NEFROPATÍA MEMBRANOSA

INTRODUCCIÓN : la nefropatía membranosa (MN) se encuentra entre las causas más

comunes del síndrome nefrótico en adultos no diabéticos y representa hasta un
tercio de los casos de síndrome nefrótico con biopsia. (Consulte "Resumen de la
proteinuria grave y el síndrome nefrótico", sección sobre "Etiología" .)

El término MN refleja el cambio histológico primario observado en el microscopio

óptico: engrosamiento de la membrana basal glomerular (GBM) con poca o ninguna
proliferación o infiltración celular [ 1 ]. La MN suele ser primaria (anteriormente
llamada idiopática), aunque se ha asociado con la antigenemia de la hepatitis B,
enfermedades autoinmunes, tiroiditis, neoplasias malignas y el uso de ciertos
medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el oro, la
penicilamina y el captopril .

La epidemiología, la patogenia y la etiología de la MN se revisarán aquí. Las

manifestaciones clínicas, patología, diagnóstico, tratamiento y pronóstico de la MN
se presentan por separado:

EPIDEMIOLOGÍA : la MN representa aproximadamente del 20 al 30 por ciento de los

casos de síndrome nefrótico en adultos blancos [ 2,3 ], y se ha informado una
incidencia creciente en China, quizás relacionada con la contaminación ambiental
[ 4 ]. (Consulte "Resumen de la proteinuria grave y el síndrome nefrótico", sección
sobre "Etiología" .)

La MN se observa en todos los grupos étnicos y raciales y en todos los sexos, pero
la MN primaria es más común en hombres blancos mayores de 40 años. La MN en mujeres
jóvenes debe hacer sospechar lupus eritematoso sistémico (LES). La MN se observa
con menos frecuencia en niños, en quienes a menudo se asocia con hepatitis B o, con
menos frecuencia, enfermedad autoinmune o tiroidea [ 5 ].

PATOGÉNESIS

Modelos animales de MN : los modelos experimentales de MN sugieren que los

depósitos inmunitarios de la membrana basal glomerular (GBM) se desarrollan in situ
con el movimiento a través de la GBM de anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG)
circulantes dirigidos contra antígenos endógenos expresados en o cerca de los
procesos del pie de podocitos o contra antígenos circulantes catiónicos o de bajo
peso molecular que han cruzado la barrera de carga aniónica en la GBM.

Los mecanismos patogénicos que conducen a la MN se han dilucidado principalmente a

partir del modelo de nefritis de Heymann en ratas, que se parece mucho a la
enfermedad humana tanto a nivel clínico como histológico [6,7 ] . En la nefritis de
Heymann, los anticuerpos circulantes se dirigen al receptor endocítico megalina
(gp330) en los pies de los podocitos. Los depósitos inmunes subepiteliales
resultantes activan el complemento, lo que conduce al ensamblaje de C5b-9, el
complejo de ataque a la membrana, y su inserción en la membrana plasmática del
podocito [ 8,9 ]. La subsiguiente lesión de los podocitos mediada por el
complemento conduce a dos cambios:
● Proteinuria a través de la activación de vías de señalización en el podocito que
da como resultado la redistribución de la actina y la pérdida de la integridad del
diafragma de hendidura [ 8-10 ]

● Expansión de GBM por la sobreproducción de colágeno tipo IV y laminina por parte

de los podocitos lesionados [ 11-13 ]

Megalina no se expresa en el glomérulo humano, aunque se han implicado otros

antígenos en la MN humana, como el receptor de fosfolipasa A2 (PLA2R), el dominio
7A que contiene la trombospondina tipo 1 (THSD7A), la proteína similar al factor de
crecimiento epidérmico neural 1 (NELL1 ) y endopeptidasa neutra (NEP). (Consulte
'Antígenos en MN primario' a continuación).

No ha sido posible establecer directamente la patogenicidad de los anticuerpos

humanos anti-PLA2R en modelos animales, ya que PLA2R no se expresa en los podocitos
de roedores y otros animales de experimentación. Se ha generado un nuevo modelo de
ratón transgénico en el que el PLA2R murino es expresado por el podocito [ 14] .].
La administración pasiva de anticuerpos anti-PLA2R de conejo a estos ratones induce
la formación de pequeños depósitos subepiteliales, depósito de C3 y características
del síndrome nefrótico. Sin embargo, los anticuerpos anti-PLA2R humanos no
reaccionan con el PLA2R de ratón y no se pueden utilizar en este modelo. Por el
contrario, se ha demostrado que la transferencia pasiva de suero anti-THSD7A de
pacientes con MN a ratones induce características de MN que incluyen proteinuria,
complejos inmunes granulares que contienen IgG humana y depósitos subepiteliales
densos en electrones [15 ] . Además, se produjo un modelo heterólogo de MN cuando
se inyectó a ratones anticuerpos de conejo contra THSD7A humano y de ratón [ 16 ].

Antígenos implicados en la MN humana

Antígenos en MN primario

Receptor de fosfolipasa A2 : el PLA2R de tipo M, un receptor transmembrana que se

expresa en gran medida en los podocitos glomerulares, se ha identificado como un
antígeno importante en la MN primaria humana (anteriormente conocida como
idiopática) [ 17 ] . En este estudio, se identificaron autoanticuerpos circulantes
contra PLA2R en 26 de 37 (70 por ciento) pacientes con MN primaria y podrían estar
asociados con la actividad de la enfermedad en pacientes para quienes se disponía
de muestras de suero seriadas [17] .]. Por el contrario, no hubo evidencia de
anticuerpos PLA2R en el suero de ocho pacientes con MN secundaria debido a lupus
eritematoso sistémico (LES) o hepatitis B, de 15 pacientes con afecciones
proteinúricas distintas de MN (como nefropatía diabética o glomeruloesclerosis
focal y segmentaria), o de 30 individuos de control sanos. Los anticuerpos anti-
PLA2R circulantes eran predominantemente IgG4, la subclase de IgG que es más
abundante en los depósitos inmunitarios glomerulares en la MN primaria (pero no en
la secundaria). PLA2R se colocalizó con IgG4 en depósitos inmunes de tejido renal
obtenido mediante biopsia renal de pacientes con MN, y los anticuerpos anti-PLA2R
pudieron eluirse de este tejido. Esto contrastaba con los hallazgos en biopsias
secundarias de MN, en las que no había colocalización de IgG4 y PLA2R y de las que
no se podían eluir anticuerpos anti-PLA2R.

La mayoría, si no todos, los pacientes con MN asociado con PLA2R tienen anticuerpos
que se dirigen a la región N-terminal de la proteína PLA2R [ 18-20 ]. Dos estudios
independientes demostraron que el epítopo dominante para anti-PLA2R se encuentra
dentro de los tres dominios más N-terminales [ 18,19 ], y un estudio identificó una
región conformacional de 31 aminoácidos del dominio de ricina que contiene un
enlace disulfuro interno que fue en gran parte capaz de inhibir la interacción
anticuerpo-antígeno [ 18 ]. Estudios posteriores proporcionaron evidencia de que
hasta el 80 por ciento de los pacientes muestran reactividad a los epítopos dentro
de los dominios similares a lectina de tipo C 1 y 7 además del dominio de ricina N-
terminal (la llamada propagación de epítopos) [ 21], mientras que una proporción
más pequeña de pacientes muestra reactividad al dominio similar a la lectina de
tipo 8 C [ 22 ].

Se han identificado anticuerpos anti-PLA2R en aproximadamente el 70 al 80 por

ciento de los pacientes con MN primaria [ 23-28 ], y varios estudios han demostrado
que la seropositividad anti-PLA2R se correlaciona con la actividad clínica. Como
ejemplos, un estudio encontró que los niveles de anti-PLA2R estaban fuertemente
correlacionados con el estado clínico [ 25 ]; otro informó que los títulos más
bajos de anti-PLA2R se asociaron con una tasa más alta de remisión espontánea
[ 26 ], y en otros dos estudios, una disminución en los títulos de anti-PLA2R
predijo la respuesta clínica a la terapia inmunosupresora [ 28,29]. Otro estudio
encontró que los títulos más altos de anti-PLA2R dentro de los dos años posteriores
al diagnóstico predijeron una progresión sustancialmente mayor de la disminución de
la función renal durante los siguientes cinco años de seguimiento [ 27 ] . Sin
embargo, esto puede haber reflejado una mayor actividad de la enfermedad en el
momento en que se recolectó el suero; títulos más bajos pueden haber identificado a
individuos que ya estaban en remisión inmunológica y clínica. Algunos estudios han
encontrado que la propagación del epítopo se asocia con una tasa de remisión
espontánea más baja, un riesgo más alto de enfermedad renal crónica y una tasa de
respuesta más baja al tratamiento con rituximab [ 21,30]. Otros han argumentado que
es el título de anticuerpos más alto asociado con la propagación del epítopo, más
que la propagación per se, lo que determina el resultado y la respuesta al
tratamiento [ 22 ]. (Consulte "Nefropatía membranosa: tratamiento y pronóstico",
sección "Tratamiento de la enfermedad resistente" .)

La tinción de la muestra de biopsia renal para PLA2R, ya sea por

inmunofluorescencia o inmunohistoquímica, proporciona otro ensayo mediante el cual
identificar el MN primario asociado con PLA2R [ 23,31,32 ]. Como ejemplo, en un
estudio que informó una sensibilidad relativamente baja de anti-PLA2R circulante
(57 por ciento), un 24 por ciento adicional de pacientes que no tenían anticuerpos
circulantes tenían el antígeno PLA2R detectado dentro de los depósitos inmunes por
inmunofluorescencia de la muestra de biopsia [ 23]. Esto puede ocurrir cuando los
pacientes entran en remisión serológica con proteinuria aún no resuelta y depósitos
inmunes persistentes en los glomérulos. Teóricamente, también podría ocurrir en las
primeras etapas de la enfermedad, ya que los anticuerpos anti-PLA2R se "absorben"
en los depósitos inmunitarios y aún no han alcanzado niveles suficientemente altos
para ser detectados en el suero por los inmunoensayos existentes (figura 1 ) [ 33-
35 ]. En general, la tinción de tejido para PLA2R puede ser más sensible (69 a 84
por ciento en varios estudios) que anti-PLA2R circulante en pacientes con MN
primaria [ 23,31,32,36,37]. La especificidad es cercana al 100 por ciento; sin
embargo, se ha detectado PLA2R en los depósitos inmunitarios de algunos pacientes
con MN secundaria asociada con infección por el virus de la hepatitis B (VHB),
neoplasias, uso de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o sarcoidosis,
pero no nefritis lúpica (NL) [31,32 , 36,37 ]. Es posible que esto represente una
asociación coincidente, y consideramos que estos casos tienen MN asociado con
PLA2R.

La detección de depósitos inmunes circulantes anti-PLA2R y/o PLA2R en el riñón en

la mayoría de los pacientes adultos con MN idiopática representa un gran paso
adelante en nuestra comprensión de la enfermedad, ya que los investigadores ahora
podrán probar si los mecanismos patogénicos aprendidos de modelos experimentales
también están involucrados en enfermedades humanas. La sensibilidad y la
especificidad de los autoanticuerpos anti-PLA2R en personas con MN idiopática
inmunológicamente activa también han permitido el desarrollo de un inmunoensayo
serológico para el diagnóstico no invasivo de la MN primaria y el control de la
actividad de la enfermedad. Cabe señalar que, si bien la asociación de estos
autoanticuerpos anti-PLA2R con la enfermedad sugiere un papel causal, aún no se ha
confirmado mediante la transferencia de la enfermedad a animales de
experimentación; sin embargo,38 ]. Además, un estudio que identificó los
autoanticuerpos en el banco de suero de una proporción sustancial de reclutas
militares con MN asociada a PLA2R proporcionó una pista importante sobre la
patogenicidad de los autoanticuerpos anti-PLA2R semanas o meses antes del inicio de
la enfermedad clínica y en ninguno de los bancos de muestras de controles
emparejados [ 39 ].

