Está en la página 1de 10

Liao et al.

molecular del cáncer (2019) 18:65


https://doi.org/10.1186/s12943-019-0961-y

REVISIÓN Acceso abierto

especies reactivas del oxígeno: un conductor volátil de la


cancerización del campo y la metástasis
Zehuan Liao 1,2, Damien Chua 1 y Nguan Pronto Tan 1,3 *

Resumen

cancerización del campo y la metástasis son las principales causas de la recurrencia del cáncer y la mortalidad en pacientes con cáncer. La formación de, tumores o metástasis

secundarias primarias está influenciada en gran medida por interacciones tumor-estroma multifacéticos, en los que los componentes del estroma del microambiente del tumor

(TME) puede afectar el comportamiento de las células cancerosas. Muchos estudios han identificado las citoquinas y factores de crecimiento como moléculas de señalización

celular que ayudan comunicación de célula a célula. Sin embargo, la contribución funcional de especies reactivas de oxígeno (ROS), una familia de productos químicos

volátiles, como moléculas de comunicación son menos entendido. Las células de cáncer y diversas células estromales asociadas a tumores producen y secretan una copiosa

cantidad de ROS en el TME. ROS intracelulares modular cascadas de señalización celular que ayudan en la adquisición de varias características de cánceres. Extracelular

ROS ayuda a propagar, amplificar, y efectivamente crear un campo mutagénico y oncogénico que facilitan la formación de tumores multifoci y actuar como un trampolín para las

células tumorales metastásicas. En esta revisión, se resumen los conocimientos actuales de ROS como moléculas de señalización paracrina atípicos para la cancerización del

campo y la metástasis. cancerización de campo y la metástasis se discuten a menudo por separado; ofrecemos un modelo que coloca estos eventos con ROS como el agente

instigador focal en una más amplia cancerización de campo y la metástasis se discuten a menudo por separado; ofrecemos un modelo que coloca estos eventos con ROS

como el agente instigador focal en una más amplia cancerización de campo y la metástasis se discuten a menudo por separado; ofrecemos un modelo que coloca estos

eventos con ROS como el agente instigador focal en una más amplia “ semilla-suelo ” hipótesis.

palabras clave: especies reactivas de oxígeno, a cancerígenos, metástasis, tumor microambiente, los fibroblastos asociados-cáncer, los macrófagos
asociadas al tumor

Introducción métodos de tratamiento anti-tumorales. Emergentes modalidades terapéuticas


A nivel mundial, una de cada siete muertes se debe al cáncer; cáncer causa más tales como el receptor antígeno quimérico de células T (T-CAR) enfoque
muertes que el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida, tuberculosis y malaria inmunoterapia han demostrado ser muy eficaz, pero sólo un subconjunto selecto
combinados. Reciente informe de estadísticas estima que habrá 18,1 millones de de cánceres responde al tratamiento [ 3 ]. Además, más del 90% de las muertes por
nuevos casos de cáncer y 9,6 millones de muertes por cáncer en todo el mundo cáncer son causados ​por la diseminación metastásica de las células tumorales de
en el año 2018 [ 1 ]. Las tendencias actuales sugieren también que el cáncer la primaria a sitios distantes [ 4 ]. Sin embargo, nuestra comprensión de este
permanece como una de las principales causas de muerte y la barrera más proceso es limitado, y no existen estrategias terapéuticas específicas para suprimir
importante para aumentar la esperanza de vida a nivel mundial. muertes la metástasis del cáncer. Por otra parte, la resistencia a agentes
relacionadas con el cáncer no se han disparado debido a los avances quimioterapéuticos convencionales y recaída de la enfermedad siguen siendo
significativos en el diagnóstico. Las mejoras y una verdadera aplazamiento de la desafíos clínicos persistentes [ 4 ]. Estas observaciones implican una comprensión
muerte de varios pacientes con cáncer son a menudo debido a los métodos de incompleta de la heterogeneidad celular y biótico en el tumor. El cáncer es una
detección y no a mejores tratamientos [ 1 , 2 ]. Sin embargo, hemos avanzado enfermedad genética resultado de factores tanto internos (por ejemplo, mutaciones
menos con opciones terapéuticas tradicionales como la quimioterapia, la heredadas, condiciones inmunes, hormonas, etc.) y factores externos (por
radioterapia y la cirugía sigue dominando actual ejemplo, el medio ambiente, la dieta, el tabaco, la dieta, la infección, la radiación,
entre otros) [ 2 ]. Estos factores pueden afectar genes importantes, tales como
proto-oncogenes, genes supresores de tumor y el ácido desoxirribonucleico (ADN)
los genes de reparación a través de intermediarios celulares, tales como especies
* Correspondencia: nstan@ntu.edu.sg reactivas de oxígeno (ROS) [ 5 ]. ROS
1 Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Tecnológica de Nanyang de Singapur, 60 de Nanyang

Drive, Singapur 637551, Singapur


3Lee Kong Chian la Escuela de Medicina de la Universidad Tecnológica de Nanyang de Singapur, 11

Mandalay Road, Singapur 308232, Singapur Lista completa de información sobre el autor está

disponible al final del artículo

© El Autor (s). 2019 Acceso abierto En este artículo se distribuye bajo los términos de la licencia Creative Commons Atribución 4.0 Licencia Internacional ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
), Que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que se dé crédito apropiado al autor (s) original y la fuente, proporcionar un
enlace a la licencia Creative Commons, e indicar si se han realizado cambios. La renuncia Dedicación Creative Commons Public Domain ( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/
) Se aplica a los datos puestos a disposición en este artículo, a menos que se indique lo contrario.
Liao et al. molecular del cáncer (2019) 18:65 Página 2 de 10

son los principales productos intermedios celulares. En la mayoría de los estudios, ROS se ROS intracelular juega un papel diferente en la supervivencia de las células
utilizan como un término general para describir un grupo heterogéneo de radicales libres cancerosas. En las etapas precancerosas y tempranos de cáncer, ROS
celulares que contienen oxígeno (O 2) intracelulares promover la iniciación del cáncer a través de la inducción de
derivado de diversos procesos intracelulares y fuentes extracelulares. ROS son mutaciones de sustitución oxidativo y de pares de bases en los pro-oncogenes
altamente reactivos a las biomoléculas, y pueden desencadenar múltiples eventos tales como genes Ras y supresores de tumores tales como p53 [ 13 ]. Aparte de la
biológicos [ 6 ]. ROS juega un papel contradictorio en la biología del cáncer. Los inducción de mutaciones, ROS también puede modificar específicos del sitio
niveles elevados de ROS contribuyen a la tumorigénesis, la progresión del cáncer y cadenas de aminoácidos laterales que alteran la estructura y funciones [proteína 7
la difusión a través de la promoción y mantenimiento de la señalización celular ]. Entre los aminoácidos, cisteína (Cys) es más propenso a la oxidación por ROS
tumorigénica que resulta en la proliferación de células tumorales, la supervivencia, la debido a la presencia del grupo tiol. Cys parece ser el actor principal en la
autofagia, y la metástasis [ 7 ]. En mesa 1 , Proporcionamos una lista no exhaustiva de señalización redox, que funciona como un interruptor molecular reversible
los diferentes ROS común y su papel en el cáncer. Recientemente, la implicación de reguladora. Como el cáncer progresa, la acumulación de exceso de ROS
los ROS como conductores contextdependent atípicas de la tumorigénesis está intracelular puede desencadenar la apoptosis, las células tumorales escapan la
ganando la atención [ 8 ]. Por un lado, el exceso de ROS se traduce en efectos apoptosis mediante la producción de altos niveles de antioxidantes intracelulares
anti-tumorigénicos a través de la promoción de la muerte celular, la inducción de la [ 13 ]. En las últimas etapas de la evolución del tumor, los tumores metastásicos
detención del ciclo celular y la senescencia [ 9 ]. Por otro lado, se sabe que las desarrollados mecanismos que explotan ROS como un trampolín para la difusión
células tumorales promueven su supervivencia a través de mecanismos mejorados de las células cancerosas. Como resultado, si ROS jugar anti-tumor o funciones
de manipulación de ROS, tales como el aumento de los niveles de antioxidantes o el oncogénicas pueden depender de las diferentes etapas de desarrollo y
aumento de la producción de ROS, para mantener el delicado equilibrio en el nivel progresión del cáncer. Muchas vías canónicas implicados en la inflamación
de ROS que apoya su proliferación y la supervivencia [ 9 , 10 ]. Por ejemplo, la promotor de tumores y la proliferación celular se han demostrado para ser
autofagia puede ser inducida por ROS para eliminar las mitocondrias dañadas que activado por ROS. factor de transcripción NF κ B juega un papel importante en los
contribuyen al estrés oxidativo, la restauración de ROS a nivel fisiológico [ 11 ]. Sin procesos celulares tales como la respuesta inmune e inflamatoria, proliferación y
embargo, las deleciones de los genes relacionados con la autofagia como diferenciación celular [ 14 ]. La vía canónica NF-kB puede ser activada por el
relacionados autofagia-5 (ATG5), relacionados con la autofagia-7 (ATG7) y beclin-1 estrés oxidativo y las citocinas proinflamatorias [ 15 ]. La activación del
(BECN1) puede llevar a la autofagia defectuoso. Estas deleciones pueden resultar NF-canónica κ B vía es dependiente de la fosforilación de I κ B-quinasa (IKK)
en la degradación desregulada de la mitocondria dañada, y por lo tanto, elevada
producción de ROS así como el estrés oxidativo [ 11 ].

