GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA: EPIDEMIOLOGÍA, CLASIFICACIÓN,

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO

INTRODUCCIÓN : la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) es una lesión

histológica, más que una entidad patológica específica, que suele ser la base del
síndrome nefrótico en adultos y niños [ 1-7 ]. La FSGS se caracteriza por la
presencia de esclerosis en partes (segmentaria) de al menos un glomérulo (focal) en
la muestra de biopsia renal completa, cuando se examina con microscopía óptica
(LM), inmunofluorescencia (IF) o microscopía electrónica (EM).

Sin embargo, el término "FSGS" es algo engañoso, ya que las lesiones de la FSGS no
tienen una distribución tan focal como sugiere el nombre. En modelos experimentales
de FSGS, por ejemplo, casi todos los glomérulos tienen lesiones escleróticas en el
análisis morfométrico tridimensional, pero el examen LM revela solo un número
limitado de glomérulos con lesiones escleróticas segmentarias. Dado que el volumen
medio de una lesión esclerótica en la GEFS es aproximadamente el 12,5 % del volumen
glomerular total, la evaluación de las biopsias renales mediante cortes únicos
convencionales subestima en gran medida el número de glomérulos escleróticos
[8] .]. Por lo tanto, la cuantificación precisa de los glomérulos escleróticos
requiere un análisis morfométrico tridimensional de glomérulos completos y el
examen de suficientes glomérulos. Una muestra de biopsia que contenga solo
glomérulos corticales puede subestimar la frecuencia de lesiones de GEFS en todo el
riñón. Para maximizar la precisión, el conjunto de diagnóstico debe estar compuesto
por secciones consecutivas seleccionadas de 12 a 15 secciones en serie cortadas de
forma rutinaria y debe contener un mínimo de ocho glomérulos [8-10 ] . Las biopsias
de riñón con pocos glomérulos (es decir, menos de 15) no pueden excluir con
confianza el diagnóstico de GEFS y, debido al error de muestreo, algunos casos se
clasificarán erróneamente como enfermedad de cambios mínimos. (Ver "Enfermedad de
cambios mínimos: etiología, características clínicas y diagnóstico en adultos",
sección sobre 'Distinguir la MCD de la GEFS primaria' ).

La lesión de la GEFS se puede clasificar en formas primaria, secundaria, genética y

desconocida. La FSGS surge como consecuencia de múltiples vías, ya sea de forma
individual o colectiva, que dan como resultado una lesión en el podocito, de ahí el
término "podocitopatía". En la FSGS primaria, un factor circulante putativo que es
tóxico para el podocito provoca una disfunción generalizada del mismo. La FSGS
secundaria generalmente ocurre como un fenómeno adaptativo que resulta de una
reducción en la masa de nefronas, o toxicidad directa de drogas o infecciones
virales. La FSGS también puede ser causada por una serie de mutaciones genéticas en
los genes que codifican las proteínas expresadas en los podocitos y en el diafragma
de hendidura. Finalmente, en varios pacientes con una lesión de GEFS, la
presentación clínica y los hallazgos de EM en la biopsia son similares a los de los
pacientes con GEFS secundaria. pero no se puede determinar una etiología clara a
pesar de una evaluación exhaustiva, incluido un análisis genético completo. Estos
pacientes deben clasificarse como pacientes con GEFS de causa desconocida, en lugar
de GEFS "idiopáticos". La presencia de una lesión de GFS en una biopsia renal por
sí sola no establece un diagnóstico, pero debe iniciar una evaluación para
identificar una etiología específica, ya que distinguir entre las diferentes formas
de GFS tiene implicaciones importantes para el tratamiento y el pronóstico.

La lesión de la GEFS también debe distinguirse de la lesión de la

glomeruloesclerosis global focal (FGGS), que suele ser una manifestación del
envejecimiento normal y puede superponerse a una lesión de la GEFS, especialmente
en pacientes de edad avanzada [11 ] .

La epidemiología y la clasificación de la GEFS se revisarán en este tema. La

patogenia, las causas genéticas, las características clínicas, el diagnóstico y el
tratamiento de la GEFS y la enfermedad recurrente en el trasplante renal se
analizan por separado:

● (Consulte "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: patogenia" .)

● (Consulte "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: causas genéticas" .)

● (Consulte "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: tratamiento y pronóstico" .)

● (Ver "Trasplante de riñón en adultos: Glomeruloesclerosis focal y segmentaria en

el riñón trasplantado" .)

EPIDEMIOLOGÍA : la GEFS es una lesión histopatológica común entre los adultos con
síndrome nefrótico en los Estados Unidos y representa el 35 % de todos los casos
[ 1 ]. La FSGS es también la enfermedad glomerular primaria más común identificada
en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESKD, por sus siglas en
inglés) en los Estados Unidos [ 3 ]. La prevalencia de FSGS como una "lesión"
asociada con ESKD ha aumentado. En 1980, la GEFS como "lesión" fue la causa de la
ERT en sólo el 0,2 por ciento de los pacientes; para el año 2000, era responsable
del 2,3 por ciento de los casos (excluyendo a los pacientes con VIH), un aumento de
11 veces [ 3]. El riesgo de ESKD a lo largo de la vida fue cuatro veces mayor en
pacientes negros en comparación con pacientes blancos y pacientes asiáticos y de
1,5 a 2 veces mayor en hombres en comparación con mujeres. En otro estudio, las
tasas de incidencia de GEFS aumentaron de 1,4 por 100 000 años-persona entre 1994 y
2003 a 3,2 por 100 000 años-persona entre 2004 y 2013, un aumento del 41 % cada
cinco años [ 12 ] .

En comparación, la FSGS es una causa menos común de síndrome nefrótico en otros

países. A modo de ejemplo, en un estudio de 2000 pacientes españoles de entre 15 y
65 años con síndrome nefrótico, la lesión histológica más frecuente fue la
nefropatía membranosa (24 por ciento), seguida de la enfermedad de cambios mínimos
(16 por ciento), la nefritis lúpica (14 por ciento ), y FSGS (12 por ciento)
[ 13 ]. En otro análisis retrospectivo de biopsias renales realizadas entre
pacientes chinos ≥65 años de edad, los diagnósticos más comunes fueron nefropatía
membranosa (29 por ciento), nefropatía diabética (9,7 por ciento), nefropatía por
inmunoglobulina A (IgA) (9,6 por ciento) y vasculitis ( 6.8 por ciento), con FSGS
que ocurre en <5 por ciento de los casos [ 14,15 ].

