HORMONA TIROIDEA

Cabrera Ana - Cattaneo Joaquina - Gasperi Sofía - Serra Rocio - Vazquez Martina

Seminario Bioquímica II, 2022

INTRODUCCIÓN
→ Funciones endocrinas, metabólicas,
neuronales, desarrollo, cardiovasculares y
renales.

→ TH (T4 Y T3) secretadas por la

glándula tiroides

→ Desequilibrio en TH: hipertiroidismo,

disfunciones cardiovasculares,
Mondal et al, 2016
aterosclerosis y diabetes.
 BIOSÍNTESIS DE TH: T4 Y T3

→ T4: tiroxina o tetraiodotironina y T3:

triiodotironina
→ Hipotálamo secreta TRH, que estimula
glándula pituitaria a través de proteina G
→ Glándula pituitaria secreta TSH, que
estimula síntesis de T4 y T3
·

Mondal et al, 2016

 BIOSÍNTESIS DE T4
→ En células foliculares de tiroides: cooperación entre Tg, H2O2, TPO y I-.

→ Folículos cubiertos por una capa de células epiteliales polarizadas

→ Lumen folicular coloide rico en proteína Tg

· → Biosíntesis de TH en Tg: la T4 y la T3 se sintetizan a partir de la yodación de Tg y

consta de 5 pasos
 1) TRANSFERENCIA YODO INORGÁNICO
→ A través de NIS en contra del gradiente electroquímico

→ Acción dependiente de bomba Na+/K+

→ Importancia de residuo Gly93 → especificidad de sustrato

Mondal et al, 2016

2) GENERACIÓN DE H2O2

→ Por peroxidasas duales: DUOX1 y DUOX2

→ Independientemente de TSH Mondal et al, 2016

→ Esencial para incorporar yoduro en los residuos de Tyr de la Tg y para el acople

fenólico de los residuos de I- Tyr.

→ Mutaciones en genes inducen hipotiroidismo

→ Desde la hélice II hasta C-t hay sitio de unión de NADPH/FAD.

→ Motivo de unión de Ca2+ entre hélices I y II

3) YODACIÓN DE Tyr EN Tg POR TPO

En presencia de I- y H2O2: incorporación a Tyr de Tg

Formación de residuos MIT (Tyr mono-I) y DIT (Tyr di-I),

que luego se acoplan fenólicamente →
MIT + DIT = T3, DIT + DIT = T4

Residuo His95 de TPO es catalizador ácido-base

abstrayendo protón de H2O2, facilitando su unión al hierro
del grupo hemo

Hierro hemo forma intermediario oxoferril π radical

catiónico → responsable de yodación de Tyr
4) ACOPLE FENÓLICO
DE RESIDUOS I- Tyr

Tg tiene 134 residuos Tyr → se

yodan entre 6 y 34

→ 1 molécula de Tg yodada = entre

1 y 4 moléculas de T4
5) PROTEÓLISIS
→ Tg luego del acople, se almacena en lumen folicular

→ Cuando aumenta [TSH], Tg sufre proteólisis en lisosomas, liberándose T4 y T3.

→ MIT y DIT que no se acoplaron, se desyodan para reciclar I- → Yodotirosina

desyodasa
PROTEÍNAS DE UNIÓN A TH PLASMÁTICAS

Las TH son hidrofóbicas, ingresan al torrente sanguíneo asociándose con:

→ TBG
→ TTR
→ HSA
GLOBULINA TRANSPORTADORA DE TIROXINA (TBG)
→ Producida en hígado, principal transportadora

→ TBG/T4 interacciones: enlaces de hidrógeno, interacciones hidrofóbicas

→ Mecanismo alostérico para unión y liberación de T4 usando RCL

Mondal et al, 2016

 TRANSTIRETINA (TTR)
→ Se sintetiza en el hígado y se secreta en el líquido cefalorraquídeo

→ Única proteína de unión en este compartimiento

→ Interacciones TTR/T4: enlaces de hidrógeno, puentes salinos, enlaces halogenados

Mondal et al, 2016

ALBÚMINA SÉRICA HUMANA (HSA)
→ Transporte de: AG no esterificados,
bilirrubina, Ac. biliares, esteroides y
fármacos hidrofóbicos.

