Rubeola y Zika dos enfermedades conocidas por sus efectos largo plazo, pero sobre todo por su neurotropismo.

Un reciente estudio (Luis ALberto Gómez, 2017) sobre la presencia de proteína E-ZIKV y E1-Rv (envoltura) en
ambos virus, sugiere una similitud estructural de 70-80%, esta proteína E encontrada en la membrana de ambos
virus, se ha sabe que contribuye al neurotropismo, sin embargo aún se desconoce la forma exacta de actuar.
1947 Uganda Monos centinela Rhesus, hasta siglo XX linajes africano y asiático no causaron infecciones
significativas en humanos, pero en el 2007 al ser vectorizada por el mosquito Aedes causó la 1° epidemia notable
en la isla de Tap en Micronesia.

Desde 2013 hasta 2015, el linaje asiático del virus causó nuevos brotes masivos en Nueva Caledonia y Polinesia
Francesa. En 2013, ZIKV llegó a Brasil y luego se extendió a otros países de América Central y del Sur.

Considerado una amenaza de emergencia de salud global en 2016 y asociado a Malformaciones del SNC en

Por otro lado el virus de la rubéola, de la familia Togaviridae, es un virus ARN de cadena positiva, 1 es una
enfermedad capas de producir SRC,
(Frey, 1997)Entidad clínica reconocida en 1840 (German measles, sarampión), su asociación con infección en
embarazo con defectos congénitos en 1941 por un oftalmólogo australiano N.M Gregg. El virus se aisla en 1969 y
en 1964 hay una epidemia, en 1969 se crea la vacuna de virus atenuado, desde entonces la incidencia ha
disminuido dramáticamente.
Antiguamente asociado a 1 de cada 1000 RNV Who, Aunque considerada una enfermedad actualmente erradicada
en América desde el 2015 y sin registro de casos endémicos en México desde 1996, sigue siendo la responsable
de defectos en 100 000 niños/año, A pesar de la existencia de una vacuna aficaz, de acuerdo a la OMS hasta
2017 existías 42 paises que no cuentan con ella, de los cuales la máxima tasa de SRC se encuentra en África y
Asiasudorienta.
A lo largo de los años su presencia en América y en México no ha desaparecido del todo
- 2000 30 casos
- 2001 3 casos
- 2003 44 casos
- 2004 64 casos
- 2005 6 casos
- 2006 23 casos
- 2014-3 casos
- 2015-1
EN 2017 OMS registró 21 315 casos en Europa (400% más que en 206- 5 237) con 35 defunciones, lo que nos
habla ya de un problema importante y creciente. En el año en curso en América se han detectado casos en 8
países:
- Venezuela 159
- Brasil 8
- Canadá 11
- EU 11
- Perú 1
- México 3
Aunque el secretario de salud afirma que el 97% de los <1 año están vacunados y 90% de los <6 años, debemos
estar conscientes de que es una enfermedad reemergente, sobre todo por la actual sociedad antivacunas.
(Luis ALberto Gómez, 2017) La infección por el ZIKV en el sistema nervioso central del feto en desarrollo (2)
sugiere un efecto neuropático directo asociado con la inducción de la muerte neuronal de células indiferenciadas
progenitoras con capacidad de autorrenovación.
ZIKV es un virus de cadena sencilla de orientación +, 11.000 nucleótidos. La transcripción genera un polipéptido
que se procesa en 3 proteínas estructurales (cápside: C; de membrana: M, y de membrana envolvente: E) y 7
proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5) En general, los virus con envoltura se
unen y entran a sus células huéspedes mediante la fusión con la membrana celular endocitosis y transporte
por endosomas que depende en parte de la exposición a un pH bajo y se efectúa a través de las proteínas virales
de fusión de membranas las cuales son las principales implicadas en la unión al receptor, en la fusión y en la
entrada a las células.
En ZIKV encontramos la prot E (envoltura) unida a la proteína M Umembrana) organizadas en icosaedro con 60
unidades c/u con 3 proteínas E individuales. Las proteínas E se disponen como dímeros, con tres dímeros
paralelos entre sí, los cuales forman una especie de balsa. Hay 30 de tales balsas que cubren la superficie viral.
La parte de la prot E en bicapa lipídica= ecodominio.
Aunque se sabe que la proteína E contribuye al neurotropismo del ZIKV, los efectos en la fisiopatología aún no se
han dilucidado.