β, la degradación mediada por la ubiquitinación de NF κ inhibidor B alfa (I κ


segundo α), la translocación de NF κ B en el núcleo, lo que resulta en la
A pesar de los conocimientos actuales en ROS señalización en la biología del cáncer, activación transcripcional de los genes diana [ dieciséis , 17 ]. Los estudios
la naturaleza dual de ROS sigue siendo un gran enigma en la terapéutica de orientación han demostrado que ROS puede desencadenar la activación del NF- κ B vía a
ROS. La inhibición o la elevación de los niveles de ROS pueden producir resultados través de la inducción de la fosforilación de tirosina de I κ segundo α.
drásticamente diferentes [ 2 , 12 ]. Las discusiones recientes sugieren dichotomizing los

efectos de ROS en las células cancerosas en dos categorías: temprano versus las últimas yo κ segundo α, que por lo general se fosforila en serina-32 y -36 por IKK,
etapas. Dependiendo de la etapa de la progresión del cáncer, se somete a la ubiquitinación y la degradación para la activación del NF- κ B
vía [ 18 , 19 ].

tabla 1 ROS y su papel en el cáncer


ROS Papel en el cáncer referencias

ROS genérica La activación de Ras oncogénico, Bcr-Abl, c-Myc que hiperactiva la proliferación celular; inducir Wnt / β- catenina que aumenta el potencial [ 7 , 11 ]
metastásico; regulación de la transición epitelial-mesenquimal (EMT) a través de metaloproteinasas de la matriz (MMPs); regulación del factor
nuclear kappa-light-cadena-potenciador de células B activadas (NF κ B) las vías; contribución a la resistencia a los medicamentos, tales como a
través de las altas tasas mutagénicos

Peróxido de hidrógeno (H 2 O 2) Promueve phosphoinositide 3-quinasas (PI3K) / RAC-alfa serina / treonina-proteína quinasa [ 35 , 102 , 103 ]
(Akt) vía de supervivencia; induce la proteína quinasa mitogenactivated (MAPK) / quinasas
relacionadas por señales extracelulares (ERK) vía de señalización pro-proliferativa; la
modificación oxidativa de la fosfatasa y homólogo de tensina (PTEN); estabilización
oncogénico del factor inducible por hipoxia (HIF) -1 α; conversión al radical hidroxilo

Superóxido (O 2 • -) La conversión a H 2 O 2, peroxinitrito; Estimula la actividad de AMPK para inducir metástasis; [ 102 , 104 ]
estabilización oncogénica de HIF-1 α

Radical hidroxilo ( • OH) Inicia la peroxidación lipídica; promueve la mutagénesis de ADN [ 105 , 106 ]
Liao et al. molecular del cáncer (2019) 18:65 Página 3 de 10

adición exógena de H 2 O 2 induce la fosforilación de I κ segundo α en la estrés se produce cuando ROS excesivas se acumulan en la célula debido a un
tirosina-42, así como otros residuos de tirosina, lo que resulta en la desequilibrio de las actividades oxidativas y reductoras, lo que resulta en el
degradación de I κ segundo α y la activación de la NF κ B vía [ 17 , 20 ]. daño celular. Los sistemas de defensa antioxidante incluyen superóxido
dismutasa (SOD), catalasa, peróxido de glutatión (GPx), glutatión reductasa,
Del mismo modo, la familia MAPK que consta de ERK1 / 2, c-Jun N-terminal glutatión S-transferasa (GST) y glutatión, que son importantes para mantener
quinasa (JNK), MAPK-11 y la vía MAPK1 son importantes vías de señales un nivel equilibrado de ROS intracelulares [ 31 ]. el NF κ vía B puede influir en los
intracelulares de transducción implicados en los procesos celulares, tales como niveles de ROS mediante el aumento de la expresión de SOD, GPx y GST [ 18 ].
la supervivencia celular, la muerte celular, el crecimiento y la diferenciación [ 21 ]. Las mitocondrias es una fuente importante de ROS intracelulares, tales como
Los estudios han demostrado que ROS puede activar los receptores del factor superóxido O 2 • - y H 2 O 2 [ 26 ]. intracelular H 2 O 2 está formado por dismutación SOD
de crecimiento epidérmico (EGFR) y los receptores del factor de crecimiento catalizada de O 2 • - generado dentro de la matriz mitocondrial, el espacio
derivado de plaquetas (PDGF) sin ligandos correspondiente. Por lo tanto, la intermembrana, y la membrana externa [ 26 ]. El aumento de la producción de
activación de EGFR y PDGF puede activar Ras y posteriormente conducir a la ROS en células de cáncer puede conducir a la expresión de SOD elevado, así
activación de la vía ERK [ 18 ]. Tales modificaciones a los receptores confieren como la inactivación de H 2 O 2 barrido de enzimas, produciendo niveles
activación independiente de ligando de los receptores tirosina quinasa y anormalmente altos de H 2 O 2 [ 11 ]. Además de las mitocondrias, NADPH oxidasa
contribuyen a la resistencia contra las terapias antibodybased tales como (NOX), un sistema enzimático, es una fuente importante de ROS extracelular
anti-EGFR (por ejemplo, cetuximab, necitumumab) o anti-PDGF (por ejemplo que sirve principalmente como moléculas de comunicación [ 2 ]. Como las
Olaratumab). Además, ROS también puede activar la vía de MAPK a través de la proteínas integrales de membrana, la expresión de NOX membraneassociated
modificación oxidativa de las quinasas corriente abajo intracelulares tales como libera O 2 • - en el espacio extracelular [ 32 ]. Además, estas enzimas también se
apoptosis quinasa reguladora de señal 1 (ASK-1), un miembro de la proteína internalizan para formar redoxosomes, extendiendo el alcance intracelular de
quinasa quinasa quinasa activada por mitógeno (MAP3K) superfamilia de JNK y ROS [ 33 ]. Los exosomas, que contienen complejos de NOX funcionales para
MAPK 11 [ 22 ]. Otra vía importante en el cáncer es la vía PI3K / PTEN mediante generar ROS, puede también ser puesto en libertad a partir de células tales
el cual varios de los mediadores de señalización son redox sensible y como macrófagos en el espacio extracelular y transportado a sitios distantes [ 34
desempeñan papeles importantes en cancerización del campo y la metástasis [ 18 ]. Un intracelular elevada ROS resulta inevitablemente en una copiosa cantidad
]. ROS puede actuar como mediadores de señalización mediante la activación de de ROS extracelular en el TME, por lo tanto vecina células normales
la modificación oxidativa de moléculas diana específicas [ 23 ]. Por ejemplo, PTEN experimentarán estrés oxidativo (Fig. 1 ) [ 35 ] .. ROS tienen papeles críticos en la
puede ser modificado por H 2 O 2 a través de la oxidación de los grupos tiol de Cys patología tumoral. Un alto nivel de ROS intracelulares debido a defectos en los
de fosfatasas, dando como resultado su inactivación [ 7 , 24 ]. procesos de producción o de desintoxicación ROS puede transformar una
célula normal en una célula maligna [ 2 ]. De hecho, las células cancerosas
tienen niveles elevados de ROS intracelular y extracelular ROS. Las células
cancerosas tienen un alto nivel de ROS intracelulares debido a razones tales
como aumento de la actividad metabólica y la energética mitocondrial, las
alteraciones de la cadena de transporte de electrones, la expresión de HIF-1
La mayoría de los estudios sobre ROS en el cáncer se han centrado en gran debido a la condición hipóxica y la inflamación crónica [ 36 ]. Además, las células
medida en el tumor primario. Las funciones de ROS en cancerización del campo y la de cáncer también tienen una expresión elevada de membrana asociada NOX [ 32
metástasis, que contribuyen a los cánceres de recurrencia local y distante, ]. Oncogénica KRAS se informó a aumentar la actividad de NOX enzimas en la
respectivamente, ha estado reuniendo atención. En la revisión, vamos a discutir el membrana de las células tumorales y por lo tanto, promover la generación de
papel de ROS en el microambiente tumoral (TME) en la conducción de ROS extracelular [ 37 ]. Mientras que las células cancerosas pueden ser más
cancerización del campo y la metástasis. tolerantes al estrés oxidativo a través de una defensa antioxidante robusta
elevada, la consecuencia puede ser perjudicial para el TME y las células
normales adyacentes. Por ejemplo, las células cancerosas expresan catalasa
Origen de ROS asociada a la membrana para degradar ROS extracelular así como SOD
ROS se producen por diversos procesos oxidativos bioquímicos y fisiológicos asociada a la membrana expreso para convertir la O más reactivos 2 • - en H
en la célula. Las mitocondrias y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reactiva 2 O 2 [ 32 , 33 ]. Esto podría explicar por la acumulación de oncogénico H 2 O 2
oxidasa (NADPH) son los dos principales productores de ROS [ 25 , 26 ]. ROS en el TME, particularmente en tumores epiteliales metastásicos [ 8 , 35 , 38 ].
una vez que fueron vistos sólo como subproductos del metabolismo celular,
pero investigaciones posteriores demostraron que tienen muchas funciones
en la fisiología normal. ROS servir como una molécula de señalización
importante que participa en una variedad de vías de señalización celular, tales
como las vías del factor de crecimiento, la inflamación, el compromiso de las
integrinas y la adhesión a la matriz extracelular [ 27 - 30 ].

