Terapia Fotodinámica Del Cáncer Utilizando Liposomas Como Sistema Avanzado de Administración de Fotosensibilizadores Vesiculares - ScienceDirect

Journal of Controlled Release
Volume 339, 10 de noviembre de 2021 , páginas 75-90
Artículo de revisión
Terapia fotodinámica del cáncer usando liposomas como un

sistema avanzado de administración de fotosensibilizador
vesicular
Saeid Moghassemi a, Arezoo Dadashzadeh a, Ricardo Bentes Azevedob, Olivier Feronc _, Christiani A. Amorim a
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https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.09.024 Obtener derechos y contenido
Resumen
The multidisciplinary field of photodynamic therapy (PDT) is a combination of photochemistry
and photophysics sciences, which has shown tremendous potential for cancer therapy
application. PDT employs a photosensitizing agent (PS) and light to form cytotoxic reactive
oxygen species and subsequently oxidize light-exposed tissue. Despite numerous advantages of
PDT and enormous progress in this field, common PSs are still far from ideal treatment because
of their poor permeability, non-specific phototoxicity, side effects, hydrophobicity, weak
bioavailability, and tendency to self-aggregation. To circumvent these limitations, PS can be
encapsulated in liposomes, un sistema avanzado de administración de fármacos que ha
demostrado la capacidad de mejorar la permeabilidad de los fármacos en las membranas
biológicas y la carga de agentes hidrofóbicos y lipofílicos. Además, los liposomas también se
pueden recubrir con agentes de direccionamiento para mejorar la eficacia de la administración.
La presente revisión tiene como objetivo resumir los principios de la TFD, varias generaciones de
PS, nanopartículas cargadas con PS , liposomas y su impacto en la TFD, luego discutir las
estrategias recientes de terapia fotodinámica contra el cáncer que utilizan liposomas como
vectores cargados con PS y resaltar las posibilidades y perspectivas futuras.
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Palabras clave
Terapia fotodinámica; liposoma; Sistemas de administración de medicamentos;
nanopartícula; Nanomedicina
1 . Introducción
El cáncer es actualmente una de las principales causas de muerte en todo el mundo, con casi 10
millones de muertes reportadas en 2018 [ 1 ]. Hasta ahora, se han empleado algunos tratamientos
tradicionales contra el cáncer, que incluyen radioterapia, quimioterapia e hipertermia, o una
combinación de ellos. Aún así, sus desventajas, particularmente la baja selectividad tumoral y los
altos efectos secundarios, los alejan del tratamiento ideal [ 2 , 3 ]. Se ha prestado atención a la
terapia fotodinámica (TFD) como otra estrategia para el tratamiento del cáncer debido a la
creación de una terapia no invasiva contra el cáncer y su tratamiento local y relativamente
selectivo [ 4 ].]. A pesar de sus considerables beneficios, la PDT convencional sufre varias
desventajas. Algunos fotosensibilizadores comunes (PS) han mostrado efectos secundarios no
deseados y poca biodisponibilidad debido a su hidrofobicidad y tendencia a la autoagregación [ 5 ,
6 ].
Por otro lado, en las últimas décadas, los liposomas, que son sistemas vesiculares avanzados de
administración de fármacos (DDS) que contienen un núcleo de solución acuosa rodeado de una
bicapa autoensamblada de fosfolípidos , han mostrado un gran potencial para prolongar el
tiempo de circulación sanguínea y aumentar permeabilidad del fármaco en las membranas
biológicas [ 7 , 8 ]. Numerosas ventajas de los liposomas, como la potencia de carga de agentes
hidrofóbicos e hidrofílicos y la capacidad de ser funcionalizados, los hacen aptos para varios tipos
de aplicaciones, como terapia dirigida contra el cáncer, tratamiento de trastornos de la piel,
vacunas y terapia génica [ [9] , [10] , [11] ].
Una de las aplicaciones más recientes y exitosas de los liposomas es la carga de agentes
fotodinámicos comunes para mejorar su solubilidad, especificidad, biodisponibilidad y tendencia
a la agregación [ 12 , 13 ]. Por lo tanto, los fotosensibilizadores liposomales como formulaciones
de tercera generación han mostrado un gran potencial para aumentar la eficacia de la terapia
fotodinámica contra el cáncer [ 14 ]. El objetivo de esta revisión es ilustrar el concepto principal
de TFD, liposomas y sus características principales, brindando una actualización detallada de las
aplicaciones de los liposomas en las estrategias de TFD para el tratamiento de varios tipos de
cáncer, destacando el impacto de los liposomas en comparación con el uso de formulaciones
comunes sin encapsulación liposomal y evaluación de otras posibilidades de liposomas cargados
con PS.
2 . PDT en la terapia del cáncer

Se ha demostrado que la PDT es un enfoque exitoso para tratar el cáncer de pulmón temprano, el
cáncer de esófago de Barrett, el cáncer de vejiga y las neoplasias malignas de cabeza y cuello.
Además, se ha considerado el mejor tratamiento para el cáncer de piel [ [15] , [16] , [17]]. El enfoque
de PDT emplea una sustancia química fotosensibilizante, llamada agente fotosensibilizante o PS,
que se acumula activa o pasivamente dentro del sitio del tumor y se activa una vez que se expone
a la luz en una longitud de onda apropiada para erradicar las células malignas. Después de la
exposición, el PS pasa de su estado fundamental de baja energía a un estado de excitación
singulete de corta duración, y un cruce entre sistemas provoca la generación de PS excitado por
triplete con un nivel de energía más bajo y una vida más larga. El PS activado transfiere la energía
absorbida de sus estados excitados por triplete al oxígeno molecular y genera especies reactivas de
oxígeno citotóxicas (ROS), como peróxidos de hidrógeno, anión superóxido y radicales hidroxilo .
(Tipo i). La energía PS excitada también puede provocar la formación de un estado de oxígeno
excitado por singlete (oxígeno singlete, 1 O 2 ). El proceso fotoquímico de tipo II es cuando el
oxígeno singulete , que es capaz de oxidar el tumor objetivo ( Fig. 1 ) [ 18 , 19 ]. Las especies
reactivas generadas por ambos tipos de TFD pueden reaccionar con biomoléculas, lo que conduce
a (i) desencadenar la muerte celular por necrosis, apoptosis y autofagia, de manera individual o
simultánea, (ii) causar lesión vascular y, por lo tanto, isquemia tumoral , y (iii) causar
indirectamente cáncer muerte celular por activación del sistema inmunitario del huésped contra
antígenos tumorales [ [18], [19] , [20] , [21] , [22] ].
Figura 1 . Esquemáticamente el mecanismo de PDT de tipo I y tipo II de la generación de oxígeno

y ROS singulete después de la irradiación de luz en el tejido objetivo.
2.1 . Parámetros efectivos en PDT

La metodología y la eficacia de la PDT dependen del tipo de PS, la luz expuesta, la concentración
de oxígeno que rodea al objetivo y la cantidad de absorción de PS en las células objetivo ( Fig. 2 ) [
23 , 24 ]. En general, varias propiedades de los tipos de PS dependen de sus características
fisicoquímicas, como la hidrofobicidad , los grupos cargados, la relación carga-masa y el tipo y
número de anillos, que pueden afectar la eficiencia de la TFD [ 25 ]. Uno de los parámetros
fisicoquímicos más efectivos de los PS es el rendimiento cuántico de oxígeno singlete ( 1 O 2 QY),
es decir , la cantidad de generación de oxígeno singlete por fotón absorbido por el PS, que muestra
la actividad de sus formulaciones [ 26 ,27 ]. El valor de la mitad de la concentración inhibitoria
máxima (IC 50 ) es otro parámetro importante que representa la concentración determinada que
proporciona una inhibición de la proliferación celular del 50 % en comparación con el control, y
se define para cada PS. Los parámetros efectivos que influyen en el valor de PS IC 50 son el tipo de
PS, la luz expuesta, el tiempo de incubación y las células tratadas [ 28 , 29 ]. Otra característica del
PS que juega un papel vital en el mecanismo del tipo de muerte celular es tener una localización
subcelular específica en diferentes orgánulos, como las mitocondrias, los lisosomas, el retículo
endoplasmático y la membrana plasmática [ 30 ].]. Por otro lado, la condición de la luz expuesta
puede afectar la cantidad de fototoxicidad de PS a través de sus diversas longitudes de onda,
densidad de energía y tiempo de exposición [ 31 , 32 ]. Para minimizar los efectos secundarios de
la PDT, la luz expuesta debe ser fuertemente absorbida por el PS y pobremente por los tejidos. La
ventana óptica de los tejidos biológicos es de longitudes de onda entre 650 y 800 nm, que
muestran una baja absorción de luz [ 18 , 19 ].