→ Proteína monomérica con 4 sitios de

unión

→ Interacciones HSA/T4: interacciones

hidrofóbicas y enlaces de hidrógeno

Mondal et al, 2016

TRANSPORTADORES TRANSMEMBRANA

→ TH son derivados de aminoácidos y requieren transportadores para su entrada y

salida de la célula

→ MCT8 y MCT10

→ Mecanismo de ambos: Rocker switch

Schweizer et al, 2014

Transporte monocarboxilato 8 (MCT8):
→ Transportador de TH neuronal
→ Mutaciones en su gen → defectos en el
neurodesarrollo
→ Transporta T3 y T4
Transporte monocarboxilato 10 (MCT10):
→ Se expresa en músculos y otros tejidos
Transporta T3

Schweizer et al, 2014

METABOLISMO HORMONA TIROIDEA
Desyodación de T4 por las yodotironina
desyodasas (DIO1, DIO2 y DIO3) a una
variedad de metabolitos activos e inactivos

Eliminación átomo de yodo del anillo fenólico

(externo) de T4 → T3 (hormona
biológicamente activa)

Eliminación átomo de yodo del anillo tirosilo

(interior) → 3,3' ,5'-triyodotironina, rT3
(biológicamente inactivo)
Conjugación del grupo hidroxilo fenólico
(4'-OH) de la T4 con sulfato o ácido
glucurónico → hormona sulfatada (T4S) y
glucuronizada (T4G)

Metabolitos con afinidad muy baja hacia

los receptores nucleares → vías
inactivadoras de la acción de las TH.

Vías reversibles → reservorios para las

hormonas tiroideas biológicamente
activas

SLUT→ Sulfotransferasa citosólica

UGT → 5´ difosfatoglucuronsiltransferasa
Descarboxilación del grupo carboxilo de las
hormonas tiroideas → yodotironaminas (TAM)

TAM con mayor contenido de yodo son

desyodados por DIO →3-T1AM y T0AM

Desaminación oxidativa de TAM por la

monoamino oxidasa (MAO) → ácidos
yodotiroacéticos

T4 y T3 sufren desaminación oxidativa por

transaminasas y L-aminoácido oxidasa (LAO) →
ácidos yodotiroacéticos, Tetrac (TA4) y Triac (TA3)

Otras yodotironinas no experimentan tal

metabolismo en ninguna especie
DESYODACIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS
→ Catalizado por yodotironina desyodasa (DIO)
→ 3 isoformas
● DIO1: hígado, riñones, tiroides y pituitaria
● DIO2: cerebro, oído interno, pituitaria, tiroides, corazón y músculo esquelético
● DIO3: placenta, cerebro y tejidos durante la regeneración

→ DIO1 elimina un átomo de yodo de los anillos tirosilo y fenólico de las hormonas
tiroideas
→ DIO2 y DIO3 actúan selectivamente en el anillo fenólico y tirosilo,
respectivamente
RECEPTORES HORMONA TIROIDEA

→ Acción de hormona tiroidea ocurre en receptores nucleares específicos que se

localizan predominantemente en los núcleos celulares.

→ Proteínas intracelulares responsables de detectar la presencia de hormonas

esteroideas y tiroideas.

→ Son factores de transcripción: se unen directamente al ADN y regulan la expresión

de los genes adyacentes.
Dos genes codifican para los receptores de la hormona tiroidea: THRA y THRB
(cromosomas 17 y 3, respectivamente).

THRA codifica para la proteína:

→ TRα-1. Mayor expresión en el corazón y músculo esquelético.

THRB codifica para las proteínas:

→ TRβ1: Máxima expresión en hígado, cerebro y riñón.
→ TRβ2: Específico para la hipófisis anterior y regiones específicas del hipotálamo

Cada órgano tiene una isoforma de receptor

ESTRUCTURA RECEPTORES NUCLEARES
→ A/B: Dominio amino terminal
(AF1)

→ C: Dominio de unión a ADN (DBD)

→ D: Región bisagra, conecta DBD y

LBD.
→ E: Dominio de unión a ligando
(LBD)
→ F: Dominio carboxilo terminal
(AF2)

Figura _. Organización estructural de los receptores nucleares

→ T3 regula la expresión de sus
genes blanco a través de los
receptores tiroideos nucleares.

→ Actúa a nivel de transcripción

génica regulando la actividad de sus
receptores nucleares, que son factores
de transcripción dependientes de
ligando.

Modulación de la actividad de los receptores tiroideos

→ El aporeceptor reprime la
transcripción al asociarse a
correpresores, los cuales reclutan
desacetilasas de histonas, manteniendo
la cromatina en su estado compacto.

→ Después de la unión de T3, los

correpresores son liberados y los
coactivadores como acetilasas de
histonas, son reclutados para relajar la
cromatina y permitir la transcripción.
Mutaciones en el gen THRB provocan el síndrome de resistencia
a la hormona tiroidea.
→ Aumento de la secreción de TSH y de los niveles plasmáticos de TH
(retroalimentación alterada a nivel de la hipófisis).

