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REVISIÓN

Esclerosis lateral amiotrófica: una revisión clínica

P. Masroria B C y P. Van Dammea B C

aDepartamento de Neurociencias, Neurología Experimental, KU Leuven – Universidad de Lovaina, Lovaina;bLaboratorio de Neurobiología, Centro de
Investigación del Cerebro y Enfermedades, VIB, Lovaina; yCDepartamento de Neurología, Hospitales Universitarios de Lovaina, Lovaina, Bélgica

Palabras clave: Resumen

REVISTA EUROPEA DE EUROLOGÍA

lateral amiotrófica La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo que afecta
esclerosis, ELA esporádica principalmente al sistema motor, pero en el que se reconocen cada vez más
y familiar, TDP-43 manifestaciones extramotoras. La pérdida de neuronas motoras superiores e inferiores en
patología la corteza motora, los núcleos del tronco encefálico y el asta anterior de la médula espinal
da lugar a una debilidad muscular progresiva y atrofia. ALS a menudo tiene un inicio focal,
Recibido el 30 de noviembre de 2019
pero posteriormente se propaga a diferentes regiones del cuerpo, donde la falla de los
Aceptado el 4 de junio de 2020
músculos respiratorios generalmente limita la supervivencia de 2 a 5 años después del
inicio de la enfermedad. Hasta en un 50% de los casos existen manifestaciones
Revista europea de
extramotoras como cambios en el comportamiento, disfunción ejecutiva y problemas del
Neurología2020,27:1918–
1929 lenguaje. En el 10%-15% de los pacientes, estos problemas son lo suficientemente graves
como para cumplir los criterios clínicos de demencia frontotemporal (FTD). En el 10% de los
doi:10.1111/ene.14393 pacientes con ELA, los antecedentes familiares sugieren un patrón de herencia autosómico
dominante. El 90% restante no tiene familiares afectados y se clasifican como ELA
esporádica. Las causas de la ELA parecen ser heterogéneas y solo se comprenden
parcialmente. Hasta la fecha, se han asociado más de 20 genes con la ELA. La causa
genética más común es una expansión repetida de hexanucleótidos en elC9orf72gen,
responsable del 30-50% de la ELA familiar y del 7% de la ELA esporádica. Estas expansiones
también son una causa frecuente de demencia frontotemporal, lo que enfatiza la
superposición molecular entre ALS y FTD. Hasta el día de hoy, no existe una cura o un
tratamiento eficaz para la ELA y la piedra angular del tratamiento sigue siendo la atención
multidisciplinaria, que incluye el apoyo nutricional y respiratorio y el control de los
síntomas. En esta revisión, se discuten diferentes aspectos de la ELA, incluida la
epidemiología, la etiología, la patogenia, las características clínicas, el diagnóstico
diferencial, las investigaciones, el tratamiento y las perspectivas futuras.

progresión. La debilidad comienza con mayor frecuencia en los músculos

Introducción
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) fue definida originalmente
como una enfermedad de la neurona motora pura por Jean-
Martin Charcot en 1869, pero ahora se reconoce como una
m trastorno neurodegenerativo, con
enfermedad clínica, genética y
neuropatológica [1–3].
La presentación técnica de la ELA generalmente consiste
en debilidad muscular focal y atrofia de inicio en el adulto, que tiene
una tendencia a propagarse con la enfermedad.
Correspondencia: P. Van Damme, Departamento de Neurología, Hospitales
Universitarios de Lovaina, Campus Gasthuisberg, Herestraat 49, 3000
Lovaina, Bélgica (tel.: +32344280; fax: +3216344285; correo electrónico:
philip.vandamme@uzleuven.be ).
de las extremidades, más a menudo en los músculos distales que en los
músculos proximales. En alrededor del 25% al 30% de los casos hay un
inicio bulbar de la enfermedad, que se presenta con disartria, disfagia,
disfonía o, más raramente, con debilidad del masetero. Existe un alto
grado de variabilidad en la edad de inicio, el sitio de inicio y la tasa de
progresión de la enfermedad de la ELA. La enfermedad es
implacablemente progresiva en la mayoría de los pacientes, con una
mediana de supervivencia de aproximadamente 3 años después del inicio
de los síntomas, donde la muerte se atribuye principalmente a
insuficiencia respiratoria. Alrededor del 50% de los pacientes sufrirán
manifestaciones extramotoras en algún grado además de sus problemas
motores. En el 10%-15% de los casos, se puede hacer un diagnóstico
adicional de demencia frontotemporal (DFT) [4], mientras que