figura 2 Tipo de PS , luz expuesta y concentración de oxígeno como tres parámetros vitales en
PDT .
2.2 . Clasificación de fotosensibilizadores

Según su evolución, los PS se han clasificado en primera, segunda y tercera generación ( fig. 3 ).
Los primeros PS en la aplicación clínica se desarrollaron en la década de 1970 y principios de los
80, también conocidos como PS de primera generación, que eran principalmente derivados de
hematoporfirina (HpD) o porfímero de sodio (Photofrin®), incluidos monómeros , dímeros y
oligómeros de porfirina . Debido a varias desventajas de los PS de primera generación, como la
baja selectividad tumoral, la absorción deficiente de la luz en la porción del espectro con una
penetración óptima de la luz en el tejido y la fotosensibilidad prolongada de la piel , los PS de
segunda generación, como la hipericina, la clorina e6 (Ce6), Al(III) ftalocianina El ácido
tetrasulfónico de cloruro (AlPcS4) y la ftalocianina de zinc (ZnPc) se han desarrollado desde finales
de la década de 1980. Incluyen varios derivados de porfirinas, ftalocianinas, naftalocianinas,
clorinas y bacterioclorinas , y la longitud de onda específica expuesta para su activación está entre
650 y 800 nm [ 24,25]. En comparación con HpD, los PS de segunda generación presentaron
mayores rendimientos cuánticos de oxígeno singulete, más selectividad tumoral y tiempo de
acumulación tisular y menos efectos secundarios, más especificidad de fototoxicidad y mayor
eficiencia de absorción[33],[34],[35]]. Si bien se han utilizado para tratartumores sólidossin ningún
tipo de toxicidad en ausencia de luz, su afinidad selectiva tuvo que mejorarse para aumentar la
eficiencia y la seguridad de la TFD [ 36 , 37 ]. Para mejorar las propiedades ópticas/fotoquímicas
subóptimas y la farmacocinética desfavorable de estos PS y maximizar la selectividad tumoral, se
han desarrollado PS de tercera generación [ 38 , 39 ].

Figura 3 . Estructura esquemática de ejemplos típicos de tres generaciones diferentes de PS.
Actualmente, hay dos formas de fabricar PS de tercera generación: (a) modificación de PS de

segunda generación con conjugación de péptidos y anticuerpos para obtener PS específicos o (b)
utilizar NP para encapsular o conjugar PS para aumentar su afinidad y absorción en el tejido
objetivo y eliminar los efectos secundarios fototóxicos [ 22 , 40 ]. Hasta ahora, los PS de tercera
generación han sido ampliamente estudiados utilizando varios tipos de nanopartículas para PDT,
como entre otros, NP de oro [ [41] , [42] , [43] ], NP de sílice [ [44] , [45 ] , [46] ], PLGA (Poly(D, l -
lactide- co-glicólido))-NP [ [47] , [48] , [49] ], TiO 2 (dióxido de titanio)-NP [ [50] , [51] , [52] ], micelas
[ [53] , [54 ] , [55] ] y liposomas [ [56] , [57] , [58] ]. El DDS más ideal utilizado para la aplicación de
TFD es un transportador biodegradable, biocompatible con una inmunogenicidad mínima, capaz
de tener un suministro selectivo de PS sin absorción por células no diana y capaz de administrar
el PS en su forma monomérica, lo que reduce la probabilidad de agregación [ 12 ]. , 13]. Los
liposomas como vesículas a base de lípidos con una membrana bicapa hecha por fosfolípidos
biocompatibles se han utilizado con éxito y ampliamente para encapsular agentes farmacéuticos
para diversas aplicaciones, en particular, la terapia contra el cáncer [ 59 ]. Pueden cargar PS con
una alta eficiencia de atrapamiento, cambiar su solubilidad, mejorar su biodisponibilidad y evitar
la reducción de los rendimientos cuánticos de oxígeno singulete debido a la reducción de la
tendencia a la agregación de PS. Por lo tanto, los PS liposomales pueden emplearse
potencialmente como nuevas formulaciones de tercera generación [60 , 61 , 62 ].
2.3 . Aplicaciones de la terapia fotodinámica del cáncer

La PDT tiene numerosas ventajas sobre otras terapias tradicionales contra el cáncer, incluida la
baja toxicidad sistémica y el potencial para eliminar selectivamente las células tumorales porque
la PS solo se activa en presencia de luz. La PDT tiene principalmente un impacto superficial y
puede usarse para tratar enfermedades superficiales, que incluyen; (i) condiciones premalignas (
es decir , displasia mucosa y queratosis actínica); (ii) carcinoma in situ ; (iii) malignidades
superficiales ( es decir , mesotelioma pleural maligno o carcinomatosis diseminada
intraperitoneal); y (iv) áreas sensibles ( es decir , cabeza y cuello) [ 63 , 64]. Por otro lado, dado que la
PDT se activa localmente y tiene una penetración tisular mínima, se puede combinar con radio o
quimioterapia en aplicaciones clínicas. Por ejemplo, junto con la cirugía para irradiar el lecho
tumoral y mejorar las posibilidades de tratamiento local de la enfermedad a largo plazo [ [63] , [64]
, [65] , [66] ].
HPD se conoce como el primer PS utilizado clínicamente para la terapia fotodinámica del cáncer
a fines de la década de 1970 y, hasta ahora, se ha aprobado el uso clínico de varios PS, como el
ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) y la temoporfina ( meso- tetra-hidroxifenil-clorina, mTHPC) [ 67
, 68 ]. Según el sitio web de ensayos clínicos del Instituto Nacional de Salud de EE. UU.,
actualmente se están realizando 284 ensayos clínicos para la TFD ( Tabla 1 ).
Tabla 1 . Clasificación de PS clínicamente aprobados y en ensayos clínicos para el tratamiento del

cáncer [ 13 , 35 , 64 , [69] , [70] , [71] , [72] , [73] , [74] , [75] , [76] ]. ⁎
generación Clasificación PD Localización Longitud Aprobado Ensayos Ensayos
de PS de onda clínicos de
(nm) cáncer en
curso
1º HPD, aparato de 630 En todo Estados Cánceres de

Porfirmer Golgi, el mundo Unidos, esófago,
sódico, membrana Reino pulmón, vías
Photofrin plasmática Unido biliares, vejig
porfirinas cerebro y
ovario
(nm) cáncer en
curso
2d 5-ALA, Mitocondrias, 635 En todo Estados Queratosis

levulano membrana el mundo Unidos, actínica,
citosólica Reino cánceres de
Unido piel, vejiga,
cerebro y
esófago
(nm) cáncer en
curso
MAL, Metvix Mitocondrias, 570–670 Europa Finlandia, Queratosis

membrana Alemania actínica, cánc
citosólica de piel no
melanoma y
envejecimien
cutáneo
Verteporfina, mitocondrias 690 En todo Reino Cánceres

BDP el mundo Unido oftálmicos,
pancreáticos y
de piel
clorinas
Temoporfina, Citoplasma 652 Europa EE.UU Cáncer de pie
mTHPC, pulmón,
Foscan cabeza y cuell
cerebro y vías
biliares
Derivados lisosomas, 660 – Bielorrusia, Cánceres de