El virus de la Rubeola contiene 3 polipéptidos estructurales principales E1, E2 y C, La proteína E1-RV está
implicada en el reconocimiento de la glucoproteína de mielina del oligodendrocito (MOG), receptor celular del virus
de la rubéola que induce anticuerpos neutralizantes.
ZIKV
Atraviesa Placenta
Muertes fetales
Muerte postnatal
Microcefalia fetal
Microcefalia neonatal Microcefalia
RCIU
BPN
Polihidramnios
Calcificaciones Calcificaciones cerebrales
Atrofia atrofia cerebral
Dilatación ventricular
Hipoplasia hipoplasia cerebelosa
Anomalías musculoesqueléticas 1 (Luis ALberto
Gómez, 2017)
Lisencefalia
Hidrocefalia Hidrocefalia
Necrosis Necrosis de materia blanca
Calcificaciones periventriculares
Calcificaciones corticales
Astrogliosis difusa
Microglia activada
Ventriculomegalia
porencefalia
microgiria
Leptomeningitis
Disminución oligodendrocitos
Panencefalitis progresiva
 - Disminución de coordinación motora y
habilidad mental
- Dilatación de los ventrículos laterales
- Alteración de sustancia blanca que toma un
color moteado y una consistencia gelatinosa.
- Pérdida de células gliales
Destrucción de células de purkinje
Lesiones oculares Lesiones oculares
- Moteado pigmentado focal - Microftalmia
- Atrofia coriorretiniana (mácula) - Cataratas
- Retinopatia
- Glaucoma
Letargia
Irritabilidad,
retardo motor
retraso mental,
alteraciones motoras,
postura anormal,
movimientos anormales,
Parálisis cerebral
esquizofrenia (tardío).
Autismo
Epilepsia
Convulsiones
Vasculitis
- Proliferaci{on de {intima
- Mielinizaci{on retardada
Alt cardiacas:
Cardiomegalia
Defectos tabique interauricular
Hepatoesplenomegalia
Ascitis
Intestino ecog{enico
Pacentomegalia
Lesiones {oseas
Pérdida de audición: el defecto + común, afecta
al 90% de los CRS y algunas veces requiere años
para hacerse notar.
Púrpura trombocitopénica
Desórdenes endócrinos (tiroiditis, DM insulino
dependiente)

ZIKV RUBEOLA
Prot E Prot E1 y E2
Aa:
ZIKV- 547 aa 481 aa
45% identidad en composición (estructura
1ª)
70-80% homología estructural
 Polaridad
Hidrofobicidad
3 dominios membrana 3 dominios membrana
- I central asociado a 8 hojas beta
- II con 2 prolongaciones conectadas al I
con 10 hojas beta
- III con 7 hojas beta
Dominios I y III + grandes en ZIKV
25 Hojas beta 25 Hojas beta
Hélices alfa
Bublescisteínas
Puentes disulfuro
E-ZIKV 13 cisteínas forman 6 tipos de 24 cisteínas formas 10 tipos de puentes
puentes
Alineación de secuancias por programa Ventor
NTI Advance:
Superpisición de estructuras 3D con programa
Partial Order Structure Alignment (POSA):