La trombospondina tipo 1 que contiene el dominio 7A — THSD7A es, como PLA2R, una
proteína transmembrana expresada en los podocitos [ 40,41 ]. THSD7A puede ser el
antígeno responsable en aproximadamente el 3 % de los pacientes con MN primaria y
en el 10 % de los casos de MN primaria con resultados negativos para anti-PLA2R
[ 42 ]. La asociación de THSD7A con MN se examinó en un estudio de 154 pacientes
con MN idiopático anti-PLA2R-negativo, 74 pacientes con MN idiopático anti-PLA2R-
positivo, 76 pacientes con otra enfermedad glomerular y 44 controles sanos [ 40].
Se identificaron autoanticuerpos específicos para THSD7A en sueros de 15 de 154
pacientes con MN idiopática anti-PLA2R-negativa, pero no en los sueros de otros
individuos. Además, la IgG que se eluyó de las biopsias renales de 1 de estos 15
pacientes era específica para THSD7A, lo que respalda aún más que THSD7A era el
antígeno diana en estos pacientes. La MN asociada a THSD7A se ha encontrado con
baja frecuencia en cohortes estadounidenses, europeas y chinas [ 43 ], pero puede
ser más prevalente en pacientes japoneses con MN primaria [ 44 ].

THSD7A también puede estar involucrado en la patogenia de algunos casos de MN

asociado a malignidad [ 45 ]. Como ejemplo, en un informe de caso de un paciente
con MN anti-PLA2R-negativo y carcinoma adenoneuroendocrino de la vesícula biliar
diagnosticado concomitantemente, la expresión de THSD7A fue detectada por
inmunohistoquímica en células tumorales pero no en tejido de vesícula biliar normal
[45] .]. El paciente también tenía niveles plasmáticos elevados de anticuerpos
anti-THSD7A, que los autores propusieron que se formaron contra el THSD7A expresado
de manera anormal por las células tumorales. El tratamiento con quimioterapia
provocó la desaparición de los anticuerpos THSD7A en el plasma en dos semanas y una
marcada reducción de la proteinuria. Otros estudios han encontrado una mayor tasa
de malignidad (que oscila entre el 20 y el 50 por ciento) entre los pacientes con
MN asociada a THSD7A [ 46,47 ]. Sin embargo, en un estudio de 31 pacientes con MN
asociado a THSD7A, solo dos (6 por ciento) tenían antecedentes de malignidad y
ninguno fue diagnosticado con malignidad en el seguimiento [ 48 ] . (Consulte
'Malignidad' a continuación).

Se han notificado casos raros de MN primaria con doble positividad serológica y/o
tisular para THSD7A y PLA2R [ 42,43,49 ]. Se desconoce la explicación inmunológica
de este hallazgo y las características clínicas de los casos con doble positividad
no son diferentes a otros casos de MN primaria.

Además, aproximadamente del 15 al 20 por ciento de los casos de sospecha de MN

primaria son serológicamente y tisulares negativos para PLA2R y THSD7A, lo que
indica que aún hay antígenos no descubiertos en la MN primaria.

Otros antígenos

● El factor de crecimiento epidérmico neural tipo 1 : NELL1 puede ser el antígeno

responsable de aproximadamente el 16 % de los casos de MN primaria negativa para
PLA2R [ 50]. Esta proteína se identificó inicialmente mediante microdisección con
láser y espectrometría de masas de glomérulos en 6 de 35 casos de MN primaria
negativa para PLA2R; todos los controles, incluidos 23 casos de MN asociado con
PLA2R y 88 casos sin MN, fueron negativos para NELL1. La inmunohistoquímica para
NELL1 mostró tinción positiva y colocalización con IgG a lo largo del GBM en los
seis casos de MN NELL1 positivo, así como en 23 de 91 casos adicionales de MN
primario PLA2R negativo, mientras que no se observó tinción en pacientes con MN
asociado a PLA2R o otras enfermedades glomerulares. Se detectaron anticuerpos anti-
NELL1 circulantes en los cinco pacientes con MN positivo para NELL1 para los que
había suero disponible, pero en ninguno de los pacientes de control con MN asociado
con PLA2R, enfermedad de cambios mínimos o nefropatía por inmunoglobulina A (IgA).
Tanto los datos de espectrometría de masas como la caracterización limitada de los
anticuerpos anti-NELL1 circulantes sugieren que la subclase de IgG predominante en
esta enfermedad puede ser IgG1 en lugar de IgG4. Estos hallazgos indican que la
positividad de NELL1 puede definir una forma distinta de MN primario. Se requieren
estudios adicionales para determinar el papel de esta proteína en la patogénesis de
la MN. Un estudio reveló que hasta un tercio de los pacientes con MN asociado a
NELL1 tenían una neoplasia maligna concurrente.51 ].

También se han descrito casos de MN asociado a NELL1 después de la suplementación

con ácido lipoico [ 52 ]. En tales pacientes, la interrupción del ácido lipoide
condujo a la remisión de la MN y no se requirió inmunosupresión.

● Semaforina 3B : la semaforina 3B (Sema3B) ha sido identificada como el antígeno

diana en una forma única de MN primario negativo para PLA2R que parece afectar
principalmente a niños y adultos jóvenes [ 53]. Sema3B se identificó originalmente
mediante microdisección láser y espectrometría de masas de glomérulos en 3 de 160
casos de MN primario negativo para PLA2R; la proteína no se detectó en 23 casos de
MN asociado con PLA2R ni en 88 controles sin MN. La inmunohistoquímica para Sema3B
reveló tinción positiva y colocalización con IgG a lo largo del GBM en los tres
casos de MN asociado a Sema3B, así como en 8 de 118 casos adicionales de MN
primario negativo para PLA2R de tres cohortes de validación; la tinción fue
negativa en pacientes con MN asociado a PLA2R y otros trastornos glomerulares. Se
detectaron anticuerpos circulantes contra Sema3B en cuatro de los cinco pacientes
con MN asociada a Sema3B con sueros disponibles y en ninguno de los controles sanos
o pacientes con otras enfermedades glomerulares. Entre los 11 casos de MN asociada
a Sema3B, ocho (73 por ciento) eran pacientes pediátricos (<18 años) y tres (27 por
ciento) eran pacientes adultos; de los ocho pacientes pediátricos, cinco
desarrollaron MN antes de los 2 años de edad. Dos de los pacientes pediátricos eran
hermanos y un tercer paciente tenía un padre con MN, lo que plantea la posibilidad
de un componente hereditario de la enfermedad. Por lo tanto, el hallazgo de
anticuerpos Sema3B en niños con síndrome nefrótico puede resultar una pista valiosa
para la presencia de MN en lugar de las causas más comunes del síndrome nefrótico
infantil, como la enfermedad de cambios mínimos o la glomeruloesclerosis focal y
segmentaria. aumentando la posibilidad de un componente hereditario de la
enfermedad. Por lo tanto, el hallazgo de anticuerpos Sema3B en niños con síndrome
nefrótico puede resultar una pista valiosa para la presencia de MN en lugar de las
causas más comunes del síndrome nefrótico infantil, como la enfermedad de cambios
mínimos o la glomeruloesclerosis focal y segmentaria. aumentando la posibilidad de
un componente hereditario de la enfermedad. Por lo tanto, el hallazgo de
anticuerpos Sema3B en niños con síndrome nefrótico puede resultar una pista valiosa
para la presencia de MN en lugar de las causas más comunes del síndrome nefrótico
infantil, como la enfermedad de cambios mínimos o la glomeruloesclerosis focal y
segmentaria.

● Protocadherina 7 : la protocadherina 7 (PCDH7) se identificó como un antígeno

diana distinto en un subconjunto (14 casos) de pacientes con MN cuya biopsia renal
fue negativa para todos los demás antígenos conocidos [ 54 ] . En esta cohorte, la
mediana de edad fue de 66 años y seis pacientes tenían posibles asociaciones
secundarias, incluido el síndrome de Sjögren/LES, sarcoidosis y malignidad. Una
característica única del fenotipo histopatológico de la MN asociada con PCDH7 puede
ser la disminución de las cantidades del factor 3 del complemento, ya que la
biopsia renal reveló solo rastros de tinción 1+ por inmunofluorescencia. Se
demostró la presencia de autoanticuerpos circulantes contra PCDH7 y, en un caso, se
encontró que la IgG eluida del tejido de biopsia renal era reactiva con PCDH7.

● Serina proteasa HTRA1 : el requerimiento de alta temperatura A1 de la serina

proteasa (HTRA1) representa otro antígeno diana en una pequeña proporción de
pacientes con MN [ 55]. En una cohorte de 14 casos, la edad promedio fue de 67 años
y solo hubo dos asociaciones secundarias potenciales: un paciente tenía vasculitis
asociada con autoanticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA) concurrente con
glomerulonefritis semilunar, y otro paciente había sido diagnosticado con
glomerulonefritis pequeña en etapa IV. cáncer de pulmón de células dos años antes
de la biopsia renal, en un momento en que no había proteinuria. En el examen
histopatológico de la cohorte más grande, IgG4 fue la subclase de IgG predominante
detectada dentro de los depósitos inmunitarios en la biopsia renal, y los niveles
de anticuerpos anti-HTRA1 circulantes (también de la subclase IgG4) sugirieron una
correlación con la proteinuria y la actividad clínica de la enfermedad.

● Netrin G1 : Netrin G1 (NTNG1), una proteína de membrana anclada a

glicosilfosfatidilinositol (GPI) expresada en neuronas y podocitos sanos, se
identificó como un antígeno diana en tres pacientes con MN que no tenían
anticuerpos contra otros antígenos y no tenían cualquier otra enfermedad autoinmune
[ 56 ]. Los tres pacientes tenían autoanticuerpos anti-NTNG1 dominantes en IgG4
circulantes, expresión aumentada de NTNG1 en el riñón y depósitos glomerulares de
IgG4.

● La endopeptidasa neutra : la NEP, que se expresa en los podocitos, es el objetivo

probable en una rara forma prenatal de MN [ 57-59 ]. El paso transplacentario de
anticuerpos anti-NEP (de madres genéticamente deficientes en NEP que fueron
aloinmunizadas durante un embarazo anterior) causó MN con depósitos inmunes
subepiteliales (anti-NEP y NEP) en el feto/neonato. El síndrome nefrótico se
resolvió varios meses después del nacimiento, con desaparición de los depósitos, al
despejarse los anticuerpos maternos. Aunque la IgG4 que no fija el complemento fue
la subclase de IgG predominante de anti-NEP en madres aloinmunizadas con
deficiencia de NEP, el desarrollo de proteinuria en sus bebés se correlacionó con
la presencia adicional de IgG1 anti-NEP que fija el complemento [58] .]. Este
hallazgo, junto con informes que muestran que C5b-9 se elimina en la orina de
pacientes con MN de inicio reciente [ 60,61 ], proporciona evidencia adicional de
que las observaciones en la nefritis de Heymann son relevantes para la enfermedad
humana.

● Antígenos intracelulares : además de los antígenos diana mencionados

anteriormente, los anticuerpos dirigidos contra otros antígenos expresados por los
podocitos pueden contribuir a la patogenia de la MN [ 62-64 ]. En un estudio, por
ejemplo, se midió la reactividad sérica de IgG4 contra la aldosa reductasa,
superóxido dismutasa 2 y alfa-enolasa, así como PLA2R y NEP, en 186 pacientes con
MN, 36 pacientes con glomeruloesclerosis focal y 60 pacientes con IgA. nefropatía [
62]. Se encontraron títulos elevados de IgG4 contra PLA2R, alfa-enolasa, aldosa
reductasa y superóxido dismutasa 2 en el 60, 43, 34 y 28 por ciento de los
pacientes con MN, respectivamente, pero no en pacientes con otras enfermedades
glomerulares. Aproximadamente la mitad de los pacientes que dieron negativo para
anticuerpos contra PLA2R tenían un título elevado para uno de los otros tres
anticuerpos. Aunque estos antígenos son predominantemente intracelulares y
probablemente no sean los principales responsables de la MN, se ha propuesto que la
lesión de los podocitos hace que las enzimas intracelulares se trasladen a la
superficie celular, donde son accesibles a los anticuerpos circulantes, lo que
provoca la amplificación de la lesión inmunitaria y posiblemente agrava el curso de
la enfermedad.65 ].

● Albúmina sérica bovina catiónica : los anticuerpos contra una forma catiónica de
la albúmina sérica bovina (BSA) están presentes en un pequeño número de niños con
MN [ 66 ]. Se cree que el antígeno BSA, que se encontró dentro de los depósitos
inmunitarios de las muestras de biopsia de estos pacientes, se absorbe del tracto
intestinal pediátrico relativamente subdesarrollado en una forma parcialmente
digerida o no digerida y luego sirve como antígeno plantado dentro de la pared
capilar glomerular. En un caso, se eluyeron anticuerpos reactivos con albúmina
sérica bovina, pero no humana, de la muestra de biopsia renal.