El estrés oxidativo contribuye al envejecimiento y muchas enfermedades


como el cáncer, la diabetes y la obesidad. oxidativo
Liao et al. molecular del cáncer (2019) 18:65 Página 4 de 10

Figura 1 El destino de ROS: proteínas de NOx son proteínas integrales de membrana de las células y la liberación de superóxidos (O 2 • -) como productos directamente en el espacio extracelular. proteínas de NOX

funcionales también pueden internalizarse en la formación de redoxosomes, produciendo superóxidos (O 2 • -) dentro de los redoxosomes. Además, a partir de células como los macrófagos, los complejos de NOX

exosomal pueden ser liberados y siendo incorporadas en torno a las células a través de endocitosis. Además de NOX, proteínas sintasa xantina oxidasa y óxido nítrico (ambos no mostrados) también pueden

generar superóxidos extracelulares e intracelulares (O 2 • -) respectivamente. Superóxidos (O 2 • -) son relativamente impermeables a través de la membrana celular. Sin embargo, las proteínas SOD intracelular y

extracelular catalizan la dismutación del superóxido (O 2 • -) en H _ 2 O 2 y O 2. H 2 O 2 moléculas son relativamente permeable a través de las acuaporinas de la membrana celular y por lo tanto, pueden viajar fácilmente

de célula a célula, proporcionando el estrés oxidativo regional

Aparte de las células cancerosas, diversos tipos de células asociados a Al igual que en los CAF, fibroblastos recién transformadas a ser
tumores también producen ROS y contribuyen a la microambiente activadas y insensibilizados a TGF β. fibroblastos normales tratados con
oxidativo. fibroblastos asociados con el cáncer (CAF) son una de las prolongada H exógena 2 O 2 mostrado un aumento significativo de p65-NF κ fosforilación
células del estroma más abundantes en el TME e influyen en la patología B, NF-activación κ actividad B. el NF κ B activación atenuada TGF β
del cáncer de muchas maneras [ 39 - 41 ]. Como CAF es un estado celular en
lugar de un tipo de célula, los CAF se conocen generalmente como de de señalización y por lo tanto, asegura la expresión continuada de FAP en los
fibroblastos activados en el TME con ninguna definición molecular preciso [ 42 fibroblastos recién transformadas [ 35 ]. Además de los CAF, ROS también son
]. CAF producen y están muy influenciados por ROS [ 43 ]. CAF han liberados por muchas células inmunes asociados a tumores en el TME [ 48 ].
demostrado tener un nivel elevado de H 2 O 2 en comparación con los macrófagos Tumorassociated (TAMs) en el TME se originan principalmente a
fibroblastos normales. La alta producción de H intracelular y extracelular 2 O 2 partir de monocitos de circulación de la sangre que se infiltran en el TME y se
por CAF fue debido a la alteración de factor de crecimiento transformante diferencian en macrófagos pro-tumorales maduros mediadas por citoquinas en el
beta (TGF β) señalización [ 44 , 45 ]. Esta señalización alterada conduce a la TME [ 49 - 51 ]. Curiosamente, el papel de TAM es una espada de doble filo. Como
supresión de la GPx1 enzima antioxidante, así como la producción de ROS parte del sistema inmune, los macrófagos son las primeras células huésped para
intracelular por alteración de la función mitocondrial y ROS extracelulares entrar en el TME y potencialmente pueden matar las células del cáncer [ 52 ]. In
por NOX inducida [ 46 ]. Además, caveolina-1, un regulador negativo de vitro, los macrófagos activados mostraron actividad anti-tumor a través de
NOX deriva ROS, también aumenta el nivel de la producción de ROS receptores de unión a calreticulina para el reconocimiento de células de cáncer [ 53
extracelular por los CAF [ 47 ]. Notablemente, los fibroblastos normales ]. Los macrófagos también muestran actividad fagocítica hacia algunas células
tratados con H exógena 2 O 2 o CAF-medio condicionado transforma en un tumorales dañadas [ 54 ]. Sin embargo, el TME es conocido por tener niveles
oxidativo, CAF estado similar al [ 35 ]. Estos fibroblastos recién elevados de macrófagos. Durante la iniciación del cáncer, las células cancerosas
transformadas muestran proteína de activación de fibroblastos elevada reclutan macrófagos a través de quimiocinas que amplifican una respuesta
(FAP) y α- actina de músculo liso ( α SMA) los niveles de expresión, ambos inflamatoria. Los macrófagos también producen redoxosomes, es decir
de los cuales son biomarcadores de CAF. exosomas que contienen complejos de NOX funcionales en el TME, generando
extracelular
Liao et al. molecular del cáncer (2019) 18:65 Página 5 de 10

