9.

Antagonistas de los Receptores de Angiontensina II (ARAII)

Estos fármacos son los encargados de antagonizar las acciones de la

Angiotensina II, su nombre no debe de interpretarse que su acción es
antagonizar las acciones en el receptor 2 de Angiotensina II. (Son dos los
receptores de angiotensina: AT1 y AT2).

El angiotensinógeno que es de origen hepático en presencia de renina (Tip:

la rennina es una enzima digestiva), que ésta a su vez es secretada por las células
yuxtaglomerulares, transforma a la primera en Angiotensina I, que luego pasa a
ser Angiotensina II por acción de ECA (plasmática y pulmonar). La angiotensina II
en presencia de algunas aminopeptidasas pasa a ser angiotensina III, que exhibe
el 50% de la acción de la angiotensina II. Por el contario, la angiotensina IV es un
compuesto inactivo. En presencia de algunas endopentidasas la Angiotensina I
puede transformarse en angiotensina 1-7.

Existen dos receptores de angiotensina ya mencionados. Para antagonizar

la acción de la angiotensina, podemos trabajar usando:

1. Inhibidor de la renina: Aliskiren. Este es útil en nefrópatas. Existen

estudios que han determinado que no se pueden combinar IECAS con
ARA2, es uno ó el otro, ya que aumentan la mortalidad. Pero en
nefrópatas estos pxs reciben de todo (Aliskiren, β-bloqueantes,
IECAS) porque no se logra bajar la tensión.
2. IECAS
3. ARAII: los R. AT1 están ubicados en: vasos sanguíneos, cerebro,
riñón, útero, corazón, ovario, adipocitos, bazo y pulmón. Los R. AT2 se
encuentran en: tejido embrionario o crecimiento, pared vascular, SNC,
miometrio y glándula suprarrenal.
Si la Angiotensina II actúa a nivel de los R AT 1 va a producir:
vasoconstricción, aumento del remodelado ventricular,
remodelado vascular, hiperplasia celular, etc.
Pero si actúa con los R. AT2 más bien va a tener un efecto
antiproliferativo.

Mecanismo de acción de la angiotensina II con su receptor AT 1

El receptor, tiene 7 dominios transmembrana. Tiene un extremo

carboxilo terminal intracitoplasmático y su extremo aminoterminal es
extracitoplasmático.

1
 El ligando endógeno se une en las porciones externas de los dominios
2 y 3, provocando la activación del receptor al hacer que el extremo
carboxiterminal se una a nivel del espacio comprendido entre las porciones 5 y 6
dando como consecuencia la activación de la proteína G, que a su vez activa a
la PLC que causa la hidrólisis de fosfatidil inositol 4,5-bifostato en I3P y DAG.

El I3P va a hacer que se libere Ca del Retículo sarcoplasmático y

aumentar el Ca intracelular y si esto ocurre en el vaso sanguíneo ocurre
vasoconstricción.

Con el DAG va a ver entrada de Na, disminución de la concentración de H+

intracelular (por la activación del intercambiador Na/H), generando aumento del
pH que ocasiona un aumento de proteínas intracitoplasmáticas que provoca
crecimiento tisular (efecto proliferativo). A su vez causa aumento de fosfolipasa
A2 que genera aumento de la síntesis de eicosanoides y PG E2

Otros efectos del Ca

 Al aumentar la concentración de calcio, aumenta la contractibilidad

y FC
 Aumenta el tono vascular.
 Aumenta se secreción de aldosterona por parte de las glándulas
suprarrenal

Las acciones de los receptores AT2 consisten en:

1. Aumentar el flujo plasmático renal

2. Aumenta la natriuresis
3. Disminuye el crecimiento de las arterias
4. Disminuye la proliferación de células musculares lisas vasculares
del corazón.
5. Produce vasodilatación coronaria.