Posibles antígenos en la MN secundaria : se han identificado otros componentes de

los depósitos inmunitarios glomerulares en pacientes con MN secundaria [ 67 ].
Estos incluyen ADN de doble cadena en SLE; exostosin-1 y -2 en un subconjunto de
clase V LN [ 68 ]; protocadherina FAT1 en receptores de trasplantes de células
hematopoyéticas [ 69 ]; tiroglobulina en tiroiditis; antígeno de hepatitis B,
antígeno treponémico y Helicobacter pylori en las infecciones relevantes; y
antígeno carcinoembrionario y antígeno prostático específico en malignidad. Su
patogenicidad no está probada.

Papel de las células T : las células T auxiliares activan diferentes mecanismos

efectores inmunitarios y parecen desempeñar un papel en la patogenia de la
glomerulonefritis y también pueden participar en la génesis de la proteinuria en la
MN. El subconjunto T auxiliar Th1 tiende a predominar en las formas proliferativas
y semilunares de glomerulonefritis, mientras que Th2 predomina en la MN y la
enfermedad de cambios mínimos [ 70,71 ]. (Consulte "La respuesta inmunitaria
celular adaptativa: células T y citoquinas", sección sobre "Perfiles de citoquinas
y funciones de los subconjuntos de células auxiliares T CD4+" y "Mecanismos de daño
inmunitario del glomérulo", sección sobre "Células T" .)

En apoyo de un papel patogénico para Th2 en MN está la observación en un modelo de

LN de que la eliminación del gen IL27RA (que codifica una integral del receptor de
citoquinas para montar una respuesta Th1) provoca un cambio hacia una respuesta Th2
y convierte el patrón proliferativo difuso que se ve típicamente a un patrón
membranoso [ 72 ]. El sitio del antígeno diana y la ubicación subepitelial de los
depósitos inmunitarios también favorecen la lesión del podocito mediada por
anticuerpos y complemento, en lugar de una lesión inflamatoria celular directa (que
normalmente se asocia con depósitos inmunitarios subendoteliales y lesión
endotelial glomerular) [73 , 74 ].

GENÉTICA : un estudio de asociación de todo el genoma que incluyó a 75 individuos

franceses, 146 holandeses y 335 británicos identificó polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) en dos loci que están altamente asociados con MN primario
(idiopático) [75 ] . Los dos loci están dentro de los genes para el receptor de
fosfolipasa A2 (PLA2R) en el cromosoma 2q24, y el complejo de antígeno leucocitario
humano (HLA) clase II cadena alfa 1A (HLA -DQA1 ) en el cromosoma 6p21. También se
han encontrado variantes de PLA2R en otras cohortes con MN idiopática, aunque no se
encontró de forma consistente ninguna variante que pudiera explicar la asociación
con la enfermedad [ 76 ]. El PLA2R ha sido identificado como un antígeno principal
en la MN primaria. (Consulte 'Receptor de fosfolipasa A2' más arriba).

Cuando las cohortes francesas, holandesas y británicas del estudio de todo el

genoma antes mencionado se analizaron por separado, el alelo HLA-DQA1 se asoció con
la enfermedad en las tres poblaciones; el alelo PLA2R1 se asoció en las poblaciones
holandesa y británica, pero no en la francesa, aunque esto puede estar relacionado
con el menor tamaño de la muestra en la cohorte francesa. La expresión homocigótica
del alelo HLA-DQA1 confirió un mayor riesgo de enfermedad en comparación con el
alelo PLA2R1 (odds ratio de 20,2 frente a 4,2, respectivamente). La expresión
homocigótica de ambos alelos aumentó de forma aditiva el riesgo de enfermedad (odds
ratio 78,5). Estas variantes también están asociadas con MN en pacientes chinos y
españoles [ 77,78]; en la población china, la homocigosidad para los alelos de alto
riesgo se asoció con una prevalencia mucho mayor de anti-PLA2R circulante que la
homocigosidad para los alelos de bajo riesgo [77 ] .
Otros análisis han utilizado SNP de alta densidad para imputar haplotipos HLA
moleculares o han secuenciado directamente la región HLA. En personas de
ascendencia europea, la MN primaria se asoció significativamente con todos los
alelos del haplotipo ancestral MHC8.1, incluidos HLA-DQA1*0501 , HLA-DQB1*0201 y
HLA-DRB1*0301 [ 79 ]. Tres estudios sobre el riesgo genético de MN primaria en
poblaciones asiáticas han identificado un haplotipo de riesgo separado que incluye
HLA-DRB1*1501 [ 80-82], lo que indica que los alelos de riesgo genético dentro de
la región HLA probablemente difieran entre etnias. El modelado molecular en una
cohorte china identificó aminoácidos putativos en PLA2R que podrían participar en
el bolsillo de unión de las moléculas de riesgo de clase II del complejo principal
de histocompatibilidad (MHC) correspondiente [ 80 ] .

Estos hallazgos colectivos se confirmaron en un gran estudio de asociación de todo

el genoma de 3782 casos de MN primaria y 9038 controles de ascendencia europea y de
Asia oriental [ 83 ]. Este estudio también identificó dos nuevos loci que estaban
altamente asociados con MN: uno en NFKB1 y otro en IRF4 , ambos codifican moléculas
importantes en la regulación inmune. Además, el estudio describió un SNP en
desequilibrio de enlace estrecho con el locus superior previamente identificado
dentro del primer intrón de PLA2R1 ; el alelo de riesgo en esta posición puede
estar relacionado con una mayor expresión de PLA2R1exclusivamente en tejido renal.
Un análisis detallado del locus HLA confirmó las asociaciones con los haplotipos
HLA moleculares y, además, proporcionó evidencia de que el mayor riesgo en las
poblaciones de Asia oriental y Europa puede residir exclusivamente en la cadena DR-
beta en posiciones que alteran aminoácidos discretos en el surco de unión. .

ETIOLOGÍA : aproximadamente el 75 por ciento de los casos de MN en adultos son

primarios (idiopáticos). La MN secundaria se ha atribuido a una variedad de agentes
o condiciones ( tabla 1 ), en gran parte debido a las observaciones de que la
eliminación del agente incitador o el tratamiento de la condición condujo a la
resolución del síndrome nefrótico.

Aparte de asociar un medicamento o un estado patológico con la MN, no es posible

distinguir la MN primaria de la secundaria basándose únicamente en las
manifestaciones clínicas. Sin embargo, hay ciertos hallazgos en la microscopía
electrónica y la inmunofluorescencia que sugieren una enfermedad secundaria
(consulte "Nefropatía membranosa: manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección
"MN primaria versus secundaria" ). Además, la identificación de anticuerpos anti-
receptor de fosfolipasa A2 (PLA2R) en formas primarias pero no secundarias de MN
permite la discriminación de estas dos entidades en la mayoría de los casos.
(Consulte 'Receptor de fosfolipasa A2' más arriba y "Nefropatía membranosa:
manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre 'Diagnóstico' ).

MN primaria : la MN primaria incluye formas de MN en las que hay una respuesta

autoinmune humoral a un antígeno de podocitos normal en ausencia de características
secundarias o etiologías de la enfermedad. Los antígenos implicados en la MN
primaria incluyen PLA2R, dominio de trombospondina tipo 1 que contiene 7A (THSD7A),
factor de crecimiento epidérmico neural similar a 1 (NELL1), semaforina 3B
(Sema3B), serina proteasa requisito de alta temperatura A1 (HTRA1), protocadherina
7 (PCDH7) y otros. Estos se discuten con más detalle en otra parte de este tema.
(Consulte 'Antígenos en MN primario' más arriba).

Juntos, los antígenos identificados durante la última década representan

aproximadamente el 90 por ciento de los casos de MN primaria, lo que significa que
es probable que se agreguen antígenos menores adicionales a la lista en el futuro.

MN secundario
Lupus eritematoso sistémico : aproximadamente del 10 al 20 por ciento de los
pacientes con nefritis lúpica (LN) tienen MN, llamada LN de clase V. (Ver "Nefritis
lúpica: Diagnóstico y clasificación" .)

Algunos pacientes con nefropatía membranosa lúpica (LMN) se presentan solo con
enfermedad renal y no tienen síntomas ni anomalías serológicas que sugieran lupus
eritematoso sistémico (LES), aunque estos hallazgos pueden surgir varios meses
después de la presentación del síndrome nefrótico [84,85 ] . Debe sospecharse LES
en cualquier mujer joven con MN aparentemente idiopática. Además, hay algunos
hallazgos histológicos en inmunofluorescencia (tinción para IgG2, IgG3, IgA,
inmunoglobulina M [IgM] y C1q) y microscopía electrónica (depósitos inmunes
subendoteliales y subepiteliales y estructuras tubuloreticulares en las células
endoteliales glomerulares) que sugieren LES subyacente [ 84,85]. Los anticuerpos
PLA2R suelen ser negativos en pacientes con LN de clase V. Sin embargo, los
pacientes con MN primaria asociada a PLA2R pueden tener un anticuerpo antinuclear
(ANA) positivo si también tienen LES sin afectación renal. Las características
adicionales en la biopsia, como la tinción positiva para PLA2R, la falta de tinción
de C1q, el predominio de IgG4, los depósitos electrondensos exclusivamente
subepiteliales y la ausencia de tinción de la membrana basal tubular ayudarán aún
más a distinguir la MN primaria de la LN de clase V. (Consulte "Nefropatía
membranosa: manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección "MN primaria versus
secundaria" .)

La inmunotinción positiva para las proteínas exostosina 1 (EXT1) y exostosina 2

(EXT2) puede ayudar a identificar un subconjunto de pacientes con LN de clase V u
otra enfermedad autoinmune como el síndrome de Sjögren. En un estudio, EXT1 y EXT2
dentro de los glomérulos se detectaron mediante espectroscopia de masas y se
confirmaron mediante inmunohistoquímica en 21 de 224 casos de MN con PLA2R
negativo, pero ninguno de los 102 controles (incluidos 47 casos de MN asociado con
PLA2R) [ 68]. Entre los casos de MN positivo para EXT1/EXT2, el 71 por ciento
fueron positivos para autoanticuerpos autoinmunes y el 35 por ciento tenía un
diagnóstico clínico de LES; Los hallazgos de la biopsia renal en estos casos
también fueron característicos de una enfermedad autoinmune sistémica. El análisis
de una cohorte de validación de 48 pacientes reveló una tinción positiva de
EXT1/EXT2 en 8 de 18 casos (44 por ciento) de NL de clase V y 3 de 16 casos (19 por
ciento) de presunto MN primario asociado con signos de autoinmunidad, pero solo 1
de 14 casos (7 por ciento) de LN mixta clase V y clase III/IV. Entre siete
pacientes con MN asociado a EXT1/EXT2 que se sometieron a pruebas, no se detectaron
anticuerpos anti-exostosina circulantes. En conjunto, estos hallazgos identifican a
EXT1 y EXT2 como marcadores de MN asociados con la autoinmunidad sistémica. Sin
embargo,

Se han asociado dos proteínas adicionales con la LN de clase V como biomarcadores o

antígenos diana:

● La molécula de adhesión de células neurales 1 (NCAM1) se identificó como un

antígeno diana en un subconjunto de pacientes de clase V LN o MN del tipo
identificado [ 86 ]. En este informe, se encontraron anticuerpos circulantes contra
NCAM1 en varios casos. Los pacientes eran predominantemente mujeres jóvenes (edad
promedio de 34 años) con pruebas positivas para ANA. Una proporción mayor a la
esperada de esta cohorte exhibió manifestaciones neuropsiquiátricas de LES.

● El receptor beta del factor de crecimiento transformante (TGF) tipo III (TGFBR3)
se notificó como un biomarcador distinto en un subconjunto de pacientes con LN de
clase V [ 87 ]. En este estudio, 11 de 199 casos (6 por ciento) de LN de clase V
exhibieron tinción para TGFBR3 dentro de los depósitos inmunes glomerulares, a
diferencia de 0 de 104 casos sin LMN. La cohorte estaba compuesta casi en su
totalidad por mujeres, con una edad promedio de aproximadamente 40 años. No se
detectaron anticuerpos circulantes contra TGFBR3 [ 87 ].

En informes de casos, la NLM se ha asociado con una glomerulonefritis semilunar

concurrente, una relación que también se ha descrito en la MN primaria. (Consulte
'Glomerulonefritis en media luna' a continuación).