Ce6 endosomas Rusia nasofaringe,
sarcoma y
cerebro
Rostaporfina, 660 – EE.UU Cáncer de

Purlytin, mama y
estaño-etil- sarcoma de
etiopurpurina Kaposi
Talaporfina, lisosomas, 660 – EE.UU Cánceres de

LS11, endosomas hígado, colon
Laserfirina cerebro
HPPH, lisosomas, 665 – EE.UU Cánceres de

fotocloro mitocondrias pulmón,
cabeza y cuell
y esófago, BC
(nm) cáncer en
curso
pc4 aparato de 675 – EE.UU Linfoma

Golgi, cutáneo de
mitocondrias, células T,
RE cáncer de piel
ftalocianinas no
melanomatos
enfermedad d
Bowen
Lútex, lutecio lisosomas 734 – EE.UU Cáncer de

texafirina mama, de
próstata y de
cuello uterino
Texafirinas glioblastoma,
degeneración
macular
relacionada
con la edad y
enfermedad
arterial
padoporfina, mitocondrias 762 – EE.UU Cancer de

tookad prostata
bacterioclorinas
Abreviaturas: HpD : derivado de hematoporfirina; 5-ALA: ácido 5-aminolevulínico; BDP: derivado de

benzoporfirina ; MAL: aminolevulinato de metilo; Ce6: cloro e6; HPPH: 2-(1-hexiloxietil)-2-desvinil
pirofeoforbida-a; mTHPC: meso -tetrahidroxifenilcloro; CCB: carcinoma de células basales ; Pc4: ftalocianina de
silicio; RE: retículo endoplásmico.
⁎
Datos actualizados obtenidos del sitio web de ensayos clínicos del Instituto Nacional de Salud de EE.
UU.
2.4 . limitaciones de PDT
2.4.1 . Limitaciones relacionadas con el protocolo

Varios problemas han limitado el desarrollo de los protocolos de PDT, como la falta de
procedimientos estándar, la inaccesibilidad a los tumores de raíces profundas y la
fotosensibilidad durante períodos prolongados después del tratamiento. Más estudios
proporcionarán los datos necesarios para optimizar los métodos de tratamiento y desarrollar
acuerdos mundiales sobre estandarización. Además, uno de los problemas clínicos más
desafiantes es que la PDT solo se puede emplear para tratar lesiones tópicas porque la
profundidad de penetración de las luces en las regiones espectrales visibles varía desde unos
pocos milímetros hasta un centímetro a través de los tejidos y la longitud de onda de la
irradiación en Los protocolos PDT suelen ser inferiores a 700 nm [ 13 , 18]. Por lo tanto, como se
mencionó anteriormente, debido a su activación local y mínima penetración tisular, la TFD
puede combinarse con radio o quimioterapia o junto con cirugía [ [63] , [64] , [65] , [66 ] . Por otro
lado, existe una preocupación considerable acerca de la eficacia de la TFD, que debe mejorarse
para evitar los efectos secundarios relacionados [ 13 , 18 ].
2.4.2 . Limitaciones relacionadas con PS

A pesar de las numerosas ventajas de la terapia fotodinámica del cáncer, esta estrategia aplicada
tiene varias desventajas considerables. El principal inconveniente de los PS más comunes es su
hidrofobicidad, y aunque los compuestos hidrofóbicos tienden a filtrarse fuera del sistema
circulatorio en los tumores, a menudo tienen la tendencia de autoagregarse en un medio
biológico acuoso, lo que provoca una solubilidad deficiente, biodisponibilidad débil, activación
de la diana y también podría afectar su fotosensibilidad y propiedades fotofísicas debido a su
farmacocinética inadecuada [ 22 , 25 , [77] , [78] , [79] ]. A su vez, se deben administrar dosis altas de
PS para obtener un nivel clínicamente relevante [ 5 , 6]. Una de las estrategias exitosas para
remediar estos inconvenientes es emplear DDS y nanopartículas (NP), que pueden encapsularse o
conjugarse con PS para transportarlas al tejido objetivo de manera más efectiva, cambiando la
lipofilicidad general de las moléculas de PS y aumentando su biodisponibilidad y estabilidad [ 80
]. , 81 ].
3 . Aplicaciones de nanopartículas en PDT

Durante las últimas décadas, ha habido un gran interés en diversas aplicaciones de las NP en
diferentes tipos de campos científicos. La aplicación de la nanotecnología en la medicina desafía,
lo que se conoce por nanomedicina , para diferentes tipos de cáncer, como el hepatoma [ [82] , [83]
, [84] , [85] , cáncer de mama [ [86] , [87 ] , [88] , [89] ], melanoma de piel [ [90] , [91] , [92] , [93] ],
osteosarcoma [ [94] ,[95] , [96] , [97] ] y la leucemia [ 98 , 99 ] ha mostrado un gran potencial en la
terapia del cáncer usando DDS en las últimas décadas [ 100 , 101 ]. Más recientemente, diversos
NP orgánicos e inorgánicos ( Fig. 4 a, b ) han atraído la atención de los investigadores para varios
tipos de aplicaciones fotodinámicas, como la incorporación de PS, siendo PS de conversión
descendente y transductores de energía. Figura 4c son dos gráficos estadísticos que muestran la
creciente atracción de NP para varias aplicaciones y el progreso de los NP en los usos de PDT. Sin
embargo, el enfoque aquí está en la aplicación de sistemas de entrega de PS de varios tipos de NP
orgánicas, incluidas nanovesículas, nanoesferas , nanocápsulas y micelas (Fig. 4a), y NP
inorgánicas, como NP de oro (AuNP), NP carbónicas, mesoporosas. NP de sílice (MSN) y puntos
cuánticos (QD) ( Fig. 4b). Para las NP orgánicas cargadas con PS, las PS generalmente se pueden
liberar siguiendo una combinación de proceso de deterioro y difusión, y su perfil de liberación
depende de tres parámetros principales, que incluyen (i) el tipo de carga de PS, que se puede
encapsular, unir a la superficie, y adsorbida en matriz; (ii) difusión de PS a través de la matriz
(para nanoesferas) y la pared portadora (para nanocápsulas); y (iii) la tasa de degradación de las NP
[ [102] , [103] , [104] ].

Figura 4 . Esquemas 3D de los tipos de NPs más utilizados para TFD, categorizados en dos
grupos; NP orgánicas (a) y NP inorgánicas (b); y un gráfico que representa el número de artículos
indexados por Scopus de NP publicados cada cinco años para todo tipo de aplicaciones y PDT (c).
Según el tipo y protocolo de preparación de las NP, tienen varias ventajas; (i) la capacidad de
aplicar la modificación de la superficie para tener una terapia dirigida o aumentar la
biodistribución [ [105] , [106] , [107] ]; (ii) aprovechar el efecto de permeabilidad y retención
mejoradas (EPR), que permite que las NP cargadas con PS se difundan y permanezcan en el tejido
tumoral [ 108 , 109 ]; (iii) aumentar la captación de PS en el sitio del tumor debido a que tiene una
proporción considerable de área de superficie a volumen (SA/V) [ [110] , [111] , [112]]; (iv) la
disminución de los efectos secundarios de los PS que tienden a dañar todos los tipos de células
mediante la prevención de la acumulación no específica en los tejidos normales [ [113] , [114] ,
[115] ] y (v) la capacidad de diseñar enfoques multifuncionales como la quimioterapia /terapia
fotodinámica e imágenes ópticas/TFD [ [116] , [117] , [118] , [119] ]. La Tabla 2 resume los datos de
algunos de los NP representativos más utilizados para la aplicación de PDT.
Tabla 2 . Los NP cargados con PS representativos utilizaron los estudios recientes, sus ventajas en
comparación con los PS utilizados tradicionalmente y las perspectivas futuras.
Categoría Tipo de NP Componentes PD Tamaño Tipo de célula Ventajas
principales cargado aproximado cancerosa
tratada
NP micela CLAVIJA; Ce6 ~189nm LCC - Facilitar la captación

orgánicas azobenceno; celular
poli(ácido
- Mejora de la
aspártico)
acumulación de dosis
en el tumor
tratada
PNBMA-PEG RB ~14nm Cáncer de - Mejora de la captación

tiroides celular y tumoral
debido a la selección
de ligandos
- Prevención de la
toxicidad sistémica in
vivo
POEGMA porfirina ~384 nm CHC - Reducción del ACQ d