ROS y siendo incorporada en las células circundantes por medio de endocitosis [ 34 [ 73 ]. Esto plantea la presencia de una señal cancerígeno regional en estos
]. focos de anormalidades celulares, y si se le da suficiente tiempo y la exposición,
TAM y CAF a menudo se detectan cerca uno del otro, lo que sugiere el agente carcinogénico causará cambios irreversibles en las células que
amplias comunicaciones e interacciones entre estos dos tipos de células [ 55 ]. conducen a la transformación oncogénica y cancerización del campo. De
La relación recíproca entre TAM y CAF en el TME aumenta malignidad del hecho, los resultados de cancerización del campo en tumores primarios
tumor, y ROS puede ser un jugador clave en la interacción [ 56 , 57 ]. ROS en multifocales en proximidad con una mayor probabilidad de recurrencia, incluso
el TME puede desencadenar la activación alterada de los macrófagos y la después de la resección de los tumores malignos [ 74 ]. Actualmente,
inmunosupresión [ 58 ]. TAM también la liberación de ROS que desempeña cancerización de campo se refiere básicamente cambios a pre-malignas en
un papel esencial en alteraciones inmunes tales como la inducción de múltiples y grandes áreas del tumor primario, dentro de tanto las células
apoptosis en los linfocitos [ 48 , 59 ]. Hubo evidencia que indica que el TME epiteliales y que rodean las células del estroma [ 75 , 76 ]. A pesar de su
induce TAMs para activar los mecanismos inmunosupresores a través de la importancia clínica, sólo unas pocas citocinas como el TGF β, citoquina
producción de ROS [ 60 ]. Los macrófagos expuestos al aumento de la inhibidora de macrófagos 1 y PDGF-A se han implicado como posibles
concentración de fluido de tumor significativamente aumentaron intracelular carcinógenos campo [ 77 - 79 ].
generación de ROS [ 58 ]. intracelular elevada ROS corresponde a la
alteración de la homeostasis redox celular y el estrés oxidativo [ 61 ]. células
supresoras de origen mieloide (MDSCs) también promueven la progresión cancerización del campo puede ser iniciado y propagado en muchas
del cáncer a través de ROS [ 62 ]. MDSCs son una población heterogénea de maneras, incluyendo mutágeno ROS [ 80 ]. La exposición crónica de alta H
células que pueden suprimir las respuestas de células T y expandir durante extracelular 2 O 2 promovido la transformación de células epiteliales normales y
la inflamación y el cáncer [ 63 ]. Estas células se observaron primero en fibroblastos, lo que indica la presencia de un defecto del campo premaligna
pacientes con cáncer [ 64 - 66 ]. Además de sus funciones inmunológicas, por el estrés oxidativo en el TME [ 81 - 83 ]. H 2 O 2 es un carcinógeno de efecto de
también se reportaron MDSCs para promover la angiogénesis tumoral, campo ideal debido a su mayor permeabilidad de la membrana plasmática
invasión de células tumorales y la metástasis [ 67 ]. MDSCs son un celular y vida media más larga que otros homólogos ROS [ 7 , 35 ]. H 2 O 2 agrava
componente único del sistema inmunitario que regula la respuesta inmune la agresividad de células de cáncer, transformar células epiteliales primarias
en pacientes con cáncer [ 63 ]. En efecto, la regulación de ROS por modificación oxidativa de la PTEN asociada a la membrana y las proteínas
principalmente por NOX es uno de los principales factores responsables de Src, la disminución de PTEN y el aumento de las actividades de Src [ 8 , 35 , 43 ,
la actividad inmunosupresora de MDSCs [ 68 ]. MDSCs granulocítica, una 84 ]. fibroblastos normales tratados con H 2 O 2 transformado en un oxidativo,
subpoblación de MDSCs, se encontró que usar ROS principalmente como el estado CAF-similares. A su vez, estos recién convertidos células CAF-similar
mecanismo de la inmunosupresión por el contacto cercano célula-célula con producido mayor H 2 O 2 causada por una alteración de TGF β señalización [ 35 ].
las células T [ 69 , 70 ]. Aunque se encontraron ambos TAM y MDSCs para Estas observaciones indicaron que las células del estroma, tales como los
suprimir respuestas de células T a través de diferentes mecanismos CAF, hicieron circuitos de señalización redox y señalizaciones mitogénicos
mediados ROS, TAMs eran el supresor inmune más potente [ 60 ]. MDSCs para reforzar su relación recíproca con el tumor epitelial, apoya además que el
suprime las células T a través del contacto independiente de H 2 O 2 producción estrés oxidativo extracelular podría actuar como un carcinógeno de efecto de
y TAMs ejercían sus efectos inmunosupresores más potentes por la campo [ 35 , 43 ]. Por lo tanto, ROS son señales cancerígenos atípicos que
producción de contactdependent H 2 O 2 [ 60 , 69 ]. Se encontraron ciertas promueven estromal mediada campo cancerización [ 35 ].
subpoblaciones de MDSCs ser capaces de diferenciarse en TAMs
inmunosupresores en presencia de factores derivados del tumor o hosts
portadores de tumores [ 69 , 71 , 72 ]. Por lo tanto, para las células cancerosas
(la “ semilla “) para crecer, expandirse y adquirir más mutaciones para
convertirse en maligno, un apoyo TME (la “ suelo “) es requerido. ROS juega
un papel esencial en la creación del inmunosupresor “ suelo ” Es concebible que una única célula mutante representa el origen más pequeño
capaz de iniciar la cancerización de campo haciendo que las células normales vecinas
para transformar y para amplificar un campo oxidativo [ 80 ]. Las células cancerosas
diseminadas también pueden iniciar un nuevo campo de cancerización mediante la
producción de ROS extracelular. Aunque las células del estroma, como CAF no se
transforman en células tumorales propiamente dichas, las alteraciones de las células
del estroma pueden promover la cancerización del campo. Esto es porque estas
células estromales proporcionan la presión selectiva, como el estrés oxidativo en el
campo para particular células de cáncer de células recién mutados o difundidos sobre
terreno para la cancerización del campo y la metástasis. las células normales existentes [ 80 ]. Esto proporciona la “ suelo ” para las células
mutadas recientemente para adquirir más mutaciones y el progreso hacia el cáncer,
ROS en campo de cancerización así como células de cáncer recién migrados a crecer y sobrevivir en el nuevo entorno
cancerización de campo se informó por primera vez en 1953 por Masacre et al. y, [ 80 ]. ROS en el nuevo
a menudo se utiliza para describir el desarrollo del epitelio anormal y estroma
bordeando una zona tumorigénico
Liao et al. molecular del cáncer (2019) 18:65 Página 6 de 10

ambiente promulgar cancerización del campo mediante la promoción de estrés anoikis y evadir la vigilancia inmune hasta que llegan a un sitio secundario donde se
oxidativo, causando la transformación pre-maligna de las células extravasan y colonizan los órganos distales [ 88 ]. Aunque la mayoría de las muertes
circundantes, así como una serie de respuestas inmunosupresores [ 80 ]. Estos por cáncer son el resultado de metástasis, la investigación del cáncer se ha centrado
hallazgos sugieren que las células epiteliales y estromales bañados en un principalmente en el tumor primario.
medio oxidativo, experimentaron continuamente estrés oxidativo que modula
sus funciones (Fig. 2 ) [ 35 , 61 ]. En total, Metástasis comienza con EMT, que es un programa transdiferenciación
mediante el cual las células cancerosas epiteliales pierden adhesión
Estos resultados confirman la presencia de célula-célula y concomitantemente adquieren características mesenquimales de
estromal mediada cancerización del campo, con lo que las influencias de la migración y la invasión [ 86 ]. Varias piezas de evidencia han establecido una
estrés oxidativo del estroma pueden ser propagadas y se amplifican, y crean fuerte conexión entre EMT de las células cancerosas epiteliales y ROS. TGF β 1
efectivamente un campo mutagénico o oncogénico promoción de formaciones está bien establecido como uno de los jugadores más destacados de la
tumorales multifocales [ 35 ]. Este hallazgo ofrece las comunicaciones
mesenquimales-mesenquimales y epiteliales-mesenquimales en la inducción de EMT [ 89 ]. TGF β 1 regula activador de plasminógeno de
propagación de efecto de campo y la creación de un nicho TME [ 43 ]. tipo uroquinasa (uPA) y MMP9 para facilitar la migración celular y la invasión
a través de la activación de NF κ B a través del mecanismo
Rac1-NOXS-ROS-dependiente [ 90 ]. Del mismo modo, las ERO también juega
ROS en la metástasis del cáncer un papel crucial en la regulación
La metástasis es la propagación de las células tumorales primarias a órganos de EMT vía la no canónica
distantes, y este proceso se considera la causa principal de morbilidad y TGF β 1-TGF β- quinasa activada 1 vía (TAK1). El aumento de la integrina:
mortalidad por cáncer [ 4 ]. Una vez se produce la metástasis, la extirpación Rac-inducida ROS por los resultados de deficiencia TAK1 en una cascada de
quirúrgica del tumor primario ya no garantiza la supervivencia libre de señales que conducen a EMT acelerado. Consistentemente, la expresión de
enfermedad, y la probabilidad de recaída del cáncer en los órganos distales TAK1 se redujo en el carcinoma de células escamosas invasivo (SCC), una
aumenta significativamente. La metástasis es un proceso complejo, de múltiples observación ausente de SCC benignos [ 91 ]. En un estudio reciente, Matsuno y
etapas que comienza con células cancerosas en el tumor primario sometidos a colegas demostraron que ROS regula EMT a través de la activación del factor
EMT [ 85 , 86 ]. Esto conduce a un fenotipo epitelial tumor invasivo caracterizado nuclear (derivado de eritroide 2) -como 2 (Nrf2), el aumento de la señalización de
por el desprendimiento de y la degradación de la membrana basal [ 87 ]. Notch que en última instancia aumenta EMT [ 92 ]. Se sabe que ROS exógenas
Finalmente, las células cancerosas invasoras acceder a la vasculatura y / o vasos por las fuentes tales como la radiación ionizante también resulta en la inducción
linfáticos locales, intravasate y entran en la circulación sistémica. En ausencia de de TGF β 1 [ 93 ]. Tomados en conjunto, cada vez más pruebas revelaron un papel
unión a la membrana basal, las células cancerosas circulantes eludir multifacético de ROS en la EMT. El hecho de que las ROS es