Acciones de la angiotensina mediadas por los R. AT1

1. SNC y periférico
 Aumento de la sed
 Aumento del tono simpático
 Síntesis y liberación de vasopresina

2
 2. Pared vascular
 Contracción de células musculares lisas,
 Crecimiento de células musculares lisas y fibroblastos,
 Por eso cuando damos un IECA o un antagonista de los AT1
estamos evitando el remodelado vascular, porque estamos
evitando el crecimiento de las células musculares lisas y
fibroblastos y que haya mayor síntesis y liberación de matriz
extracelular.
3. En el corazón
 Efecto cronotropico negativo
 Inotrópico positivo.
4. En el riñón
 Reduce el flujo sanguíneo renal,
 Aumento de la presión intraglomerular
 Reabsorción tubular de sodio.
5. En glándulas suprarrenales
 Síntesis y liberación de aldosterona
 Liberación de catecolaminas.

MECANISMO DE ACCION DE LOS ARA II

- Inhibe la entrada de Ca intracelular

- Acción antioxidante, aumentando la producción local de especies de
oxidantes del oxígeno que desempeña un papel clave en la inactivación
del NO y por lo tanto la disfunción endotelial. Los AR AT 1 disminuyen la
producción de aniones superóxido en diversos modelos experimentales
de HTA y ateroesclerosis mediante la disminución de enzimas como
NADP (P) oxidasa y xantinooxidasa, contribuyendo al aumento de la
disponibilidad de NO.
- Disminución de la PA, aumento del flujo sanguíneo renal, natriuresis,
disminución de la hipertrofia vascular en modelos experimentales de
hipertensión.

En la actualidad tenemos comercializados estos ARA II.

1. Candesartán (más potente)

2. Eprosartán
3. Irbesartán que se utiliza mucho en pacientes nefropatas.
4. Losartán en paciente con ACV más que todo.
5. Telmisartán en pacientes con síndrome metabólico diabético.

3
 6. Valsartán.
7. Olmesartán.

El médico dependiendo del paciente que tengamos, decidimos que ARA II

usaremos en él. Generalmente son drogas que se indican 1 VEZ AL DIA.

Los ARA II se dividen en 3 grupos

1. Los que bloquean selectivamente los receptores AT1

2. Los que bloquean los receptores AT2
3. Los que antagonizan de manera similar a ambos.

Los que hemos nombrado bloquean selectivamente a los receptores

AT1 y lo hacen por orden de potencia. El que más bloquea el AT1 es el
Candesartán (más potente) mayor que Irbesartán mayor que Telmisartán y
Valsartán son iguales y mayor que Losartán.

El Candesartán es el que demuestra mayor potencia para suprimir la

respuesta máxima a la angiotensina II. Viene en dosis de 8 a 32mg,
generalmente comenzamos con dosis bajas y subiendo hasta controlar la
tensión arterial.

En base a los estudios que se le realizan a los fármacos es que se dan

las indicaciones.

Con el Losartán se hicieron estudios en pacientes con hipertrofia del

ventricular izquierdo y nefropatía diabética, los estudios ELITE II y OPTIMAAL
en pacientes con IC, el estudio LIFE en pacientes con hipertrofia del VI, lo cual se
hizo el estudio comparando el Losartán con el atenolol y el estudio RENAA en
pacientes con nefropatía diabética.

 Se convierte en el hígado a metabolito activo.

 6-9h VM
 Excreción fecal sobre todo.
 Mínimo efecto con la comida.
 Dosis de 25-100mg diarios (generalmente se administra 1 vez al
día)

Con el Candesartán se hicieron 3 estudios en pacientes con IC, con

intolerancia a los IECA y disfunción diastólica.

 Se convierte en Candesartán por hidrolisis durante la absorción

GI.
 Se excreta sin cambios por bilis y heces.

4
  No efecto con alimentos.
 Dosis 8-32mg una vez al día.

Irbesartán que se usa en pacientes con nefropatía diabética, se encontró

que disminuye la microalbuminuria diabética, este fármaco no tiene metabolito,
el Telmisartán y el Irbesartán no son biotransformados.