(pH: 7,4); PS
~543 nm
- Aumento de la
(pH: 5,0)
generación de oxígeno
singlete
- Reducir la agregación
del PS
- Mayor eficiencia de la
TFD in vivo gracias al
uso de micelas
sensibles al pH
tratada
NP PCL; Ce6 ~220nm Cáncer de - Mayor acumulación e

poliméricos CLAVIJA mama tejido tumoral en
comparación con Ce6
libre
- Aumento del tiempo

de circulación
sanguínea
- Indicando la entrega
eficiente de PS al
tejido tumoral
metastásico en el
pulmón y otros sitios
PLGA ZnPcSO4 ~385 Melanoma - Haciendo una

_ nanómetro eficiencia terapéutica
superior en
comparación con
ZnPcSO 4 libre
tratada
NP NP Au (yo) mTHPC ~180nm Neuroblastoma - Mejora de la

inorgánicas metálicas solubilidad en agua
mediante la formación
de coloides estables
- Mayores tasas de
muerte celular en las
células en
comparación con PS
libre
tratada
Fe(III), HA porfirina ~145nm Cáncer de - Actuando como una

mama combinación de
agentes antitumorales
CDT/PDT
- activándose bajo TME

y disminuyendo los
daños indeseables a lo
tejidos normales
NSP de Sílice Ce6 ~80nm adenocarcinoma - La capacidad de carga

cerámica PS, péptidos
neoantígenos y
oligodesoxinucleótido
en una
nanoplataforma bMSN
- Acumulación más
efectiva en el sitio del
tumor después de la
administración
intravenosa
Abreviaturas: Ce6: cloro e6; RB: Rosa de Bengala; PEG : poli(etilenglicol); PNBMA-PEG: poli(metacrilato de 4,5-
dimetoxi-2-nitrobencilo); LCC: carcinoma de pulmón ; POEGMA: polietilenglicol; poli(oligo(etilenglicol) metil
éter metacrilato); ACQ: agregación provocada extinción; PCL: policaprolactona ; CHC: carcinoma hepatocelular
; ZnPcSO4 : zinc ftalocianina tetrasulfonada ; mTHPC: meso -tetrahidroxifenilclorina; HA: ácido hialurónico ;
CDT: terapia quimiodinámica; TME: microambiente tumoral ; bMSN: nanopartículas de sílice mesoporosas
biodegradables.
4 . Aplicación de liposomas en la terapia del cáncer.
Las NP vesiculares autoensambladas, formadas por fosfolípidos/tensioactivos como componentes
principales, demuestran un potencial prometedor en nanomedicina como novedosos
nanoportadores biomédicos . En las últimas décadas, los liposomas y los niosomas , como las dos
subcategorías de vesículas más habituales, han sido ampliamente utilizados en terapias contra el
cáncer [ 128 , 129 ], genes [ 10 , 130 , 131 ] y vacunas [ [132] , [133] , [134] ] así como en ingeniería de
tejidos [ [135] , [136] , [137]]. El liposoma, como DDS vesicular avanzado, puede autoensamblarse
utilizando su componente principal, el fosfolípido ( Fig. 5 ), lo que otorga a los liposomas
numerosas propiedades únicas como la biocompatibilidad y la biodegradabilidad [ 138 ]. Según la
estructura de las vesículas, existen siete categorías principales de liposomas ( Fig. 6 ):
multilamelares grandes (MLV), oligolamelares (OLV), unilamelares pequeños (SUV), unilamelares
de tamaño mediano (MUV), unilamelares grandes (LUV), gigantes vesículas unilamelares (GUV) y
multivesiculares (MVV) [ [139] , [140] , [141] , [142]]. La anfifilicidad y la biocompatibilidad son dos
características principales que hacen que los fosfolípidos sean tremendamente adecuados para las
aplicaciones de administración de fármacos. Además del liposoma, existen varios tipos de DDS
elaborados por fosfolípidos, como micelas, emulsiones lipídicas intravenosas y cocleatos. Para
optimizar la caracterización de los DDS vesiculares finales, existen algunos aditivos para mejorar
la estabilidad, la eficiencia de atrapamiento y la capacidad de autoensamblaje, siendo el colesterol
el más común, que puede ubicarse en la bicapa por una banda de hidrógeno entre su hidroxilo
grupo y cabeza hidrófila de fosfolípidos en liposomas [ [143] , [144] , [145] ].
Figura 5 . Esquema 3D de la estructura del liposoma , el fosfolípido como componente principal y

la estructura de la hipericina como un PS típico cargado en la bicapa del liposoma.
Figura 6 . Siete categorías de liposomas según su estructura y tamaño, GUV: vesícula unilamelar
gigante; LUV: vesícula unilamelar grande; MUV: vesícula unilamelar de tamaño mediano; SUV:
pequeña vesícula unilamelar; OLV: vesícula oligolamelar; MLV: vesícula grande multilaminar;
MVV: vesícula multivesicular.
4.1 . Aplicaciones de liposomas

Los liposomas han demostrado su gran potencial en la industria farmacéutica y la nanomedicina
a través de sus numerosas aplicaciones, como la mejora de la permeabilidad de los agentes
farmacéuticos a través de barreras físicas, el aumento de la duración de la circulación del fármaco
en el sistema cardiovascular del paciente y la orientación de fármacos en la terapia contra el
cáncer y los usos de la nanomedicina. Las principales aplicaciones de los liposomas se
encuentran en el campo de la industria farmacéutica para la liberación controlada, la
administración sostenida y la terapia dirigida. También hay otras aplicaciones importantes para
los liposomas, como diagnóstico por imágenes mediante liposomas radiomarcados [ [146] , [147] ,
[148] ] y la mejora de la administración transdérmica en productos cosméticos modificados [ [149]
, [150] ,[151] , [152] ]. Además, uno de los nuevos usos más críticos de los liposomas es la terapia
génica. En esta área, se han logrado numerosos éxitos en el tratamiento del cáncer de mama [ 153
, 154 ], diabetes [ [155] , [156] , [157] , [158] ] y cirrosis hepática [ [159] , [160 ] , [161] ].
5 . Aplicación de liposomas en TFD