(Tomasz J. Nowakowski, 2016) Basándonos en el papel de las células madre neurales en otras formas de
microcefalia, planteamos la hipótesis de que la glía radial humana puede expresar selectivamente proteínas que
promueven la entrada de ZIKV y la infectividad durante la neurogénesis. Muchas proteínas de superficie facilitan la
entrada de flavivirus en las células. Asocian la expresión de genes AXL (receptores) y proteínas de choque
térmico, mostraron un fuerte patrón de enriquecimiento en las células gliales radiales, astrocitos, células
endoteliales y microglia, lo que sugiere que estos tipos celulares pueden ser particularmente vulnerables a la
infección por ZIKV. El AXL, conocido por mediar la entrada ZIKV y dengue en células de la piel humana, mostró
una expresión alta en la glía radial. Encontrada a lo largo de ventrículos, en glía radial cerca de meninges, en
muestras de retina sobre todo en células con firma genética de células madre. En su estudio con organoides
cerebrales humanos, que contienen células que se asemejan a las primeras células del plexo coroideo
(Sakaguchi et al., 2015), y estas células expresan fuertemente AXL. Aquí informamos que el receptor AXL de ZIKV
candidato está altamente enriquecido en glía radial, las células madre neurales de la corteza cerebral fetal
humana, proporcionando una hipótesis de por qué estas células son particularmente vulnerables a la infección por
ZIKV y brindando un mecanismo candidato para la microcefalia inducida por ZIKV . Además, mostramos que el
AXL se expresa mediante astrocitos corticales, microcapilares sanguíneos, microglia y progenitores en la retina
neural y la zona marginal ciliar.
(Elke Gabriel, 207) ALt de centrosomas, estudio con cepa asiática y africana, en organoides cerebrales derivados
de iPSC humanos. Ambas cepas se dirigen y replican fácilmente en los progenitores apicales de la zona ventricular
(VZ) en proliferación. El principal efecto fenotípico fue la diferenciación prematura de los progenitores neurales
asociados con la perturbación del centrosoma, incluso durante las etapas tempranas de la infección, lo que lleva al
agotamiento del progenitor, la alteración de la VZ, la neurogénesis alterada y el adelgazamiento cortical. Para
modelar la infección por ZIKV en el cerebro humano en desarrollo, utilizamos organoides cerebrales derivados de
células madre pluripotentes inducidas por humanos (iPSC) recientemente descritos que recapitulan eventos de
desarrollo neurológico temprano. La infección por ZIKV perturba las estructuras centrosómicas de los NPC y
conduce a un plano de división alterado de los progenitores neurales apóticos mitóticos en organoides. Esto se
acompaña de una diferenciación prematura de los NPC, que conduce al agotamiento del progenitor y al deterioro de
la neurogénesis. El patrón de infección de ZIKV-AS y ZIKV-AM.
(Jonathan J. Miner, 2016) Los autores encontraron que la infección por ZIKV en el cultivo fue más eficiente en los