Mutaciones en el gen THRA

→ No hay niveles alterados de TH (retroalimentación hipofisaria mediada por TRβ2)
→ Defecto de crecimiento de los huesos largos, estreñimiento persistente.
ENFERMEDADES RELACIONADAS A LA TIROIDES
HIPOTIROIDISMO Y HIPERTIROIDISMO
→ Terapia de reemplazo de TH es sencilla en el hipotiroidismo
→ Hipertiroidismo es más difícil de tratar:
● Enfermedad de Grave:
○ Estimulación descontrolada de la glándula tiroides con un aumento de
los niveles de T4 y T3 en el plasma.
○ Exceso de TH conduce a un aumento del ritmo cardíaco y del
crecimiento, sudoración, atrofia muscular, osteoporosis y fatiga.
○ Orbitopatía de Graves.
● Tiroiditis de Hashimoto:
○ Células T atacan la tiroides.
○ Inactividad de la tiroides.
HORMONAS TIROIDES EN ENFERMEDADES
CARDIOVASCULARES
→ Hormonas tiroideas afectan el metabolismo de los lípidos en el hígado.
→ Tiromiméticos para modular el metabolismo de los lípidos.
→ Las TH facilitan la eliminación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) al regular
al alza los receptores de LDL (LDLR) en el hígado.
→ Las TH reducen aún más los niveles de colesterol y triglicéridos en plasma.
→ El colesterol se elimina de la circulación por transporte inverso de colesterol
(RCT) a través de la integración de lipoproteínas de alta densidad (HDL).
HORMONAS TIROIDEAS Y OBESIDAD
Las hormonas tiroideas inducen:
→ Pérdida de peso al aumentar la tasa metabólica basal.
→ Consumo de oxígeno.
→ Temperatura corporal.
→ Mejoran β-oxidación de ácidos grasos.
Pero la disminución del peso corporal va acompañada de:
→ Aumento de la frecuencia cardíaca.
→ Degradación de los músculos y huesos.
HORMONAS TIROIDEAS Y DIABETES TIPO 2
Diabetes tipo 2 → Trastorno metabólico caracterizado por niveles altos de glucosa
en sangre como resultado de la resistencia a la insulina.
→ Las TH aumentan la captación de glucosa en tejidos no hepáticos.
→ Número de células beta incrementa con TH por proliferación:
● Se restaura la secreción de insulina.
● Se aumenta la tolerancia a la glucosa en ratones diabéticos.
CONCLUSIÓN
→ Las hormonas tiroideas regulan procesos biológicos fundamentales como el desarrollo y
metabolismo.

→ A nivel de desarrollo, se encuentra el desarrollo adecuado del cerebro, la cóclea, los ojos, los
huesos y el intestino.

→ A nivel metabólico, la activación del metabolismo de los lípidos, carbohidratos y proteínas.

→ La regulación de la frecuencia cardiaca, la temperatura corporal y la tasa metabólica basal

también dependen de las TH.

→ Se demuestra que tanto el hipo como el hipertiroidismo son trastornos graves.

→ Evidencia de la modulación de las actividades de las enzimas metabólicas de TH emerge como

una nuevas estrategia para el tratamiento de enfermedades relacionadas a la tiroides
BIBLIOGRAFÍA

● Mondal S., Schweizer U., Karuppusamy R., Govindasamy M. Chemistry and Biology in the Biosynthesis and Action of
Thyroid Hormones. Angew. Chem. Int. Ed. 2016.
● Schweizer U., Johannes J., Bayer D., Braun D. Structure and Function of Thyroid Hormone Plasma Membrane Transporters.
European Thyroid Journal, 2014.
● Delange, F., Lecomte, P. Iodine Supplementation. Drug-Safety 22, 89–95, 2000.
● El papel de los receptores de hormonas tiroideas en el desarrollo del sistema nervioso. Alfonso Carreón-Rodríguez,
Leonor Pérez-Martínez.
● Bioactividad de las hormonas tiroideas. Importancia clínica de los transportadores de membrana, de las desyodasas y
de los receptores nucleares. Juan Carlos Solís, Aurea Orozco, Carlota García, Ludivina Robles-Osorio, Carlos Valverde.
● Revista Cubana de Endocrinología. Interrelación entre hormonas tiroideas y crecimiento: importancia clínica. Dra.CM
Daysi A. Navarro Despaigne