NIH Acceso Publico

Manuscrito del Autor; disponible en PMC 2014 17 de Jun.

Publicado en forma editada final como:
Leuk Lymphoma. 2013 Nov; 54 (11): 2448-2451.
Publicado en Internet el 2013 May 8. doi: 10.3109 / 10428194.2013.779688
PMCID: PMC4060430

NIHMSID: NIHMS584026

Administracin preventiva de leucovorina minimiza la

toxicidad de pralatrexato sin sacrificar la eficacia
Ellen Koch , MD, Sara K. Historia , MD, y Larisa J. Geskin , MD, FAAD
Departamento de Dermatologa, Centro Medico Universiadad de Pittsburgh
Resumen
Equilibrar la eficacia y la seguridad de los medicamentos es clave para el xito
de la terapia de cncer y las reacciones adversas que pueden prohibir el uso de
tratamientos eficaces. Pralatrexato (PDX) es un nuevo anti-folato con una
mayor afinidad por las clulas tumorales que el metotrexato aprobados por la
FDA para su uso en una recada fuerte de linfomas de clulas T perifricas
(PCTL) y transformado la micosis fungoide (T-MF) Los pacientes con (MF-T).
tienen una mayor incidencia de eventos adversos que los pacientes con otros
tipos de linfoma que requieran dosis recomendada menores de 15 mg / m 2
(frente a 30 mg / m 2 para PTCL). La limitante de la dosis de (DLT) es mucositis
ocurre en aproximadamente el 25% de los pacientes T-MF, pero se observa
mucositis ms suave en casi todos los pacientes T-MF con frecuencia conducen
a la interrupcin de la terapia a pesar de la respuesta clnica. Leucovorina de
rescate es un tipo de cuidado para el tratamiento con metotrexato a dosis
altas, pero no se ha estudiado ni se recomienda para su uso con PDX.
Presentamos nuestra experiencia clnica utilizando leucovorina con PDXa una
dosis de (30 mg / m 2) con buena respuesta clnica y no hay TLD. Leucovorina
profilctica merece mayor investigacin en ensayos clnicos prospectivos para
permitir que los pacientes con linfomas cutneos para recibir todos los
beneficios de la terapia PDX sin toxicidad intolerable.

Palabras clave: CTCL, pralatrexato, leucovorina de rescate

INTRODUCCIN
La optimizacin de los regmenes de quimioterapia es uno de los aspectos ms
importantes de la terapia del cncer. efectos adversos significativos pueden
impedir el uso de incluso las terapias ms eficaces y la gestin de estos efectos
es de suma importancia para obtener buenos resultados. Aunque los ensayos
clnicos descubren la mayora de los posibles eventos adversos y ofrecen
informacin sobre su gestin, la experiencia clnica nos permite tener una

visin adicional en la administracin de frmacos y la gestin general del

paciente.

En septiembre de 2009, la FDA aprob un nuevo anlogo de cido flico,

pralatrexato (PDX) para el tratamiento del linfoma en recada y de clulas T
perifricas renuentes (PTCL) y se transforma la micosis fungoide (MF-T). PDX
es un antifolato, como el metotrexato (MTX), pero en comparacin con otros
antimetabolitos de su clase, PDX fue diseado para tener una mayor afinidad
por el folato reducido acarreador- 1 (RFC1) y, por lo tanto, la acumulacin
selectiva en clulas tumorales. 1 tanto MTX y PDX se unen a e inactivan la
enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), que normalmente funciona para
mantener las reservas de folato intracelular, lo que altera la sntesis de ADN.
folilpoliglutamato sintetasa (FPGS) es una enzima que media la
poliglutaminacion de folatos y agentes antifolato dentro de las clulas, lo que
lleva a la acumulacin intracelular. Un antifolato con afinidad mejorada, ya sea
para el RFC o para FPGS resultara en una mayor retencin intracelular y, por
tanto, el aumento de los efectos antineoplsicos. 2

Leucovorina (LV) de rescate es un estndar de la terapia de cuidado para los

pacientes que reciben altas dosis de MTX. Por el contrario, las directrices
actuales para la administracin de PDX no recomiendan que LV se administre
de forma preventiva. Sin embargo, una alta proporcin de pacientes que
recibieron PDX desarrollan dependencia a la dosis que y con frecuencia
representan toxicidades limitantes de dosis (DTL) como efectos adversos y la
terapia se oponen con este frmaco potencialmente beneficioso.