NPC- c{elulas progenitorias neurales en comparación con las neuronas corticales maduras, y resultó en una mayor
muerte celular y una progresión desregulada del ciclo celular. Observaron altos niveles de expresión de ARNm de
la molécula de superficie celular Axl, un miembro de la familia de receptores fagocíticos TAM (Axl, Mertk,
y Tyro3), en un rango de posibles células diana de ZIKV en el SNC en desarrollo.
(Cui Li, 2016) El momento preciso de la proliferación / auto-renovación de las células progenitoras neurales (CPN)
y de su diferenciación, migración neuronal y maduración son esenciales para el desarrollo normal del cerebro de
los mamíferos. La alteración de estos procesos conduce a trastornos cerebrales del desarrollo, incluida la
microcefalia. Infectaron un ratón con una cepa de Samoa pare ver si afectaba al feto. ZIKV puede infectar
diferences linajes de NPC, neuronas inmaduras.
(Ki-Jun Yoon, 2017) desestabiliza el complejo AJ, dando como resultado una formación deficiente de AJ y un
andamio aberrante de fibra glial radial en la corteza embrionaria del ratón. Nuestro análisis sistemático y funcional
de proteínas codificadas con ZIKV condujo a la identificación de un mecanismo in vivo y un enlace directo de un
componente ZIKV a una maquinaria específica del huésped que puede explicar, al menos en parte, los déficits de
células madre neurales inducidos por ZIKV durante la cortical de los mamíferos. Neurogénesis in vivo. Nuestro
estudio también reveló déficits adicionales durante el desarrollo cortical que se producen después de las fases
iniciales de la neurogénesis, específicamente en el posicionamiento específico de la capa de las neuronas
recién.nacidas en la corteza en desarrollo.Asociado a degradic{on del componente AJ conducen a aberraciones
en la señalización de nicho que afectan la neurogénesis cortical.
(Fernanda R. Cugola, 2016) atraviesa la placenta y causa microcefalia al atacar a las células progenitoras
corticales, inducir la muerte celular por apoptosis y autofagia, y alterar el desarrollo neurológico, se ha
aislado en retina y cerebro. infecta células progenitoras neurales (CPN) pluripotentes humanas
(hPSC) in vitro, lo que indujo la muerte de células apoptóticas16. Inyectaron ratones con cepa ZIKABR
SJL y C57BL y evaluaron RN encontrando RCIU, 20. Tras infectar con ZIKVBR, observamos malformaciones
corticales , número reducido de células y grosor de la capa cortical, A nivel celular, las neuronas en la
corteza, el tálamo y el hipotálamo mostraron una apariencia de "núcleos vacuolar" conl vacío central y
cromatina marginada con residuos nucleares, lo que sugiere una muerte celular en progreso. la
infección por ZIKVBR influye en la regulación de los genes íntimamente relacionados con la
autofagia y la apoptosis, como la regulación positiva de Bmf, Irgm1, Bcl2, Htt, Casp6 y Abl1. Por el
contrario, Gadd45a, Tnfrsf11b, Fasl, Atg12, Bcl2l11 y Dffa fueron altamente suprimidos.

