3/1/23, 14:14 Cólera: microbiología y patogenia - UpToDate

Cholera: Microbiology and pathogenesis

Autores: Regina LaRocque, MD, MPH, Jason B. Harris, MD, MPH
Redactor de sección: Stephen B. Calderwood, MD
Redactor adjunto: Elinor L. Baron, MD, DTMH

Divulgaciones de contribuyentes

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .

Revisión de la literatura actual hasta:  diciembre de 2022. | Última actualización de este tema:  13 de
abril de 2021.

INTRODUCCIÓN

El cólera es una enfermedad diarreica de deshidratación rápida causada por una bacteria
productora de toxinas, Vibrio cholerae.

El agente etiológico y la patogenia de la infección por V. cholerae toxígeno se revisan aquí. El

abordaje clínico de los pacientes con cólera se analiza por separado. (Consulte "Cólera:
características clínicas, diagnóstico, tratamiento y prevención" .)

Las infecciones debidas a otras cepas de V. cholerae que no causan cólera epidémico
también se analizan en otra parte. (Consulte "Infecciones debidas a Vibrio cholerae no
O1/O139" .)

MICROBIOLOGÍA

Agente etiológico  :  V. cholerae es un bacilo gramnegativo distintivo con forma de coma.
Los organismos son muy móviles y poseen un solo flagelo polar. V. cholerae es tolerante a
la sal, requiere NaCl para crecer (halofílico) y existe naturalmente en ambientes acuáticos.
Mientras que en ambientes acuáticos, V. cholerae puede entrar en una forma viable pero
no cultivable [ 1 ]. Sin embargo, V. cholerae crece fácilmente a partir de muestras clínicas,
incluidas heces y exudados rectales, y puede identificarse en laboratorios de microbiología
utilizando medios selectivos y pruebas bioquímicas. (Consulte "Cólera: características
clínicas, diagnóstico, tratamiento y prevención", sección sobre 'Diagnóstico' ).

Sólo las cepas de V. cholerae productoras de toxina del cólera (toxigénicas) están asociadas
con el cólera. Mientras que algunos V. cholerae ambientales son toxigénicos y capaces de
causar cólera, la mayoría de los aislamientos ambientales de V. cholerae no son toxigénicos.
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Las cepas toxigénicas albergan un bacteriófago filamentoso (CTXΦ) que codifica la toxina
del cólera [ 2 ]. (Consulte 'Características genómicas' a continuación).

Clasificación  :  V. cholerae es una especie diversa e incluye variantes patógenas y no

patógenas. El organismo se puede clasificar serológicamente en función de las diferencias
en la estructura del antígeno O de su lipopolisacárido. Se han informado más de 200
serogrupos de V. cholerae . Sin embargo, sólo los serogrupos O1 y O139 se han asociado
con epidemias de cólera a gran escala [ 3 ]. Otros serogrupos generalmente se agrupan
como V. cholerae "no O1, no O139". V. cholerae no productor de toxinas O1/O139se han
asociado con casos aislados o pequeños brotes de diarrea deshidratante, mientras que las
cepas no O1/O139 no productoras de toxinas se han asociado con gastroenteritis
esporádica y sepsis. (Consulte "Infecciones debidas a Vibrio cholerae no O1/O139" .)

Serogrupo O1  :  V. cholerae O1 es la causa de la actual pandemia mundial de cólera y se

divide en dos serotipos principales, Inaba y Ogawa, que se diferencian por la presencia de
un solo grupo metilo en el antígeno polisacárido específico de Ogawa O. El cambio entre
los serotipos Ogawa e Inaba surge de mutaciones en la metiltransferasa WbeT [ 4 ].

V. cholerae O1 también se divide en dos biotipos, El Tor y clásico, que se diferencian por
distinciones bioquímicas y susceptibilidad a bacteriófagos específicos. Las pandemias
anteriores de V. cholerae fueron causadas por el biotipo clásico, pero ahora se cree que se
ha extinguido. En las pruebas microbiológicas convencionales, las cepas clásicas de V.
cholerae O1 son sensibles a la polimixina B , tienen una prueba de Voges-Proskauer
negativa (que detecta el producto metabólico acetoína) y no aglutinan los glóbulos rojos de
pollo.

Serogrupo O139  :  V. cholerae O139 surgió en 1992 y fue una causa importante de cólera
epidémico durante una década, pero ya no es una causa importante de cólera. La cepa
epidémica O139 surgió a través de la adquisición de una única isla genómica, la región rfb,
que incluía los genes necesarios para la síntesis del antígeno O139 pero, por lo demás, el
organismo era idéntico a las cepas O1 de V. cholerae que circulaban previamente [ 5,6 ].