Los liposomas son reconocidos por su gran potencial en la liberación controlada de una amplia
gama de fármacos y se utilizaron inicialmente en algunos experimentos básicos, como la
fotoquímica de membranas biológicas [ 162 , 163 ]. Debido a las diversas ventajas y posibilidades
de los liposomas, se utilizaron para cargar numerosos tipos de PS para el tratamiento
fotodinámico del cáncer. En los estudios de TFD liposomal, se utilizaron para diferentes
propósitos, como aumentar la selectividad, reducir los efectos secundarios, disminuir la
inmunogenicidad, mejorar la fototoxicidad de PS y, por lo tanto, proporcionar una mayor
eficiencia de TFD. Tabla 3muestra algunas formulaciones de PS liposomales comerciales que
están validadas clínica y preclínicamente para TFD. Visudyne®, un NP basado en
lípidos/liposomas que contiene verteporfina, se conoce como el primer PS liposomal aprobado
por la FDA [ 164 ]. Como monoácido derivado de la benzoporfirina (BPD-MA), se ha demostrado
que la verteporfina tiene un gran potencial como TFD in vivo eficaz. Sin embargo, es un PS
hidrofóbico similar a la clorina con una marcada tendencia a agregarse en una solución acuosa lo
que provoca una baja biodisponibilidad. Visudyne®, como liposomas encapsulados en
verteporfina, podría proporcionar una nueva formulación de PS adecuada para la vía de
administración intravenosaque puede extender el tiempo de circulación. Visudyne® es el único
fármaco aprobado por la FDA para la PDT de la degeneración macular relacionada con la edad
(AMD), 609 pacientes con degeneración macular relacionada con la edad fueron tratados en
ensayos clínicos de fase I y fase II [ [165] , [166] , [ 167] ]. Foslip®, otra formulación liposomal
comercial de PS, es un liposoma cargado con metatetra(hidroxifenil)clorina (mTHPC o
temoporfina), y Fospeg® es la misma formulación que utiliza liposomas pegilados. Foslip® y
Fospeg®, que podrían mejorar el tiempo de circulación de PS en el torrente sanguíneo, fueron
aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos para la TFD del carcinoma de células
escamosas avanzado de cabeza y cuello [ 168 , 169]. El ciaftalan zinc (CGP55847®) es otro PS
liposomal que contiene ZnPc (ftalocianina de zinc) con la formulación de composición
ZnPc:POPC:DOPS (1:90:10, relación de masa). Este enfoque se ha empleado en pacientes que
padecen carcinoma de células escamosas del tracto aerodigestivo superior [ 170 ].
Tabla 3 . Liposomas cargados de Ps aprobados clínica y preclínicamente (datos actualizados

obtenidos del sitio web de ensayos clínicos del Instituto Nacional de Salud de EE. UU.).
Acercarse PD cargado Ruta de Componentes de Tamaño incorporación Clínico preclín
Administración formulación (nm) de PS
Visudyne® Intravenoso DMPC:EPG 150–300 12,5% (molar) AMD, BCC y

(relación 3:5M) miopía BCC n
patológica, Gliobl
NVC
verteporfina
Foslip® Intravenoso DPPC:DPPG 111 8% (molar) HNSCC, Colang

(proporción de NSCLC tumor
masa 9:1)
Fospeg® DPPC:DPPG:DSPE- 114

temoporfina
PEG (proporción de
masa 9:1:1)
CGP55847® Intravenoso POPC:DOPS 70–80 1% (masa) SCC –

(proporción de
masa 9:1)
ZnPc
Abreviaturas: FDA: Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.; EMA: Agencia Europea de
Medicamentos; AlClPc: cloruro de aluminio-ftalocianina; DMPC: dimiristoil-fosfatidilcolina; ZnPc: ftalocianina
de zinc; AMD: degeneración macular relacionada con la edad; SOH: síndrome de histoplasmosis ocular ; BCC:
Carcinoma basocelular ; NVC : neovascularización coroidea; NSCLC: cáncer de pulmón de células no pequeñas;
HNSCC: carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello ; SCC: carcinoma de células escamosas .
Recientemente, numerosos estudios han informado de formulaciones liposomales exitosas para

la encapsulación de varios PS (como hipericina, ftalocianina de zinc , cloro e6 y ácido
tetrasulfónico de cloruro de ftalocianina de Al(III) ( Fig. 7 )) para el tratamiento de varios tipos de
cáncer. La Tabla 4 demuestra los hallazgos de estudios de investigación recientes sobre la TFD
liposomal, que son prometedores y se requiere más investigación para comprender y explorar
completamente el gran potencial de este enfoque.
Figura 7 . Estructura química de la hipericina , ZnPc , Ce6 y AlPcS4.
Tabla 4 . Estudios recientes sobre liposomas cargados con fotosensibilizadores para la aplicación
de PDT y el tratamiento del cáncer.
PD Acercarse El objetivo de usar Compuestos Tamaño Experimento Conclusión
liposomas básicos del
liposoma
(nm)
hipericina Liposomas Tratamiento del DSPC 127–212 Pruebas in vitro Las

cargados con carcinoma de DPPC en SK-OV-3 formulaciones
Hyp-HPbCD ovario: para lograr TEL logradas no
un sistema de mostraron
terapia del cáncer toxicidad oscura
más seguro y en las células
selectivo SK-OV-3, pero
sí un efecto de
fototoxicidad
considerable
después de la
irradiación.
Liposomas de Terapia del cáncer ~146 Ensayos in vitro La

PEG conjugados de cuello uterino: CLAVIJA en células de encapsulación
con transferrina para reducir los DSPC carcinoma de liposomas de
cargados con efectos secundarios CH epitelial de PS aumentó la
hipericina y mejorar la cérvix humano hidrofilia del
especificidad de la (HeLa) fármaco y, en
hipericina comparación
con los
liposomas de
PEG no
dirigidos o la
hipericina libre
los liposomas
de PEG
conjugados con
transferrina
demostraron
una mayor
afinidad.
liposoma
(nm)
AlPcS4 Clip-AlPcS4 Terapia del cáncer DPPC ~150 Ensayos in vitro El clip
gástrico: para DSPE-PEG con células modificado con
proporcionar una CH SGC-7901 AlPcS4-PDT
TFD más efectiva mostró una
en comparación inhibición
con PS libres, NP eficaz de la
de oro conjugadas proliferación de
con PS y micelas células
cancerosas, una
eficiencia
óptima de
administración
del fármaco
AlPcS4 y una
baja afinidad de
unión a las
proteínas
séricas
liposoma
(nm)
Tf-Labio–AlPcS4 Tratamiento del DSPE-PEG ~146 Pruebas in vitro Tf-Lip-AlPcS4

cáncer de vejiga: DSPC con células de mostró un
para proporcionar CH carcinoma de potencial
un tratamiento células prometedor
más eficaz transicionales para la PDT
AY-27 dirigida a
humanas y tumores de
pruebas in vivo vejiga
con modelos superficiales
de ratas
ortotópicas
Tf-Labio–AlPcS4 Terapia del cáncer DSPE-PEG ~146 Pruebas in vitro La formulación

de cuello uterino: DSPC con células de Tf-Lip-
para mejorar la CH HeLa AlPcS4
eficacia de la TFD demostró una
mayor eficacia
en comparación
con AlPcS4
libre. También
podría captar PS
más
selectivamente
en medio
receptor de
transferrina.
liposoma
(nm)
Ce6 Liposomas Terapia del cáncer DPPC 98–168 Pruebas in vitro DOTAP mejoró
Ce6/DOTAP/TELs de ovario: para DOTAP con el atrapamiento
controlar la TEL neuroblastoma de Ce6 en la
liberación de Ce6 y de ratón bicapa
obtener una TFD (Neuro-2a) y liposomal y la
más eficiente SK-OV-3 y formulación
modelo de descuidó la
membrana toxicidad
corioalantoidea oscura. El
(CAM) de pollo modelo CAM
para la prueba mostró una
de destrucción
citotoxicidad in vascular
situ localizada
efectiva y no
perdonó a los
no irradiados en
reposo
liposoma
(nm)
DiR-hCe6- Terapia del cáncer DPPC ~150 Pruebas in vitro La prueba de

liposoma de mama: para DSPE con 4 células fototoxicidad en
reducir los efectos PEG cancerosas T1 piel de ratón
secundarios de la CH y ratones mostró que el
TFD en la piel y hembra con enfoque
aumentar la tumor de produjo una
eficacia mama para excelente
pruebas in vivo capacidad de
protección de la
piel y mejoró la
selectividad del
tratamiento.
Met-HCe6- Terapia del cáncer DPPC ~232 Pruebas in vitro Mejora