En el primer ensayo dedicado de PDX en el linfoma (II de prueba con el objetivo

de determinar la dosis mxima tolerada (DMT) y DTL fase), los investigadores
iniciaron PDX a 135 mg / m2 / da por medio, sobre la base de un estudio previo
de fase II en no cncer de pulmn de clulas no pequeas (NSCLC). Sin
embargo, por razones desconocidas, los pacientes con linfoma tenan un riesgo
mucho mayor de desarrollar mucositis y hematolgicas anomalas que los
pacientes con NSCLC. Los investigadores entonces establecieron la MTD de 30
mg / m 2 por semana durante 6 semanas cada 7 semanas para estos pacientes.
Los eventos adversos fueron tratados con suplementos de vitamina (cido
flico y vitamina B12) y modificaciones de dosis con una cierta mejora en los
sntomas. Sobre la base de estos resultados, la suplementacin con cido flico
y vitamina B12 se recomienda para todos los estudios en curso PDX, lo que no
parece comprometer el beneficio del frmaco, aunque el efecto no se abord
formalmente. 1

El ensayo PROPEL, llev a la aprobacin de PDX en una recaida de PTCL tuvo

una tasa de respuesta global del 29% a 30 mg / m 2 por semana durante 6/7
semanas. Mucositis sintomtico fue el evento adverso relacionado con el
tratamiento ms comn que afecta a ms del 70% de los pacientes y en el
22% de los casos fue el DLT; efectos secundarios gastrointestinales fueron
tambin comn que afecta a casi el 50% de todos los pacientes; toxicidad
hematolgica fue limitante de la dosis en ms de 30%. Estos eventos adversos
no fueron, por lo tanto, prevenir mediante la administracin de vitamina B12 y
cido flico al da. 3 En Linfoma Cutaneo de clulas T (CTCL) la dosis mxima
tolerada (DMT) fue an ms baja, 15 mg / m 2 por semana durante 3 de cada 4
semanas. LTC pacientes tenan una mayor incidencia de DLT de 30 mg / m 2 con
una mayora de pacientes con mucositis severa. 4

En la prctica clnica, casi todos nuestros pacientes con CTCL desarrollaron

mucositis incluso en menor de 15 mg / m 2 dosis semanales, con frecuencia se
oponen a la administracin del frmaco, incluso en los casos de la respuesta
clnica. Hemos utilizado LV preventivamente en pacientes con CTCL avanzada
progresiva que requieren ms alta que la dosis aprobada por la FDA de PDX (30
mg / m 2), y han eliminado o aliviado los eventos adversos graves, mientras
que se ha logrado una respuesta clnica significativa a la droga. El logro se ha
teniendo en cuenta en nuestras primeras experiencias, PDX-LV evaluacin de
mritos de combinacin en ensayos clnicos prospectivos para acceder
formalmente su seguridad y eficacia.

SERIES DE CASOS
Se presentan tres casos iniciales, a los que tratan usando LV preventivamente y
se observaron respuestas clnicas.

El primer paciente era una mujer afroamericana de 42 aos con un 6 aos de

historia de CTCL, que progres con parche / placa MF con el sndrome de
Sezary con linfadenopata (LAD) y la afectacin de la mdula sea, y se
desarroll + tumores CD30 con la transformacin de clulas grandes. Su
enfermedad progres rpidamente a pesar de terapias agresivas, incluyendo
bexaroteno, Denileukin Diftitox, localizada y haz de electrones total de la piel,
romidepsin, gemcitabina, y varios ciclos de CHOP. Finalmente fue admitido en
el hospital con LAD generalizada, eritrodermia gruesa, numerosos tumores
cutneos ulceradas, retencin urinaria, bacteremia, abscesos de la piel, dolor
intenso e incapacidad para caminar. Ella recibi 30 mg / m 2 PDX seguido de
una dosis de 50 mg de infusin intravenosa LV 24 horas ms tarde en 8 dosis
semanales con una semana de reposo por ciclo para la paliacin. Se observ
una respuesta clnica despus de la primera infusin y continu a lo largo del
curso del tratamiento. Ella no tena anormalidades hematolgicas o mucositis
significativa e inform slo fatiga ligera. Ella alcanz una respuesta parcial

significativa con la resolucin de LAD (Figura 1), tumores cutneos y 80% de

mejora en la eritrodermia (Figura 2), que dur 3 meses. Por desgracia, en ese
momento que contrajo la gripe H1N1 lleva a insuficiencia respiratoria y la
muerte.