Medicamentos : la exposición a una variedad de agentes que se usan principalmente

para tratar la artritis reumatoide se ha relacionado con el desarrollo de MN,
incluidos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), penicilamina,
sales de oro parenterales, bucilamina, alemtuzumab, sales de mercurio , mercurio
elemental y posiblemente agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF)
( etanercept , infliximab o adalimumab ) [ 88-97 ]. (Consulte "Resumen de las
manifestaciones sistémicas y no articulares de la artritis reumatoide", la sección
"Enfermedad renal" y "AINE: lesión renal aguda" y "Resumen de agentes biológicos e
inhibidores de cinasas en las enfermedades reumáticas" .)

La asociación de AINE con MN se ilustró en un estudio de 125 pacientes con un

diagnóstico de biopsia de MN [ 88 ]. Veintinueve pacientes estaban tomando un AINE
y 13 (10 por ciento de la población del estudio) cumplían con tres criterios que
sugerían que el AINE era el responsable:

● Sin otra causa aparente de la MN

● Resolución de la proteinuria dentro de 1 a 36 semanas después de suspender los

AINE

● Sin recurrencia de proteinuria en el seguimiento (5 meses a 13 años)

Muchos de los pacientes que desarrollaron MN habían sido tratados con diclofenaco ,
pero probablemente cualquier AINE puede estar involucrado [ 88 ], incluidos los
inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) 2 [ 90 ]. (Consulte "AINE: lesión renal
aguda" .)

La incidencia de MN puede llegar al 7 por ciento en pacientes tratados con

penicilamina y del 1 al 3 por ciento en aquellos tratados con oro parenteral (el
riesgo con oro oral [ auranofina ] parece ser menor) [ 98-100 ]. También se ha
informado que la tiopronina (2-mercaptopropionilglicina), un agente
estructuralmente similar a la penicilamina que se usa para tratar los cálculos de
cistina, causa MN, pero la incidencia es rara [ 101 ]. El captopril en dosis
altas , que también tiene un grupo tiol libre, también se ha asociado con MN.
(Consulte "Cistinuria y cálculos de cistina" .)

Los mecanismos responsables de la MN inducida por fármacos son inciertos. Los datos
humanos y experimentales sugieren que la inducción de linfocitos T autorreactivos y
específicos de oro puede provocar la activación de linfocitos B policlonales y la
producción de autoanticuerpos en la MN inducida por oro [ 102,103 ]. Curiosamente,
se ha sugerido que los pacientes que portan los alelos del antígeno leucocitario
humano (HLA) asociado al lupus DRB1*0301 ( DR3 ) y DQA1*0501 son particularmente
susceptibles a desarrollar MN, así como lupus inducido por fármacos, después de la
exposición a sales de oro. [ 104 ]. Es de destacar que estos alelos HLA también se
han identificado como alelos de riesgo para MN primario en individuos blancos
europeos. (Ver 'Genética' arriba.)

La proteinuria generalmente se desarrolla dentro de los primeros 6 a 12 meses de la

terapia con medicamentos, pero puede ocurrir hasta los tres o cuatro años [ 100 ].
La interrupción del fármaco conduce a la resolución de la proteinuria en
prácticamente todos los casos [ 98,100 ]. Sin embargo, los estudios con
penicilamina , oro y bucilamina indican que la excreción de proteínas puede
continuar aumentando durante los primeros 1 a 12 meses (dos meses en promedio)
después de la interrupción de la terapia [ 100 ]. El tiempo medio de resolución de
la proteinuria es de 9 a 12 meses, aunque en algunos casos se requieren de dos a
tres años [ 92,98,100]. El tiempo prolongado de recuperación puede estar
relacionado, en parte, con la lenta tasa de eliminación de los depósitos
inmunitarios subepiteliales y con la lenta remodelación de la membrana basal
glomerular desorganizada (GBM) [12,73 ] .

Cabe señalar que la MN no es la única glomerulopatía que se observa con estos

fármacos. El oro y los AINE pueden provocar una enfermedad de cambios mínimos [ 100
], mientras que la penicilamina puede inducir una glomerulonefritis semilunar por
complejos inmunitarios. La terapia anti-TNF también se ha asociado con la nueva
aparición de NL y glomerulonefritis necrotizante y semilunar pauciinmune [ 93 ].

Infecciones

Virus de la hepatitis B : la MN debida a la infección por el virus de la

hepatitis B (VHB) se presenta principalmente en niños de áreas endémicas, muchos de
los cuales son portadores asintomáticos sin antecedentes de hepatitis activa
[ 5,105-107 ]. Las transaminasas séricas tienden a ser normales o solo levemente
elevadas, y la serología es positiva para el antígeno de superficie del VHB, el
anticuerpo anti-core y, por lo general, el antígeno e. Parece que es el antígeno e
y el anticuerpo catiónico anti-e los que se depositan principalmente en los
glomérulos [ 5,84,106 ].

La infección por VHB y el LES representan las únicas formas de MN que pueden estar
asociadas con hipocomplementemia [ 105 ].

La resolución espontánea de la proteinuria es frecuente en niños con MN asociada a

infección por VHB, pero no en adultos, muchos de los cuales tendrán una enfermedad
progresiva [ 106 ]. (Consulte "Enfermedad renal asociada con la infección por el
virus de la hepatitis B" .)

Existe fuerte evidencia epidemiológica y clínica de que la infección por VHB es

responsable de la MN secundaria, especialmente en niños:

● La prevalencia de la MN infantil es muy similar a la distribución geográfica del

VHB.

● La frecuencia de VHB y MN en niños con síndrome nefrótico en Taiwán disminuyó de

aproximadamente un 12 % a menos del 1 % durante un período de 20 años después de un
programa de vacunación universal entre 1984 y 2009 [ 108 ], y se informaron
resultados similares en China y Sudáfrica.

● La terapia antiviral induce la remisión de la proteinuria, especialmente en niños

y en personas sin enfermedad avanzada [ 109 ].

La mayoría de los estudios, pero no todos, han mostrado una baja prevalencia de
anticuerpos anti-PLA2R y/o tinción de PLA2R de los depósitos inmunitarios en la MN
asociada a la hepatitis B [ 17,24 ]. Sin embargo, un estudio retrospectivo de 39
casos de MN asociada a hepatitis B encontró que el 64 % de los casos presentaba una
fuerte tinción de PLA2R en los depósitos inmunitarios [ 110 ]. Tinción para el
antígeno de superficie de la hepatitis B colocado con PLA2R dentro de los
depósitos. De los 6 casos para los que se disponía de suero, todos fueron positivos
para anticuerpos anti-PLA2R.

En una serie de 16 pacientes con infección por MN y VHB, ninguno de los pacientes
con anticuerpos anti-PLA2R positivos entró en remisión con terapia antiviral,
mientras que todos los que tenían anticuerpos anti-PLA2R negativos lograron una
remisión completa con terapia antiviral sola. 24 ].
Es probable que la asociación entre la infección por hepatitis B y el MN positivo
para PLA2R sea una coincidencia en la mayoría de los casos dada la alta prevalencia
de infección por hepatitis B en ciertas poblaciones [ 24 ].

Virus de la hepatitis C : la MN también puede asociarse con poca frecuencia a la

infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) [ 111 ]. Esto se discute por
separado. (Consulte "Resumen de la enfermedad renal asociada con la infección por
el virus de la hepatitis C" .)

Sífilis : la sífilis congénita y secundaria se han asociado con MN [ 112-117 ].

Se han identificado antígenos treponémicos en los glomérulos mediante microscopía
de inmunofluorescencia, y los eluatos de los depósitos glomerulares contienen
anticuerpos específicos para el antígeno Treponema pallidum [ 113,114,116 ].
Además, el tratamiento eficaz de la sífilis puede llevar a la resolución de la
enfermedad glomerular [ 113,115-117 ]. (Consulte "Sífilis: epidemiología,
fisiopatología y manifestaciones clínicas en pacientes sin VIH", sección
"Manifestaciones clínicas" .)

Neoplasia maligna : se ha informado que entre el 5 y el 20 por ciento de los

adultos con MN, en particular los mayores de 65 años, tienen una neoplasia maligna,
más comúnmente un tumor sólido (principalmente carcinoma de próstata, pulmón, mama,
vejiga o gastrointestinal). tracto) y, con menor frecuencia, una neoplasia maligna
hematológica, como la leucemia linfocítica crónica [ 112,118-124 ].

Según la población examinada, el riesgo de malignidad entre las personas con MN

puede variar de 2 a 12 veces mayor que el observado en la población general después
del ajuste por edad y sexo [122,123 ] . Se presume que la malignidad está
etiológicamente asociada cuando existe una relación temporal entre el tumor y el
MN, cuando la extirpación del tumor va seguida de una remisión gradual de la
proteinuria y cuando la recurrencia de la malignidad va seguida del retorno de la
proteinuria. La última prueba de causalidad es la detección de antígenos tumorales
en el GBM, pero esto rara vez se describe [ 125-128 ].

Un mecanismo propuesto es que el depósito de antígenos tumorales en los glomérulos

promueve el depósito de anticuerpos y la activación del complemento, lo que conduce
a la lesión de las células epiteliales y GBM, y la consiguiente proteinuria
[ 125 ]. La producción de anticuerpos producidos contra antígenos tumorales que
también reconocen moléculas similares o idénticas presentes en los podocitos puede
ser un mecanismo alternativo para la MN asociada a malignidad. (Consulte
'Trombospondina tipo 1 que contiene el dominio 7A' más arriba).

A pesar de estos informes, muchos otros casos de MN asociada a malignidad pueden

representar procesos de enfermedad coincidentes, en lugar de una relación causal
directa, por las siguientes razones:

● Los tumores supuestamente asociados son comunes en hombres mayores de 50 años, la

misma población que tiende a desarrollar MN.

● La remisión del síndrome nefrótico con la extirpación del tumor no implica

necesariamente una respuesta terapéutica, ya que existe una tasa relativamente alta
de remisión espontánea en la MN ( figura 2 ).

Independientemente de si la malignidad es un factor causal o simplemente

coincidente, en muchos casos ya ha sido diagnosticada o es clínicamente evidente al
inicio de la proteinuria [ 122 ]. Un diagnóstico de MN anterior al de malignidad es
más probable en adultos mayores [ 118,122 ]. (Consulte "Nefropatía membranosa:
manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección "Detección de malignidad" .)
Enfermedad relacionada con IgG4 : la enfermedad relacionada con IgG4 es un
síndrome sistémico cada vez más reconocido de etiología desconocida que se
caracteriza por una inflamación similar a un tumor de los órganos afectados, un
infiltrado linfoplasmocitario enriquecido en células plasmáticas positivas para
IgG4 y grados variables de fibrosis que tienen un "estoriforme" característico. "
patrón. Además, se encuentran concentraciones séricas elevadas de IgG4 en 60 a 70
por ciento de los pacientes con enfermedad relacionada con IgG4. La principal
manifestación renal asociada con la enfermedad relacionada con IgG4 es la nefritis
tubulointersticial. (Consulte "Patogenia y manifestaciones clínicas de la
enfermedad relacionada con IgG4", sección "Enfermedad renal" .)

Sin embargo, la enfermedad relacionada con IgG4 también puede estar asociada con MN
[ 129-133 ]. Esto se describió en nueve pacientes con MN que también tenían otras
manifestaciones de enfermedad relacionada con IgG4 (principalmente pancreatitis,
nefritis tubulointersticial o sialoadenitis) [ 129 ]. Los anticuerpos contra PLA2R,
comúnmente presentes en pacientes con MN primaria, estuvieron ausentes en todos los
pacientes. Además, ninguno de los nueve pacientes tenía evidencia de LES, infección
por el virus de la hepatitis o cáncer.

Nefropatía de tipo membranoso con IgG-kappa enmascarada : se ha descrito una

glomerulopatía en 14 pacientes que es indistinguible de la MN mediante microscopía
óptica y microscopía electrónica [ 134 ]. Sin embargo, la microscopía de
inmunofluorescencia estándar fue negativa para el depósito granular típico de IgG.
Sólo después de digerir con pronasa el tejido fijado en formalina se
"desenmascararon" los depósitos de IgG. Además, todos los depósitos de IgG
consistían en IgG-kappa y no en IgG-lambda. Se desconoce la etiología de esta
afección, pero la mayoría de los 14 pacientes afectados eran jóvenes y presentaban
fenómenos autoinmunes como artritis inflamatoria o anemia hemolítica. Otro estudio
encontró que la detección de amiloide P en suero mediante inmunotinción dentro de
los depósitos inmunes puede ser un marcador específico para este tipo de
enfermedad.135 ].