1918 ©2020 Los Autores.Revista Europea de Neurologíapublicado por John Wiley & Sons Ltd en nombre de la Academia Europea de Neurología
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Entre el 35 % y el 40 % de los pacientes tendrán cambios
conductuales y/o cognitivos leves. La FTD se caracteriza por la
degeneración de los lóbulos frontal y temporal anterior y se
presenta clínicamente por cambios de comportamiento,
deterioro del funcionamiento ejecutivo y/o deterioro del
lenguaje [5]. La ELA y la FTD ahora se consideran dos extremos
de un espectro debido a la superposición de los mecanismos
moleculares que subyacen a ambos trastornos
neurodegenerativos [6].
A nivel genético, también existe una considerable
heterogeneidad de enfermedades, con más de 20 genes
que se han asociado con la ELA. Las cinco causas genéticas
más comunes son expansiones de hexanucleótidos en el
marco de lectura abierto 72 del cromosoma 9 (C9orf72)y
mutaciones en la superóxido dismutasa 1 (CÉSPED1),
Proteína de unión al ADN TAR 43 (TARDBP),fusionado en
sarcoma (FUS)y quinasa de unión a TANK 1 (TBK1). Juntos,
explican alrededor del 15% de todos los pacientes [1-3].
La firma neuropatológica más común de la ELA es la
agregación citoplasmática de TDP-43, una proteína codificada
porTARDBP,que se encuentra en más del 95% de los casos de
ELA [7]. Las inclusiones de TDP-43 no son exclusivas de
pacientes con mutaciones enTARDBP,pero también están
presentes en pacientes conC9orf72ampliaciones o conTBK1
mutaciones y en pacientes con ELA esporádica (sALS). TDP-43 se
localiza predominantemente en el núcleo en condiciones
basales, pero en la ELA se localiza incorrectamente en el
citoplasma para formar agregados y fosforilarse. Otras
proteínas de agregación, como SOD1 y FUS, se encuentran en
pacientes que tienen SOD1yFUSmutaciones, respectivamente.
Pacientes con C9orf72Las expansiones repetidas de
hexanucleótidos tienen acumulaciones de proteínas repetidas
dipeptídicas que se traducen a partir de las repeticiones
GGGGCC, aunque esta repetición está ubicada en una región no
codificante del gen.
El diagnóstico de ELA sigue siendo un diagnóstico
clínico y se basa en la presencia de signos tanto de
neurona motora superior (UMN) como de neurona
motora inferior (LMN), en pacientes con debilidad
muscular progresiva en los que no se puede encontrar
una explicación alternativa. La mayoría de los médicos
no confían en los criterios revisados de El Escorial
disponibles [8] o el algoritmo de Awaji [9], ya que estos
criterios carecen de sensibilidad, más bien capturan la
progresión de la enfermedad y solo indirectamente la
certeza diagnóstica [10]. Además, estos criterios se han
desarrollado con fines de investigación para seleccionar
pacientes para participar en ensayos clínicos. Existe una
gran necesidad de criterios de diagnóstico clínico de ELA
y subtipos relacionados de enfermedad de la neurona
motora, para reducir el retraso en el diagnóstico, que
desafortunadamente todavía es frecuente hasta un año
después del inicio de la enfermedad. Recientemente,
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ELA: UNA REVISIÓN CLÍNICA 1919
Disfunción LMN en al menos dos regiones [11]. Si
esto reducirá el retraso en el diagnóstico requiere
más estudio.
El único fármaco aprobado por la Agencia Europea de
Medicamentos para tratar la ELA es el riluzol, un antagonista del
glutamato, que tiene un efecto pequeño pero significativo sobre la
supervivencia en la ELA [12]. A pesar del conocimiento cada vez
mayor sobre las causas y los mecanismos de la enfermedad que
subyacen a la ELA, más de 40 ensayos clínicos aleatorizados han
resultado negativos [13]. Existen muchas razones potenciales para
esta falta de éxito, pero tratar la ELA como una sola enfermedad,
independientemente de la causa subyacente o los mecanismos de la
enfermedad involucrados, puede ser una de ellas.
Epidemiología
La esclerosis lateral amiotrófica tiene una incidencia estimada
de 1,75-3 por 100 000 personas por año y una prevalencia de
10-12 por 100 000 en Europa, pero existen diferencias
geográficas significativas [14-16]. La incidencia asciende a 4-8
por 100.000 personas por año en el grupo de edad con mayor
riesgo de desarrollar ELA (45-75 años). La edad media de
aparición de los síntomas es variable: 58 a 63 años para ELAs y
40 a 60 años para ELA familiar (ALSf) [14]. Una estimación del
riesgo acumulado a lo largo de la vida de desarrollar ELA es de
1:350 en hombres y 1:400 en mujeres [17,18]. Los hombres
tienen un mayor riesgo de desarrollar ELA de inicio esporádico
en las extremidades en comparación con las mujeres; la
proporción global de sexos es de 1,2 a 1,5 [19].
Etiología
Al igual que otras afecciones neurodegenerativas, se cree
que la ELA es causada por una combinación de factores
genéticos, factores ambientales y disfunción relacionada
con el envejecimiento. A nivel genético, hasta la fecha se
han relacionado más de 20 genes con la enfermedad, y se
anticipa que se descubrirán más factores genéticos. La
arquitectura genética de la ELA parece compleja, donde las
mutaciones monogenéticas con un tamaño del efecto alto
actualmente explican alrededor del 15 % de los pacientes,
pero donde las variantes genéticas comunes y raras con un
tamaño del efecto bajo y moderado también parecen
contribuir al riesgo de desarrollar ELA. La heredabilidad
general de la ELA es alta; en pacientes con sALS, se estima
que la heredabilidad es del 30 al 60% [18,20]. El riesgo de
desarrollar ELA se duplica en familiares de primer grado de
pacientes con ELA [20].
Causas autosómicas dominantes de ELA
En 1993, se descubrió el primer gen relacionado con la ELA:
SOD1,responsable del 20% de la FALS y del 1% al 2% de la
SALS [21]. Las mutaciones en este gen no causan ELA
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1920 MASRORI Y VAN DAMME