El segundo paciente fue un 78-aos de edad, varn de raza blanca que se nos
presenta con una historia de 1,5 aos separado de 10 10 cm de grado 3,
empeorando progresivamente lcera con gruesos fronteras exofticos en el
tobillo izquierdo. Una biopsia de la frontera era compatible con MF. En
seguimiento a 3 semanas ms tarde, se encontr que tena cientos de nueva
drenaje y tumores de mal olor en la cara, tronco y extremidades. La biopsia de
estas nuevas lesiones revel la transformacin de clulas grandes. PET / CT no
mostr evidencia de enfermedad sistmica. Inicialmente fue tratado con una
combinacin de bexaroteno oral, romidepsin y haz de electrones que dio lugar
a una resolucin casi completa de su enfermedad dentro de los tres meses.
Tena una disminucin en el estado debido a la deshidratacin, prdida de
peso, nuseas y anemia que dio lugar a la interrupcin del tratamiento y de
recada durante un mes. Los cuidados paliativos y las opciones teraputicas se
discutieron y PDX con LV de rescate fue elegida por el paciente y la familia.

PDX 30 mg / m 2 seguido por un solo 50 mg de infusin intravenosa LV 24 horas

ms tarde se inici en 6 dosis semanales con un solo semanas de descanso por
7 semanas ciclo. Tambin recibi un haz de electrones local para su ingle con la
resolucin completa de sus tumores dentro de un ciclo. No tena la mucositis u
otras reacciones adversas graves. Ha recibido 5 cursos completos de PDX + LV
de rescate con el mantenimiento de su respuesta durante 9 meses.

El tercer paciente era una mujer de 80 aos de edad, de raza caucsica

mujeres con diagnstico de sndrome de Szary en 2009 despus de una
historia de 3-4 aos de eccema. Al presentar a nuestra clnica en 2010, que
haba estado en varios ciclos de corticosteroides con mejoras temporales y
haba fracasado el tratamiento con vorinostat. Despus de la discusin de las
diversas terapias que opt por inscribirse en un ensayo clnico de la evaluacin
de la combinacin PDX con bexaroteno. Ella recibi PDX a 15 mg / m 2 semanal
dada para 3 de cada 4 semanas por curso de ms de 150 mg / m 2 de
bexaroteno oral diaria. Ella tuvo una respuesta parcial al tratamiento, pero
comenz a desarrollar mucositis durante su tercer ciclo y, finalmente, tuvo que
ser retirado del ensayo debido al grado sostenido 2 mucositis y ulceraciones de
la mucosa nasal, la axila oral y las nalgas mediales que resulta en una
disminucin en su calidad de vida. No poda permitirse los medicamentos
recetados, incluyendo bexaroteno. Su enfermedad progres a pesar del
tratamiento con fotofresis extracorprea. Debido a su respuesta conocida a
PDX en el pasado, decidimos repetir la terapia con rescate de LV despus de la

discusin con el paciente. Debido a la progresin de la enfermedad se eligi

una dosis ms alta de PDX (30 mg / m 2), que se administra en ciclos de 7
semanas. Ella lo toler bien el tratamiento y no tuvo episodios de mucositis u
otros efectos secundarios significativos.

A la luz de respuesta mixta despus de 4 infusiones de PDX en el primer ciclo,

la LV se cambi de 50 mg por va IV a 15 mg por va oral, administrada 24
horas despus de PDX. Baja dosis oral bexaroteno 150 mg / m 2 se aadi para
la sinergia potencial. Despus de slo 2 semanas de este rgimen, que tena
una mejora significativa de su enfermedad y no experimentaron mucositis u
otros eventos adversos significativos.
DISCUSIN
Pralatrexato es un nuevo generacin diseada como antifolato, que ha sido
sugerido para ser un agente antineoplsico ms potente que el MTX pero con
toxicidad similar. 5 En contraste con MTX, las directrices actuales no
recomiendan el uso preventivo de LV para PDX. LV est actualmente
recomienda slo para PDX sobredosis y se puede utilizar para tratar eventos
adversos significativos reactiva. 6 Sin embargo, gran mayora de los pacientes
desarrollan al menos un evento adverso de grado 2; hasta 30% de los
pacientes experimentan DLT, necesitando reduccin de la dosis y, en
consecuencia comprometer los resultados clnicos.

Para desarrollar un programa de administracin ptima de antifolato y LV para

un tipo especfico de cncer, la comprensin de su farmacocintica intracelular
es vital. Por desgracia, se sabe muy poco acerca de la vida media intracelular
de LV. Hemos estudiado la literatura clnica y farmacolgica ampliamente para
entender lo que el rgimen ptimo para PDX con rescate de LV debe ser el fin
de preservar su eficacia y para minimizar la toxicidad.