Características genómicas  :  el genoma de V. cholerae y otras especies de Vibrio contiene

dos cromosomas. Esta característica es distinta de muchas otras bacterias. El primer
genoma de referencia de V. cholerae se derivó de una cepa, N16961, una cepa de V.
cholerae O1 El Tor que se aisló de un paciente de cólera en Bangladesh en 1971 [ 7 ]. V.
cholerae puede evolucionar rápidamente mediante la adquisición de elementos genéticos
móviles. Las características notables del genoma de V. cholerae incluyen:

● CTXΦ: las cepas de V. cholerae que producen toxinas contienen el bacteriófago CTXΦ.
(Un bacteriófago lisogénico es un virus que infecta bacterias e inserta su material

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genético en el genoma de la bacteria huésped). Este bacteriófago puede transmitirse

entre bacterias e incluye los genes que codifican la toxina del cólera [ 2 ].

● VPI: la isla de patogenicidad de Vibrio (VPI) [ 8 ] contiene los genes que codifican la
toxina corregulated pilus (TCP), una estructura bacteriana especializada en cepas
patógenas que permite la colonización del intestino humano [ 9 ]. La producción de
TCP se coordina con la producción de la toxina del cólera [ 10 ]. TCP es también el
receptor del bacteriófago CTXΦ [ 2 ].

● SXT/R391 ICE : el elemento integrador y conjugativo (ICE) SXT/R391 es una parte

importante del genoma que permite que V. cholerae adquiera ciertos tipos de ADN
extraño y ha permitido que la bacteria adquiera fenotipos de resistencia a los
antibióticos [ 11 ]. Se identificó por primera vez en V. cholerae O139 [ 11 ].
Posteriormente, esta región adquirida horizontalmente se encontró en la pandemia
V. cholerae O1 El Tor.

Epidemiología molecular  :  el uso de la secuenciación del genoma completo y los

polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) como marcadores de alta resolución ha
permitido una mejor comprensión de la evolución de V. cholerae . Durante los últimos dos
siglos, ha habido siete pandemias de V. cholerae [ 3 ] . V. cholerae O1 El Tor es la causa de la
séptima pandemia actual. Un estudio de 154 aislamientos representativos de las cepas de
El Tor (7PET) de la séptima pandemia confirmó que esta pandemia representa la expansión
de un solo linaje bacteriano con un clon ancestral común más reciente estimado hasta la
fecha en 1952 [ 5]. Este análisis también mostró que la actual pandemia global de cólera en
realidad ha estado compuesta por tres ondas independientes de transmisión, cada una de
las cuales coincidió con una importante adquisición de nuevo material genético, lo que
confirió mayor estabilidad ambiental, resistencia a los medicamentos o virulencia a las
cepas de V que circulaban anteriormente. cholerae [ 5 ]:

● La actual pandemia de cólera comenzó con la aparición del biotipo El Tor de V.

cholerae O1, que reemplazó al biotipo clásico que circulaba previamente, lo que llevó
a la aparente extinción del biotipo clásico [ 5 ].

● Se produjo una segunda ola cuando las cepas pandémicas originales de V. cholerae
O1 El Tor fueron reemplazadas por cepas aisladas de V. cholerae O1 que contenían el
elemento de resistencia al antibiótico SXT/R391. Las cepas de V. cholerae O139
surgieron y están incluidas en esta segunda ola.

● La tercera ola, en la que se estima que el clon ancestral común más reciente se
originó en 1988, se asoció con la adquisición de una variante de la toxina del cólera
que compartía características de una secuencia de la toxina del cólera observada
previamente en el biotipo clásico ahora extinto.

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Cada ola de transmisión se originó en el sur de Asia antes de extenderse a lugares

distantes de Asia, África, América del Sur y el Caribe [ 5 ].

Los estudios de mayor resolución de la epidemiología molecular de V. cholerae han