por pérdida deSOD1sino más bien haciendo que la proteína sea
propensa a la agregación, lo que perturba múltiples funciones
celulares importantes.
En 2008 y 2009, mutaciones enTARDBPyFusible, se
descubrieron los genes que codifican las proteínas de
unión al ARN TDP-43 y FUS. Estas mutaciones son
responsables del 3% al 5% de la fALS y de <1% de la sALS
[22-25]. En 2011,C9orf72fue descubierto, responsable
del 30% al 50% de FALS y del 7% al 10% de sALS [26,27].
Los pacientes con expansiones repetidas de
hexanucleótidos enC9orf72son más propensos a tener
ELA de inicio bulbar y también a tener deterioro
cognitivo y conductual.
Mutaciones enTBK1son probablemente la quinta causa más
común de ELA autosómica dominante, responsables de
aproximadamente el 1% de los pacientes [28,29] pero hasta del
10% de los pacientes con ELA-DFT [30].
Aunque la mayoríaSOD1mutaciones tienen una alta
penetrancia, se sabe que los otros genes mencionados tienen
una penetrancia reducida, lo que complica el consejo genético.
En raras ocasiones, los pacientes portan mutaciones en más de
uno de estos genes, lo que sugiere que la ELA puede ser de
origen oligogénico [31].
Utilizando la secuenciación de próxima generación, se han
identificado varias variantes raras en genes adicionales [1–3]. Si
bien las mutaciones en muchos de estos genes rara vez se
identifican como la causa de la ELA, parecen agruparse en
algunas vías de enfermedades emergentes (Fig. 1).
Factores de riesgo de la esclerosis lateral amiotrófica
Solo se han identificado unos pocos factores de riesgo
genéticos para la ELA. Un genotipo en riesgo esUNC13A [32], y
expansiones repetidas intermedias enATXN2aumentar el riesgo
de contraer ELA [33,34].
Aparte de los factores genéticos, la edad y el sexo
masculino aumentan el riesgo de ELA. Varios estudios han
sugerido factores de riesgo ambientales para la ELA, como

Figura 1Agrupación de genes de ALS en vías patogénicas. (1) Mutaciones enTBK-1, OPTN, SQSTM1 (= p62), UBQLN2, C9orf72y PCVafectan las
vías de degradación de proteínas y pueden contribuir a la acumulación de TDP-43. (2) Mutaciones enTARDBP, FUS, MATR3, TIA1, hnRNPA1,
hnRNA2B1yATXN2todos pueden afectar el metabolismo del ARN. (3) Las mutaciones en TUBA4A, PFN1, KIF5A y DCTN1 alteran la dinámica del
citoesqueleto y el transporte axonal.

©2020 Los Autores.Revista Europea de Neurologíapublicado por John Wiley & Sons Ltd en nombre de la Academia Europea de Neurología

tabaquismo, índice de masa corporal, ejercicio físico,
exposiciones ocupacionales y ambientales a metales,
pesticidas,b-metilamino-L-alanina, lesiones en la cabeza e
infecciones virales [35–37]. Sin embargo, queda por
establecer la relación causal de estos factores con la ELA.
Patogénesis
La firma neuropatológica de la ELA se caracteriza por la pérdida
de la conexión neuromuscular, la retracción axonal y la
subsiguiente muerte celular de las UMN y LMN, rodeadas de
astrogliosis y microgliosis, observándose inclusiones positivas
para ubiquitina en las neuronas sobrevivientes. TDP-43 es el
componente principal de estas inclusiones en más del 95% de
los pacientes con ELA [7]. TDP-43 es una proteína de unión a
ARN y ADN implicada en múltiples procesos, como la
transcripción, el empalme, la maduración de microARN, el
transporte de ARN y la formación de gránulos de estrés. De
acuerdo con sus funciones nucleares y citoplasmáticas, la
TDP-43 puede desplazarse entre el núcleo y el citoplasma, pero
su localización es principalmente nuclear. La mala localización
en el citoplasma, que conduce al agotamiento nuclear de
TDP-43 junto con la agregación de proteínas citoplasmáticas, es
un sello distintivo de la ELA [38].
Múltiples vías moleculares han sido implicadas en la
patogenia de la ELA, tales como fallas en la proteostasis,
excitotoxicidad, neuroinflamación, disfunción mitocondrial y
estrés oxidativo, disfunción de los oligodendrocitos,
alteraciones del citoesqueleto y defectos del transporte axonal,
alteración del metabolismo del ARN, déficit del transporte
nucleocitoplasmático y alteración de la reparación del ADN.
2,39]. Curiosamente, muchos de los genes asociados con la ELA
parecen agruparse en vías clave: control y degradación de la
calidad de las proteínas, metabolismo del ARN y transporte
citoesquelético y axonal (Fig. 1).
Fracaso de la proteostasis
Los agregados de proteínas o, más probablemente, sus
precursores de complejos oligoméricos alteran la homeostasis
proteica normal e inducen estrés celular. Las chaperonas
moleculares pueden ayudar en el replegamiento de proteínas
mal plegadas, pero cuando la célula está sobrecargada con
proteínas mal plegadas, se degradarán después de la
ubiquitinación a través del sistema ubiquitina-proteosoma.
Alternativamente, los agregados de proteínas también pueden
sufrir degradación lisosomal por la vía de la autofagia después
de unirse a p62 (secuestosoma 1).
Múltiples genes relacionados con ALS respaldan un papel
importante para la agregación de proteínas y la degradación
deteriorada como factores clave en la patogénesis de ALS. De hecho,
la ubiquilina-2 (UBQLN2)tiene un papel en la entrega de proteínas
ubiquitinadas al proteasoma [40]. Varias otras mutaciones se
encuentran en genes involucrados en el reconocimiento de carga
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ELA: UNA REVISIÓN CLÍNICA 1921
para la vía de la autofagia, ya que codifican proteínas
que interactúan con la carga ubiquitinada y la
membrana del fagóforo:SQSTM1 (que codifica la
proteína p62, que dirige las proteínas ubiquitinadas al
fagóforo) [41], optineurina (OPTN,funcionando como un
receptor para la autofagia) [42],TBK1 (activa OPTN por
fosforilación) [29], proteína que contiene valosina (PCV) [
43] y la proteína C9orf72 [44].
Metabolismo del ARN alterado
Un número notable de proteínas de unión a ARN están involucradas
en la patogenia de la ELA. La identificación de mutaciones en los
genes de dos proteínas de unión a ARN relacionadas, TDP-43 y FUS,
ha introducido el mecanismo de desregulación del metabolismo del
ARN en la ELA [45]. Mutaciones adicionales en otras proteínas de
unión a ARN como la angiogenina (ANG),senataxina (STX),Matrín-3
(MATR3),ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas A1 (hnRNPA1)
y A2B1 (hnRNPA2B1),y ataxina-2 (ATXN2)apoyan aún más la noción
de que el metabolismo del ARN interrumpido probablemente juega
un papel importante en la ELA [46]. En condiciones normales, estas
proteínas residen predominantemente en el núcleo, donde cumplen
funciones importantes en la transcripción, el empalme, el
metabolismo del ARN no codificante y la biogénesis del micro ARN.
Por lo tanto, el agotamiento nuclear puede ser perjudicial e inducir
anomalías graves en el transcriptoma. La localización incorrecta en
el citoplasma con agregación también puede inducir toxicidad.
Alteraciones del citoesqueleto y defectos de transporte
axonal
Varios factores genéticos en la ELA apuntan hacia la
importancia de la integridad del citoesqueleto y el transporte
axonal [47]: profilina-1 (PFN1)y tubulina alfa-4A (TUBA4A)las
mutaciones rara vez causan ALS, pero se encontró que
desestabilizan la red de tubulina y causan deficiencias en el
transporte axonal. El complejo de dinactina es un activador
importante del motor de dineína que estabiliza la unión de
cargas y modula la función motora. Mutaciones puntuales en el
gen que codifica la dinactina1 (DCTN1)subunidad del complejo
de dinactina puede causar ALS o FTD [48,49]. Mutaciones en el
extremo C de la kinesina-1, codificadas por la isoforma 5A de la
cadena pesada de la kinesina (KIF5A),puede afectar el
transporte anterógrado de cargas a lo largo de los
microtúbulos [50,51].
Características clínicas
Presentación clínica
El sello distintivo de la ELA es la debilidad muscular progresiva,
acompañada de atrofia muscular, fasciculaciones,