Liposomas de mama: para DSPE-PEG con cáncer de significativa de
reducir el consumo CH mama murino la eficacia de la
de oxígeno de las 4 células T1 y TFD y la
células tumorales pruebas in vivo modulación de
de forma más con ratones la oxigenación
eficaz portadores de tumoral
4 tumores T1
liposoma
(nm)
ZnPc Liposomas DOX- Terapia del cáncer ~122 Pruebas in vitro El estudio in vitro
ZnPc-MSNs-CaP- de hígado: como CLAVIJA con células de demostró un
PEGilados sistema para SPC cáncer de gran efecto
combinar TFD y CH hígado H22 y anticancerígeno
quimioterapia ratones y las imágenes
portadores de de fluorescencia
tumores H22 in vivo
para pruebas in indicaron una
vivo excelente
terapia pasiva
dirigida al
tumor
TPZ-ZnPc-ETL Terapia del cáncer DPPC ~111 Pruebas in vitro Estudio in vitro :
de piel: para CC-CH con células de la
mejorar las DSPE-PEG carcinoma coencapsulación
propiedades epidermoide de TPZ y ZnPc
biodistributivas de humano A431 en liposomas
PS y aumentar la podría casi
eficiencia de la duplicar la
TFD eficacia de la
TFD y también
eludir la
farmacocinética
desfavorable
liposoma
(nm)
PpIX Liposomas PC Terapia del cáncer SOPAS DE 117–148 Pruebas in vitro La

cargados con de cuello uterino: DOTAP DE con células incorporación
protoporfirina IX para aumentar la PC HeLa de PS en
eficiencia de la liposomas PC
TFD y la podría
distribución aumentar la
intracelular eficiencia de
internalización
de PS y mejorar
la distribución
de PS dentro de
las células
Liposomas Tratamiento del HSPC, ~56 Estudio in vitro Una mejora

PpIX/Dox cáncer de mama DSPE-PEG- con líneas significativa en
mediante una OMe celulares de la captación
combinación de CH carcinoma celular, un
estrategias de (MCF-7 y A549) estudio in vivo ,
quimioterapia y ratones con demostró que la
fotodinámica tumores de combinación de
mama para DOX liposomal
pruebas in vivo con TFD podría
erradicar los
tumores MCF-
7/ADR
resistentes a
Dox
ICG-AOD Her2-I&D-LSL Tratamiento del DSPE-PEG ~128 Pruebas in vitro El estudio in vitro
cáncer de mama y PLsPC e in vivo (ratón indicó un efecto
de pulmón y del CH con MCF7, de inhibición
osteosarcoma: A549 o S180) más fuerte en
como sistema de de sus líneas las células en
quimioterapia celulares comparación
fotodinámica (MCF7, A549, con la TFD (I-
dirigida S180) LSL) y la
quimioterapia
liposoma
(nm)
sola (D-LSL). El
estudio in vivo
también mostró
que la terapia
dirigida
provocó una
mayor
acumulación de
LSL en los
tumores
AIEgen– AIEsomas Terapia del cáncer DSPE-PEG ~150 Pruebas in vitro In vitro : los
lípido de mama: como DSPC con 4 células AIEsomes
sistema dirigido a CH cancerosas T1 generaron ROS
la TFD optimizada y ratones de manera más
portadores de eficiente que las
tumores de NP
mama para ampliamente
pruebas in vivo utilizadas con
estructuras de
núcleo-capa. In
vivo : los
AIEsomes
exhibieron una
buena eficacia
en la detección
de tumores y en
la obtención de
imágenes
FeoA RGPD Tratamiento del DSPE-PEG ~102 Estudio in vitro Los estudios in
colangiocarcinoma: DOPE con línea vivo
como DPPC celular de demostraron
inmunomodulador CH carcinoma que GDPPL
fotomediado para (HuCCT-1) y desencadena
el tratamiento del ratones con una activación
colangiocarcinoma xenoinjertos inmunitaria
liposoma
(nm)
portadores de robusta y una

tumores para respuesta de
pruebas in vivo células T
Fotofrin PF-PEG-labio Tratamiento del DMPC ~114 Pruebas in vitro La PEGilación

sarcoma de ovario: DMPG con células de prolongó el
para prolongar la PEG sarcoma de tiempo de
retención de PS y CH ovario M5076 retención de PS
aumentar su en la bicapa de
fototoxicidad liposomas. La
fototoxicidad de
PF-PEG-Lip fue
la más alta en
comparación
con PF libre y
liposomal
Abreviaturas: Ce6: cloro e6; AlPcS4: Al(III) cloruro de ftalocianina ácido tetrasulfónico; ZnPc: ftalocianina de
zinc; PpIX: protoporfirina IX ; DSPC: 1,2-dioctadecanoil-sn-glicero-3-fosfocolina; DPPC: 1,2-dipalmitoil-sn-
glicero-3-fosfatidil-colina; TEL: tetraéter lípido; DSPE: 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina; PEG:
polietilenglicol ; CH: colesterol; DOPE: dioleoilfosfatidil-etanolamina; DSPE-PEG-OMe: 1,2-diestearoil-sn-
glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-2000]; PLsPC: 1-(1z-octa-decenil)-2-oleoil-sn-glicero-3-
fosfocolina; PC: fosfatidilcolina ; DOTAP : 1,2-dioleoil-3-trimetilamonio-propano; SOPS: 1-stearoil-2-oleoil-sn-
glicero-3-[fosfo- l-serina]; DMPC: l-α-dimiristoilfosfatidilcolina; DMPG: l-α-dimiristoilfosfatidil-dl-glicerol;
Hyp-HPbCD: complejo de inclusión de hipericina-hidroxipropil-b-ciclodextrina; Her2-I&D-LSL: liposomas
cargados con anticuerpo Her2 conjugado/ICG-ODA y DOX; ICG-ODA: verde de indocianina-octadecilamina;
DC-CH: 3β-[N-(N', N' -dimetilaminoetano)-carbimoil]colesterol; TPZ-ZnPc-ETL: liposoma dirigido al endotelio
de tirapazamina-zinc ftalocianina; GDPPL: liposomas conjugados con PS cargados con gemcitabina; PheoA:
feofórbidoA; Clip-AlPcS4: liposoma catiónico cargado con AlPcS4; Tf-Lip–AlPcS4: liposomas de PEG
conjugados con transferrina cargados con AlPcS4; liposomas Ce6/DOTAP/TELs: liposomas de lípidos de clorina
e6/1,2-dioleoil-3-trimetilamonio-propano/tetraéter; EE%: eficiencia de encapsulación; DiR-hCe6-liposoma:
liposomas que contienen DiR como colorante lipofílico del infrarrojo cercano y cloro e6 conjugado con
exilamina como PS; hCe6 : Ce6 conjugado con hexilamina; PF-PEG-Lip: liposoma cargado con fotofrina
modificado con polietilenglicol.
5.1 . hipericina
Se emplearon liposomas cargados con hipericina en la terapia fotodinámica del cáncer de ovario .
La encapsulación liposomal de la hipericina puede superar estas limitaciones farmacológicas,
como la alta naturaleza lipofílica y la escasa biodisponibilidad a través de una débil solubilidad en
un medio acuoso, lo que da como resultado una mayor fototoxicidad en las células de
adenocarcinoma de ovario humano (SK-OV-3) [ 60 ]. En otro estudio, se usaron liposomas
PEGilados conjugados con transferrina para aumentar la especificidad biológica de la hipericina y
la captación de PS. Este estudio informó que, en comparación con otras categorías de liposomas,
los MLV podrían cargar PS como un agente hidrofóbico con una mayor eficiencia de
atrapamiento [ 172 ].
5.2 . Ftalocianina de zinc (ZnPc)