Esta discrepancia puede explicarse, al menos en parte, por el hecho de que la

mayoría de los datos que se originaron en los Estados Unidos consideraron
previamente la lesión histopatológica de la GEFS como una sola entidad patológica,
sin distinguir la GEFS primaria de la secundaria. Ahora se sabe que la GEFS es un
patrón histológico de lesión que caracteriza un amplio espectro de enfermedades con
diferentes fisiopatologías. Además, la mayoría de estos estudios informaron
tendencias en las frecuencias relativas de la enfermedad entre los pacientes que se
sometieron a una biopsia renal en lugar de tasas de incidencia de GFS basadas en la
población. El único estudio poblacional realizado en los Estados Unidos informó que
la nefropatía por IgA, la nefropatía diabética y la GEFS son las enfermedades
glomerulares más comunes [ 12] .]. Este estudio también analizó por separado la
incidencia de GEFS primaria versus secundaria y mostró que dos tercios de los casos
de GEFS se debieron a GEFS secundaria (o GEFS genética no diagnosticada). (Consulte
"Glomeruloesclerosis segmentaria focal: patogenia" .)

Es importante reconocer que, aunque la tasa de incidencia de la GEFS está

aumentando, la proporción de GEFS primaria y secundaria se ha mantenido estable
durante las últimas dos décadas y la mayoría de los casos se deben a GEFS
secundaria (o genética no diagnosticada), no primaria [12] . ]. Aunque los cambios
en el estilo de vida y la dieta podrían explicar un aumento de la GEFS causada por
la obesidad, el aumento de la GEFS primaria sigue sin explicarse. (Ver
"Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: Patogénesis", sección sobre 'Obesidad' ).

CLASIFICACIÓN : la GEFS se puede clasificar en las siguientes etiologías, según

las causas conocidas y/o postuladas de este patrón histológico [ 9,16 ]:

● GEFS primaria, que con mayor frecuencia se presenta con el síndrome nefrótico.
(Consulte "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: Patogénesis", sección sobre
"Patogénesis de la GEFS primaria" .)

● FSGS secundaria, que con mayor frecuencia se presenta con proteinuria no

nefrótica y, comúnmente, algún grado de deterioro de la función renal. Esta
categoría se refiere más comúnmente a la FSGS que se desarrolla como una respuesta
adaptativa a la hipertrofia o hiperfiltración glomerular. Esto incluye trastornos
asociados con una masa renal reducida y/o vasodilatación renal, como la agenesia
renal unilateral. Otras causas secundarias de FSGS incluyen drogas y toxinas
(incluyendo heroína, interferón y pamidronato ) e infecciones virales
(particularmente VIH) ( tabla 1 ). (Consulte "Glomeruloesclerosis focal y
segmentaria: Patogénesis", sección sobre "Patogénesis de la GEFS secundaria" .)

● Causas genéticas de la GEFS, que pueden presentarse en la niñez temprana con

proteinuria masiva y síndrome nefrótico o en la adolescencia o edad adulta con
proteinuria menos severa. (Consulte "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria:
causas genéticas" .)

● GEFS de causa desconocida, en la que la presentación clínica y los hallazgos de

microscopía electrónica (EM) en la biopsia son similares a los de pacientes con
GEFS secundaria, pero no se puede determinar una etiología clara a pesar de una
evaluación exhaustiva, que incluye un análisis genético integral.

La diferenciación de la GEFS primaria, secundaria y genética tiene importantes

implicaciones terapéuticas y pronósticas. Los pacientes con GEFS primaria
generalmente se tratan con medicamentos inmunosupresores, mientras que aquellos con
GEFS secundaria y genética se tratan mejor con terapias dirigidas a la causa
subyacente (p. ej., reducción de peso para la obesidad), si es posible, y aquellos
que reducen la presión intraglomerular, como Bloqueadores del sistema de
angiotensina II. Sin embargo, en la práctica clínica, la distinción entre las
diferentes formas de GEFS no siempre es sencilla y muchos pacientes reciben un
diagnóstico erróneo y se someten a un tratamiento inmunosupresor innecesario. (Ver
"Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: tratamiento y pronóstico" y "Terapia
antihipertensiva y progresión de la enfermedad renal crónica no diabética en
adultos", sección sobre 'Inhibidores del sistema renina-angiotensina' ).

En los pacientes en los que se detecta una lesión de GEFS mediante microscopía
óptica (LM) en la biopsia renal, se puede usar una combinación de características
clínicas y patológicas para distinguir entre aquellos con GEFS primaria, secundaria
y genética y GEFS de causa desconocida. (Consulte 'Enfoque para diferenciar la GEFS
primaria, secundaria y genética' a continuación).

Características clínicas : los pacientes con GEFS primaria presentan con mayor
frecuencia el inicio agudo del síndrome nefrótico y las características asociadas
de edema periférico, hipoalbuminemia y, por lo general, proteinuria de alto grado
(>3,5 g/día) [17-21 ] . Los estudios que evalúan las características clínicas de
los pacientes con GEFS primaria han encontrado que entre el 70 y casi el 100 por
ciento presentan síndrome nefrótico [ 17,18,22,23 ]. La hematuria es común
(aproximadamente en el 50 por ciento de los pacientes) y la hipertensión está
presente en aproximadamente el 20 por ciento de los casos [ 17,18,22,23 ]. Se puede
observar una creatinina sérica elevada en el 25 al 50 por ciento de los pacientes
en la presentación [ 17,18,22,23], pero puede no reflejar necesariamente daño renal
crónico ya que puede ocurrir necrosis tubular aguda en pacientes con proteinuria
severa. (Consulte "Daño renal agudo (IRA) en la enfermedad de cambios mínimos y
otras formas de síndrome nefrótico", sección "Daño renal agudo en otras formas de
síndrome nefrótico" ) .