1922 MASRORI Y VAN DAMME
calambres musculares y lentitud de movimientos con rigidez
muscular. El inicio de la debilidad muscular en la ELA suele ser
focal y, por lo general, se propaga a regiones corporales
adyacentes. Este patrón es compatible con la propagación de la
patología de la enfermedad dentro del sistema motor, con
propagación neuroanatómica dentro de los segmentos de la
médula espinal y la corteza motora [52].
La enfermedad generalmente se presenta con debilidad
muscular distal unilateral y atrofia en los músculos de las
extremidades superiores o inferiores (ELA espinal,
aproximadamente en dos tercios de los pacientes) o en los músculos
bulbares (ELA bulbar, en aproximadamente un tercio de los
pacientes). El inicio de la extremidad superior es más común en la
mano dominante [53], con los músculos tenares más afectados que
los músculos hipotenares (lo que se conoce como síndrome de la
mano partida) [54], con compromiso temprano del primer músculo
interóseo y extensores de los dedos. más afectados que los flexores
de los dedos [55]. En el miembro inferior, el músculo tibial anterior
suele verse afectado antes en el curso de la enfermedad que el
músculo gastrocnemio, los isquiotibiales antes que los músculos
cuádriceps [56].
La ELA de inicio bulbar se presenta con mayor frecuencia con
disartria o disfagia, con menos frecuencia con disfonía,
reducción del cierre de la boca o problemas para masticar. La
debilidad de los músculos axiales con caída de la cabeza y
problemas de postura son comunes en las últimas etapas de la
enfermedad, pero rara vez pueden ser el síntoma de
presentación. En alrededor de un tercio de los pacientes, puede
haber ataques de risa o llanto incontrolados (lo que se conoce
como efecto pseudobulbar) [57].
En algunos pacientes, la debilidad muscular está precedida por
un período en el que se han observado fasciculaciones, calambres
musculares o pérdida leve de peso.
En el examen neurológico, se encuentra una combinación de
signos de afectación de UMN y LMN en pacientes con ELA clásica.
Los signos de afectación de LMN incluyen debilidad muscular,
atrofia, fasciculaciones y reducción del tono muscular. Los signos de
compromiso de la UMN que se deben buscar incluyen hiperreflexia
(o reflejos retenidos en los músculos atróficos), aumento del tono
muscular (especialmente en los flexores de las extremidades
superiores y extensores de las extremidades inferiores) y lentitud de
movimientos (p. ej., del movimiento de la lengua).
Aunque se puede etiquetar a la mayoría de los pacientes con
un fenotipo clásico de ELA con inicio espinal o bulbar, se
reconoce cada vez más que la ELA es clínicamente un síndrome
heterogéneo con distintas manifestaciones motoras y
extramotoras (Fig. 2). Existe una heterogeneidad considerable
dentro de las manifestaciones motoras de la propia
enfermedad y las manifestaciones motoras pueden
acompañarse de grados variables de afectación
frontotemporal. Esto da como resultado diferentes
presentaciones fenotípicas de la enfermedad que tienen
diferentes trayectorias de enfermedad. Aunque no existen
criterios clínicos ampliamente aceptados para las diferentes ELA
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existen fenotipos, existe una necesidad creciente de un nuevo sistema de
clasificación que utilice términos universalmente aceptados para dar
cuenta de la heterogeneidad de la enfermedad en la ELA [58].
Fenotipos de esclerosis lateral amiotrófica
Existen muchos fenotipos motores diferentes de ELA y se
clasifican principalmente en función de la afectación relativa
de la UMN frente a la de la LMN y la distribución regional de
la afectación (fig. 2) [3,58]. Es importante reconocer los
diferentes fenotipos motores, ya que la esperanza de vida
varía considerablemente entre los subtipos de ELA [59].
Además, pueden presentarse grados variables de deterioro
cognitivo y conductual.
Subtipos de ALS basados en la participación relativa de UMN
versus LMN
En la ELA clásica, los signos de pérdida combinada de UMN y LMN están
presentes en una o más regiones del cuerpo y la mayoría de los pacientes
que presentan una enfermedad de la neurona motora pueden
etiquetarse como ELA clásica.
La esclerosis lateral primaria (ELP) se caracteriza por espasticidad
progresiva y ralentización de los movimientos con signos aislados de
UMN en el examen clínico. No debe haber atrofia muscular ni
fasciculaciones visibles, ni signos de denervación en la electromiografía
(EMG) 4 años después del inicio de los síntomas [60]. Más comúnmente,
los síntomas comienzan simétricamente en las extremidades inferiores,
pero también pueden comenzar en la región bulbar. El PLS representa del
3% al 5% de todas las enfermedades de las neuronas motoras. PLS puede
evolucionar a ALS, generalmente dentro de los 3 a 4 años posteriores al
inicio de la enfermedad. La mediana de supervivencia de los pacientes
con PLS es de más de 20 años. Los pacientes con ELA con predominio de
UMN muestran algunas características de afectación de LMN, pero
mucho menos pronunciadas que las características de UMN. Tienen una
supervivencia más corta en comparación con la PLS, pero una progresión
de la enfermedad más lenta en comparación con la ELA clásica.
Los pacientes con ELA con predominio de neurona motora
inferior tienen signos de UMN muy limitados y pueden tener
diferentes tasas de progresión. La atrofia muscular progresiva
se caracteriza por signos de LMN aislados progresivos sin
evidencia clínica de disfunción de UMN, aunque hasta el 30 %
de los pacientes con atrofia muscular progresiva desarrollarán
signos de UMN durante el seguimiento.
Subtipos de enfermedad de la motoneurona según la
distribución regional de la afectación
La ELA bulbar es una variante devastadora de la ELA, caracterizada
por un rápido declive y una mediana de supervivencia de 2 años
desde el inicio de la enfermedad. La disfunción bulbar de la UMN
produce disartria espástica, que se caracteriza por un habla lenta,
laboriosa y distorsionada. LMN bulbar
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ELA: UNA REVISIÓN CLÍNICA 1923