Una de las aplicaciones de liposomas más antiguas en PDT se informó en 1998, cuando el ZnPc
liposomal para el tratamiento del carcinoma de cuello uterino humano y las pruebas in vitro en
NHIK 3025 (línea celular de carcinoma de cuello uterino humano) demostraron que los
liposomas mejoraron la difusión de PS en el aparato de Golgi y las mitocondrias. ] sintetizó MSN
cargados con DOX como partículas centrales y los recubrieron con CaP para crear un objetivo de
tumor pasivo activado por pH, y los núcleos se encapsularon en liposomas recubiertos con PEG
cargados con ZnPc. Este enfoque se probó en células de cáncer de hígado H22 y ratones
portadores de tumores H22, como resultado, los liposomas DOX/ZnPc/MSNs/CaP/PEGylated
mostraron un efecto anticancerígeno considerable y una excelente terapia pasiva dirigida al
tumor [ 174 173 ]. Además, la sílice mesoporosa cocargada con doxorrubicina/ZnPc/fosfato de
calcio/liposomas PEGilados (DOX/ZnPc/MSNs/CaP/liposomas PEGilados) se ha utilizado como
una combinación de TFD y quimioterapia para el tratamiento del cáncer de hígado. Ma et al. [ 174
]. En otro estudio, la eficacia de la TFD de ZnPc casi se duplicó cuando se usó en una nueva
formulación liposomal dirigida al endotelio con coencapsulación de ZnPc y tirapazamina [ 175 ].
5.3 . Cloro e6 (Ce6)

El cloro e6 (Ce6) es otro PS común de segunda generación utilizado en aplicaciones de TFD
liposomal. Feng et al. comparó el efecto de los liposomas cargados con Ce6 con moléculas de Ce6
libres a la misma concentración de PS en ratones hembra con tumor de cáncer de mama 4 T1 y
notificó una alta selectividad tumoral y una fototoxicidad menor [ 176 ]. También utilizaron los
mismos compuestos de liposomas con coencapsulación de metformina y Ce6 en la cavidad
interna y la membrana externa de los liposomas, respectivamente. Su enfoque se administró por
vía intravenosa a modelos de ratones con tumores de cáncer de mama, y los resultados
demostraron una mejora significativa de la eficacia de la TFD y una mejor modulación del
microambiente tumoral hipóxico desfavorable al reducir el consumo de oxígeno [ 177 ].]. En otro
estudio, los liposomas mejoraron con éxito la eficacia de Ce6 para el tratamiento del cáncer de
ovario [ 178 ].
5.4 . Al(III) cloruro de ftalocianina ácido tetrasulfónico (AlPcS4)
Como PS prometedor, AlPcS4 tiene varias ventajas, como una penetración considerable en el
tejido, altos rendimientos cuánticos, bajo fotoblanqueo y fotoestabilidad adecuada. Sin embargo,
muestra una baja penetración en las células cancerosas debido a su poca eficiencia de liberación y
alta afinidad de unión a la albúmina sérica . Para mejorar esta limitación, se han utilizado
liposomas catiónicos. De hecho, Rocha et al. estudió el tratamiento del cáncer de mama en perros
y demostró que la seguridad y la eficacia de AlPcS4 pueden aumentar cuando se carga en
liposomas [ 179 ]. Además, Xin et al. informaron que la carga de AlPcS4 en los DDS liposomales
puede aumentar la eficiencia de la TFD y reducir la afinidad de unión de los PS a las proteínas
séricas [ 27]. En otro estudio, la formulación de liposomas de PEG conjugados con transferrina
cargados con AlPcS4 se comparó con AlPcS4 liposomal libre y no dirigido, lo que mostró una
mayor acumulación selectiva de tumores en los tejidos tumorales de la vejiga [ 180 ]. Además,
Gijsens et al. había utilizado con éxito la misma formulación de liposomas de PEG conjugados
con transferrina cargados con AlPcS4 para el tratamiento del carcinoma de cuello uterino [ 28 ].
5.5 . Ventajas y desventajas de los liposomas cargados con PS

Los liposomas se emplean como DDS vesicular de alto potencial debido a sus diversas ventajas,
incluida la biocompatibilidad, la biodegradabilidad y la capacidad de usarse como un DDS
dirigido y transportar moléculas de fármacos a las células, disminuyendo los efectos secundarios
de los fármacos y, en consecuencia, mejorando la especificidad de tejido/célula. Como se
menciona en la Sección 2.3, uno de los inconvenientes más significativos de muchos PS es su
escasa solubilidad en un medio biológico acuoso, lo que provoca su tendencia a la
autoagregación, escasa biodisponibilidad y activación fuera del objetivo. En este sentido, los
liposomas, que son adecuados para la administración de fármacos lipofílicos, anfipáticos e
hidrofílicos debido a su capacidad para atrapar agentes solubles en agua en su núcleo acuoso y
moléculas hidrofóbicas en sus bicapas, pueden cargar PS hidrofóbicos y formar una suspensión
homogénea. en soluciones acuosas. Además, pueden proteger a los PS encapsulados del efecto de
las reacciones biológicas, aumentando la estabilidad de los PS y mejorando sus propiedades
farmacológicas [ 186 , 187 ]. ].
Además, los liposomas se pueden funcionalizar fácilmente para la modificación de la superficie

debido a varios grupos funcionales en las cabezas hidrofílicas de los fosfolípidos. Por lo tanto,
pueden conjugarse con agentes dirigidos, moléculas con una alta afinidad específica por
biomoléculas sobreexpresadas en células tumorales específicas [ 188 , 189 ]. Por lo tanto, la TFD
dirigida mediante el uso de PS liposomales está atrayendo la atención, y muchos estudios están
utilizando la TFD liposomal dirigida para el tratamiento de varios tipos de cáncer [ [190] , [191] ,
[192] , [193] ].
Como se demuestra en la Tabla 3 , el porcentaje molar de incorporación de PS es inferior al 13 %

para los liposomas comerciales cargados con PS. Sin embargo, dado que las proporciones de PS
más altas pueden provocar la agregación de vesículas, podría aplicarse la técnica de extrusión, que
incluye empujar la suspensión liposomal final a través de alguna membrana con tamaños de poro
bien definidos. Sin embargo, esta técnica no es fácil de escalar para cantidades comerciales.
Por otro lado, una nanopartícula ideal para PS sería una sustancia química altamente purificada
que pudiera analizarse para el control de calidad con costos de fabricación mínimos y alta
estabilidad de almacenamiento. En este sentido, los liposomas están limitados por su alto costo
de producción, oxidación de fosfolípidos y posibilidades de reacción similares a la hidrólisis.
Además, en comparación con otras NP poliméricas, los liposomas demuestran una estabilidad
relativamente menor y pueden causar una rápida absorción cercana al sistema reticuloendotelial
(RES), pero como se mencionó anteriormente, la capacidad de funcionalización de los liposomas
hace que puedan ser modificados por algunos agentes (generalmente polietilenglicol). PEG)),
evadiendo RES para aumentar su vida útil de la sangre y tener una probabilidad mucho mayor de
administración de fármacos en los vasos sanguíneos que rodean los tumores cancerosos [ [194] ,
[195], [196] ]. En conjunto, a pesar de algunos inconvenientes, las propiedades favorables únicas de
los liposomas los convierten en NP atractivos en nanomedicina.
5.6 . Otras aplicaciones de los PS liposomales