MN con depósitos restringidos de cadena ligera : se informaron casos de MN con

depósitos restringidos de isotipo de cadena ligera [ 124,136-138 ]. En las dos
series más grandes de 42 pacientes, se identificó una neoplasia hematológica en
aproximadamente el 25 % de los pacientes, pocos de los cuales tenían una proteína
monoclonal detectable en el suero o la orina [124,137 ] . En una serie también se
informó autoinmunidad sistémica (dos casos) y un caso con hepatitis B y sífilis;
los pacientes restantes no tenían una etiología secundaria reconocible [ 124 ]. La
microscopía de inmunofluorescencia reveló restricción de cadena ligera kappa en 39
de 42 pacientes (93 por ciento) [ 124,137], y se informó tinción positiva para
PLA2R en 7 de 27 pacientes (26 por ciento) en una serie [ 124 ]. La restricción de
subclases de IgG1 estuvo presente en el 70 por ciento de los casos en los que se
disponía de tinción de subclases de IgG [ 124,137 ]. Los pacientes con tinción
negativa para PLA2R, tinción positiva para una sola subclase de IgG y/o presencia
de proliferación focal y/o semilunas por microscopía óptica tenían más
probabilidades de tener un trastorno linfoproliferativo subyacente [ 124 ] .

En raras circunstancias, los autoanticuerpos anti-PLA2R circulantes pueden ser de

naturaleza monoclonal, lo que representa una gammapatía monoclonal de importancia
renal. Un informe detalla a un paciente con monoclonal IgG3 kappa anti-PLA2R
[ 136 ]. Las manifestaciones clínicas fueron similares a las de la MN primaria
asociada a PLA2R, aunque la inmunofluorescencia de la biopsia reveló la presencia
adicional de C1q y la restricción a la cadena ligera kappa y la subclase IgG3.
También se demostró que el autoanticuerpo monoclonal causa enfermedad recurrente en
el aloinjerto después del trasplante. (Consulte "Diagnóstico y tratamiento de la
gammapatía monoclonal de importancia renal" y "MN después del trasplante de riñón"
a continuación).
Trasplante de células hematopoyéticas y enfermedad de injerto contra huésped : el
síndrome nefrótico surge ocasionalmente en receptores de células madre alogénicas
o, con menos frecuencia, trasplantes de médula ósea y, a menudo, se correlaciona
temporalmente con la enfermedad crónica de injerto contra huésped (EICH).

La MN es la histología subyacente más frecuente, aunque también se observa

enfermedad de cambios mínimos. La aparición de MN a menudo se asocia con una
disminución de la inmunosupresión. (Consulte "Manifestaciones clínicas y
diagnóstico de la enfermedad crónica de injerto contra huésped" y "Enfermedad renal
después de un trasplante de células hematopoyéticas", sección sobre "Síndrome
nefrótico" .)

Otros : la MN se ha informado con poca frecuencia en asociación con una variedad

de otras afecciones en informes de casos o series pequeñas ( tabla 1 )
[ 112,139,140 ]. Estos incluyen la esquistosomiasis hepatoesplénica, la malaria
cuartana, la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren y la exposición crónica al
formaldehído [ 107,112,141 ]. (Consulte "Esquistosomiasis y enfermedad glomerular"
y "Enfermedad renal en la sarcoidosis" y "Enfermedad renal en el síndrome de
Sjögren primario" .)

También se informó un caso de MN que ocurrió poco después de la administración de

vacunas de ARNm de COVID-19 [ 142 ]. (Consulte "COVID-19: Problemas relacionados
con la lesión renal aguda, la enfermedad glomerular y la hipertensión", sección
sobre 'Enfermedad glomerular' ).

MN después del trasplante de riñón : la MN puede reaparecer después del

trasplante de riñón, especialmente si el anti-PLA2R es positivo en el momento del
trasplante, o puede ocurrir de novo [ 143 ]. La aloinmunización contra antígenos
menores de histocompatibilidad o epítopos de donantes expresados de forma privada
puede desempeñar un papel en la MN de novo [ 67 ]. Los pacientes con MN de novo no
tienen depósitos de antígeno PLA2R en los capilares glomerulares y casi siempre son
negativos para anticuerpos anti-PLA2R. (Ver "Nefropatía membranosa y trasplante de
riñón" .)

MN con otras enfermedades glomerulares : la MN puede verse junto con otras

enfermedades glomerulares. Éstas incluyen:

● Nefropatía diabética (ver 'Diabetes mellitus' a continuación)

● Glomerulonefritis en media luna (rápidamente progresiva) (consulte

'Glomerulonefritis en media luna' a continuación)

● Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (ver "Glomeruloesclerosis focal y

segmentaria: epidemiología, clasificación, características clínicas y
diagnóstico" )

● Nefropatía por IgA (consulte "Nefropatía por IgA: características clínicas y

diagnóstico", sección "Enfermedades asociadas" )

No está claro si estos trastornos están causalmente relacionados con la MN o si se

han desarrollado al mismo tiempo. Además, el mecanismo puede variar con la segunda
enfermedad. Con la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, por ejemplo, las
lesiones escleróticas pueden reflejar una respuesta a la lesión inducida por la
enfermedad membranosa y/o la hipertensión intraglomerular secundaria, en lugar de
un trastorno separado [144 ] . Los pacientes con estas lesiones escleróticas tienen
una probabilidad mucho mayor de deterioro progresivo de la función renal que
aquellos con MN sin complicaciones [ 145,146 ]. (Consulte "Glomeruloesclerosis
segmentaria focal: epidemiología, clasificación, características clínicas y
diagnóstico" .)
Diabetes mellitus : la MN (así como otras enfermedades glomerulares) puede
ocurrir en pacientes con diabetes con o sin nefropatía diabética [ 147,148 ]. En un
estudio de biopsia de 220 pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria, la
enfermedad renal no diabética estaba presente en el 37,2 por ciento de los
pacientes con proteinuria intensa (proporción promedio de proteína en orina a
creatinina de 10,0 ± 7,3 g/g), y de ellos, el 41,7 por ciento tenía MN [ 149 ]. En
la mayoría de los casos, las enfermedades no están relacionadas, pero la insulina
porcina puede ser el antígeno desencadenante en algunos pacientes.

Un posible papel patogénico de la insulina porcina se sugirió en un informe de

siete pacientes con diabetes que desarrollaron MN [ 148 ]. Tres de los pacientes
presentaban depósitos granulares de insulina porcina, detectados por anticuerpos
anti-insulina porcina, así como IgG y complemento a lo largo de la pared capilar
glomerular. El síndrome nefrótico se desarrolló después del inicio de la insulina
porcina en los tres pacientes, y en dos de estos pacientes, el cambio de insulina
porcina a humana condujo a una mejoría de la proteinuria. Se pensó que los otros
cuatro pacientes tenían MN idiopática.

MN aloinmune asociada con terapias de reemplazo de hormonas o enzimas : además de

la MN asociada con insulina porcina (ver 'Diabetes mellitus' más arriba), se ha
documentado MN en pacientes raros con deficiencias enzimáticas hereditarias que
reciben terapia de reemplazo de enzimas (ERT) con alglucosidasa ácida humana
recombinante. alfa (rhGAA) para la deficiencia de alfa-glucosidasa ácida lisosomal
(enfermedad de Pompe) y con aril-sulfatasa B recombinante (rhASB) para la
mucopolisacaridosis tipo VI (MPS VI) [150,151 ] . En ambos casos, la enzima
recombinante fue detectada y colocada con IgG en los depósitos inmunes
glomerulares, y en el caso de MPS VI, la IgG eluida de los glomérulos fue reactiva
con rhASB [151] .]. Mientras que la proteinuria mejoró en ambos casos con la
reducción o el cese de la ERT, el paciente con MPS VI recayó cuando se reanudó la
ERT que le salvó la vida y requirió terapia de inducción de tolerancia. Aunque los
aloanticuerpos circulantes contra la insulina porcina y las enzimas recombinantes
ocurren comúnmente, no está claro por qué la proteína "extraña" se localiza en los
glomérulos para servir como antígeno plantado en casos tan raros. (Consulte
"Deficiencia de alfa-glucosidasa ácida lisosomal (enfermedad de Pompe, enfermedad
por almacenamiento de glucógeno II, deficiencia de maltasa ácida)", sección sobre
'Tratamiento' ).

Glomerulonefritis semilunar : la MN se asocia con poca frecuencia a una

glomerulonefritis semilunar que, en algunos pacientes, puede estar relacionada con
los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) o, con menor frecuencia, con
los anticuerpos anti-GBM [ 152-160 ]. Esta relación se ha descrito principalmente
en pacientes con MN idiopática, pero también hay informes de casos en pacientes con
NLM [ 161 ]. (Consulte 'Lupus eritematoso sistémico' más arriba).

La glomerulonefritis semilunar y el sedimento nefrítico asociado pueden

superponerse a MN preexistente u ocurrir junto con MN. En un informe de 10
pacientes, por ejemplo, 9 tenían enfermedad concurrente en la presentación y 1
desarrolló glomerulonefritis en semilunas cinco años después de la presentación
original de MN [ 152 ].

No está claro por qué estos trastornos se asocian con MN. Una posibilidad es la
producción simultánea de ANCA o anticuerpos anti-GBM y el anticuerpo responsable de
MN en un individuo predispuesto a trastornos autoinmunes. Un mecanismo alternativo
es que la lesión de GBM inducida por la lesión membranosa puede exponer antígenos
"no vistos" previamente, lo que conduce a la producción de anticuerpos anti-GBM.

Un estudio de un importante laboratorio de patología renal identificó a 14

pacientes con glomerulonefritis necrotizante y semilunar asociada a MN y ANCA;
ambas condiciones fueron diagnosticadas simultáneamente en la mayoría de estos
pacientes [ 156 ]. En una revisión de más de 13 000 biopsias de riñón nativo
procesadas por el mismo laboratorio, la MN idiopática estuvo presente en el 8,8 % y
la glomerulonefritis necrotizante y semilunar asociada a ANCA estuvo presente en el
3,4 %. Sobre la base de estos números, la enfermedad concurrente se habría esperado
por casualidad en 39 pacientes, muy por encima de los 14 casos observados. Por lo
tanto, se concluyó que la enfermedad concurrente representaba la aparición fortuita
de dos procesos patológicos no relacionados.

Los hallazgos fueron diferentes en una revisión retrospectiva de 218 pacientes con
MN; 10 (4,6 por ciento) tenían glomerulonefritis semilunar [ 152 ]. La incidencia
fue mucho mayor de lo que se esperaría para la coexistencia aleatoria de los dos
trastornos. Los ANCA estuvieron presentes en cuatro de los nueve pacientes que
fueron evaluados. En uno de esos casos, el paciente dio positivo tanto para ANCA
como para anti-PLA2R.

INTRODUCCIÓN : la nefropatía membranosa (MN) se encuentra entre las causas más

comunes del síndrome nefrótico en adultos sin diabetes y representa hasta un tercio
de los diagnósticos de biopsia en algunas regiones. (Consulte "Resumen de la
proteinuria grave y el síndrome nefrótico", sección sobre "Etiología" .)

El término MN refleja un patrón de lesión encontrado por el examen histopatológico

de la biopsia renal: engrosamiento de la membrana basal glomerular (GBM) y
depósitos subepiteliales que contienen inmunoglobulina con poca o ninguna
proliferación o infiltración celular [1 ] . La MN suele ser primaria, aunque se ha
asociado con la antigenemia de la hepatitis B, enfermedades autoinmunes (como el
lupus eritematoso sistémico [SLE]), tiroiditis, neoplasias malignas y el uso de
ciertos medicamentos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el oro, la
penicilamina . , captopril , sales mercuriales y ácido alfa lipoico.

Aquí se revisarán las manifestaciones clínicas, la patología y el diagnóstico de la

MN. La epidemiología, patogenia, etiología, tratamiento y pronóstico de la MN se
presentan por separado:

● (Consulte "Nefropatía membranosa: patogenia y etiología" .)

● (Consulte "Nefropatía membranosa: tratamiento y pronóstico" .)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS : la mayoría de los pacientes con MN (aproximadamente el

80 por ciento) presentan el síndrome nefrótico; el resto se diagnostica después de
una evaluación de proteinuria asintomática. Rara vez se observa proteinuria marcada
en ausencia de hipoalbuminemia, en contraste con la glomeruloesclerosis focal y
segmentaria secundaria (FSGS). (Consulte "Resumen de la proteinuria intensa y el
síndrome nefrótico" .)