Por el contrario, los pacientes con FSGS secundaria suelen presentar proteinuria
que aumenta lentamente y deterioro de la función renal con el tiempo. La
proteinuria en pacientes con GEFS secundaria a menudo se encuentra en el rango no
nefrótico, los niveles de albúmina sérica suelen ser normales y, a menudo, no hay
edema periférico, incluso cuando la excreción de proteínas supera los 3,5 g/día
[24-27 ] . Las excepciones incluyen pacientes con FSGS asociada a fármacos (p. ej.,
pamidronato ) o FSGS viral (p. ej., nefropatía asociada al VIH colapsante), que
pueden presentar el síndrome nefrótico. (Ver "Resumen de la enfermedad renal en
pacientes con VIH", sección sobre 'Nefropatía asociada al VIH' y
"Glomeruloesclerosis segmentaria focal colapsante no asociada a infección por VIH",
sección sobre 'Bisfosfonatos y otros fármacos' .)

Los siguientes estudios han evaluado las diferencias en las características

clínicas entre la GEFS primaria y secundaria:

● La serie más grande que evaluó las diferencias clínicas entre la GEFS primaria y
secundaria incluyó 71 pacientes con GEFS secundaria relacionada con la obesidad y
50 pacientes con GEFS idiopática [ 24 ]. Los pacientes con enfermedad relacionada
con la obesidad presentaron las siguientes diferencias significativas: menor grado
de proteinuria (4,1 frente a 6,9 g/día), menor prevalencia del síndrome nefrótico
(6 frente a 54 por ciento), mayor albúmina sérica (3,9 frente a 2,9 g/día). dL), un
colesterol sérico más bajo (229 frente a 335 mg/dL [5,9 frente a 8,7 mmol/L]) y una
tasa más baja de edema (35 frente a 68 por ciento).

● Las relaciones entre hipoalbuminemia, edema periférico y GEFS primaria y

secundaria también se evaluaron en un estudio de 37 pacientes con una lesión de
GEFS y proteinuria en rango nefrótico (>3,5 g/día), de los cuales 19 tenían una
albúmina sérica inferior a 3 g /dL [ 27 ]. La GEFS primaria se definió como
enfermedad idiopática (en lugar de criterios histológicos), mientras que la GEFS
secundaria se pensó que era el resultado de la presencia de obesidad masiva,
reflujo vesicoureteral o reducción de la masa renal. Solo 2 de 18 pacientes con una
concentración de albúmina sérica normal, en comparación con todos los que tenían
hipoalbuminemia, tenían GEFS primaria. Además, todos los pacientes con
hipoalbuminemia, pero ninguno sin ella, tenían edema periférico.

Se desconoce por qué los pacientes con FSGS secundaria no desarrollan

hipoalbuminemia. Es posible que la aparición muy lenta de proteinuria observada en
la GEFS secundaria pueda permitir mecanismos compensatorios para contrarrestar la
pérdida de proteína urinaria.

Distinguir la GEFS familiar o genética de la GEFS primaria puede ser muy difícil o
incluso imposible sin el uso de un análisis genómico integral, y la enfermedad
familiar puede representar una proporción significativa de pacientes con GEFS
resistente a los glucocorticoides, al menos en niños [ 28,29]. Los pacientes con
formas genéticas de FSGS pueden presentar una amplia gama de características
clínicas, según la mutación genética particular involucrada. La mayoría de los
pacientes con FSGS genética de inicio en la infancia tienen mutaciones autosómicas
recesivas que generalmente tienen penetrancia completa y presentan o progresan a un
síndrome nefrótico grave. Por el contrario, la FSGS genética de inicio en la edad
adulta se hereda típicamente como una enfermedad autosómica dominante con
penetrancia variable, y los pacientes suelen tener proteinuria <5 g/día y
enfermedad renal crónica (CKD) de progresión más lenta. Sin embargo, hay datos
limitados sobre la presentación clínica de pacientes con GFS genética de inicio en
la edad adulta, y no está claro si los pacientes tienen proteinuria en rango
nefrótico o síndrome nefrótico [ 30 ]. (Ver "Síndrome nefrótico congénito e
infantil", apartado sobre 'Síndrome nefrótico congénito de tipo finlandés' y
"Síndrome nefrótico congénito e infantil", apartado sobre 'Síndrome nefrótico
congénito y mutaciones en NPHS2' ).

Los hallazgos sugestivos, pero no diagnósticos, de GFS genética incluyen

antecedentes familiares de proteinuria y/o consanguinidad, una lesión documentada
de GFS y el inicio de la enfermedad en la infancia o la primera infancia [31 ] .
Por lo tanto, una historia familiar detallada es de suma importancia en la
evaluación de estos pacientes. (Ver 'Evaluación del paciente con una lesión de
GEFS' a continuación).

La resistencia a los glucocorticoides es una característica constante entre los

pacientes, especialmente los niños, con formas monogénicas de GEFS [ 16 ], aunque
esto también se puede observar en pacientes con GEFS primaria. En un gran estudio
de cohortes de pacientes con síndrome nefrótico resistente a los esteroides (SRNS)
familiar y esporádico, se detectó una forma monogénica de GEFS en el 29,5 % de las
familias con SRNS que se manifestó antes de los 25 años de edad [ 32 ] . Sin
embargo, el valor predictivo de la resistencia a los glucocorticoides para la GEFS
genética en adultos es incierto, y una pequeña proporción de adultos que tienen
mutaciones asociadas a la GEFS pueden responder a la terapia con glucocorticoides [
33 ] , aunque rara vez se observan remisiones completas duraderas. (Ver "Síndrome
nefrótico idiopático resistente a esteroides en niños: manejo" .)

Una discusión de las formas específicas de GEFS genética en adultos y niños se

presenta por separado:

● (Consulte "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: causas genéticas" .)

● (Consulte "Síndrome nefrótico congénito e infantil" .)

● (Consulte "Síndrome nefrótico idiopático resistente a esteroides en niños:

Etiología" .)