aplicado el análisis del genoma completo en diferentes escalas espaciales y temporales
para aprender más sobre la generación de diversidad genética dentro de los huéspedes, la
transmisión dentro de los hogares, el origen de epidemias individuales y los factores que
dan forma. la epidemiología del cólera dentro de una región o continente individual. A
modo de ejemplo, el muestreo de cepas en África y América del Sur ha revelado
información detallada sobre la transmisión del cólera pandémico en estos continentes. En
África, ha habido al menos 11 introducciones de 7PET V. cholerae desde 1970, incluidas cinco
introducciones distintas de V. cholerae resistente a múltiples fármacos desde Asia desde
2000 [ 12]. En América del Sur, ocurrieron dos transmisiones intercontinentales separadas
de 7PET V. cholerae cuando se introdujo una cepa 7PET de primera ola en Perú en 1991 y
cuando se introdujeron cepas 7PET de tercera ola en Haití en 2010 [ 13 ]. Los análisis
genómicos demostraron rápidamente que el origen de 7PET V. cholerae en Haití podría
rastrearse hasta la introducción de una única cepa que había estado circulando
recientemente en el sur de Asia, en contra de la idea de que la epidemia se había originado
a partir de una cepa ambiental local [ 14 ]. Desde entonces, análisis adicionales han
confirmado que los aislamientos de Haití son prácticamente idénticos a los de Nepal [ 15
].], un hallazgo consistente con la evidencia epidemiológica que relaciona los primeros
casos en Haití con un área contaminada con aguas residuales sin tratar provenientes de las
fuerzas de estabilización de Nepal en una base de las Naciones Unidas [ 15 ].

PATOGÉNESIS

V. cholerae puede causar una infección asintomática o leve. Sin embargo, V. cholerae
también puede causar una diarrea secretora excepcionalmente grave que puede ser
mortal en menos de 12 horas [ 16 ]. Se cree que la dosis infecciosa de V. cholerae requerida
para causar cólera es relativamente alta; un inóculo de 10 8 V. cholerae o superior
generalmente da como resultado una infección grave en voluntarios sanos de América del
Norte [ 17,18 ].

Para que ocurra la infección, V. cholerae debe sobrevivir al ambiente ácido del estómago y
luego formar colonias de bacterias en la superficie del intestino delgado. Los organismos
adheridos al intestino delgado producen la toxina del cólera (CT), que es responsable de la
profunda diarrea secretora que es el sello distintivo del cólera. Tan solo 5 microgramos de
CT ingeridos pueden simular una enfermedad similar al cólera [ 19 ]. (Consulte
'Colonización' a continuación y 'La toxina del cólera y la patogenia de la diarrea secretora' a
continuación).

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La exposición previa y la inmunidad, la nutrición, los factores genéticos y la interacción con

otros microbios pueden influir en la susceptibilidad humana al cólera. (Consulte
'Susceptibilidad del huésped' a continuación e 'Interacciones con otros microbios' a
continuación).

Colonización  :  después de la ingestión de V. cholerae y su paso por el tracto

gastrointestinal superior, los organismos colonizan el intestino delgado. Un factor
importante para la colonización es el pilus corregulado por toxinas (TCP), que es una
estructura similar a una cuerda producida por V. cholerae toxigénica [ 9 ]. TCP también
conduce a la agregación bacteriana y probablemente permite que las bacterias se resistan
a ser eliminadas por la bilis [ 20 ]. La motilidad bacteriana es otro factor importante para la
colonización, y un sello distintivo de V. cholerae es la rápida propulsión de la bacteria por
un solo flagelo que le permite nadar a través de la mucosa y llegar a la superficie mucosa [
21 ].

La toxina del cólera y la patogenia de la diarrea secretora  :  la toxina del cólera (CT) es
el principal factor de virulencia de las cepas patógenas de V. cholerae y es la causa principal
de la diarrea acuosa profusa característica del cólera. CT es una toxina de proteína AB 5
que consta de una única subunidad A (CtxA) unida de forma no covalente a un anillo en
forma de rosquilla de cinco subunidades B (CtxB). Una vez que coloniza la superficie
epitelial, V. cholerae secreta CT. La modificación postraduccional por una proteasa corta la
subunidad CtxA, produciendo dos porciones de CtxA que permanecen conectadas por un
solo enlace disulfuro [ 22 ].]. El pentámero CtxB se adhiere con alta afinidad a la superficie
apical de las células epiteliales del intestino delgado a través del receptor
monosialogangliósido GM 1 [ 23 ]. Toda la CT luego sufre endocitosis a través de una vía de
transporte retrógrada y viaja al retículo endoplásmico, donde la CtxA se escinde en dos
cadenas polipeptídicas mediante la reducción de un enlace disulfuro para producir los
péptidos CtxA 1 y CtxA 2 [ 24 ]. La CtxA 1 enzimáticamente activa se transloca al citosol,
donde activa la adenilil ciclasa regulada por proteína G [ 25 ].]. Esto aumenta las
concentraciones de AMP cíclico intracelular, lo que da como resultado la secreción de
cloruro a través de los canales reguladores de la conductancia transmembrana de la
fibrosis quística apical (CFTR) y la inhibición de la absorción de cloruro de sodio [ 26 ]. El
resultado final es la secreción masiva de líquido en el intestino delgado, lo que resulta en
grandes pérdidas de líquido con altas concentraciones de sodio, cloruro, bicarbonato y
potasio [ 27 ].