Debido a que la patología subyacente se debe a la acumulación gradual de depósitos

subepiteliales y al daño podocitario resultante, las características del síndrome
nefrótico, especialmente el aumento de peso y el edema de las extremidades
inferiores, se desarrollan a un ritmo más lento que los observados en pacientes con
enfermedad de cambios mínimos o GEFS primaria. . Por lo tanto, es menos probable
que el paciente o el médico noten el inicio preciso de la enfermedad.

La cantidad de proteinuria es muy variable, desde subnefrótica (menos de 3,5 g/día)

hasta más de 20 g/día. La proteinuria suele estar presente durante varios meses
antes del diagnóstico de MN por biopsia renal, lo que destaca el desarrollo más
gradual de este proceso patológico. Otras anormalidades comunes en el análisis de
orina y microscopía de orina incluyen cuerpos grasos ovalados, gotitas de lípidos y
cilindros grasos. La hematuria microscópica ocurre hasta en un 50 por ciento, pero
los cilindros de glóbulos rojos son raros [ 2 ]. La glucosuria en presencia de
niveles normales de glucosa en sangre es común en pacientes con síndrome nefrótico,
probablemente como consecuencia de la disfunción tubular de la albuminuria intensa.

La hiperlipidemia grave casi siempre está presente en el momento del diagnóstico en

pacientes con síndrome nefrótico, pero por lo general no en pacientes con
proteinuria subnefrótica. (Consulte "Anomalías de los lípidos en el síndrome
nefrótico" .)

Aproximadamente el 70 por ciento de los pacientes tienen presión arterial y tasa de

filtración glomerular normales en el momento de la presentación. La lesión renal
aguda es poco frecuente y puede deberse a hipovolemia debida a diuresis intensa,
nefritis intersticial aguda debida a diuréticos u otros fármacos nocivos,
glomerulonefritis semilunar superpuesta (que se asocia con un sedimento activo) o,
en raras ocasiones, a trombosis aguda de la vena renal que conduce a al infarto
renal. (Ver "Daño renal agudo (IRA) en la enfermedad de cambios mínimos y otras
formas de síndrome nefrótico" y "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la
nefritis intersticial aguda", sección sobre 'Fármacos' e "Hipercoagulabilidad en el
síndrome nefrótico" .)

El curso habitual de los pacientes con MN es una remisión completa o parcial

espontánea o inducida por el tratamiento o un síndrome nefrótico persistente con o
sin progresión lenta hacia la enfermedad renal en etapa terminal (figura 1 ) . El
pronóstico de la MN se analiza por separado. (Consulte "Nefropatía membranosa:
tratamiento y pronóstico", sección "Pronóstico" .)

Los pacientes con proteinuria subnefrótica tienen un pronóstico benigno a largo

plazo mientras permanezcan subnefróticos. Sin embargo, estos pacientes requieren un
control a largo plazo de la excreción de proteínas, ya que muchos progresan a
proteinuria en rango nefrótico, con su mayor tasa asociada de progresión de la
enfermedad. La justificación para la monitorización prolongada fue proporcionada
por una revisión de 395 pacientes con MN, 108 de los cuales (27 por ciento)
presentaban proteinuria subnefrótica (menos de 3,5 g/día) [3 ] . Entre estos
pacientes, 66 (61 por ciento) progresaron a síndrome nefrótico, 20 después del
primer año, incluidos 9 después de más de cuatro años. (Ver "Nefropatía membranosa:
Tratamiento y pronóstico", apartado "Bajo riesgo de progresión" .)

PATOLOGÍA

Características histológicas : las características histológicas características

de la MN se describen a continuación. Estos hallazgos se observan tanto en la MN
primaria como en la secundaria, aunque existen ciertos indicios histológicos que
sugieren MN secundaria. (Consulte 'MN primario versus secundario' a continuación).

● Microscopía óptica : la lesión histológica característica en la microscopía

óptica es el engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular (GBM) en todos
los glomérulos en ausencia de hipercelularidad significativa ( imagen 1A-E ) [ 1 ].
Sin embargo, los glomérulos pueden parecer completamente normales al microscopio
óptico en casos tempranos de MN, y los "picos" de GBM que se extienden entre los
depósitos inmunes pueden verse con tinciones apropiadas en casos más avanzados. A
medida que progresa la enfermedad, se desarrollan cambios glomerulares y
tubulointersticiales esclerosantes crónicos.

● Microscopía de inmunofluorescencia : la microscopía de inmunofluorescencia revela

un patrón granular difuso de tinción de inmunoglobulina (Ig) G y C3 a lo largo del
GBM.

● Microscopía electrónica : las lesiones distintivas en la microscopía electrónica

son depósitos subepiteliales densos en electrones en el aspecto externo de la GBM,
borramiento de los procesos del pie del podocito suprayacente y expansión de la GBM
por depósito de nueva matriz extracelular entre los depósitos (que son los "picos"
vistos con manchas especiales). Los depósitos mesangiales de inmunoglobulina se ven
con poca frecuencia y los depósitos subendoteliales casi nunca se ven en la MN
primaria. Si bien la mayoría de los pacientes con MN tienen depósitos inmunitarios
distribuidos globalmente, un subconjunto raro de pacientes tiene depósitos
inmunitarios segmentarios (que involucran del 25 al 75 por ciento del GBM) [ 4 ].

La expansión del GBM ocurre con el tiempo a medida que los depósitos inmunes se
separan de la superficie basal de los podocitos y se incorporan al GBM expandido a
medida que los podocitos lesionados depositan nueva matriz extracelular. Por lo
tanto, la enfermedad puede clasificarse según el grado en que los depósitos
inmunitarios subepiteliales estén rodeados por GBM. Sin embargo, esta
estadificación no tiene relación con la gravedad de la proteinuria o la respuesta
al tratamiento. (Ver "Mecanismos de lesión inmune del glomérulo" .)

MN primario versus secundario : el prototipo de MN primario es el MN asociado con

el receptor de fosfolipasa A2 (PLA2R), en el que una respuesta humoral predominante
de IgG4 contra una proteína podocitaria normal conduce a depósitos exclusivamente
subepiteliales y patología restringida al riñón. La MN secundaria ocurre en
respuesta a infecciones, neoplasias malignas, enfermedades autoinmunes sistémicas y
medicamentos, de modo que la eliminación del proceso iniciador puede llevar a la
remisión de la MN. La distinción entre MN primaria y secundaria puede ser borrosa
cuando el antígeno diana y la histopatología sugieren una enfermedad primaria,
mientras que otro proceso patológico, como la infección por hepatitis B o una
neoplasia maligna concurrente, puede plantear la posibilidad de una etiología
secundaria. (Ver "Nefropatía membranosa: patogenia y etiología" .)

Además, el campo de la MN sigue evolucionando rápidamente con la identificación de

nuevas proteínas que se enriquecen en los depósitos inmunitarios subepiteliales [ 5
]. Si bien es probable que algunos de estos representen antígenos glomerulares
verdaderos que están dirigidos in situ por autoanticuerpos circulantes, otros se
han descrito como biomarcadores tisulares ya que no se han detectado anticuerpos.
No siempre es posible colocar cada nueva proteína asociada a MN claramente en una
categoría primaria o secundaria, y algunos han recomendado clasificar MN según el
antígeno (o biomarcador) objetivo cuando se identifique, comentando la ausencia de
presencia de MN secundaria conocida o sospechada. características o asociaciones
[ 6]. Continuaremos usando los términos primario y secundario en esta revisión de
temas, haciendo referencia a antígenos objetivo o biomarcadores según corresponda.

Se han identificado varias características histológicas por inmunofluorescencia y

microscopía electrónica que pueden ayudar a distinguir entre formas primarias y
secundarias de MN (ver "Nefropatía membranosa: patogenia y etiología", sección
sobre 'Receptor de fosfolipasa A2' ):

● Características de inmunofluorescencia

• Los depósitos inmunes subepiteliales en la MN primaria predominantemente se tiñen

positivos para IgG y C3 por inmunofluorescencia. La presencia de IgA, IgM y C1q
adicionales (un patrón de "casa llena") sugiere la presencia de una etiología
secundaria como la nefritis lúpica de clase V. (Consulte "Nefritis lúpica:
diagnóstico y clasificación", sección "Nefropatía membranosa lúpica (clase V)" .)

• La presencia de ciertos antígenos como PLA2R, trombospondina tipo 1 que contiene

el dominio 7A (THSD7A) o serina proteasa HTRA1 [ 7 ] dentro de los depósitos
inmunitarios en un patrón de asa capilar granular fina por inmunofluorescencia o
inmunohistoquímica es fuertemente sugestiva de cáncer primario. MN ( imagen 1 ).
(Consulte "Nefropatía membranosa: patogenia y etiología", sección "Antígenos en MN
primaria" .)

• Los depósitos de IgG en el MN primario asociado a PLA2R y asociado a THSD7A son

predominantemente IgG4, mientras que se ha descrito el predominio de otros isotipos
de IgG en ciertas causas de MN secundario [ 8,9 ] o en ciertos subtipos de MN
definido por antígeno (MN neural epidérmico). factor de crecimiento similar a 1
[NELL1]-, semaforina 3B [Sema3B]-, protocadherina 7 [PCDH7]-MN asociado)
[ 6,10,11 ]. Por ejemplo, en la MN asociada al lupus, pueden predominar las IgG1 e
IgG3 [ 12,13 ]; por el contrario, se ha notificado un predominio de IgG1 e IgG2 en
la supuesta MN asociada a malignidad [ 14 ].

• La tinción de la membrana basal tubular para IgG en la inmunofluorescencia es

rara en la MN primaria, pero es común en formas secundarias como el lupus
eritematoso sistémico (SLE). Además, algunos pacientes desarrollan anticuerpos
antimembrana basal tubular con nefritis tubulointersticial [ 15 ].

• La tinción granular de GBM para exostosina-1 y exostosina-2, molécula de adhesión

de células neurales 1 (NCAM1) o receptor beta del factor de crecimiento
transformante tipo III (TGFBR3) mediante inmunotinción sugiere LES u otra
enfermedad autoinmune subyacente [ 16-18 ] . (Consulte "Nefropatía membranosa:
patogenia y etiología", sección "Posibles antígenos en MN secundaria" .)

● Características de microscopía electrónica

• En la MN primaria, los depósitos densos en electrones en el microscopio

electrónico suelen ser subepiteliales e intramembranosos. Los depósitos mesangiales
son poco comunes pero pueden estar presentes [ 19 ]. La presencia de depósitos
mesangiales y subendoteliales sugiere formas secundarias de MN [ 20-22 ].

• La presencia de estructuras tubuloreticulares en las células endoteliales

glomerulares (que son inducidas por el interferón alfa) sugiere fuertemente un
diagnóstico de lupus MN, que puede presentarse antes de las manifestaciones
sistémicas y serológicas típicas de la enfermedad. (Consulte "Nefropatía
membranosa: patogenia y etiología", sección sobre "Lupus eritematoso sistémico" .)

• En la MN avanzada, puede haber una remodelación sustancial y engrosamiento del

GBM. En casos excepcionales, los depósitos inmunes pueden ser escasos y
electrolúcidos.