Características patológicas : en LM, los hallazgos histológicos son

indistinguibles entre FSGS primaria y secundaria, excepto en pacientes con la
variante colapsante de FSGS. Se ha demostrado que el examen EM de la biopsia renal
con evaluación de la extensión del borramiento del pie del podocito ayuda a
diferenciar la GEFS primaria de la secundaria. La FSGS primaria se asocia con
borramiento difuso del proceso del pie ( imagen 1 ); en comparación, esta anomalía
tiende a ser segmentaria en las formas secundarias [ 12,24,34,35 ].

● En un estudio de 46 pacientes con una lesión de FSGS, los pacientes se dividieron

según el grado de borramiento del proceso del pie observado en la biopsia renal
[ 12]. Los pacientes se clasificaron como con borramiento difuso (≥80 por ciento) o
limitado (<80 por ciento) del proceso del pie. En comparación con los pacientes con
borramiento limitado del proceso del pie, aquellos con borramiento difuso del
proceso del pie sin una causa identificable tenían niveles de albúmina sérica más
bajos y proteinuria más alta y tenían más probabilidades de tener síndrome
nefrótico en la presentación (100 versus 4 por ciento). Según estos resultados, los
pacientes que presentaban borramiento difuso del proceso del pie sin una causa
identificable y síndrome nefrótico se clasificaron como GEFS primaria. Los
pacientes con borramiento segmentario del proceso del pie, con o sin una causa
identificable, o borramiento difuso del proceso del pie debido a una causa
identificable, se clasificaron como GFS secundaria.

● En un estudio histológico sistemático, el porcentaje medio del área de la

superficie glomerular afectada por el borramiento del proceso del pie fue del 65 %
en la GEFS primaria frente al 25 % en la GEFS debida a nefropatía por reflujo y al
20 % en la enfermedad relacionada con la obesidad [ 34 ] . El borramiento del
proceso del pie fue mayor (82 a 89 por ciento) en la forma más severa, colapsando
GEFS. (Consulte "Glomeruloesclerosis segmentaria focal colapsante no asociada con
la infección por VIH", sección sobre 'Patología' ).

En general, las características morfológicas observadas en la biopsia de riñón no

pueden distinguir entre las formas genéticas y no genéticas de GEFS. Las
excepciones incluyen las características distintivas asociadas con NPHS1 y las
mutaciones del gen actinina alfa 4 y las lesiones específicas de la enfermedad de
la enfermedad de Fabry, el síndrome de Alport y la deficiencia de lecitina-
colesterol acil transferasa [ 36-39 ].

● (Consulte "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: causas genéticas", sección

sobre el 'gen NPHS1' ).

● (Consulte "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: causas genéticas", sección

"Gen de la actinina alfa 4" .)

● (Ver "Enfermedad de Fabry: Manifestaciones renales", sección sobre 'Patología' ).

● (Consulte "Genética, patogenia y patología del síndrome de Alport (nefritis

hereditaria)", sección sobre "Riñón" .)

Variantes histológicas : tradicionalmente, la GEFS se clasificaba según la

clasificación de Columbia, que definía cinco variantes morfológicas de la lesión de
la GEFS según el examen con ML [ 40 ].

Las variantes histológicas de GEFS incluyen [ 9 ]:

● La FSGS no especificada de otro modo (NOS), anteriormente llamada FSGS clásica,

es la forma más común .

● Variante colapsada, aunque algunos argumentan que esto debería considerarse una
entidad separada en lugar de una variante de FSGS.

● Variante de punta.

● Variante perihiliar.

● Variante celular.

Aunque la apariencia del glomérulo en LM, por definición, difiere entre estas
formas, todas comparten hallazgos ultraestructurales de alteraciones podocitarias.
Se desconocen los factores responsables de estas diferentes variantes histológicas.

Las variantes histológicas de la GEFS basadas únicamente en la LM no pueden

diferenciar de manera confiable entre la GEFS primaria y secundaria o genética.
Esto se demostró en un análisis retrospectivo de 41 pacientes con una lesión de
GEFS, 18 (44 por ciento) de los cuales tenían evidencia de síndrome nefrótico
[ 23]. Todos los pacientes con síndrome nefrótico tenían un borramiento difuso del
proceso del pie que oscilaba entre el 80 y el 100 por ciento (media del 96 por
ciento), mientras que 22 de los 23 pacientes sin síndrome nefrótico tenían un
borramiento segmentario del pie que oscilaba entre el 20 y el 60 por ciento (media
del 48 por ciento). ). Los pacientes con síndrome nefrótico y borramiento difuso
del proceso del pie que no tenían una causa secundaria de GEFS (como infección
viral o medicamentos) se clasificaron como GEFS primarios; aquellos sin síndrome
nefrótico y con borramiento segmentario del pie fueron clasificados como GEFS
secundarios. No hubo correlación entre la variante histológica de GEFS por ML y la
presencia o ausencia de síndrome nefrótico. Si bien la mayoría de los pacientes
tenían GEFS NOS, la presencia de una lesión GEFS NOS no discriminó a los pacientes
con o sin síndrome nefrótico. Del mismo modo, no hubo diferencias significativas en
la frecuencia de las variantes perihiliar o tip entre pacientes con o sin síndrome
nefrótico. Aunque la glomerulomegalia fue más frecuente entre los pacientes sin
síndrome nefrótico (70 por ciento), se detectó en el 33 por ciento de aquellos con
síndrome nefrótico, lo que indica que la glomerulomegalia no se limita a la GEFS
secundaria.

Relevancia pronóstica de las variantes histológicas : el pronóstico en todas las

variantes histológicas de la GEFS está determinado principalmente por la respuesta
a la terapia inmunosupresora [ 41,42 ]. Si los pacientes responden al tratamiento
inmunosupresor y logran la remisión, el pronóstico renal a largo plazo es
excelente. Si no responden al tratamiento, el pronóstico generalmente es malo,
independientemente de la variante de GEFS.