Figura 2Presentaciones fenotípicas de la ELA. Las características motoras de ALS varían en la distribución regional y la participación relativa de UMN versus
LMN. Las características cognitivas y conductuales son detectables en hasta el 50% de los pacientes.

la disfunción se caracteriza por atrofia y fasciculación de
la lengua, acompañadas de disartria flácida y disfagia.
Mientras que solo aproximadamente el 30% de los
pacientes presentan síntomas bulbares, la mayoría de
los casos de ELA finalmente sufren dificultades para
hablar y tragar.
La parálisis pseudobulbar se caracteriza por la ausencia
de expresiones faciales (cara sin expresión), disartria
espástica y dificultad para masticar, disfagia y protrusión de
la lengua debido a la espasticidad, pero sin fasciculaciones
ni atrofia de la lengua [61]. Como se trata de afectación de
la UMN, el reflejo mandibular es exagerado o clónico. Este
trastorno debe diferenciarse de la parálisis bulbar
progresiva, donde se ven afectados los LMN, aunque no hay
consenso sobre este síndrome en la literatura.
El síndrome de Mill (variante hemipléjica) describe un
patrón de compromiso hemipléjico o asimétrico. Los
síntomas son progresivamente progresivos y la progresión
suele ser más ascendente que descendente; la parálisis
también puede involucrar los músculos faciales. Los signos
piramidales suelen predominar en el lado de la hemiplejia.
Alrededor del 3% de los pacientes presentan debilidad
del diafragma (p. ej., disnea de esfuerzo, disnea de reposo
u ortopnea) como problema inicial (ELA respiratoria). Los
pacientes con inicio respiratorio tienen mal pronóstico. En la
variante axial de ALS, la enfermedad comienza en los músculos
paravertebrales, con una postura encorvada como síntoma de
presentación.
La ELA de brazo inestable (diplejía amiotrófica braquial,
síndrome del hombre en el barril o síndrome de Vulpian-
Bernhardt) es un patrón progresivo de debilidad
predominantemente en el LMN en las extremidades
superiores, un patrón de debilidad en su mayoría simétrico
que generalmente comienza en los músculos proximales
con progresión a afectación distal. Los síntomas bulbares se
desarrollan hasta en un 77%. Hay una alta preponderancia
masculina (proporción hombre:mujer 3:1) [62]. La ELA de
pierna inestable es un patrón de debilidad progresivo,
asimétrico y predominantemente LMN con debilidad de
inicio distal y atrofia de las extremidades inferiores. No hay
debilidad o atrofia significativa en las extremidades
superiores y la región bulbar dentro de los 12 meses
posteriores al inicio, y la progresión es ligeramente más
lenta en comparación con la ELA clásica. La ELA
pseudopolineurítica se caracteriza por debilidad distal de
las extremidades inferiores y ausencia del reflejo del tendón
de Aquiles,

