroideos. En el cuadro 378-5 se muestra este sistema de
clasificación de seis categorías con la tasa de malignidad esperada res­
pectiva. De modo específico, el sistema Bethesda subcategoriza los es­
pecímenes de citología previamente etiquetados como indeterminados
en tres categorías: atipia o lesión folicular de significado indetermina­
do (AUS/FLUS, atypia or follicular lesión of undetermined significance),
neoplasia folicular y sospechosa de malignidad.
En general, cuando los resultados indican malignidad, es indispen­
sable la cirugía, después de realizar una ecografía previa a la cirugía con
el objetivo de valorar los ganglios cervicales. Muy a menudo, los es­
pecímenes de citología no diagnóstica son resultado de lesiones quís­
ticas, pero también pueden ocurrir en nódulos fibrosos antiguos. La
FNA guiada por ecografía está indicada cuando se necesita repetir
una FNA. Dicha repetición ofrece una citología diagnóstica en casi
50% de los casos. Puede vigilarse el crecimiento de los nódulos benig­
nos mediante ecografía, y debe pensarse en repetir la FNA si el nódulo
aumenta de tamaño. Con la levotiroxina para suprimir la TSH sérica
no logra disminuirse el tamaño de los nódulos en poblaciones con su­
ficiencia de yodo y, por tanto, no debe utilizarse. Las tres clasificacio­
nes indeterminadas de citología introducidas por el sistema Bethesda
se relacionan con diferentes riesgos de malignidad (cuadro 378-5). Pa­
ra nódulos con sospecha de citología maligna, se recomienda la cirugía
después de la valoración ecográfica de los ganglios cervicales. Las op­
ciones que deben analizarse con el paciente son la lobectomía frente a
la tiroidectomía total.
2718
VALORACIÓN DE LOS NÓDULOS TIROIDEOS DETECTADOS
POR PALPACIÓN O ESTUDIOS DE IMAGEN

TSH normal o alta -- Anamnesis, .- TSH baja

.
Ecografía diagnóstica
con evaluación
de ganglios linfáticos
exploración física, TSH
.
'
- Nódulo no funcional - Gammagrafía con radionúclidos

' .
'

Nódulo(s) detectado(s) por ecografía. Nódulo hiperfuncionante

Hacer FNA de acuerdo con características
y tamaño en las imágenes por ecografía

. .
'

t'lt Resultado de citología por FNA Valorar y Rx

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para hipertiroidismo
o
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o - No diagnóstica - Repetir FNA guiada por US - No diagnóstica - Vigilancia estricta o cirugía
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o Cáncer Cirugía
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Neoplasia folicular .. Cirugía si está indicada
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Atipia o lesión folicular Repetir FNA guiada
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. por US o considerar -. Cirugía si está indicada
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indeterminada (AUS/FLUS) pruebas moleculares

-
. Benigno
1 .. Seguimiento
1
FIGURA 378-4 Estudio del paciente con un nódulo tiroideo. En el texto y las referencias pueden encontrarse detalles al respecto. FNA, aspiración con aguja fina; LN, gan­
glio linfático; PTC, cáncer papilar de tiroides; TSH, hormona estimulante de la tiroides; US, ecografía.

Por otra parte, la mayoría de los nódulos con AUS/FLUS y los resul­
tados de citología de neoplasia folicular son benignos; sólo 10-30% son
malignos. La estrategia tradicional para estos pacientes es lobectomía
diagnóstica para diagnóstico histopatológico. Por tanto, hasta 85% de
los enfermos se opera por nódulos benignos. Una prueba molecular
nueva de alta sensibilidad (casi de 90%) que utiliza tecnología de per­
files de expresión génica puede reducir las cirugías innecesarias en es­
tos dos grupos. En un estudio multicéntrico > 265 de tales nódulos, un
clasificador de expresión génica negativa disminuyó el riesgo de malig­
nidad a cerca del 6%, lo que propició recomendaciones clínicas de se­
guimiento más que de cirugía. Además, con base en los resultados de
la secuenciación de siguiente generación, en la actualidad están en in-
vestigación pruebas moleculares diagnósticas, que incluyen mutacio­
nes puntuales, pequeñas inserciones/deleciones y fusiones génicas, con
dos objetivos: 1) identificar y clasificar el riesgo de cánceres tiroideos
con base en un resultado positivo; 2) reducir el riesgo de cáncer a un
nivel aceptable para vigilancia no quirúrgica con base en un resultado
negativo.
La valoración de un nódulo tiroideo causa estrés a la mayoría de
los pacientes. Aunque no lo verbalicen, les preocupa la posibilidad
de que se trate de un cáncer de tiroides. Por tanto, vale la pena explicar
al enfermo los pasos diagnósticos y tranquilizarlo cuando no se encuen­
tre una neoplasia maligna. Cuando se identifique una lesión sospecho­
sa o un cáncer de tiroides, debe explicársele que el pronóstico por lo
general es favorable e informarle de las distintas opciones terapéuticas
disponibles.

tiroidea
,
CATEGORIA DIAGNOSTICA RIESGO DE MALIGNIDAD
■ LECTURAS ADICIONALES
DAVIES L, WELCH HG: Current thyroid cancer trends in the United States.
l. No diagnóstica o no satisfactoria 1-5% JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 140:317, 2014.
FAGIN JA, WELLS SA: Biologic and clinical perspectives on thyroid cancer. N
11. Benigna 2-4%
Engl J Med 375:105 4, 2016.
111. Atipia o lesión folicular de importan- 5-15% HAUGEN BR et al.: 2015 American Thyroid Association management guide­
cia indeterminada (AUS/FLUS} lines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid
IV. Neoplasia folicular 15-30%
cancer. Thyroid 26:1, 2016.
TUTILE RM, HAUGEN B, PERRIER ND: Updated American Joint Committee
v. Sospechoso de malignidad 60-75% and Cancer/Tumor-Node-Metastasis Staging System for differentiated and
VI. Cáncer 97-100%
anaplastic thyroid cancer (eighth edition): What changed and why? Thy­
roid 27:751, 2017.

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