Algunos estudios sugieren que la clasificación histológica puede predecir los

resultados. Esto se ilustró en un análisis retrospectivo de 197 pacientes con una
lesión de GEFS [ 22 ]. El tres por ciento tenía la variante celular, el 11 por
ciento con colapso, el 17 por ciento con lesión en la punta, el 26 por ciento con
perihiliar y el 42 por ciento con FSGS NOS. Con una mediana de 1,8 años, el 23 por
ciento estaba en diálisis. En comparación con la cohorte general, los pacientes con
GEFS colapsante tuvieron una peor supervivencia renal a uno y tres años (74 frente
a 86 % y 33 frente a 67 %, respectivamente), mientras que los pacientes con las
variantes punta, perihiliar y GEFS NOS tuvieron una supervivencia renal de tres
años. año de supervivencia del 76, 75 y 65 por ciento, respectivamente.

Se informaron las siguientes observaciones adicionales:

● Los pacientes con las variantes de colapso y punta tenían niveles más altos de
proteinuria.

● Los pacientes con la lesión de la punta tenían la menor lesión tubulointersticial

y la mejor función renal, y casi el 50 por ciento logró una remisión completa con
la terapia con glucocorticoides.

● Los pacientes con la variante colapsante tuvieron los peores resultados, con
tasas más bajas de supervivencia renal tanto al año (74 frente al 86 por ciento
para los pacientes restantes) como a los tres años (33 frente al 67 por ciento).

Este estudio apoya un pronóstico más favorable asociado con la variante de punta y
un pronóstico más desfavorable asociado con la variante colapsante. Sin embargo, es
importante enfatizar nuevamente que el pronóstico depende de la respuesta a la
terapia inmunosupresora. Los pacientes con GEFS colapsante que logran la remisión
con el tratamiento suelen tener un pronóstico excelente. Por otro lado, los
pacientes con una lesión en la punta que no responden a la terapia tienen un mal
pronóstico e inevitablemente progresan a enfermedad renal en etapa terminal (ESKD).
(Consulte 'Variante de punta' a continuación y 'Variante plegable' a continuación).

GEFS no especificado de otro modo (NOS) : para hacer el diagnóstico histológico

de GEFS NOS, se deben excluir las variantes colapsante, de punta, perihiliar y
celular [ 34 ].

En LM, GEFS NOS se caracteriza por áreas segmentarias de colapso mesangial y

esclerosis en algunos, pero no en todos, los glomérulos ( imagen 2A-B ) [ 34 ]. Los
cambios escleróticos ocurren primero en los glomérulos yuxtamedulares y, por lo
tanto, pueden pasarse por alto en las biopsias superficiales que solo contienen
corteza. Con frecuencia se observa hipercelularidad mesangial leve y oclusión
parcial de las luces capilares por depósitos hialinos. Estos últimos representan la
insudación de proteínas plasmáticas en la pared capilar glomerular anormalmente
permeable [ 34,35 ].

La microscopía de inmunofluorescencia (IF) generalmente no revela depósitos

inmunes, excepto por lo que puede representar una unión no específica de
inmunoglobulina M (IgM) y complemento (C3 y variablemente C1) en lesiones
escleróticas (imagen 3 ) . También se puede observar un depósito mesangial muy
débil de IgM [ 34 ]. (Consulte "Enfermedad de cambios mínimos: etiología,
características clínicas y diagnóstico en adultos", sección sobre 'Variantes de
cambios mínimos' ).

La importancia clínica del depósito de IgM y C3 se evaluó en un estudio de 106

pacientes con GEFS primaria [ 43]. Se encontró depósito de IgM glomerular
(particularmente dentro de lesiones escleróticas) en 58 pacientes (55 por ciento);
Se detectaron depósitos de C3 en el 35 por ciento de los pacientes con depósito de
IgM pero en ninguno de los pacientes sin depósito de IgM. La respuesta a la terapia
inmunosupresora fue similar en pacientes con y sin depósito de IgM; sin embargo, la
tasa de remisión completa o parcial en pacientes con depósito combinado de IgM y C3
fue significativamente menor que la de los pacientes con IgM sin depósito de C3 (59
versus 92 por ciento). El síndrome nefrótico refractario también fue más común
entre los pacientes con depósito de C3 en comparación con aquellos sin depósito de
C3. Se necesitan más estudios para evaluar el papel de la tinción IF en la
predicción del pronóstico en pacientes con la lesión de GEFS NOS.

Variante colapsante : la GEFS colapsante, que puede ser inducida por una
infección por VIH u otras afecciones (como la enfermedad por coronavirus 2019
[COVID-19], infección por parvovirus B19, medicamentos, lupus, síndrome
hemofagocítico) o puede ser idiopática, se caracteriza por colapso y esclerosis de
todo el penacho glomerular, en lugar de una lesión segmentaria ( imagen 4 ). Dada
su patología única, algunos investigadores creen que esta variante debería llamarse
glomerulopatía colapsante y no considerarse una forma de GEFS. (Consulte
"Nefropatía asociada al VIH (HIVAN)" y "Glomeruloesclerosis segmentaria focal
colapsante no asociada con la infección por el VIH" .)

La GEFS colapsada a menudo se presenta con un síndrome nefrótico más grave y un

mayor deterioro de la función renal que la GEFS NOS. Sin embargo, algunos pacientes
con GEFS colapsante, a pesar de tener proteinuria masiva, no presentan edema, lo
que puede deberse a la rápida pérdida de la tasa de filtración glomerular (TFG) en
estos pacientes. Los pacientes afectados con frecuencia son resistentes a la
terapia y, a menudo, tienen una progresión rápida a ESKD. La FSGS colapsante se
observa con mayor frecuencia en pacientes con infección por VIH (nefropatía
asociada al VIH [HIVAN]) y en aquellos con ascendencia africana, lo que puede
contribuir a un peor pronóstico. (Consulte "Glomeruloesclerosis segmentaria focal:
causas genéticas", sección sobre 'GEFS en pacientes de raza negra' ).

Variante de la punta : la variante de la punta se caracteriza por la lesión de

las células epiteliales y la acumulación de células espumosas que se producen en la
"punta" del glomérulo cerca del origen del túbulo proximal ( imagen 5 ) [ 34 ]. La
microscopía IF puede mostrar tinción positiva para IgM y C3 en la lesión
esclerótica y en el mesangio.