Figura 2 ROS en el TME: ROS puede modular directa o indirectamente las funciones de muchos tipos de células en el TME. ROS son capaces de transformar las células epiteliales normales y fibroblastos

normales en células malignas y CAF respectivamente. ROS producidos por células cancerosas, TAM y MDSCs puede tener un efecto inmunosupresor sobre las células T y las células B. ROS puede acumularse

en la matriz extracelular, causando que las células normales vecinas para adquirir fenotipos malignos. La migración de las células ROS-productores (células cancerosas, CAF, TAMs, MDSCs) a tejido distante u

órgano puede iniciar un nuevo campo del cáncer, la transformación de células normales vecinas en las células de apoyo de cáncer o de nuevas células malignas. Este campo en expansión proporciona la

adecuada

“ suelo ” para la supervivencia y crecimiento de las células cancerosas diseminadas recién o células transformadas recientemente (la “ semilla “)
Liao et al. molecular del cáncer (2019) 18:65 Página 7 de 10

involucrados en varias rutas que enlazan directamente a muchas vías críticas EMT desarrollo de redox terapias ese objetivo la
inductores de relieve su importancia y el papel crucial de ROS en la EMT. metástasis.
Circulantes células cancerosas adquieren resistencia anoikis, donde pierde su
dependencia de los contactos de la matriz extracelular mediada por la integrina Conclusión y perspectivas
para la supervivencia y el crecimiento [ 38 ]. Muchos estudios han demostrado que Mientras cancerización del campo y la metástasis son a menudo discutidas por separado,

las ROS es de hecho uno de los jugadores clave en la sensibilidad a la anoikis. El estos dos fenómenos pueden ser análoga representados por un árbol que crece con el

gen de la metástasis asociada, de tipo angiopoyetina 4 (ANGPTL4) ha demostrado tiempo que brotan ramas y desarrolla una amplia marquesina. En sus raíces, una

ser un jugador clave. A través de una de afuera hacia adentro mecanismo de cancerización de combustibles campo de la adquisición de mutaciones o cambios

señalización, la proteína de ANGPTL4 se acopla con la integrina para estimular la transcriptoma,

producción de ROS, que posteriormente activa PI3K / Akt y ERK para conferir es decir, el “ el maletero ” para promover el crecimiento. Esta co-evolución de
resistencia anoikis a las células tumorales [ 38 ]. En un estudio reciente, anoikis un tumor de estroma conduce células tumorales selección clonal. Por lo
resistencia en células de cáncer gástrico se atribuyó a un aumento en la tanto, algunas ramas y ramas comienzan a aparecer, es decir, intratumoral
generación de ROS inducida por NOX4 [ 94 ]. El aumento en los niveles de ROS por heterogeneidad. ROS ayuda a propagar, amplificar, y efectivamente crear
NOX4 upregulates EGFR, que es un factor de crecimiento implicados en la un campo mutagénico y oncogénico facilitará la formación de tumores
supervivencia celular y la anoikis inhibición [ 95 ]. Del mismo modo, otro estudio multifoci y actuar como un trampolín para las células tumorales
también reveló que el EGFR está directamente asociado con el aumento de la metastásicas. Sin embargo, no todo nuevo cambio de perfil y mutaciones
supervivencia celular en ausencia de la matriz extracelular [ 96 ]. En efecto, confieren una ventaja selectiva, y por lo tanto algunas ramas no se
intracelular de ROS juega un papel integral tal como en la regulación de factores desarrollan plenamente. Con el tiempo, las células tumorales con el perfil
de crecimiento para lograr anoikis resistencia de las células cancerosas que es un adecuado de metastásica “ conductor ” genes dentro del campo de
paso importante en la metástasis. En la etapa final de la metástasis con éxito, las cancerización se vuelven agresivos y adquieren la capacidad de invadir,
células cancerosas circulantes se extravasación y colonizar el nuevo sitio del tumor intravasate, evadir el sistema inmune y la metástasis. El concepto de
secundario debido a su microambiente predispuestos [ 97 ]. Se ha revelado que las semilla y el suelo por Paget se vuelve relevante en la determinación de la
interacciones de los sitios del tumor primario son capaces de establecer un nicho supervivencia de estas células tumorales diseminadas [ 97 ]. Una vez más,
premetastásico en el sitio del tumor secundario, y esto determina la supervivencia ROS producido por exosomas podría ayudar para interrogar y corromper el
de las células tumorales diseminadas en el nuevo sitio. El TME secundario también suelo distante para la colonización más eficaz de las células cancerosas
determina el resultado de la célula de cáncer diseminado, si prospera o diseminadas. Se está intentando especular que la latencia metastásico,
permanecer en estado latente [ 98 ]. aumento de la evidencia ha demostrado que donde una célula tumoral diseminada permanece en un estado de reposo
ROS juegan un papel en la creación de una ' suelo ' en los órganos distales, la en un órgano remoto a la espera de condiciones ambientales adecuadas
creación de un entorno de tumor de apoyo para las células cancerosas para iniciar la proliferación de nuevo, puede ser atribuido en parte al suelo
diseminadas. Una de esas formas es a través de la disposición celular de miR-23b mal preparado. Tras el injerto dentro de un sitio secundario adecuado, la
a través de los exosomas. miR-23b es un microARN que está implicado en la célula tumoral metástasis puede una vez más promulgar cancerización de
tumorigénesis negativamente a través de la regulación de ROS [ 99 ]. El estudio campo para corromper su nuevo microambiente. ROS juegan un papel
también sugiere que la transferencia de exosoma que contiene miR-23b a partir de importante durante la cancerización del campo y la metástasis, pero
células madre de la médula mesenquimales de médula, un sitio de tumor muchos eventos se mantuvo relativamente poco estudiada.
secundario común en el cáncer de mama, podría permitir un nicho metastásico que
promovió la latencia de células de cáncer de mama, una observación que era
contingente con la recurrencia del cáncer de mama [ 100 ]. La acumulación de
MDSCs a partir de células hematopoyéticas en el microambiente de nichos
metastásicos hace que el aumento de la producción de ROS que suprime
citotóxicos CD8 + la actividad de las células T, que promovió la célula de cáncer
abreviaturas
diseminado ' s supervivencia en el sitio del tumor secundario [ 70 , 101 ]. Akt: RAC-alfa serina / treonina-proteína quinasa; ANGPTL4: tipo angiopoyetina 4; ASK-1: Apoptosis señal de
regulación de quinasa 1; ATG5: 5 relacionados autofagia-; ATG7: 7 relacionados autofagia-; BECN1: Beclin-1;
CAF: fibroblastos asociados con el cáncer; CAR-T: receptor de antígeno quimérico de células T; Cys: cisteína;
ADN: ácido desoxirribonucleico; EGFR: los receptores del factor de crecimiento epidérmico; EMT: transición
epitelial-mesenquimal; ERK: quinasas relacionadas con señales extracelulares; FAP: proteína de activación de
fibroblastos; GPx: peróxido de glutatión; GST: glutation S-transferasa; HIF: Factor inducible por hipoxia; IKK: I κ B-quinasa;
yo κ segundo α: NF κ B inhibidor de la alfa; JNK: c-Jun quinasa N-terminal; MAP3K: mitogenactivated proteína
quinasa quinasa quinasa; MAPK: mitogen-activated proteína quinasa; MDSC: mieloide derivado de células
supresoras; MMP: metaloproteinasa de la matriz; NADPH: nicotinamida adenina dinucleótido fosfato; NF κ B: El
factor nuclear kappa-light-cadena-potenciador de células B activadas; NOX: NADPH oxidasa; Nrf2: Factor
Nuclear (derivado de eritroide 2) -como 2; PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; PI3K:
phosphoinositide 3-quinasas; PTEN: fosfatasa y homólogo de tensina; ROS: especies reactivas del oxígeno;
SCC: carcinoma de células escamosas; SOD: La superóxido dismutasa; TAK1: TGF β-
La implicación de los ROS en diferentes etapas de la metástasis hace que
sea un jugador integral en la metástasis de tumores. El hallazgo es
importante en la orientación de la forma en futuros ensayos clínicos puede
llevarse a cabo, así como la quinasa activada 1; TAM: macrófagos asociadas al tumor; TGF β: transformando
Liao et al. molecular del cáncer (2019) 18:65 Página 8 de 10