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1924 MASRORI Y VAN DAMME
Subtipos de ELA basados en afectación frontotemporal
adicional
Después de la enfermedad de Alzheimer, la FTD es la
causa más común de demencia en pacientes
menores de 65 años. En alrededor del 50% de los
pacientes con ELA, el proceso degenerativo puede
extenderse a los lóbulos frontal y temporal anterior,
dando lugar a un grado variable de disfunción
ejecutiva, alteraciones del lenguaje o cambios de
comportamiento (fig. 2). Si no se busca
específicamente, estos cambios pueden pasar
desapercibidos. La prueba de ALS cognitiva y
conductual de Edimburgo es un ensayo de detección
útil para identificar la disfunción frontotemporal [63].
Alrededor del 50 % de los pacientes tendrán una
cognición normal, pero en alrededor del 10 % al 15 %
de los pacientes se puede hacer un diagnóstico de
ALS-FTD, cuando se cumplen los criterios para la
variante conductual de FTD o los criterios para la
afasia primaria progresiva (Tabla 1). El deterioro del
comportamiento de ALS solo requiere dos de los seis
criterios para la variante del comportamiento de FTD.
Predicción de pronóstico
La esperanza de vida en la ELA es extremadamente variable. Se sabe
que muchas características clínicas diferentes, ya presentes en la
primera presentación de la enfermedad, están asociadas con una
supervivencia más corta. Incluyen un inicio bulbar, un retraso breve
en el diagnóstico, una disminución funcional rápida [p. ej., según lo
medido por la disminución revisada de la escala de calificación
funcional de ALS (ALSFRS-R)], una pérdida pronunciada de peso (o
índice de masa corporal), la presencia de FTD , una mayor edad al
inicio de los síntomas y una baja capacidad vital forzada. Además,
los factores genéticos también influyen en la supervivencia. Algunas
causas monogenéticas se asocian con una supervivencia más corta
(mutación Ala5Val enSOD1, C9orf72expansión repetida, mutación
P525L enFUS),pero también se han descrito variantes comunes y
raras con efectos sobre la supervivencia. Por ejemplo, la
homocigosidad para el alelo C de rs12608932 en UNC13ase asocia
con una supervivencia más corta [65].
Se han desarrollado los primeros modelos de predicción
personalizados que pueden estimar el resultado de supervivencia en
pacientes individuales en función de una combinación de
parámetros clínicos [66]. Tales herramientas son valiosas para la
selección o estratificación de pacientes en ensayos clínicos y pueden
volverse importantes para la estimación personalizada del riesgo y
la planificación de la atención.
Diagnósticos diferenciales importantes
El diagnóstico de ELA en pacientes con una presentación típica
de la enfermedad es relativamente sencillo y se basa en
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14681331, 2020, 10, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ene.14393 por INASP/HINARI - BOLIVIA, Wiley Online Library el [20/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
el reconocimiento de signos de degeneración de UMN y LMN, en
presencia de un empeoramiento progresivo de la propagación de
síntomas o signos dentro de una región o hacia otras regiones (Fig.
2). Sin embargo, en pacientes con presentaciones muy tempranas
de la enfermedad, con progresión lenta de la enfermedad o con
trastornos concurrentes del sistema nervioso central o periférico, el
diagnóstico puede ser un desafío. La probabilidad de un diagnóstico
erróneo, los llamados "síndromes que imitan a la ELA", es de
alrededor del 7-8% [67]. Los síndromes que simulan ELA deben
descartarse ya que la demora en el tratamiento puede tener un
efecto desfavorable en el resultado.
Para pacientes con afectación predominante de UMN
o LMN, el diagnóstico diferencial se vuelve más amplio.
En pacientes con afectación predominante de la UMN,
radiculomielopatía cervical, espasmo hereditario
tic paraplejía, adrenomieloneuropatía y
Se debe considerar la xantomatosis cerebrotendinosa. En el
caso de características puras de LMN, se debe descartar el
diagnóstico de plexopatía, neuropatía periférica (p. ej.,
neuropatía motora multifocal con bloqueo de conducción,
polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica,
neuropatía infecciosa) o miopatías (p. ej., miositis por
cuerpos de inclusión). La ELA de brazo inestable debe
distinguirse de imitaciones como la atrofia muscular
espinal, la enfermedad de Kennedy, la neuropatía motora
multifocal y la amiotrofia monomélica. En el caso de
aparición focal de debilidad extensora del cuello, se debe
considerar la miastenia grave y la miopatía focal. La
miastenia de tirosina quinasa específica del músculo (MuSK)
puede acompañarse de debilidad y atrofia de la lengua y
confundirse con ELA bulbar [68].
Investigaciones
El diagnóstico de ELA se basa en la historia clínica, el examen
físico, las pruebas de electrodiagnóstico (con aguja EMG) y las
neuroimágenes. La EMG sigue siendo una herramienta
diagnóstica muy útil para confirmar la implicación del LMN en
músculos clínicamente afectados y no afectados (con
potenciales de fibrilación, ondas agudas, potenciales de
fasciculación en músculos relajados y cambios neurogénicos
crónicos tras la contracción) [8,69].
Los biomarcadores pueden desempeñar un papel crucial en los
estudios de investigación de diagnóstico, pronóstico o predicción.
Potencialmente, podrían volverse importantes para la estratificación
de los pacientes y el seguimiento de los efectos del tratamiento en
los ensayos clínicos. Aunque aún no están integrados en la práctica
clínica estándar, varios biomarcadores, como los niveles de
neurofilamentos en el líquido cefalorraquídeo (especialmente la
subunidad pesada de neurofilamentos fosforilados), son útiles para
respaldar el diagnóstico [70–72], particularmente en pacientes con
un inicio muy reciente de debilidad muscular, sin signos claros. de
afectación de la UMN, o con neuropatía/plexopatía/mielopatía
cervical concomitantes.
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ELA: UNA REVISIÓN CLÍNICA 1925