La lesión de la punta puede identificar un subconjunto de pacientes que tienen más

probabilidades de presentar repentinamente el síndrome nefrótico y tienen más
probabilidades de responder a la terapia con glucocorticoides que los pacientes con
otras variantes de GEFS [22,44-46 ] . En un informe de 47 pacientes con lesiones en
la punta, la terapia con glucocorticoides condujo a una remisión completa en el 59
% y una remisión parcial en el 14 % [ 46 ]. (Consulte "Enfermedad de cambios
mínimos: tratamiento en adultos", sección "Tratamiento inicial para la MCD
primaria" .)

La información sobre la evolución patológica y clínica de la lesión de la punta

glomerular se informó en un estudio retrospectivo de dos series de pacientes con
GEFS que se sometieron a más de una biopsia renal a lo largo del tiempo (a veces
incluyendo riñones de autopsia) [ 47 ] :

● Entre los 24 pacientes con una lesión inicial en la punta que se sometieron a una
segunda biopsia por proteinuria persistente o recidivante, 17 tuvieron hallazgos
posteriores de GEFS NOS, mientras que siete continuaron teniendo solo la lesión en
la punta.

● Entre los pacientes con un diagnóstico original de GEFS antes del trasplante, se
observó síndrome nefrótico recurrente en siete aloinjertos renales; seis revelaron
la lesión de la punta.

● Los pacientes con una lesión en la punta en la presentación inicial, en

comparación con los que tenían otros tipos de GEFS, tenían más probabilidades de
tener una respuesta completa a los glucocorticoides. Sin embargo, aquellos
pacientes que no respondieron a los glucocorticoides tenían más probabilidades de
progresar a ESKD.

Dados estos hallazgos, los autores especularon que, en lugar de ser única, la
lesión de la punta puede ser una forma temprana de GEFS NOS en algunos casos y una
variante de la enfermedad de cambios mínimos en otros.

Variante perihiliar : la variante perihiliar consiste en esclerosis perihiliar e

hialinosis en más del 50 % de los glomérulos con esclerosis segmentaria [ 34 ]. Los
hallazgos de IF y EM con la variante perihiliar son similares a los observados con
GEFS NOS.

Aunque la forma perihiliar puede ocurrir con la GEFS primaria, se observa mucho más
frecuentemente con la GEFS secundaria debido a procesos asociados con el aumento de
la presión capilar glomerular, como la agenesia renal u otras causas de reducción
del número de nefronas. (Consulte "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria:
Patogénesis", sección sobre "Masa renal reducida" .)

Variante celular : la variante celular se caracteriza por la presencia de al

menos un glomérulo con hipercelularidad endocapilar segmentaria que ocluye la luz
capilar. Otros glomérulos pueden exhibir hallazgos consistentes con GEFS NOS. El
borramiento difuso del proceso del pie se ve típicamente en EM. Las variantes de
punta y colapso deben excluirse histológicamente para hacer un diagnóstico de la
variante celular [ 34 ].

Algunos afirman que la variante celular se caracteriza por proteinuria severa. Al

menos algunos de estos casos pueden representar una GEFS colapsada en la que las
limitaciones de muestreo resultan en la incapacidad de detectar al menos un
glomérulo con cambios colapsados. La combinación de síndrome nefrótico grave y
lesión renal aguda (AKI) sugeriría fuertemente colapsar GEFS. Algunos patólogos
piensan que las variantes celular y colapsante son la misma lesión.

CONFIRMACIÓN DE UNA LESIÓN DE FSGS

Distinguir la GEFS de la glomeruloesclerosis global focal (FGGS) : la lesión de
la GEFS debe distinguirse de la lesión de la glomeruloesclerosis global focal
(FGGS), o más apropiadamente denominada "glomeruloesclerosis global", que con
frecuencia es una manifestación del envejecimiento normal y/o hipertensión y puede
superponerse a una lesión de GEFS, particularmente en pacientes mayores [ 11 ]. A
diferencia de la FSGS, en la que la esclerosis se limita solo a porciones de los
glomérulos afectados, la esclerosis de la FGGS afecta a mechones glomerulares
completos. La fibrosis tubulointersticial y la esclerosis vascular a menudo están
presentes en la biopsia renal. La glomerulomegalia, que se puede observar en
pacientes con GEFS, suele estar ausente. Hay un borramiento mínimo o nulo del
proceso del pie en los glomérulos no afectados [ 16].

Los pacientes con FGGS tienen grados variables de proteinuria y normalmente no son
nefróticos, aunque se ha informado proteinuria en rango nefrótico, pero no síndrome
nefrótico [ 48 ]. Al igual que la FSGS, la FGGS es una lesión histopatológica y no
una enfermedad, y también se puede observar superpuesta en otras enfermedades
glomerulares, como la nefropatía membranosa [ 49 ].

Distinguir la GEFS de la enfermedad de cambios mínimos : la lesión de la GEFS

debe distinguirse de la de la enfermedad de cambios mínimos, ya que ambas pueden
presentarse de manera similar con proteinuria, borramiento del proceso podocitario
y depósitos mínimos o nulos de complemento o inmunoglobulina. Se ha planteado la
hipótesis de que la enfermedad por cambios mínimos y la GEFS primaria forman parte
del mismo espectro patológico, donde ambas se asocian con factores de permeabilidad
circulantes, pero la GEFS primaria representa un fenotipo más avanzado y, a menudo,
más resistente al tratamiento [50 ] .

Esto se discute con más detalle en otro lugar. (Consulte "Enfermedad de cambios
mínimos: etiología, características clínicas y diagnóstico en adultos", sección
sobre "Distinguir la MCD de la GEFS primaria" .)

Distinguir la GEFS de la curación de una lesión inflamatoria previa : puede

ocurrir un patrón inespecífico de GEFS durante la fase de curación de cualquier
lesión glomerular focal debido, por ejemplo, a nefropatía por IgA activa,
vasculitis de vasos pequeños o nefritis lúpica. En estos entornos y quizás también
en otras enfermedades renales, la liberación del factor de crecimiento
transformante (TGF)-beta de las plaquetas y las células glomerulares puede
desempeñar un papel en la lesión renal progresiva [ 51 ] . TGF-beta estimula la
producción de matriz extracelular, inhibe la degradación de la matriz y facilita la
adhesión de células inflamatorias a la matriz; cada uno de estos cambios puede
promover el desarrollo de glomeruloesclerosis [ 52 ].

EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON LESIÓN DE GEFS : como se indicó anteriormente, la

GEFS es una lesión histológica y no una entidad patológica específica. La
identificación de una lesión de GEFS en una biopsia renal de un paciente con
proteinuria no establece un diagnóstico específico; más bien, debe incitar al
médico a realizar una evaluación exhaustiva para determinar la causa subyacente de
la lesión de la GEFS. (Ver 'Clasificación' arriba.)

La diferenciación entre formas primarias, secundarias y genéticas de FSGS tiene

importantes implicaciones terapéuticas y pronósticas. Históricamente,
aproximadamente del 50 al 60 por ciento de los pacientes con GEFS primaria
respondieron a los agentes inmunosupresores como los glucocorticoides o los
inhibidores de la calcineurina. Sin embargo, como se discutió anteriormente, muchos
de los pacientes inicialmente "etiquetados" como que tenían GFS primaria
probablemente fueron clasificados erróneamente como tales, ya que en muchos casos,
la presencia de síndrome nefrótico no era un requisito previo para el diagnóstico y
los resultados del examen microscópico electrónico (EM) no eran suficientes. no
provisto. Además, algunos pacientes que eran resistentes a la inmunosupresión
pueden haber tenido formas genéticas de GEFS [ 53 ].

Al evaluar al paciente con una lesión de GEFS confirmada (consulte 'Confirmación de

una lesión de GEFS' más arriba), utilizamos un enfoque sistemático que tiene en
cuenta las características clínicas e histológicas del paciente para diferenciar
entre formas primarias, secundarias y genéticas de GEFS ( algoritmo 1 )
[ 16,23,54 ].

Evaluación inicial : los pacientes que presentan proteinuria con o sin disfunción
renal deben someterse a una evaluación exhaustiva para detectar enfermedad
glomerular y otros trastornos, como se analiza con más detalle por separado. Dicha
evaluación generalmente involucra pruebas de laboratorio y, en ciertos pacientes,
una biopsia renal. (Ver "Enfermedad glomerular: evaluación y diagnóstico
diferencial en adultos", sección sobre 'Proteinuria' ).

En los pacientes con proteinuria a los que se les realiza una biopsia renal y se
les encuentra una lesión en la GEFS, realizamos la siguiente evaluación inicial:

● Historial y examen físico, incluida una evaluación de lo siguiente:

• Factores potenciales asociados con una reducción en la masa de nefronas (p. ej.,
antecedentes de nefropatía por reflujo, ausencia congénita o extirpación quirúrgica
de un riñón, bajo peso al nacer o nacimiento prematuro) (ver "Glomeruloesclerosis
focal y segmentaria: Patogénesis", sección sobre 'Masa renal reducida ' )

• Exposición a drogas y/o toxinas asociadas con GEFS (p. ej., heroína, interferón,
bisfosfonatos [particularmente pamidronato ], esteroides anabólicos) (ver
"Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: Patogénesis", sección sobre 'Medicamentos
y toxinas' )

• Antecedentes de infecciones virales (p. ej., VIH, parvovirus B19,

citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de los simios 40, hepatitis C) (ver
"Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: Patogénesis", sección sobre 'Virus' )

• Antecedentes de enfermedad glomerular inflamatoria (p. ej., nefropatía por IgA,

vasculitis de vasos pequeños, nefritis lúpica) (ver 'Distinguir la GEFS de la
curación de una lesión inflamatoria previa' más arriba)

• Antecedentes familiares de GEFS o insuficiencia renal de etiología poco clara

(ver "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: Causas genéticas" )

• Índice de masa corporal (IMC) (ver "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria:

Patogénesis", sección sobre 'Obesidad' )

• Presión arterial

• Edema

• Hallazgos físicos que sugieran una presentación sindrómica (p. ej., pérdida de
audición, anomalías cutáneas o oculares, disfunción cardíaca, hepatoesplenomegalia)

● Revisión de los resultados del examen microscópico electrónico (EM) de la biopsia

renal con determinación del grado de borramiento del proceso podocitario. El examen
EM es un requisito absoluto para la evaluación adecuada de una lesión de GEFS
revelada por microscopía óptica (LM).
Enfoque para diferenciar la GEFS primaria, secundaria y genética — Nuestro
enfoque para diferenciar entre las formas de GEFS primaria, secundaria y genética
se basa principalmente en la evaluación clínica y patológica del paciente con una
lesión de GEFS (algoritmo 1 ) (ver 'Evaluación inicial 'arriba). La mayoría de los
pacientes con GEFS primaria o secundaria se pueden distinguir por la presencia o
ausencia del síndrome nefrótico, la presencia de factores de riesgo identificables
para la GEFS secundaria y el grado de borramiento del proceso podocitario
visualizado por el examen EM de la biopsia renal. Sin embargo, estas
características clinicopatológicas no siempre identifican a los pacientes con
causas genéticas de GEFS. Por lo tanto, en pacientes que no pueden clasificarse
mediante evaluación clinicopatológica, se deben considerar pruebas genéticas, si
están disponibles, para detectar formas monogénicas de GEFS. Además, en pacientes
con una lesión de GEFS, la presencia de antecedentes familiares de enfermedad renal
crónica (ERC) o enfermedad renal en etapa terminal (ESKD) o hallazgos físicos que
sugieran una presentación sindrómica (p. ej., lesiones cutáneas, sordera, anomalías
neurológicas , anomalías oculares, anomalías esqueléticas, diabetes de inicio en la
madurez de los jóvenes, hepatoesplenomegalia, acidosis metabólica) deben impulsar
la realización de pruebas genéticas. Finalmente, debe reconocerse que en muchos
pacientes con una lesión de GEFS no se puede determinar una etiología clara a pesar
de una evaluación exhaustiva. En la mayoría de estos pacientes, la presentación
clínica y los hallazgos de EM en la biopsia son similares a los de los pacientes
con GEFS secundaria (mala adaptación). Un estudio encontró que la causa subyacente
permaneció desconocida en más del 60 por ciento de los pacientes con las
características de la GEFS secundaria. En la mayoría de estos pacientes, la
presentación clínica y los hallazgos de EM en la biopsia son similares a los de los
pacientes con GEFS secundaria (mala adaptación). Un estudio encontró que la causa
subyacente permaneció desconocida en más del 60 por ciento de los pacientes con las
características de la GEFS secundaria. En la mayoría de estos pacientes, la
presentación clínica y los hallazgos de EM en la biopsia son similares a los de los
pacientes con GEFS secundaria (mala adaptación). Un estudio encontró que la causa
subyacente permaneció desconocida en más del 60 por ciento de los pacientes con las
características de la GEFS secundaria.12 ]. (Consulte "Glomeruloesclerosis
segmentaria focal: causas genéticas", sección "Indicaciones para pruebas genéticas"
.)