Generamos NPC y neuronas corticales humanas a partir de hPSCs de donantes sanos. Cerebros
infectados con espesor reducido de la capa cortical ,Los cerebros infectados tienen menos células por
capa, las neuronas corticales infectadas con ZIKVBR tienen núcleos pronunciados

(A. MIGLIUCCI, 201). Estudiaron 1999-2009 a 175 mujeres con rubeola en el embarazo, se tomaron los casos
confirmados =48 casos. 24 (50%) mujeres contrajeron infección viral en el primer trimestre; 4 (16.6%) de éstas
fueron reinfecciones en mujeres vacunadas previamente contra el virus de la rubéola. La infección por rubéola se
contrajo durante el segundo trimestre en 16 (33.3%) mujeres, solo en un caso (2%) la infección ocurrió en el tercer
trimestre del embarazo. 9 terminaron el emb. El riesgo global de infección fue del 18,7%. Dos bebés (67%)
presentaron síndrome de rubéola congénita incompleta (SRC), debido a la presencia de sordera en ausencia de
otras anomalías congénitas sin mostrar ningún hallazgo de USG. Solo un bebé (33%) mostró un SRC completo
para la manifestación al nacer de púrpura, hepatoesplenomegalia, ascitis, conducto arterioso persistente, defectos
del tabique auricular, calcificaciones cerebrales periventriculares asintomáticas y sordera bilateral; Los hallazgos
de la infección por rubéola prenatal USG fueron IUGR, polidramnios, cardiomegalia, defectos del tabique auricular,
calcificaciones cerebrales, hepatoslenomegalia, ascitis, intestino ecogénico, placentomegalia.
La rubéola congénita es una enfermedad progresiva que puede afectar a prácticamente todos los sistemas
orgánicos. La sordera es la manifestación más común y, a menudo, única de la infección congénita por rubéola,
especialmente después del cuarto mes de gestación.
(Frey, 1997) Causa cambios fisiológicos y morfoflógicos en la célula, los + llamativos son disminución de la división
celular y de mitosis, sobre todo en células primarias. Estudios sugieren que su replicación en células sin dividir,
hacen que las células se queden en etapa G0 del ciclo celular. Además hay inhibición en el crecimiento de células
vecinas no infectadas. Las células infectadas también muestran disminución de la sensibilidad a factores de
crecimiento externos. La teratogénesis de la Rubeola coincide con la organogénesos en el desarrollo fetal, que
favorece la hipótesis de que las alteraciones se dan en células progenitoras infectadas alterando el órgano a
desarrollar. El efecto de la rubeola en la división celular puede explicar la disminución del # celular y el tamaño
pequeño de los órganos de los pxs. Además el virus produce un factor inhibidor de crecimiento, por lo que la
replicaicon se ve afectada en células vecinas, además induce interferón, con propiedades para inhibir
crecimiento. El daño vascular puede jugar un roll importante, el endotelio es un sitio de replicación del virus, las
lesiones vasculares están diseminadas, el daño vascular puede tener un efecto necrótico en los tejidos y en el
desarrollo de órganos. El mecanismo del daño vascular no es bien conocido, pero se cree es por citopatogenicidad
por el virus. Cerebros examinados en autopsias tienen alteraciones morfológicas evidentes, las mas comunes son
microcefalia (tendencia a órganos y talla pequeña), al analizar hay un menor número de células pero de tamaño
normal, la lesión patológica + común es la destrucción focal de arterias y venas, defectos irregulares en lámina
interna, deposiciones de material granular y proliferación endoteliar con estrechamiento vascular típico.
Adicionalmente leptomeningitis, disminución de número de oligodendrocitos alteración y necrosis de materia
blanca han observado. Pero alteraciones inflamatorias no se hacen aparentes. RM para estudiar CRS adultos con
esquizofrenia (16) este esrtudio confirma reducción de volumen craneal, específicamente de la materia gris
cortical y ampliación de ventrículos (ventriculomegalia).
Panencefalitis progresiva Rubeola: PRP Reportada 1975, con disminución de coordinación motora y habilidad
mental- Curso progresivo y puede llevar a la muerte en 1-10 años, , solo se han identificado 50 casos. Los cambios
patológicos incluyen: dilatación de ventrículos laterales, alteración de sustancia blanca que toma un color
moteado y una consistencia gelatinosa, pérdida de células gliales, desmielinización, pérdida neuronal puede ser
excesiva y las células de Purkinje están casi por completo destruidas. Inmunopatológicamente en la inflamación
subaguda a inflamación crónica cambia y es detectada en leptomeninges y plasma de células parenquimatosas.
Depósitos de Ig en paredes de vasos, indican daño vascular. Casi no se detectan virus en estos pacientes.
(K. Sugita, 1991) Los hallazgos neuropatológicos informados consisten en atrofia cerebral, porencefalia, microgiria
e hipoplasia cerebelosa [7-10].Estudio de 8 pacientes de 2.5 a 6 años, de ellos 2 con rubeola: Parálisis cerebral,
Retraso mental, microcefalia. Cuatro pacientes (caso 1-4) mostraron hiperintensidad periventricular (PVH),
generalmente bilateral y adyacente a los ventrículos laterales, e hiperintensidad subcortical (SCH), que
generalmente se extiende desde la región periventricular. En contraste con estos hallazgos de IRM, la TC sin
contraste mostró áreas de baja densidad en la sustancia blanca, pero no proporcionó una mejor descripción de
estos trastornos. Calcificaciones en TAC en uno de los casos con SRC, puede causar 2 tipos de daño:
- cambios inflamatorios y destructivos causados por el proceso infeccioso
 - daño tisular resultante de la infección puede alterar el desarrollo posterior, dejando malformaciones a su
paso.

Rubeola produce también microcefalia y vasculitis. Cambios arteriales degenerativos con mineralización y
proliferación íntima, que conducen a pequeños loci de necrosis y mielinización retardada, en la infección
congénita por rubéola.