Si bien la CT es la causa bacteriana próxima de la diarrea secretora y la pérdida rápida de

líquidos asociada con el cólera , otros factores bacterianos también contribuyen a la
patogenia de V. cholerae . Un factor de virulencia notable es la sialidasa de V. cholerae ,
NanH (o VcN), que remodela los gangliósidos intestinales y aumenta la disponibilidad del
receptor GM 1 , aumentando los efectos de la CT [ 28 ]. Junto con los lipopolisacáridos y CT,
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NanH es un tercer objetivo inmunodominante de la respuesta inmunitaria humana al

cólera [ 29 ], y se supone que V. choleraees una infección restringida a humanos debido a la
pérdida evolutiva en humanos del ácido N-glicolilneuramínico, que es resistente a los
efectos de la sialidasa de V. cholerae [ 30 ].

Regulación de la virulencia  —  Toxigenic V. cholerae coordina la expresión de los genes

de virulencia a través de una red reguladora conocida como el regulón ToxR [ 31 ]. Esta red
responde e integra señales ambientales complejas, que pueden incluir niveles de
aminoácidos, densidad de células bacterianas (a través de vías de detección de quórum) y
otros mecanismos. Los componentes aguas abajo del regulón ToxR están controlados por
ToxT, un activador transcripcional que activa directamente la transcripción de genes que
codifican CT, TCP y otros factores de virulencia de V. cholerae toxigénico [ 31 ] .

Hiperinfecciosidad  :  V. cholerae excretada por humanos con cólera es más de cien veces
más infecciosa en ratones en comparación con los organismos cultivados in vitro [ 32,33 ].
Esta hiperinfecciosidad es transitoria y se pierde en menos de 24 horas después de que la
bacteria se excreta en el medio ambiente [ 34 ]. Sin embargo, los modelos epidemiológicos
sugieren que la propagación de persona a persona por V. cholerae hiperinfecciosa
contribuye a la naturaleza explosiva [ 35 ] de las epidemias de cólera. Los estudios de V.
cholerae excretados en las heces humanas sugieren que la regulación a la baja de los
genes de quimiotaxis puede contribuir a este fenotipo hiperinfeccioso [ 36 ].

Susceptibilidad del huésped  :  la mayoría de los factores de riesgo del cólera reflejan el
modo subyacente de transmisión a través de alimentos y agua contaminados. Sin
embargo, se han identificado una serie de factores específicos del huésped asociados con
un mayor riesgo de infección por V. cholerae y cólera que reflejan la interacción biológica
entre el huésped y el patógeno.

Un determinante importante de la susceptibilidad del huésped al cólera es la inmunidad

adquirida a través de una infección previa o vacunación contra el cólera (consulte "Cólera:
características clínicas, diagnóstico, tratamiento y prevención", sección sobre 'Vacunas' ).
Tanto los estudios longitudinales como los de desafío en humanos en áreas endémicas
demuestran que un solo episodio de cólera protege contra la infección posterior [ 37,38 ].
Sin embargo, esta protección es específica del serogrupo, y el nivel y la duración de la
protección después de la infección por V. cholerae O1 varía según el biotipo y el serotipo
del organismo [ 39 ].

Las personas con el grupo sanguíneo O tienen más probabilidades de desarrollar cólera
grave que las personas con otros grupos sanguíneos [ 40,41 ]. El mecanismo para esto es
incierto. En un estudio de cohorte de Bangladesh, el grupo sanguíneo O se asoció en
realidad con un menor riesgo de infección por V. cholerae en general a pesar del riesgo de
una mayor gravedad de la enfermedad una vez infectado, lo que sugiere una
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susceptibilidad a los efectos de la toxina del cólera en lugar de una mayor susceptibilidad a
la colonización. [ 41,42 ].

También es probable que otras variaciones genéticas afecten el riesgo de desarrollar

cólera. Como ejemplo, un estudio de genes candidatos demostró que las variantes en la
proteína de inmunidad innata BPIFB1 (también conocida como LPLUNC1) están asociadas
con la susceptibilidad al cólera [ 43 ]. Un estudio de todo el genoma de una población de
una región endémica de cólera en Bangladesh encontró una serie de regiones genéticas,
incluidos genes relacionados con la inmunidad innata y la codificación de canales de
potasio, asociados con el cólera [ 44 ].