En las regiones del mundo donde la EM no se realiza de forma rutinaria o no está

disponible y no se puede evaluar el grado de borramiento del pie del podocito,
nuestro enfoque sugerido sería clasificar a los pacientes clínicamente, en función
de la presencia o ausencia de síndrome nefrótico. Los pacientes con síndrome
nefrótico que logran la remisión con tratamiento inmunosupresor pueden recibir un
diagnóstico presuntivo de GEFS primaria. En pacientes con síndrome nefrótico que no
responden a la terapia inmunosupresora, es más difícil hacer un diagnóstico porque
estos pacientes pueden tener GEFS primaria, GEFS genética u otra afección
subyacente (p. ej., glomerulonefritis fibrilar o amiloidosis), cuyo diagnóstico
sería beneficiarse del examen EM.

Si se dispone de EM, pero no hay glomérulos en la muestra de biopsia inicial para

el examen de EM, y el paciente no responde a la terapia inmunosupresora, entonces
está indicada una nueva biopsia renal.

Pacientes con síndrome nefrótico : pacientes con una lesión de GEFS que presentan
síndrome nefrótico (es decir, excreción de proteína en orina >3,5 g/día y albúmina
sérica <3,5 g/dl, cuando se mide con verde de bromocresol, o <3,0 g/dl, cuando
medida con púrpura de bromocresol) y no tienen factores de riesgo identificables
para la GEFS secundaria (p. ej., fármacos, virus) lo más probable es que tengan
GEFS primaria (mediada por el factor de permeabilidad). Nuestro enfoque para
establecer el diagnóstico se basa en el examen EM de la biopsia renal:
● Si el paciente tiene un borramiento difuso del proceso del pie (≥80 %) en el
examen EM ( imagen 1 ), es más probable que se diagnostique una GEFS primaria, ya
que la mayoría de los pacientes con GEFS secundario tienen un borramiento del
proceso del pie segmentario (<80 %). Sin embargo, las formas genéticas de las
lesiones de la GEFS no se pueden excluir con seguridad. Por lo tanto, en tales
pacientes, distinguimos entre GEFS primaria y genética según la respuesta del
paciente a la terapia inmunosupresora inicial con glucocorticoides o un inhibidor
de la calcineurina. (Consulte "Glomeruloesclerosis segmentaria focal: tratamiento y
pronóstico" .)

• En pacientes que responden a la terapia inmunosupresora inicial con

glucocorticoides o un inhibidor de calcineurina, se puede establecer un diagnóstico
de GEFS primaria ya que los pacientes con formas genéticas de GEFS rara vez
responden al tratamiento con agentes inmunosupresores [ 16 ] . En tales pacientes,
no realizamos pruebas genéticas para GEFS.

• En pacientes que no responden a la terapia inmunosupresora inicial con

glucocorticoides o un inhibidor de la calcineurina, puede ser posible un
diagnóstico de GEFS primaria o GEFS genética. En tales pacientes, sugerimos pruebas
genéticas, si están disponibles, para detectar formas monogénicas de GEFS.
(Consulte "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: causas genéticas" .)

● Si el paciente tiene un borramiento del proceso del pie segmentario (<80 por
ciento) en el examen EM ( imagen 6 ), se debe sospechar una causa secundaria o
genética de GEFS. En pacientes con factores de riesgo identificables para GEFS
secundaria (p. ej., obesidad, nefropatía por reflujo, masa renal reducida,
medicamentos, virus), se puede establecer un diagnóstico de GEFS secundaria y no
realizamos pruebas genéticas para GEFS. En pacientes sin factores de riesgo
identificables para FSGS secundaria, una forma genética de FSGS puede ser posible,
y sugerimos pruebas genéticas, si están disponibles, para detectar formas
monogénicas de FSGS. (Consulte "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: causas
genéticas" .)

Pacientes sin síndrome nefrótico : se debe sospechar que los pacientes con una
lesión de GEFS que se presentan sin síndrome nefrótico (es decir, excreción de
proteína en orina <3,5 g/día o proteinuria en rango nefrótico y una concentración
de albúmina sérica normal) tienen una causa secundaria o genética de FSGS en lugar
de FSGS primario. Nuestro enfoque para distinguir entre GEFS secundaria y genética
en estos pacientes se basa en el examen EM de la biopsia renal:

● Si el paciente tiene un borramiento difuso del proceso del pie (≥80 %) en el

examen EM ( imagen 1 ), se debe sospechar un diagnóstico de GEFS genético ya que la
mayoría de los pacientes con GEFS secundario tienen un borramiento del proceso del
pie segmentario (<80 %). En tales pacientes, sugerimos pruebas genéticas, si están
disponibles, para detectar formas monogénicas de GEFS. (Consulte
"Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: causas genéticas" .)

● Si el paciente tiene un borramiento del proceso del pie segmentario (<80 por
ciento) en el examen EM ( imagen 6 ), es posible un diagnóstico de GEFS secundaria,
GEFS genética o GEFS de causa desconocida. En pacientes con factores de riesgo
identificables para FSGS secundaria (p. ej., medicamentos, virus), se puede
establecer un diagnóstico de FSGS secundaria y no realizamos pruebas genéticas para
FSGS. En pacientes sin factores de riesgo identificables para GEFS secundaria, se
pueden considerar pruebas genéticas, si están disponibles, para detectar formas
monogénicas de GEFS. (Consulte "Glomeruloesclerosis focal y segmentaria: causas
genéticas" .)