Principios básicos y aplicaciones clínicas de la edición del genoma basada

en CRISPR

El campo de la edición del genoma ha dado un gran salto desde el descubrimiento

de los sistemas de repeticiones palindrómicas cortas (CRISPR)/asociadas a
CRISPR (Cas) agrupadas y regularmente interespaciadas. Desde su debut, las
tecnologías de edición del genoma basadas en CRISPR han avanzado
enormemente en poco menos de 10 años, dando esperanza a muchos pacientes
que padecen trastornos genéticos que carecen de un tratamiento eficaz.

El sistema CRISPR-Cas es un sistema de endonucleasas guiadas por ARN

programable que consta de 1) una enzima Cas y 2) una guía de ARN. La ubicación
específica y el ARN guía a la enzima Cas a la secuencia objetivo mediante un simple
emparejamiento de bases. La edición real del genoma ocurre en el proceso de
reparación de roturas de doble cadena creadas por el sistema CRISPR-Cas. Dos
vías principales son responsables de dicha reparación: reparación dirigida por
homología y unión de extremos no homólogos (NHEJ), con NHEJ predominante en
células de mamíferos.

Con el desarrollo de las variantes de Cas9, se diseñaron nuevos editores del

genoma para permitir la edición precisa del genoma de una manera diferente.
Primero, la fusión de una nickasa Cas9 con una citidina o adenosina desaminasa
resultó en la invención de los editores de base, que permitió conversiones de un
solo nucleótido en el genoma. Más recientemente, los investigadores adjuntaron
una transcriptasa inversa a una nickasa Cas9, lo que resultó en la creación de
editores principales, que puede generar casi cualquier tipo de edición del genoma
y, por lo tanto, tiene el mayor potencial entre los sistemas desarrollados hasta la
fecha.

APLICACIONES CLÍNICAS DE LA EDICIÓN DEL GENOMA BASADA EN CRISPR

Edición del genoma ex vivo: El primer ensayo clínico sobre la edición del genoma
ex vivo basado en CRISPR intentó tratar la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). La interrupción del gen CCR5 , que
codifica un importante co-receptor para la entrada viral, fue inducida por la
nucleofección de complejos de ribonucleoproteína dirigidos a CCR5 en células
madre y progenitoras hematopoyéticas derivadas del paciente (HSPC), que
posteriormente se transfirieron de nuevo al paciente. Recientemente, un ensayo
clínico que intentó tratar enfermedades monogenéticas graves con la edición del
genoma basada en CRISPR informó resultados prometedores. 31 La enfermedad
de células falciformes y la talasemia beta representan grupos distintos de
hemoglobinopatías hereditarias causadas por mutaciones en el gen de la subunidad
beta de la hemoglobina ( HBB ), que conducen a proteínas de globina beta
mutantes, reducidas o ausentes. La edición del genoma ex vivo basada en CRISPR
también se ha aplicado al tratamiento de cánceres refractarios.

En el primer informe de la edición del genoma in vivo basada en CRISPR, esta

tecnología se aplicó a la amiloidosis por transtiretina, o amiloidosis ATTR, que
resulta de la acumulación de la proteína transtiretina (TTR) mal plegada en los
tejidos.

Jesús Alberyan Cortés Díaz

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