El uso de LV de rescate para la toxicidad antifolatos es controvertido. Los

estudios han demostrado disminucin de la eficacia del MTX (tasa de respuesta
del 17,2% frente a 36,7%) en el cncer localmente avanzado presentndose
clulas escamosas y recurrente de la cabeza y el cuello 7 y de edatrexato (tasa
de respuesta del 16% frente al 25%) en los pacientes con mesotelioma 8
cuando 10 mg / m 2 IV o 15 mg por va oral de LV cada 6 horas en 4 dosis se
administr 24 horas despus de la dosificacin semanal estndar de la droga.
Al tiempo que mitiga la toxicidad antifolato, estos estudios mostraron su
preocupacin por el mantenimiento de la eficacia de los frmacos. Sin
embargo, LV tambin fue evaluado en ensayos clnicos de pacientes con
diversos tipos de cncer 9 y con NSCLC 10 tratados con otro antifolato,
pemetrexed. La respuesta y la toxicidad no se descomponen por LV rescate,
pero su administracin no parecen comprometer la eficacia.

Otro estudio, lo que permiti ms largo periodo de lavado de LV antes de la

administracin de dosis estndar de edatrexato para el tratamiento de NSCLC,
mostr que la tasa de respuesta global sea comparable en ambos grupos (47%
en vs. estndar 43% en el grupo LV). El grupo tena LV 33% de grado 2 o
superior en comparacin con la estomatitis 77% en el grupo estndar. Adems,
la dosis media edatrexato entregado por ciclo fue mayor en el grupo LV (111
mg / m 2 vs. 136 mg / m 2). 11 En un resumen publicado en 2011, Haddad y
otros autores evaluaron la eficacia de rescate de LV oral (SOLR) en la mucositis
inducida PDX en pacientes con PTCL. LV Oral se le dio forma reactiva a los
pacientes que tenan la mucositis refractaria a pesar de la reduccin de la dosis
o la omisin que de otro modo tener que parar la medicacin. La siguiente
dosis de PDX no fue dada hasta por lo menos 2 das despus de la ltima dosis
de LV. Todos los pacientes tuvieron una resolucin completa de la mucositis en
el da 7, permitiendo la continuacin de la terapia PDX planeado. En particular,
ninguno de los pacientes pierde su respuesta a PDX en este rgimen. 12 Los
resultados de estos cuatro estudios sugieren que LV no afecta a la eficacia de
la terapia antifolato si se proporciona suficiente tiempo entre la ltima dosis de
LV y la dosis antifolato subsiguiente .

El momento de la dosificacin LV parece jugar un papel crtico tanto en la

mitigacin de la toxicidad y el impacto sobre la eficacia de los antifolatos. El
inicio de LV de rescate para MTX es a menudo determinado por sus niveles
plasmticos. Debido a que el mecanismo propuesto de la toxicidad se
encuentra dentro de la retencin intracelular prolongada de PDX, los niveles
plasmticos PDX pueden ser menos relevante en la decisin de apertura del VI
rescate.

La posible disminucin de la eficacia de los antifolatos despus de la

administracin del VI se relaciona con la acumulacin intracelular de LV. LV es
particularmente difcil de estudiar debido a su acumulacin intracelular y la
eliminacin se ve afectada por una serie de factores, vara entre los diferentes
tejidos (por ejemplo, tumores slidos frente a neoplasias hematolgicas), la
cantidad de un ismero activo presente, el momento y la dosis en relacin con
la administracin de los antifolato, entre otras cosas. 13 sobre la base de
nuestra investigacin de la farmacologa clnica, se lleg a la conclusin de que
un tiempo mnimo para LV "lavar" es necesario reducir al mnimo la posibilidad
de disminucin de la eficacia de la dosis antifolato posterior. Teniendo en
cuenta la vida media terminal de LV es de aproximadamente 6 horas para la
administracin intravenosa y oral, se requiere una minino de 2 das para la
eliminacin para el ismero biolgicamente activo a partir del plasma. 14

Se evalu lo reportado previamente de datos sobre el uso de LV en la terapia

de antifolato, su potencial para el compromiso de eficacia, y la farmacologa
clnica de LV para crear un rgimen de tratamiento para los pacientes en fase
terminal con CTCL con opciones teraputicas limitadas.

Hemos utilizado con xito LV de forma preventiva en la etapa final de los

pacientes con CTCL 24 horas despus de la administracin de PDX, permitiendo
que durante 6 das perodo de lavado entre las dosis PDX. Hemos observado la
respuesta clnica a PDX sin limitantes de la dosis habitual efectos secundarios.
Se necesitan ensayos clnicos prospectivos aleatorios futuros para optimizar el
uso PDX-LV para el tratamiento de CTCL y otros tumores malignos.
Expresiones de gratitud
Ninguna

Financiacin / Soporte:. Este estudio fue apoyado en parte por el NIH SPORE
5P50CA121973-03 Proyecto 5 (LG) y por la subvencin Nmero UL1 RR024153
del Centro Nacional para Recursos de Investigacin (CNRR) (LG)

Notas al pie
Divulgacin financiera: se ha reportado ninguno.

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