DIAGNÓSTICO

Cuándo sospechar el diagnóstico : se debe sospechar MN en todos los pacientes

adultos que presentan características del síndrome nefrótico, como proteinuria
inexplicable, hipoalbuminemia y edema o aumento de peso. La MN ocurre con poca
frecuencia en niños, pero el diagnóstico puede sospecharse en pacientes con
síndrome nefrótico resistente a esteroides. (Consulte "Enfermedad glomerular:
evaluación y diagnóstico diferencial en adultos", sección "Síndrome nefrótico
(proteinuria intensa e hipoalbuminemia)" y "Síndrome nefrótico idiopático
resistente a esteroides en niños: etiología" .)
Evaluación inicial

Evaluación de causas secundarias : en todos los pacientes de los que se sospecha

que tienen MN, obtenemos un historial completo para determinar si el paciente tiene
alguna posible causa secundaria de MN, incluidas las siguientes:

● Exposiciones a fármacos y/o toxinas asociadas con MN (p. ej., fármacos

antiinflamatorios no esteroideos [AINE], ácido alfa-lipoico, penicilamina , sales
de oro parenterales, sales mercuriales) (consulte "Nefropatía membranosa: patogenia
y etiología", sección sobre "Fármacos ' )

● Antecedentes de infecciones (como hepatitis B o C o sífilis) (ver "Nefropatía

membranosa: patogénesis y etiología", sección sobre 'Infecciones' )

● Antecedentes de enfermedades autoinmunes (como lupus eritematoso sistémico [LES],

síndrome de Sjögren o tiroiditis autoinmune) (ver "Nefropatía membranosa: patogenia
y etiología", sección sobre 'Lupus eritematoso sistémico' )

● Antecedentes de malignidad (consulte "Nefropatía membranosa: patogenia y

etiología", sección sobre 'Malignidad' y 'Detección de malignidad' a continuación)

● Antecedentes de gammapatía monoclonal (consulte "Nefropatía membranosa: patogenia

y etiología", sección sobre "Nefropatía de tipo membranoso con IgG-kappa
enmascarada" y "Nefropatía membranosa: patogenia y etiología", sección sobre "MN
con depósitos restringidos de cadenas ligeras" )

Obtenemos entonces los siguientes estudios de laboratorio y radiológicos:

● Panel químico integral que incluye albúmina sérica

● Hemograma completo

● Análisis de orina con examen del sedimento urinario

● Recolección de orina de 24 horas para la cuantificación de proteínas o la

proporción proteína/creatinina en orina puntual

● Anticuerpos antinucleares (ANA) y, si son positivos, anticuerpos anti-ADN de

doble cadena (anti-dsDNA), anti-Smith, anti-Ro/SSA y anti-La/SSB

● Pruebas para los virus de la hepatitis B y C y el virus de la inmunodeficiencia

humana (VIH)

● Niveles séricos de complemento C3 y C4

● En pacientes mayores de 50 años, cadenas ligeras libres en suero (SFLC) y

electroforesis de proteínas en suero (SPEP) con inmunofijación

● Radiografía de tórax (o tomografía computarizada del tórax en pacientes con

antecedentes de tabaquismo o exposición al amianto)

Pruebas de anticuerpos anti-PLA2R : todos los pacientes con sospecha de MN deben

someterse a pruebas de autoanticuerpos contra el receptor de fosfolipasa A2
(PLA2R), el antígeno principal en la MN primaria. Las pruebas disponibles
comercialmente incluyen un ensayo de inmunofluorescencia indirecta (IFA) y un
ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).

Los pacientes con serología anti-PLA2R positiva (ELISA e IFA), función renal normal
y sin evidencia de causas secundarias de MN o diabetes mellitus pueden ser
diagnosticados con MN primaria asociada a PLA2R sin necesidad de una biopsia renal.
Sin embargo, una prueba serológica negativa para anti-PLA2R no excluye un
diagnóstico de MN primaria, ya que hasta el 20 por ciento de los casos pueden ser
seronegativos en la presentación del síndrome nefrótico. (Consulte 'Establecimiento
del diagnóstico' a continuación).

Una discusión sobre el papel de PLA2R en la patogenia de la MN primaria se presenta

en otra parte. (Consulte "Nefropatía membranosa: patogenia y etiología", sección
sobre "Receptor de fosfolipasa A2" .)

Utilidad de diagnóstico : la utilidad de diagnóstico de las pruebas de

anticuerpos anti-PLA2R se resume de la siguiente manera:

● Aproximadamente del 70 al 80 por ciento de los pacientes que se presume que

tienen MN primaria tienen una prueba positiva (ELISA y/o IFA). La prueba IFA es
ligeramente más sensible que la ELISA, pero ambas son igualmente específicas para
el anticuerpo anti-PLA2R en el momento del diagnóstico de MN por biopsia renal. Por
el contrario, algunos pacientes con MN primaria tendrán una prueba de anticuerpos
anti-PLA2R negativa. Además, un pequeño porcentaje de pacientes que se presume que
tienen MN secundaria tendrán una prueba positiva para anticuerpos anti-PLA2R;
algunos de estos pacientes pueden, de hecho, tener MN primaria con infección
superpuesta pero no relacionada, enfermedad autoinmune, cáncer o uso de
medicamentos [ 23-25]. Por lo tanto, una prueba positiva, aunque muy sugestiva de
MN primaria, no excluye la coexistencia de infección, malignidad u otra enfermedad
inflamatoria o reumatológica asociada. (Consulte "Nefropatía membranosa: patogenia
y etiología", sección sobre "Receptor de fosfolipasa A2" .)

● Los pacientes nefróticos sin MN rara vez (y tal vez nunca) tienen una prueba
positiva para el anticuerpo anti-PLA2R. Somos conscientes de casos raros con
síndrome nefrótico con un ELISA positivo y un diagnóstico patológico distinto de MN
[ 26 ]. Sin embargo, en tales casos, el IFA anti-PLA2R fue negativo, lo que indica
la falta de especificidad del ELISA. Por lo tanto, una serología anti-PLA2R
verdaderamente positiva por ELISA e IFA descarta esencialmente otras causas de
síndrome nefrótico (como la enfermedad de cambios mínimos o la glomeruloesclerosis
focal y segmentaria [GEFS]) [27,28 ] . En nuestra opinión, un ELISA positivo y un
IFA negativo deberían plantear dudas sobre la especificidad del resultado de ELISA
y es una indicación para proceder a la biopsia renal.

● Entre los pacientes con MN primaria, la prueba de anticuerpos anti-PLA2R puede

proporcionar información adicional sobre la respuesta al tratamiento. En un estudio
en el que participaron 514 pacientes con MN primaria y tinción positiva para PLA2R
en la biopsia renal, los pacientes con anticuerpos anti-PLA2R en el momento de la
biopsia tuvieron una tasa más baja de remisión completa (proteinuria <0,4 g/día) a
los 24 meses en comparación con aquellos sin anticuerpos anti-PLA2R (36 versus 61
por ciento) [ 29 ]. Además, algunos datos sugieren que un título anti-PLA2R
decreciente indica que se está produciendo una remisión inmunológica, mientras que
un título persistentemente alto se asocia con un curso clínico menos favorable
[27,29,30 ] . (Ver "Nefropatía membranosa: tratamiento y pronóstico", sección sobre
'Factores de riesgo para la progresión de la enfermedad' .)

La evaluación en serie de los títulos de anticuerpos anti-PLA2R también puede ser

útil para monitorear la actividad inmunológica de la enfermedad cuando se están
considerando decisiones de tratamiento. (ver "Nefropatía membranosa: tratamiento y
pronóstico", sección sobre 'Utilidad clínica de los niveles de anticuerpos anti-
PLA2R' )

Definición de un resultado positivo : la evaluación de la seropositividad para

anti-PLA2R puede variar según el ensayo específico utilizado para su detección y
cuantificación y según el valor de corte que define un resultado positivo. Hay dos
ensayos comerciales aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los
EE. UU. disponibles para anti-PLA2R: un IFA basado en células y un ELISA, los
cuales detectan IgG total contra PLA2R [31 ] . De acuerdo con las instrucciones del
fabricante, una señal positiva a las 1:10 en el IFA define la seropositividad. En
ELISA, un ensayo claramente positivo se representa por un título superior a 20
RU/mL, mientras que un título en el rango de 14 a 20 RU/mL se considera límite.
Muchos laboratorios clínicos, así como la mayoría de las publicaciones en la
literatura, utilizan estas definiciones para la seropositividad.

Sin embargo, varios expertos han sugerido que los títulos de ELISA por encima de un
límite mucho más bajo de 2 a 3 RU/mL pueden ser un mejor nivel para determinar la
seropositividad [ 32-35 ] y pueden aumentar la sensibilidad de la prueba sin
sacrificar la especificidad. Los estudios que comparan ELISA, IFA y Western Blot
para la detección de anti-PLA2R han demostrado que IFA es más sensible para la
detección de anti-PLA2R que ELISA cuando el límite de positividad es >20 RU/mL
[33,36 ] . Como ejemplo, en un estudio de 359 pacientes con MN primaria, la tasa de
seropositividad fue del 56 % cuando se utilizó un límite de ELISA de 20 RU/mL, en
comparación con el 65 % cuando se utilizó IFA con un límite de 1:10 [ 36 ] . Sin
embargo, el ELISA puede funcionar tan bien como o mejor que el IFA cuando el límite
se reduce a 2 RU/mL [33 ].

Varios centros utilizan tanto ELISA como IFA para confirmar la seropositividad,
especialmente cuando se utiliza el límite inferior de 2 RU/mL [ 32 ]. En una
cohorte de 480 pacientes que habían sido probados por ambos métodos para anti-PLA2R
y tenían una biopsia de su riñón nativo, hubo 110 casos en los que el resultado de
ELISA fue ≥2 y ≤20 RU/mL [ 32]. Treinta de estos casos también tuvieron un IFA
positivo para anti-PLA2R, y los 30 (100 por ciento) mostraron MN en la biopsia. Sin
embargo, entre los 80 casos con una IFA negativa, solo 46 (57 por ciento) tenían
evidencia de MN en la biopsia. Por lo tanto, sugerimos que si se usa un umbral
ELISA más bajo para definir la seropositividad para anti-PLA2R, debe confirmarse
con IFA o usarse en una situación en la que inicialmente se sabe que un paciente es
seropositivo debido a títulos ELISA >20 RU/mL. y está siendo seguido con títulos
seriados para el logro de la remisión inmunológica (título ELISA <2 RU/mL).

Pruebas para otros autoanticuerpos : además de PLA2R, se han identificado varios

otros antígenos o biomarcadores entre pacientes con MN. Sin embargo, los
inmunoensayos para anticuerpos circulantes no están ampliamente disponibles para la
mayoría de estos antígenos y, por lo tanto, las pruebas serológicas para estos
anticuerpos no se realizan de forma rutinaria en la práctica clínica. Las pruebas
de anticuerpos (IFA o ELISA) contra el dominio de trombospondina tipo 1 que
contiene 7A (THSD7A) y el factor de crecimiento epidérmico neural similar a 1
(NELL1) pronto estarán más disponibles. Sin embargo, los anticuerpos específicos
para estos antígenos están disponibles comercialmente y se pueden usar para teñir
muestras de biopsia renal en laboratorios de patología especializados para evaluar
la presencia de estos antígenos dentro de los depósitos inmunitarios. (Ver
"Nefropatía membranosa: Patogénesis y etiología", sección sobre 'Antígenos en MN
primaria' y "Nefropatía membranosa: Patogénesis y etiología", sección sobre
'Posibles antígenos en MN secundaria' y 'Prueba de anticuerpos anti-PLA2R en suero
negativa' a continuación).

Establecimiento del diagnóstico : Históricamente, se requería una biopsia renal

para establecer el diagnóstico de MN; sin embargo, debido a la identificación de
antígenos diana y la especificidad de los ensayos serológicos para anticuerpos
anti-PLA2R [ 32,37,38 ], nosotros, y muchos médicos, elegimos comenzar con un
enfoque de diagnóstico basado en serología, particularmente si hay
Contraindicaciones para realizar una biopsia. (Consulte "Prueba de anticuerpos
anti-PLA2R en suero positiva" a continuación y "Prueba de anticuerpos anti-PLA2R en
suero negativa" a continuación).
La validez de un enfoque de diagnóstico basado en serología se evaluó en un estudio
de 838 pacientes que se sometieron a pruebas serológicas de anticuerpos anti-PLA2R
como parte de la evaluación del síndrome nefrótico o proteinuria en rango nefrótico
[32 ] . De estos pacientes, 132 dieron positivo para anticuerpos anti-PLA2R y se
les realizó una biopsia de riñón nativo; el diagnóstico primario fue MN en todas
las biopsias. Se anotaron las siguientes observaciones:

● Entre 60 pacientes que tenían anticuerpos anti-PLA2R positivos, sin causas

secundarias de MN y función renal preservada (tasa de filtración glomerular
estimada [eGFR] >60 mL/min/1.73 m 2 ), solo dos (3 por ciento) tuvieron una biopsia
adicional hallazgos superpuestos al diagnóstico de MN (GEFS en un paciente y
enfermedad renal diabética en un paciente), pero estos hallazgos no alteraron el
manejo.

● Entre 37 pacientes que tenían anticuerpos anti-PLA2R positivos, sin causas

secundarias de MN y deterioro de la función renal (TFGe <60 ml/min/1,73 m 2 ), la
biopsia renal identificó hallazgos diagnósticos adicionales en cinco pacientes (14
por ciento) que podrían han impactado en la gestión. Estos hallazgos incluyeron
nefritis intersticial aguda, GEFS, necrosis tubular aguda, glomerulonefritis
semilunar y nefropatía diabética.

Un estudio de validación posterior en el que el diagnóstico de MN se confirmó

mediante biopsia mostró que en pacientes con eGFR preservada y sin causas
secundarias de MN o diabetes, una prueba de anticuerpos anti-PLA2R positiva (>20
RU/mL por ELISA o IFA positiva) podría confirmar el diagnóstico de MN sin necesidad
de una biopsia renal [ 39 ]. (Consulte 'Utilidad de diagnóstico' más arriba).