factor de crecimiento beta; TME: Tumor microambiente; complejo uPA: plasminógeno de tipo uroquinasa 12. Raza MH, et al. ROS-modulada enfoques terapéuticos en el tratamiento del cáncer. J Cancer Res Clin
activador; α SMA: α- actina de músculo liso Oncol. 2017; 143 (9): 1789 - 809.
13. Assi M. El papel diferencial de especies reactivas del oxígeno en las etapas tempranas y tardías de
Expresiones de gratitud cáncer. Am J Phys Regul Integr Comp Phys. 2018.
Agradecemos al Dr. Jeremy Pronto Kiat CHAN por su punto de vista y el debate sobre la cancerización de 14. Parque M, Hong J. Roles de NF- κ B en el cáncer y enfermedades inflamatorias y
campo y la metástasis. También agradecemos al Dr. Hong Sheng Cheng y la señorita Jeannie Xue Ting LEE sus enfoques terapéuticos. Células. 2016; 5 (2): 15.
por sus comentarios y ayuda para este trabajo. 15. Pramanik K, et al. Avance de la NF κ vía de señalización B: una nueva diana
en el cáncer de páncreas. Int J Mol Sci. 2018; 19 (12): 3890.
Fondos 16. Hinz M, Scheidereit C. La I κ complejo quinasa B en NF- κ la regla B y
autores ' obras descritas en este artículo fueron apoyados por subvenciones del Ministerio de más allá. EMBO Rep 2014; 15 (1):. 46 - 61.
Educación, Singapur (2014-T2 - 1-012 y 2017-T1 - 002 - 103) para NST, y ZL es un beneficiario de la Beca 17. Liu T, et al. NF κ señalización B en la inflamación. Transducción de Señales Targeted Ther. 2017; 2: 17.023.
de Investigación y Becas UNT NTU-KI Conjunto de doctorado de la Facultad de Ciencias Biológicas,
Universidad Tecnológica de Nanyang de Singapur. 18. Zhang J, et al. ROS y ROS-mediadas señalización celular. Oxidativo Med Cell Longev. 2016: 2016.

19. Lee Y, et al. exposición transitoria a peróxido de hidrógeno inhibe la ubiquitinación de I fosforilado κ segundo
La disponibilidad de datos y materiales α en el TNF α- estimulado células HEK293. Exp Mol Med. 2012; 44 (8): 513.
No aplica.
20. Liu C, et al. El RCAN1 inhibe NF κ B y suprime el crecimiento del linfoma en ratones. La muerte celular Dis.
autores ' contribuciones 2015; 6 (10): e1929.
NST conceptualiza las discusiones. ZL y DC escribió el manuscrito bajo la supervisión de NST. 21. El maná PR, Stocco DM. El papel de las cascadas de señalización específicos de la proteína quinasa activadas por
NST editado el manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. mitógenos en la regulación de la esteroidogénesis. J transducción de señales. 2011; 2011.

22. Son Y, et al. proteínas quinasas activadas por mitógenos y especies reactivas de oxígeno: ¿cómo puede ROS
la aprobación ética y el consentimiento para participar activar las vías de MAPK? J transducción de señales. 2011: 2011.
No aplica. 23. Corcoran A, Cotter TG. regulación redox de las proteínas quinasas. FEBS J. 2013; 280 (9): 1944 - sesenta y cinco.

El consentimiento para la publicación


24. Truong TH, Carroll KS. regulación redox de las proteínas quinasas. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2013; 48
No aplica. (4): 332 - 56.

25. Bedard K, Krause KH. La familia NOX de NADPH oxidasas de generación de ROS: fisiología y
Conflicto de intereses fisiopatología. Rev. Physiol 2007; 87 (1): 245 - 313.
Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto. 26. Murphy MP. Cómo mitocondrias producen especies reactivas del oxígeno. Biochem
J. 2009; 417 (1): 1 - 13.

Editor ' s Nota 27. Sundaresan M, et al. Requisito para la generación de H2O2 para la transducción de señal del factor de crecimiento

derivado de plaquetas. Ciencia. 1995; 270 (5234): 296 - 9.


Springer Naturaleza se mantiene neutral con respecto a las reclamaciones jurisdiccionales en los mapas
28. Leto TL, Geiszt M. Papel de Nox NADPH oxidasas familia en la defensa del huésped. Antioxid señal
publicados y afiliaciones institucionales.
redox. 2006; 8 (9 - 10): 1549 - 61.

29. Werner E, Werb Z. Las integrinas participar función mitocondrial para la transducción de señales por un
datos del autor
1 Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad Tecnológica de Nanyang de Singapur, 60 de Nanyang mecanismo dependiente de Rho GTPasas. J Cell Biol. 2002; 158 (2): 357 - 68.
Drive, Singapur 637551, Singapur. 2 Departamento de Microbiología, Tumor, y Biología Celular (MTC),
Karolinska Institutet, Biomedicum, Solnavägen 9, SE-17177 Estocolmo, Suecia. 3 Lee Kong Chian la 30. Chiarugi P, et al. especies de oxígeno reactivo como mediadores esenciales de la adhesión celular: la inhibición

Escuela de Medicina de la Universidad Tecnológica de Nanyang de Singapur, 11 Mandalay Road, oxidativa de una fosfatasa de tirosina FAK se requiere para la adhesión celular. J Cell Biol. 2003; 161 (5): 933 -

Singapur 308232, Singapur. 44.

31. Paulsen CE, Carroll KS. La cisteína mediada por la señalización redox: la química, la biología y herramientas

para el descubrimiento. Chem Rev. 2013; 113 (7): 4633 - 79.

Recibido: Diciembre 21 2018 Aceptado: 20 Febrero 2019 32. Bauer G. Orientación extracelular de señalización ROS de las células tumorales. Anticancer Res. 2014; 34 (4): 1467 - 82.

33. Nordzieke D, Medrano-Fernández I. La membrana plasmática: una plataforma para la señalización redox

referencias intra e intercelular. Antioxidantes. 2018; 7 (11): 168.

1. . Bray, F., et al, estadísticas de cáncer Global 2018: estimaciones GLOBOCAN de incidencia y mortalidad en 34. Hervera A, et al. Especies reactivas de oxígeno regulan la regeneración axonal a través de la liberación de

todo el mundo durante 36 cánceres en 185 países. CA: un diario de cáncer para los médicos, 2018. exosomal NADPH oxidasa 2 complejos en los axones lesionados. Cell Biol Nat. 2018; 20 (3): 307.