tabla 1Criterios para FTD

Imágenes (18FDG PET/TC

Trastorno variantes Diagnostico clinico del cerebro)

primaria progresiva Agramático no fluido Al menos uno: Atrofia de la atrofia perisilviana

afasia (APP) afasia progresiva primaria • errores y omisiones de agramatismo, así anterior que afecta las porciones
variante (naPPA) como la muestra de formas gramaticales inferior, opercular e insular del
• prosodia (el ritmo o la melodía del habla), así como errores de lóbulo frontal izquierdo
sonido del habla (como errores de planificación del habla
basados en el motor 'apraxia del habla')

• Se deben cumplir al menos dos de los siguientes

criterios:
1) problemas de comprensión de oraciones
complejas
2) comprensión de una sola palabra ahorrada
3) conocimiento de objetos reservados

variante semántica de
primario progresivo
afasia (svPPA)
• Denominación de confrontación deteriorada Atrofia del temporal anterior izquierdo
• Deterioro de la comprensión de palabras sueltas. atrofia que afecta las superficies
• Se deben cumplir al menos tres de los laterales y ventrales, así como el
siguientes criterios: hipocampo anterior y la
1) conocimiento de objetos degradados amígdala
2) dislexia superficial o disgrafía, en la que las
palabras del vocabulario visual se
pronuncian tal como están escritas
3) repetición ahorrada
4) producción del habla ahorrada

variante logopénica • Profunda dificultad para encontrar palabras. Atrofia del lóbulo parietal o
primario progresivo • Deterioro de la repetición de frases, en parte perisilviano posterior izquierdo
afasia (lv-PPA) como resultado de una memoria auditiva
verbal limitada a corto plazo

• Se deben cumplir al menos tres de

los siguientes criterios:
1) errores del habla (fonológicos) en el habla
espontánea y la denominación
2) comprensión de palabras sueltas y
conocimiento de objetos
3) discurso motor preservado
4) ausencia de agramatismo franco

variante de comportamiento Al menos tres:•desinhibición conductual Prefrontal o temporal anterior

frontotemporal • apatía o inercia pérdida de la corteza, particularmente en
demencia (bvFTD) • pérdida de simpatía o empatía el hemisferio derecho

• comportamiento estereotipado,
perseverante o compulsivo

• hiperoralidad o cambios en la dieta

• déficits ejecutivos con relativa preservación de las
habilidades visuoespaciales y la memoria

DFT, demencia frontotemporal;18PET/TC FDG,18Tomografía por emisión de positrones con F-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada.

La resonancia magnética del cerebro y de la médula espinal a
menudo se realiza para excluir lesiones estructurales que
afectan el sistema motor [73]. Es más,18F-fluorodesoxiglucosa (
18La tomografía por emisión de positrones con F-FDG), si está
fácilmente disponible, puede revelar un patrón típico de
hipometabolismo en las regiones cerebrales de Roland y
afectación frontotemporal [74,75].
Las pruebas genéticas de los cinco genes más prevalentes que se
encuentran mutados en la ELA se ofrecen de forma rutinaria a los
pacientes con antecedentes familiares positivos (C9orf72,
SOD1, TDP-43, FUS, TBK-1).Aunque no hay consenso sobre las
pruebas genéticas para pacientes con ELAs, existe una
tendencia a ofrecerlas a todos los pacientes [76,77]. Sin
embargo, las pruebas genéticas solo deben realizarse si se
puede proporcionar asesoramiento genético en caso de que se
identifique una mutación genética patógena. Están surgiendo
paneles de genes que también incluyen genes más raros
relacionados con la ELA, pero el rendimiento diagnóstico
además de los cinco genes mutados con mayor prevalencia
sigue siendo bajo.