Otros factores del huésped también modulan la susceptibilidad a la infección. Las bacterias
ingeridas deben sobrevivir a la barrera de ácido gástrico del estómago para llegar al
intestino delgado. V. cholerae es sensible al ácido gástrico y la hipoclorhidria reduce la dosis
infecciosa necesaria para causar la infección [ 45 ]. Entre los factores nutricionales, la
deficiencia de retinol se asocia con un mayor riesgo de cólera, y se ha demostrado
sistemáticamente que la lactancia materna protege contra el cólera [ 46,47 ].

Interacciones con otros microbios

Microbiota intestinal  :  el análisis metagenómico durante y después del cólera

demuestra que el cólera altera drásticamente la microbiota intestinal y luego experimenta
un patrón reproducible de repoblación sucesiva [ 48,49 ]. Esta repoblación puede reflejar la
acumulación de taxones bacterianos de la microbiota intestinal en la infancia [ 49 ]. El
patrón de repoblación microbiana después del cólera puede verse afectado por cambios
en los niveles de carbohidratos y oxígeno entérico después de una enfermedad diarreica [
48 ].

Antes de la exposición a V. cholerae , la microbiota intestinal también puede predecir la

susceptibilidad al cólera. En un estudio de contactos domésticos de pacientes con cólera,
ciertos taxones en el microbioma intestinal (como Paracoccus animovorans , que promueve
el crecimiento de V. cholerae ) se asociaron con un mayor riesgo de infección, mientras que
otros se asociaron con una disminución del riesgo de infección [ 50 ]. Además, una cepa
vacunal candidata viva atenuada de V. cholerae fue capaz de proteger contra la infección
por V. cholerae en un modelo de cólera en conejos lactantes a través de un efecto de tipo
probiótico (después de la colonización con la cepa vacunal pero antes de la inducción de la
inmunidad) [ 51]. En ratones gnotobióticos, el trasplante de microbiomas fecales humanos
con especies bacterianas clave que producen hidrolasas de sales biliares, como Blautia
obeum, redujo la colonización por V. cholerae [ 52 ]. Estos hallazgos sugieren que las
interacciones de la microbiota intestinal de V. cholerae pueden aprovecharse en última
instancia para proporcionar una protección eficaz contra el cólera humano.

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Bacteriófagos líticos  :  los bacteriófagos líticos son virus que matan bacterias. Se han
identificado una serie de fagos líticos que atacan a V. cholerae toxigénica [ 53 ]. La evidencia
de los estudios ambientales sugiere que el aumento de las cantidades de fagos líticos en el
medio ambiente puede coincidir con la terminación de las epidemias de cólera [ 54,55 ].
Además, se ha demostrado que la ingestión simultánea de V. cholerae toxigénico y fago lítico
ejerce una fuerte presión selectiva para que la bacteria desarrolle mutaciones que pueden
hacerla menos virulenta para resistir la destrucción por el bacteriófago [ 56 ].

RESUMEN

● Vibrio cholerae es un bacilo gramnegativo facultativo que se encuentra en ambientes

acuáticos. Sólo las cepas de V. cholerae productoras de toxina del cólera (toxigénicas)
son capaces de causar cólera, una enfermedad diarreica que deshidrata rápidamente.
(Ver 'Agente etiológico' arriba.)

● V. cholerae se clasifica serológicamente, con más de 200 serogrupos informados. Solo

los serogrupos O1 y O139 se han asociado con epidemias de cólera a gran escala. V.
cholerae O1 puede clasificarse además por serotipo o biotipo. V. cholerae O1 biotipo El
tor es la causa de la actual pandemia mundial de cólera. (Ver 'Clasificación' arriba y
'Epidemiología molecular' arriba.)

● La transferencia horizontal de genes es el principal mecanismo responsable de la

evolución de V. cholerae patógena . (Consulte 'Características genómicas' más arriba y
'Epidemiología molecular' más arriba).

● Para que ocurra la infección, V. cholerae debe sobrevivir al ambiente ácido del
estómago, colonizar el intestino delgado y producir la toxina del cólera, una toxina
bacteriana AB 5 que es la causa principal de la diarrea acuosa profusa característica del cólera. (Ver
'Patogénesis' arriba.)

● La exposición previa y la inmunidad, la nutrición, los factores genéticos y la

interacción con otros microbios pueden influir en la susceptibilidad humana al cólera.
(Consulte 'Susceptibilidad del huésped' más arriba e 'Interacciones con otros
microbios' más arriba).

AGRADECIMIENTO : El equipo editorial de UpToDate agradece a Joan R Butterton, MD,

quien contribuyó a una versión anterior de esta revisión de tema.

El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .

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Tema 2682 Versión 19.0

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