2. Prasad S, SC Gupta, Tyagi AK. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) y el cáncer: papel de los 35. Chan JSK, et al. fibroblastos asociados con el cáncer promulgan cancerización de campo mediante la promoción de

antioxidantes nutracéuticos. Cancer Lett. 2017; 387: 95 - 105. estrés oxidativo extratumoral. La muerte celular Dis. 2017; 8 (1): E2562.

3. Androulla MN, Lefkothea PC. CAR terapia de células T: una nueva era en la inmunoterapia del 36. Tong L, et al. especies reactivas del oxígeno en la terapia del cáncer redox. Cancer Lett. 2015; 367 (1): 18 - 25.

cáncer. Curr Pharm Biotechnol. 2018; 19 (1): 5 - 18.

4. Seyfried TN, Huysentruyt LC. Sobre el origen de la metástasis del cáncer. Crit Rev Oncog. 2013; 18 (1 - 2): 37. Suh Y, Lee SJ. ROS KRAS impulsada promueven la transformación maligna. Mol Oncol Cell. 2015; 2

43. (1): e968059.

5. Sadikovic B, et al. Causa y consecuencias de las alteraciones genéticas y epigenéticas en el 38. Zhu P, et al. proteína 4 de tipo angiopoyetina eleva la prosurvival O2 intracelular -: relación de H2O2 y

cáncer humano. genómica actuales. 2008; 9 (6): 394 - 408. confiere resistencia anoikis a los tumores. Célula cancerosa. 2011; 19 (3): 401 - 15.

6. Murphy MP, et al. Revelación de las funciones biológicas de las especies reactivas del oxígeno. Metab Cell. 2011;

13 (4): 361 - 6. 39. Kalluri R. La biología y la función de los fibroblastos en el cáncer. Nat Rev Cancer. 2016; 16 (9): 582.

7. Kumari S, Badana AK, Malla R. especies de oxígeno reactivo: un componente clave en la supervivencia del

cáncer. Insights BioMark. 2018; 13: 1177271918755391. 40. Shiga K, et al. fibroblastos asociados con el cáncer: sus características y sus papeles en el crecimiento del

8. Arcucci A, et al. Cáncer: una diafonía oxidativa entre las células de tumores sólidos y los fibroblastos tumor. Cánceres. 2015; 7 (4): 2443 - 58.

asociados con el cáncer. Biomed Res Int. 2016: 2016. 41. Spaw M, Anant S, Thomas SM. contribuciones del estroma en el proceso carcinogénico. Mol
9. Schumacker PT. especies reactivas del oxígeno en las células de cáncer: en vivo por la espada, morirá por la Carcinog. 2017; 56 (4): 1199 - 213.
espada. Célula cancerosa. 2006; 10 (3): 175 - 6. 42. Gascard P, Tlsty TD. fibroblastos carcinoma asociado: orquestar la composición de
10. Galadari S, et al. especies reactivas del oxígeno y el cáncer paradoja: para promover o suprimir? Free malignidad. Genes Dev. 2016; 30 (9): 1002 - 19.
Radic Biol Med. 2017; 104: 144 - 64. 43. Liao Z, et al. fibroblastos asociados con el cáncer en cómplices microambiente tumoral en el
11. Moloney JN, Cotter TG. ROS señalización en la biología del cáncer. Semin Cell Dev Biol. 2.018 (80); tumor sea maligno. Cell Immunol. 2018; S0008-8749 (17): 30222 - 8.
50 - 64.
Liao et al. molecular del cáncer (2019) 18:65 Página 9 de 10

. 44. Avagliano, A., et al, Metabólico reprogramación de fibroblastos asociados con cáncer: la esclavitud de los 72. Narita Y, et al. la diferenciación potencial de cojinete de ratón CD11b + GR1 + células mieloides
fibroblastos del estroma. Biomed Res Int, 2018. 2018. inmaduras en ambos macrófagos supresores y células dendríticas inmunoestimuladoras tumor.
45. fibroblastos Cirri P, Chiarugi P. cáncer asociado: el lado oscuro de la moneda. Am J Cancer Res. Biomed Res. 2009; 30 (1): 7 - 15.
2011; 1 (4): 482. 73. Masacre DP, Southwick HW, Smejkal W. “ cancerización de campo ” en el epitelio escamoso estratificado

46. Liu RM, Desai LP. regulación recíproca de TGF β y especies de oxígeno reactivo: un ciclo oral. Las implicaciones clínicas de origen multicéntrico. Cáncer. 1953; 6 (5): 963 - 8.

perverso para fibrosis. Redox Biol. 2015; 6: 565 - 77.


47. Chen F, et al. Caveolina-1 es un regulador negativo de las especies de oxígeno reactivo derivados de oxidasa 74. Dotto GP. tumores epiteliales y multifocales cancerización de campo: estroma como un determinante

NADPH. Free Radic Biol Med. 2014; 73: 201 - 13. principal. J Clin Invest. 2014; 124 (4): 1446 - 53.

48. Karin, M., NF κ B como un enlace crítico entre la inflamación y el cáncer. perspectivas Spring Harbor 75. Seton-Rogers S. Tumor microambiente: efecto de campo. Nat Rev Cancer. 2012; 12 (8): 508.
fríos en la biología, 2009: pág. a000141.
49. Kitamura T, Qian BZ, Pollard JW. la promoción de las células inmunes de la metástasis. Nat Rev Immunol. 2015; 76. Vanharanta S, J. Massagué campo de cancerización: algo nuevo bajo el sol. Célula. 2012; 149
2: 73. (6): 1179 - 81.
50. Komohara Y, Jinushi M, Takeya M. significación clínica de la heterogeneidad de los macrófagos en 77. Jones AC, et al. campo de próstata cancerización: La expresión desregulada de citocina inhibidora de

los tumores malignos humanos. Sci cáncer. 2014; 1: 1. macrófagos 1 (MIC-1) y de plaquetas factor de crecimiento derivado A (PDGF-A) en el tejido adyacente

51. Bingle L, Brown NJ, Lewis CE. El papel de los macrófagos asociados a tumores en la progresión tumoral: tumor. Más uno. 2015; 10 (3): e0119314.

implicaciones para nuevas terapias contra el cáncer. J Pathol. 2002; 196 (3): 254 - sesenta y cinco. 78. Saito A, et al. El papel de TGF β señalización en cáncer de pulmón asociado con la fibrosis
pulmonar idiopática. Int J Mol Sci. 2018; 19 (11): 3611.

52. Munn LL. El cáncer y la inflamación. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2017; 9 (2): e1370. 79. Hu B, et al. tumores epiteliales multifocales y cancerización del campo de la pérdida de la señalización de

mesenquimales CSL. Célula. 2012; 149 (6): 1207 - 20.

53. . Feng, M., et al, macrófagos comer células cancerosas usando su propia calreticulin como guía: roles 80. Curtius K, Wright NA, Graham TA. Una perspectiva evolutiva en el campo de cancerización. Nat
de TLR y Btk. Proc Natl Acad Sci EE.UU., 2015 (7): p. 2145. Rev Cancer. 2018; 18 (1): 19.
54. Nao E, et al. Reconocimiento de patrones relacionados con el ácido de daño asociado, Nucleic moleculares 81. daño en el ADN N. Jena por especies reactivas: mecanismos, mutación y reparación. J Biosci. 2012; 37 (3):

durante la inflamación y la vacunación. Cell frontal Infect Microbiol. 2013; 2: 2013. 503 - 17.