 Absorción rápida
 VM 11-15h
 Dosis 150-300mg al día.

Valsartán que se usa en pacientes hipertensos, con IC con intolerancia a

los IECA, los estudios en pacientes IC, en pacientes posterior a un infarto,
tampoco tiene metabolito. 80-320 mg

Telmisartán que se usa en pacientes con hipertensión, el estudio ON

TARGET que demostró que no debemos combinar en un mismo paciente un IECA
con un ARA II ya que demostró que aumenta la mortalidad en estos pacientes sin
traerle ningún tipo de beneficio.

 no tiene metabolito activo

 VM 24h.
 no produce efecto con los alimentos.
 excretado sin cambios por bilis y heces.
 dosis de 40-80mg una vez al día.

Repitiendo.

 Losartán dosis 25-100mg una vez al día.

 Valsartán dosis 80-320mg una vez al día, éstas drogas hoy en día vienen
combinadas con un diurético como amlodipina, como el exforge HCT
que tiene Valsartán, amlodipina e hidrocloritiazida y con un solo
medicamento le está administrando 3 fármacos diferentes al paciente.

El Losartán que es mejor conocido es el Cozaar, el Losartán puede estar

combinado con Hidroclorotiazida que se llama Hyzaar y una nueva presentación
que se llama Cozaar amlo (Losartán y amlodipina) se usa mucho porque facilita al
paciente al cumplimiento el tratamiento. Candesartán que tiene mayor potencia de
todos, se comienza con dosis de de 8mg hasta 32mg una vez al día, Irbesartán
que se usa mucho en pacientes nefropatas de 150 a 300mg y Telmisartán
(micardis plus) que contiene hiroclorotiazida.

Efectos adversos:

5
  Efectos patológicos diversos sobre el desarrollo fetal por eso no
debe indicarse a pacientes embarazadas, ni IECAS ni ARA II
 Los ARA II deben indicarse con precaución ya que pueden producir
HTA, oliguria, sueño
 Hiperpotasemia, pacientes nefropatas que toman diuréticos
ahorradores de potasio

Efectos adversos más frecuentes: mareos 4%, insomnio 1%, hipotensión

con la primera dosis, infección respiratoria altas (muy poco frecuentes), congestión
nasal, náuseas y diarreas.

Contraindicados de forma absoluta: a pacientes hipersensibles a la

droga, hiperaldosteronismo primario, estenosis renal bilateral, durante el
embarazo o lactancia.

Interacciones farmacológicas: dosis elevadas de diuréticos producen

hipotensión, aumenta la concentración de IECAS, puede aumentar la
concentración de digoxina.

Acciones farmacológicas de los IECAS y ARA II: Son similares pero con
diferente mecanismo de acción, ambos producen disminución de la resistencia
vascular periférica total y disminución de la presión arterial porque producen
vasodilatación, reducción de la hipertrofia cardiaca, disminución del
remodelado arterial porque disminuyen el crecimiento de células musculares y de
los fibroblastos, aumento del flujo sanguíneo renal, y un moderador a corto
plazo de la diuresis y la natriuresis.

ARA II
- Bloqueo de la unión de la
angiotensina 2 a los receptores AT1
- Bloquean la acción de la
angiotensina
- Producen bloqueo de los receptores
AT1 con activación indirecta de los
receptores AT2
- Estimula la liberación de renina y
aumenta la concentración de
angiotensina en mucha menor
proporción y aumenta en menor
medida la angiotensina 1-7 por
retroalimentación.
IECA
- Bloquean la conversión de
angiotensina 1 hacia angiontensina
2
- Disminuyen la producción de
angiotensina 2
- La inhibición de la IECA supone una
inhibición de la degradación de
bradiquinina que a largo plazo
desempeña una factor principal en
las acciones de estos fármacos
- Aumentan la angiotensina 1-7