Estos resultados sugieren que un enfoque de diagnóstico serológico para MN es

razonable en pacientes con serología anti-PLA2R positiva, sin evidencia de causas
secundarias de MN o diabetes mellitus y con función renal normal. Sin embargo, se
justifica una mayor validación de este enfoque en estudios prospectivos para
confirmar estos hallazgos y determinar el impacto en los resultados a largo plazo.

Prueba de anticuerpos anti-PLA2R en suero positiva : en pacientes con una prueba

de anticuerpos anti-fosfolipasa A2 receptor (PLA2R) en suero positiva, el enfoque
depende de si el paciente tiene deterioro de la función renal y/o evidencia de
enfermedad secundaria (es decir, prueba positiva para ANA). y anti-dsDNA, hepatitis
B o C, o VIH; niveles bajos de complemento sérico; SFLC o SPEP anormales; o
hallazgos radiográficos consistentes con sarcoidosis), diabetes o características
atípicas (como glóbulos rojos o cilindros de glóbulos blancos en el examen de el
sedimento urinario):

● Si el paciente tiene una función renal normal y no hay evidencia de causas

secundarias de MN, diabetes u otras características atípicas, se puede establecer
un diagnóstico de MN primaria asociada a PLA2R sin necesidad de realizar una
biopsia renal.

● Si el paciente tiene una función renal anormal (es decir, creatinina sérica por
encima del límite superior del rango normal ajustado por sexo y edad) o evidencia
de causas secundarias de MN, diabetes u otras características atípicas, realizamos
una biopsia renal, a menos que esté contraindicado. . Aunque lo más probable es que
estos pacientes tengan un diagnóstico de MN primaria asociada con PLA2R en base a
pruebas serológicas, se obtiene una biopsia para excluir causas secundarias de MN y
enfermedad superpuesta (p. ej., glomerulonefritis semilunar) y para evaluar la
cronicidad del daño renal (como la grado de glomeruloesclerosis, atrofia tubular y
fibrosis intersticial). La evaluación de la biopsia renal y el enfoque subsiguiente
es la misma que se analiza a continuación para los pacientes con una prueba de
anticuerpos séricos anti-PLA2R negativa. (Ver'Prueba de anticuerpos anti-PLA2R en
suero negativa' a continuación).

Prueba de anticuerpos anti-PLA2R en suero negativa : en pacientes con una prueba

de anticuerpos anti-fosfolipasa A2 receptor (PLA2R) en suero negativa (ELISA e
IFA), realizamos una biopsia de riñón, a menos que esté contraindicado, para
determinar la causa de la proteinuria o el síndrome nefrótico. . Si no se puede
realizar una biopsia renal (debido a la preferencia del paciente, falta de
disponibilidad o contraindicación para la biopsia), repetimos la prueba de
anticuerpos séricos anti-PLA2R en tres o cuatro meses, ya que algunos pacientes con
una prueba de anticuerpos séricos inicialmente negativa pueden tener una
seroconversión tardía. [ 40,41 ]. Si la prueba anti-PLA2R sérica repetida es
negativa, se debe realizar una biopsia renal, si es posible.

La demostración de los rasgos histológicos característicos de la MN en la biopsia

renal confirma el diagnóstico de MN (ver 'Características histológicas' más
arriba). Además de la microscopía óptica, la inmunofluorescencia y la microscopía
electrónica de rutina, se debe realizar la tinción para PLA2R:

● Tinción positiva para PLA2R : casi todos los pacientes con tinción positiva para
PLA2R tienen un diagnóstico compatible con MN primaria asociada a PLA2R. La rara
excepción es en pacientes con tinción PLA2R positiva y restricción a un subtipo de
cadena ligera única (kappa o lambda) por inmunofluorescencia; dichos pacientes no
tienen un diagnóstico de MN asociado con PLA2R primario, sino un diagnóstico de MN
asociado con anticuerpos monoclonales contra PLA2R. (Consulte "Nefropatía
membranosa: patogenia y etiología", sección "MN con depósitos restringidos de
cadenas ligeras" y "Diagnóstico y tratamiento de la gammapatía monoclonal de
importancia renal" .)

● Tinción negativa para PLA2R : los pacientes con tinción negativa para PLA2R
pueden tener MN primaria o secundaria, y es posible que se requieran más pruebas de
diagnóstico. Este campo está evolucionando rápidamente a medida que se identifican
antígenos diana o biomarcadores adicionales en casos de MN negativo para PLA2R
[ 5 ]. Sin embargo, solo hay un puñado de inmunoensayos para anticuerpos
circulantes contra estos antígenos, y la mayoría de los patólogos renales tienen
una capacidad limitada para teñir el tejido de la biopsia en busca de antígenos que
no sean PLA2R.

Por lo tanto, cuando la tinción para PLA2R es negativa, la evaluación posterior

debe adaptarse de acuerdo con los ensayos que estén más disponibles. Anticuerpos
contra NELL1, THSD7A, molécula de adhesión de células neurales 1 (NCAM1),
semaforina 3B (Sema3B), protocadherina 7 (PCDH7), exostosina 1 y 2 (EXT1/2), serina
proteasa HTRA1, receptor beta del factor de crecimiento transformante tipo III
(TGFBR3) ) y netrina G1 (NTNG1) están disponibles comercialmente; Actualmente se
dispone de pruebas para algunos de estos antígenos en algunos laboratorios de
patología especializados. Es importante señalar que en pacientes con MN de novo
después de un trasplante de riñón o MN asociada con infecciones, medicamentos,
trasplante de células hematopoyéticas o inmunodeficiencia, es posible que no se
identifique un autoantígeno conocido. Los posibles enfoques de diagnóstico incluyen
los siguientes:

• Tinción basada en antígenos : algunos centros proceden a teñir la muestra de

biopsia renal para otros antígenos diana que se encuentran con mayor frecuencia
(como NELL1 y THSD7A) o biomarcadores (como EXT2). La tinción positiva para NELL1 o
THSD7A puede representar MN primaria, pero debido a una mayor asociación con
malignidad, se puede indicar una detección de cáncer más frecuente y apropiada para
la edad y el riesgo si se determina que la MN está asociada con estos antígenos
(ver 'Detección de malignidad') . ' a continuación). La presencia de EXT2 a menudo
se asocia con enfermedades autoinmunes sistémicas como el LES. Los centros de
patología renal especializados pueden teñir antígenos adicionales o realizar
espectrometría de masas del tejido de la biopsia renal para identificar el antígeno
enriquecido.

• Tinción de subclase de inmunoglobulina : otros centros determinarán las

intensidades relativas de las subclases de IgG (IgG1, 2, 3, 4) dentro de los
depósitos inmunes mediante inmunotinción. Un predominio o codominancia de IgG4
sugiere MN primario y puede verse en MN asociado a THSD7A, HTRA1, PCDH7 y NTNG1
[ 42 ]. El predominio de IgG1 es más común con MN asociado a NELL1, Sema3B, EXT1/2
y NCAM1. El patrón de la subclase de IgG en la MN asociada a TGFBR3 es variable
pero puede carecer de IgG4.

Los pacientes con tinción negativa de PLA2R y tinción negativa de IgG y sus
subclases pueden tener un diagnóstico de MN "enmascarado". Este diagnóstico debe
sospecharse cuando hay evidencia de depósitos subepiteliales en microscopía
electrónica que se asemejan a los de MN. En tales pacientes, se deben realizar
métodos de recuperación de antígenos (p. ej., digestión con pronasa) para
determinar si hay depósitos de IgG enmascarados. La tinción positiva de amiloide P
sérico dentro de los depósitos también puede respaldar el diagnóstico de este tipo
de nefropatía de tipo membranoso [ 43 ].

• Tinción guiada por las características clínicas y patológicas : otro enfoque

consiste en utilizar las características clínicas y patológicas del paciente para
guiar la tinción adicional de la biopsia renal:

- Antecedentes de enfermedad autoinmune : para pacientes con ANA positivo o

antecedentes de enfermedad autoinmune, la tinción para EXT1/2, TGFBR3 o NCAM1 puede
detectar aproximadamente el 40 por ciento de los casos de MN que son secundarios a
una enfermedad autoinmune o nefropatía membranosa lúpica. En pacientes con
polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, la tinción para contactina 1
(CNTN1) puede identificar casos de MN asociada a CNTN1 [ 44 ]. (Ver "Nefropatía
membranosa: Patogenia y etiología", apartado de 'Otros antígenos' y "Nefropatía
membranosa: Patogénesis y etiología", apartado de 'Posibles antígenos en MN
secundaria' y "Nefropatía membranosa: Patogenia y etiología", apartado de '

- Edad : la MN es rara en los niños, pero la tinción de Sema3B puede identificar

aproximadamente el 10 % de los casos pediátricos de MN [ 11 ]. La MN asociada con
PLA2R generalmente no se observa en personas menores de 10 años, pero se puede
observar ocasionalmente en adolescentes. (Ver "Nefropatía membranosa: patogénesis y
etiología", sección sobre 'Otros antígenos' ).

- Características atípicas de la biopsia : la mayoría de los pacientes con MN

tienen una distribución difusa y global de los depósitos inmunitarios, lo que
probablemente representa una expresión normal de la proteína diana en los
podocitos. Sin embargo, ciertos tipos de MN pueden exhibir un patrón segmentario de
depósitos inmunes. Esto es más común con MN asociado con NELL1 [ 4 ], pero rara vez
se puede observar con MN asociado con HTRA1, EXT1/2, NCAM1 y TGFBR3 [ 5 ].

La falta de tinción para C3 en la inmunofluorescencia se puede observar con MN

asociado a PCDH7 [ 6 ].

Detección de malignidad : los pacientes deben someterse a una prueba de detección

de cáncer adecuada para la edad y el riesgo, ya sea que se les diagnostique MN o
no. (Consulte "Descripción general de la atención preventiva en adultos", sección
sobre 'Exámenes de detección de cáncer' ).

Algunos pacientes con MN tendrán una neoplasia maligna subyacente, ya sea

manifiesta o encubierta; sin embargo, tales neoplasias malignas pueden no estar
necesariamente relacionadas causalmente con la MN. En la mayoría de los pacientes,
el cáncer ya ha sido diagnosticado o es clínicamente aparente (manifiesto) cuando
el paciente presenta proteinuria. Con poca frecuencia, el diagnóstico de MN precede
al de malignidad [ 45 ]. (Consulte "Nefropatía membranosa: patogénesis y
etiología", sección sobre 'Malignidad' ).

Por lo tanto, los pacientes sin cáncer conocido que son diagnosticados con MN deben
someterse a pruebas de detección de cáncer apropiadas para la edad y el riesgo, si
aún no se las han realizado. Un diagnóstico de MN no debe impulsar una búsqueda
extensa de malignidad oculta en ausencia de algún hallazgo sugestivo, como
antecedentes extensos de tabaquismo, heces positivas para guayaco o anemia o
pérdida de peso inexplicables. Aunque la hematuria microscópica es común en la MN,
la cistoscopia está indicada en pacientes con factores de riesgo de cáncer de
vejiga. (Consulte "Etiología y evaluación de la hematuria en adultos", sección
sobre "Factores de riesgo de malignidad" y "Resumen de la atención preventiva en
adultos", sección sobre "Detección de cáncer" .)

Una prueba positiva para anti-PLA2R también hace que sea mucho menos probable que
el paciente tenga MN asociado con el cáncer [ 24 ]. Los pacientes con una prueba de
anticuerpos anti-PLA2R positiva y/o aquellos cuya histología renal es consistente
con MN primaria, por lo tanto, solo requieren exámenes de detección de cáncer con
la misma frecuencia que la población general.

Sin embargo, si la prueba de anticuerpos anti-PLA2R es negativa o la histología

renal es consistente con MN secundaria y si no hay otra causa clara de MN
secundaria, entonces dichos pacientes requieren, en nuestra opinión, exámenes de
detección más frecuentes según la edad y el riesgo. por malignidad. En un estudio
de pacientes con MN comprobada por biopsia, una prueba negativa de suero anti-PLA2R
confirió un riesgo casi 10 veces mayor de malignidad [ 24 ]. El aumento de la
frecuencia de las pruebas de detección del cáncer debe continuar durante un período
de 5 a 10 años después del diagnóstico de MN, ya que los cánceres asociados con MN
generalmente se diagnostican dentro de este período de tiempo.