82. Cadet J, Wagner JR. ADN daño base por especies reactivas de oxígeno, agentes oxidantes, y la
55. Herrera M, et al. marcadores asociados con el cáncer de fibroblastos y macrófagos M2 juntas predicen los radiación UV. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013; 5 (2): a012559.
resultados en pacientes con cáncer colorrectal. Sci cáncer. 2013; 104 (4): 437 - 44.
83. Kang M, et al. daño del ADN induce la generación de especies reactivas del oxígeno a través de la vía de

56. Hashimoto O, et al. La colaboración de los fibroblastos asociados con el cáncer y los macrófagos asociados H2AX-Nox1 / Rac1. La muerte celular Dis. 2013; 3 (1): E 249.

al tumor para el desarrollo del neuroblastoma. J Pathol. 2016; 240 (2): 211 - 23. 84. Li X, et al. A / bucle de autorregulación ROS CCL2 es crítico para el crecimiento tumoral de

fibroblastos-mejoradas asociada al cáncer de carcinoma de células escamosas oral. Carcinogénesis. 2014; 35

57. Comito G, et al. fibroblastos asociados con el cáncer y macrófagos polarizadas-M2 sinergia durante la (6): 1362 - 70.

progresión del carcinoma de próstata. Oncogén. 2014; 33 (19): 2423. 85. Clark AG, Vignjevic DM. Modos de invasión de células cancerosas y el papel del microentorno.
Curr Biol Cell Opin. 2015; 36: 13 - 22.
58. Ghosh S, et al. especies reactivas del oxígeno en el nicho de tumor provoca la activación alterada de los 86. Lamouille S, Xu J, mecanismos Derynck R. moleculares de epitelial -
macrófagos y la inmunosupresión: papel de fluoxetina. Cell Signal. 2015; 27 (7): 1398 - 412. transición mesenquimal. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014; 15 (3): 178.
87. Kalluri R, Weinberg RA. Los fundamentos de la transición epitelial-mesenquimal. J Clin Invest. 2009;

59. Enukidze, M., et al., La muerte celular en células Jurkat inducidas por el estrés de oxígeno / nitrógeno. Georgiano 119 (6): 1420 - 8.

Med News, 2009 (167): p. 109 - 113. 88. Smith HA, Kang Y. Los roles metástasis promotoras de células inmunes asociados a tumores. J
60. Hamilton MJ, et al. Los macrófagos son supresores inmunes más potentes ex vivo de células supresoras Mol Med. 2013; 91 (4): 411 - 29.
de origen mieloide inmaduros inducidos por carcinomas mamarias murinas metastásicos. J Immunol. 89. Saitoh M. Reglamento de la EMT por TGF β Señalización en las células cancerosas, en el Reglamento de la

2014; 192 (1): 512 - 22. transducción de señales en la investigación de la célula humana: Springer; 2018.

61. Mukherjee S, et al. Granada invierte inducida por metotrexato estrés oxidativo y la apoptosis en pag. 71 - 84.

hepatocitos mediante la modulación de Nrf2-NF κ B vías. J Nutr Biochem. 2013; 24 (12): 2040 - 50. 90. Tobar N, Villar V, Santibanez JF. ROS-NF κΒ TGF-media β la expresión del activador del plasminógeno de tipo

uroquinasa, la matriz metaloproteinasa-9 y la célula de invasión 1 inducida. Mol Cell Biochem. 2010; 340 (1 - 2):

62. OuYang LY, et al. células supresoras de origen mieloide inducidos por tumores promover la progresión 195 - 202.

tumoral a través del metabolismo oxidativo en el cáncer colorrectal humano. J Med Transl. 2015; 13 91. Lam C, et al. Pérdida de TAK1 aumenta la fuerza de tracción celular de una manera dependiente de ROS-para

(1): 47. conducir epitelial - transición mesenquimales de las células cancerosas. La muerte celular Dis. 2013; 4 (10): E848.

63. Gabrilovich DI, Nagaraj S. células supresoras de origen mieloide como reguladores del sistema
inmunológico. Nat Rev Immunol. 2009; 9 (3): 162. 92. Matsuno, Y., et al., ROS-Nrf2 Pathway media en el Desarrollo de TGF-b1Induced transición
64. joven MR, Newby M, Wepsic HT. células hematopoyesis y el hueso supresor de la médula ósea en ratones epitelio-mesenquimal través de la interacción con Notch de señalización, en B61. Biología celular
portadores de grandes tumores de carcinoma de pulmón metastásicos de Lewis. Cancer Res. 1987; 47 (1): epitelial en la enfermedad respiratoria. 2018, la Sociedad Torácica Americana. pag. A3805-A3805.
100 - 5.

65. Buessow SC, Paul RD, López DM. Influencia de la progresión del tumor mamario en el fenotipo y la 93. Robertson IB, Rifkin DB. Desencadenar la bestia; puntos de vista de los estudios estructurales y
función del bazo y en los linfocitos in situ en ratones. J Natl Cancer Inst. 1984; 73 (1): 249 - 55. evolutivos de TGF β secreción, el secuestro y activación. El crecimiento citoquina Factor Rev. 2013; 24
(4): 355 - 72.

66. Seung LP, et al. Sinergia entre la inmunidad de células T y la inhibición de la estimulación paracrina 94. Du S, et al. NADPH oxidasa 4 regula la resistencia anoikis de células de cáncer gástrico a través de la

provoca el rechazo del tumor. Proc Natl Acad Sci. 1995; 92 (14): 6254 - 8. generación de especies reactivas de oxígeno y la inducción de EGFR. La muerte celular Dis. 2018; 9
(10): 948.

67. Murdoch C, et al. El papel de las células mieloides en la promoción de la angiogénesis tumoral. Nat 95. Kim H, et al. Regulación de la resistencia anoikis por NADPH oxidasa 4 y el receptor del factor de

Rev Cancer. 2008; 8 (8): 618. crecimiento epidérmico. Br J Cáncer. 2017; 116 (3): 370.

68. Corzo CA, et al. Mecanismo de regulación de especies reactivas del oxígeno en las células supresoras de origen 96. Reginato MJ, et al. Las integrinas y EGFR coordinadamente regulan la proteína proapoptótica
mieloide inducidas por el tumor. J Immunol. 2009; 182 (9): 5693 - 701. Bim para evitar la anoikis. Cell Biol Nat. 2003; 5 (8): 733.
97. Paget G. Observaciones en un caso de anestesia parcial alternativo. Br Med J. 1889; 1 (1462): 1.
69. Youn JI, Gabrilovich DI. La biología de las células supresoras de origen mieloide: la bendición y la
maldición de la heterogeneidad morfológica y funcional. Eur J Immunol. 2010; 40 (11): 2969 - 75. 98. Joyce JA, Pollard JW. microambientales la regulación de la metástasis. Nat Rev Cancer. 2009; 9 (4):
239.
70. Nagaraj S, et al. reconocimiento alterada de antígeno es un mecanismo de tolerancia de las células T CD8 + en el 99. Donadelli M, et al. Regulación de la expresión de miR-23b y su doble papel en la producción de ROS y el
cáncer. Nat Med. 2007; 13 (7): 828. desarrollo de tumores. Cancer Lett. 2014; 349 (2): 107 - 13.
71. Kusmartsev S, Gabrilovich DI. señalización STAT1 regula tumorassociated eliminación de 100. Ono, M., et al., Exosomas de células madre mesenquimales de la médula ósea contiene un microARN que

células T mediada por macrófagos. J Immunol. 2005; 174 (8): 4880 - 91. promueve la latencia en las células de cáncer de mama metastásico. Sci señal, 2014. 7 (332): p. ra63.
Liao et al. molecular del cáncer (2019) 18:65 Página 10 de 10

101. Sceneay J, et al. inmunosupresión hipoxia impulsada contribuye al nicho premetastásicas.


Oncoimmunology. 2013; 2 (1): e22355.
102. Je ¼ ek J, Cooper K, Strich R. especies de oxígeno reactivo y mitocondrial
dinámica: el Yin y el Yang de la disfunción mitocondrial y la progresión del cáncer.
Antioxidantes. 2018; 7 (1): 13.
103. Reczek CR, Chandel NS. Las dos caras de especies reactivas del oxígeno en el cáncer. Annu Rev Cancer
Biol. 2017; 1: 79 - 98.
104. Wang Y, et al. Las superóxido dismutasas: papeles duales en el control de daños ROS y la regulación de la

señalización de ROS. J Cell Biol. 2018; 217 (6): 1915 - 28.

105. estrés y la peroxidación lipídica productos Barrera G. oxidativo en la progresión del cáncer y la
terapia. oncología ISRN. 2012; 2012.
106. Gürer-Orhan H, et al. El papel de los moduladores de estrés oxidativo en el cáncer de mama. Curr Med

Chem. 2018; 25 (33): 4084 - 101.