Además de la terapia fotodinámica del cáncer, los liposomas encapsulados con PS tienen otras
aplicaciones. La verteporfina, un PS estándar de segunda generación, se ha encapsulado con éxito
en liposomas catiónicos para el tratamiento de la neovascularización coroidea (NVC) [ 197 ], y los
liposomas encapsulados con hipericina se han utilizado para la PDT antimicrobiana de bacterias
grampositivas. Este enfoque también se ha utilizado como modelo artificial de sensores
biológicos de luz [ 198 , 199 ].
Otra aplicación de los PS liposomales es la PDT antimicrobiana, que es un método alternativo

para destruir las células bacterianas y superar la resistencia de los microorganismos a los
antibióticos. Yang et al. informó una nueva temoporfina liposomal modificada con péptido
antimicrobiano (AMP) como un sistema de terapia dirigida a bacterias, lo que demuestra que este
enfoque puede aumentar de manera prometedora la eficiencia de la quimioterapia
antimicrobiana fotodinámica en infecciones locales contra bacterias grampositivas y
gramnegativas [ 200 ]. En otro estudio, se cargó rodamina 6G (R6G) como un PS hidrofílico en
liposomas para la aplicación de TFD antimicrobiana. Como resultado, la fotoeficacia y el
rendimiento cuántico de oxígeno singulete de R6G en los liposomas fueron mucho más altos que
los de R6G libre [ 201 ].].
Además, los PS se pueden cargar en la bicapa del liposoma para producir liposomas
"fotosensibles", que suelen estar interesados cuando se carga una carga hidrófila en el núcleo del
liposoma y se pueden liberar a una velocidad mayor tan pronto como se exponen a la irradiación
adecuada. [ [202] , [203] , [204] ]. Recientemente, Zhu et al. estudió los liposomas cargados con
DOX fotosensibles mediante la carga conjunta de protoporfirina IX [ 182 ]. El resultado muestra
una omisión exitosa del crecimiento del tumor MCF-7 en ratones desnudos dentro de dos
semanas debido al efecto PS, que no solo se usó como una combinación de TFD y quimioterapia,
sino también como "puertas" en la bicapa lipídica liposomal para desencadenar la liberación del
quimio-agente [ 182]. Esta estrategia puede combinarse con terapia dirigida contra el cáncer
mediante anticuerpos específicos para una mayor selectividad. Por ejemplo, Li et al. diseñó el
liposoma cargado con ICG-DOX dirigido a Her2 como un sistema de quimioterapia
fotodinámica dirigida para tratar el osteosarcoma , el cáncer de mama y de pulmón [ 183 ].
6 _ Conclusión y perspectivas de futuro

Hoy en día, la terapia del cáncer es uno de los temas más desafiantes para la investigación, y la
combinación de nanomedicina y terapia fotodinámica puede proporcionar una gran cantidad de
enfoques prometedores en esta área. Sobre la base de las numerosas ventajas de los liposomas
para los PS, se han utilizado ampliamente como portadores de alto potencial para las aplicaciones
de TFD, mejorando el efecto de la TFD a través deaumentando la vida media de PS, aumentando la
biodisponibilidad, evitando su tendencia a agregarse, aumentando la especificidad de
células/tejidos y disminuyendo los efectos secundarios no deseados. Además de cargar agentes
hidrofóbicos, como PS con alta eficiencia de atrapamiento, debido a los grupos funcionales en la
cabeza hidrofílica de los fosfolípidos, los liposomas también pueden recubrirse con la
conjugación de anticuerpos específicos y usarse como PDT dirigida. Además, los liposomas
desencadenantes de la liberación mediante el uso de varios tipos de PS liposomales pueden ser
un tema interesante para otras áreas de investigación, como la aplicación de liberación controlada
en la ingeniería de tejidos, donde los factores de crecimiento/hormonas/nucleótidos deben estar
disponibles en la matriz después de una combinación de ambos perfiles de liberación inmediata
y sostenida en diferentes puntos de tiempo. En conclusión, Esta revisión indica que los PS
liposomales con su variedad basada en los tipos de PS, la formulación liposomal y los agentes de
modificación tienen un gran potencial aún sin explotar en la terapia fotodinámica del cáncer.
Hay demasiadas ideas prometedoras que deben investigarse para comprender completamente su
potencial preclínico/clínico.
Artículos recomendados
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2022, Photodiagnosis and Photodynamic Therapy
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Terapia Fotodinámica Del Cáncer Utilizando Liposomas Como Sistema Avanzado de Administración de Fotosensibilizadores Vesiculares - ScienceDirect

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Journal of Controlled Release

Volume 339, 10 de noviembre de 2021 , páginas 75-90

Terapia fotodinámica del cáncer usando liposomas como un

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https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.09.024 Obtener derechos y contenido

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2 . PDT en la terapia del cáncer

Figura 1 . Esquemáticamente el mecanismo de PDT de tipo I y tipo II de la generación de oxígeno

2.1 . Parámetros efectivos en PDT

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2.2 . Clasificación de fotosensibilizadores

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Figura 3 . Estructura esquemática de ejemplos típicos de tres generaciones diferentes de PS.

Actualmente, hay dos formas de fabricar PS de tercera generación: (a) modificación de PS de

2.3 . Aplicaciones de la terapia fotodinámica del cáncer

Tabla 1 . Clasificación de PS clínicamente aprobados y en ensayos clínicos para el tratamiento del

1º HPD, aparato de 630 En todo Estados Cánceres de

2d 5-ALA, Mitocondrias, 635 En todo Estados Queratosis

MAL, Metvix Mitocondrias, 570–670 Europa Finlandia, Queratosis

Verteporfina, mitocondrias 690 En todo Reino Cánceres

Derivados lisosomas, 660 – Bielorrusia, Cánceres de

Rostaporfina, 660 – EE.UU Cáncer de

Talaporfina, lisosomas, 660 – EE.UU Cánceres de

HPPH, lisosomas, 665 – EE.UU Cánceres de

pc4 aparato de 675 – EE.UU Linfoma

Lútex, lutecio lisosomas 734 – EE.UU Cáncer de

padoporfina, mitocondrias 762 – EE.UU Cancer de

Abreviaturas: HpD : derivado de hematoporfirina; 5-ALA: ácido 5-aminolevulínico; BDP: derivado de

2.4.1 . Limitaciones relacionadas con el protocolo

2.4.2 . Limitaciones relacionadas con PS

3 . Aplicaciones de nanopartículas en PDT

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NP micela CLAVIJA; Ce6 ~189nm LCC - Facilitar la captación

PNBMA-PEG RB ~14nm Cáncer de - Mejora de la captación

POEGMA porfirina ~384 nm CHC - Reducción del ACQ d

NP PCL; Ce6 ~220nm Cáncer de - Mayor acumulación e

- Aumento del tiempo

PLGA ZnPcSO4 ~385 Melanoma - Haciendo una

NP NP Au (yo) mTHPC ~180nm Neuroblastoma - Mejora de la

Fe(III), HA porfirina ~145nm Cáncer de - Actuando como una

- activándose bajo TME

NSP de Sílice Ce6 ~80nm adenocarcinoma - La capacidad de carga

Figura 5 . Esquema 3D de la estructura del liposoma , el fosfolípido como componente principal y

4.1 . Aplicaciones de liposomas

5 . Aplicación de liposomas en TFD

Tabla 3 . Liposomas cargados de Ps aprobados clínica y preclínicamente (datos actualizados

Visudyne® Intravenoso DMPC:EPG 150–300 12,5% (molar) AMD, BCC y

Foslip® Intravenoso DPPC:DPPG 111 8% (molar) HNSCC, Colang

Fospeg® DPPC:DPPG:DSPE- 114

CGP55847® Intravenoso POPC:DOPS 70–80 1% (masa) SCC –

Recientemente, numerosos estudios han informado de formulaciones liposomales exitosas para

Figura 7 . Estructura química de la hipericina , ZnPc , Ce6 y AlPcS4.

hipericina Liposomas Tratamiento del DSPC 127–212 Pruebas in vitro Las

Liposomas de Terapia del cáncer ~146 Ensayos in vitro La

Tf-Labio–AlPcS4 Tratamiento del DSPE-PEG ~146 Pruebas in vitro Tf-Lip-AlPcS4

Tf-Labio–AlPcS4 Terapia del cáncer DSPE-PEG ~146 Pruebas in vitro La formulación

DiR-hCe6- Terapia del cáncer DPPC ~150 Pruebas in vitro La prueba de

Met-HCe6- Terapia del cáncer DPPC ~232 Pruebas in vitro Mejora

PpIX Liposomas PC Terapia del cáncer SOPAS DE 117–148 Pruebas in vitro La

Liposomas Tratamiento del HSPC, ~56 Estudio in vitro Una mejora

portadores de robusta y una

Fotofrin PF-PEG-labio Tratamiento del DMPC ~114 Pruebas in vitro La PEGilación

5.2 . Ftalocianina de zinc (ZnPc)