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1926 MASRORI Y VAN DAMME
Tratamiento/manejo
Durante las últimas décadas, más de 40 ensayos controlados
aleatorios en pacientes con ELA no lograron mostrar un efecto
beneficioso sobre la progresión de la enfermedad o sobre la
supervivencia, lo que ilustra la complejidad de la enfermedad [13].
En la mayoría de los países europeos, el riluzol sigue siendo el único
fármaco modificador de la enfermedad aprobado. Riluzol 50 mg dos
veces al día tiene efectos antiglutamatérgicos y prolonga la
supervivencia media de los pacientes entre 3 y 6 meses [12,78,79].
Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, diarrea,
fatiga, mareos y problemas hepáticos.
Más recientemente, el eliminador de radicales libres
edaravone se ha estudiado en la ELA. Un estudio doble ciego
aleatorizado de fase III de 60 mg/día de edaravona intravenosa
durante 2 semanas al mes en pacientes seleccionados con ELA
mostró una disminución significativamente menor de las
puntuaciones en el ALSFRS-R después de 6 meses de
tratamiento [80]. El estudio ha sido criticado por el tamaño
pequeño del estudio, la corta duración del estudio, la selección
de pacientes y la falta de datos sobre la supervivencia [81].
Hasta la fecha, la edaravona ha sido aprobada para el
tratamiento de la ELA en EE. UU., Canadá, Japón, Corea del Sur y
Suiza, pero no en la Unión Europea.
Otra terapia bajo investigación es masitinib, un inhibidor
oral de la tirosina quinasa. Un ensayo controlado
aleatorizado que usó 4,5 mg/kg/día de masitinib como
terapia adicional a riluzol sugirió un efecto positivo en la
disminución de ALSFRS-R, al menos en pacientes con una
progresión típica de la enfermedad [82], un efecto que
explorarse más a fondo en un estudio confirmatorio.
La piedra angular del tratamiento de la enfermedad de los
pacientes con ELA sigue siendo la atención multidisciplinar que tiene
un efecto positivo en la satisfacción y el resultado del paciente [83].
Varios síntomas molestos de la ELA pueden controlarse mediante
opciones de tratamiento sintomático, incluidas intervenciones
farmacológicas y no farmacológicas [83]. Por ejemplo, la
espasticidad se puede tratar con baclofeno, tizanidina,
cannabinoides y estiramientos musculares, y la sialorrea se puede
tratar con medicamentos anticolinérgicos (amitriptilina, bromuro de
glicopirronio y oxibutinina) e inyecciones de toxina botulínica en las
glándulas salivales. Los calambres musculares pueden responder a
suplementos de magnesio, sulfato de quinina, gabapentina o
carbamazepina. Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina, amitriptilina, benzodiazepinas y bromhidrato de
dextrometorfano/sulfato de quinidina, puede utilizarse en el caso de
labilidad emocional. Los cambios en la dieta pueden ayudar a
mejorar la nutrición y una sonda de gastrostomía es una opción si la
ingesta calórica es insuficiente o cuando tragar se vuelve peligroso.
La terapia del habla es frecuentemente necesaria y también se
puede utilizar la comunicación asistida (software personalizado). La
ventilación no invasiva es el tratamiento preferido para prolongar la
vida de las enfermedades respiratorias.
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14681331, 2020, 10, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ene.14393 por INASP/HINARI - BOLIVIA, Wiley Online Library el [20/01/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos de OA se rigen por la Licencia Creative Commons aplicable
insuficiencia. En todas las etapas de la enfermedad, se deben tener
en cuenta los deseos individuales del paciente y se debe iniciar
pronto la planificación anticipada de la atención.
Perspectivas de futuro
En los últimos años, se han dado los primeros pasos en la
dirección de un enfoque de medicina de precisión para la ELA.
Para varios subtipos genéticos de ELA, se están desarrollando
terapias que se dirigen a la causa genética anterior. Uno de
estos enfoques terapéuticos utiliza oligonucleótidos antisentido
(ASO), que son secuencias de nucleótidos monocatenarias
cortas que se unen a pre-ARNm y ARNm para modular la
expresión génica o alterar el empalme. Los ASO se han utilizado
con éxito en varios modelos preclínicos de ELA causada por
SOD1mutaciones yC9orf72repetir expansiones [84,85]. Estudios
clínicos con administración intratecal de ASO dirigidos contra
SOD1yC9orf72están actualmente en curso y los resultados se
esperan ansiosamente. Se ha demostrado que los tratamientos
con células madre, como las células madre de sangre periférica
inducidas por el factor estimulante de colonias de granulocitos,
las células madre mesenquimales de la médula ósea y las
células progenitoras no neurales, son seguros y bien tolerados;
sin embargo, aún no se conocen los efectos sobre la progresión
de la enfermedad. Varios ensayos clínicos de fase II y III están
en curso [86-88]. En general, existe la esperanza de que una
mejor categorización de los casos en función de los
mecanismos patogénicos permita terapias dirigidas con efectos
beneficiosos en subgrupos seleccionados de ELA y que la ELA se
convierta en una afección tratable en el futuro.
Agradecimientos
Los autores cuentan con el apoyo de subvenciones de
KU Leuven (C1-C14-17-107), Opening the Future Fund
(KU Leuven), el Fondo para la Investigación Científica de
Flandes (FWO-Flanders), la ALS Liga Bélgica, los fondos
KU Leuven ' Een Hart voor ALS', 'Laeversfonds voor ALS
Onderzoek' y 'Val-ery Perrier Race against ALS Fund', la
Fundación para la Investigación del Alzheimer (SAO-FRA
2017/023), el Gobierno flamenco inició el Programa
Impulso de Flandes sobre Redes para la Investigación
de la Demencia (VIND 135043), Flanders Innovation and
Entrepreneurship (IWT otorga proyectos MinE e iPSCAF),
la Lotería Nacional de Bélgica, la Fundación Latran, el
programa de investigación e innovación Horizon 2020
de la Unión Europea (755094) y la ERA-Net de la Unión
Europea para Programas de Investigación sobre
Enfermedades Raras (INTEGRALES). PVD tiene una
investigación clínica senior de FWO-Vlaanderen y cuenta
con el apoyo de E. Cátedra von Behring de Trastornos
Neuromusculares y Neurodegenerativos. Se agradece al
Dr. V. Bercier por la cuidadosa

leer el manuscrito y por brindar comentarios
constructivos que ayudaron sustancialmente a mejorar
la calidad de esta revisión.
Divulgación de conflictos de interés
Los autores no declaran ningún conflicto de interés financiero o de
otro tipo.
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