Inflamación crónica y reparación

MACROFAGOS
 La inflamación crónica es aquella que lleva varias semanas o meses
 La destrucción del tejido y la reparación se van dando de manera simultánea
 La inflamación crónica ocurre cuando:
 La inflamación aguda falla en eliminar al estímulo inicial
 Después de varios episodios de inflamación aguda
 En respuesta a características bioquímicas únicas y/o factores de virulencia que
tienen microorganismos o el estímulo primario
 Por ejemplo: Brucella spp, Mycobacterium spp, Rhodococcus spp.
 Circovirus porcino 2, Microsporum spp, Aspergillus spp, Leishmania spp.
 Lupus eritematoso, dermatitis por contacto, suturas retenidas, asbesto, polvos
inhalados
 Los mecanismos biológicos que resultan en la inflamación crónica son:
 Persistencia/resistencia: Microorganismos que son capaces de evadir los
mecanismos de destrucción del organismo (fagocitosis) y que van a generar una
respuesta de tipo granulomatosa
 Aislamiento: Algunas bacterias como Streptococcus y staphylococcus spp, no
son capaces de evadir la fagocitosis ni producen mucha destrucción, pero se
aíslan de la respuesta innata y adaptativa, escondiéndose en la pus.
 No generan respuesta: Algunos cuerpos extraños son virtualmente
indestructibles y por lo tanto no responden a la fagocitosis o a la acción
enzimática
 Autoinmunidad y defectos leucocitarios: Cuando por alguna razón se producen
anticuerpos contra componentes propios, se llama enfermedad autoinmune
produciendo una respuesta crónica.
 Conforme se va dando la inflamación crónica, citocinas, quimiocinas y otros
mediadores inflamatorios se liberan e incitan:
 Inflamación activa: de crónica a granulomatosa (con linfocitos, células
plasmáticas, macrófagos, células gigantes multinucleadas)
 Destrucción del tejido
 Proliferación de fibroblastos y depósitos de colágena (fibroplasia y/o
desmoplasia)
 Angiogenesis y neovascularización (tejido de granulación)
  Inicio de sanación de la herida (reepitelialización y reparación del tejido)

Clasificación morfológica de exudados en inflamación aguda

Seroso
 Es la respuesta inflamatoria aguda que se caracteriza con salida o acúmulo de
líquido bajo en proteínas y con baja respuesta de leucocitos. La salida de líquido se
da por pequeños espacios en los vasos sanguíneos o por la producción excesiva de
glándulas serosas.

 Ejemplo: quemaduras, alergias.

Catarral
 También se llama mucoide
 Es por la salida o acúmulo de líquido gelatinoso que contiene moco o mucina que se
producen en las mucosas.
 Generalmente se da en sitios donde
existen numerosas glándulas
caliciformes o mucosas (tracto
gastrointestinal y vías respiratorias).

Fibrinoso
 Es la respuesta inflamatoria aguda que se caracteriza con salida o acúmulo de
líquido rico en proteínas y con baja respuesta de leucocitos.

 La inflamación fibrinosa se refiere a daño endotelial que

permite la salida de fibrinógeno, el cual se polimeriza
fuera del vaso sanguíneo formando fibrina.
 Es principalmente causado por agentes infecciosos y se
deposita en membranas serosas, pleura, pericardio,
peritoneo. También en membranas sinoviales y meninges
 También se encuentra en daños pulmonares (neumonías
fibrinosas) o cubriendo úlceras (membranas diftéricas) en
espacios aéreos (membranas hialinas)

Purulento
 Es la respuesta inflamatoria aguda que se caracteriza con salida o acúmulo de
líquido rico en proteínas y con excesiva respuesta de leucocitos, principalmente
neutrófilos.
 Es un exudado comúnmente llamado pus
 Suele ser líquido de diferentes colores, pero en ocasiones se deshidrata y forma un
material más caseoso, laminar: Linfadenitis caseosa ovina
 El acúmulo de pus bien delimitado, macroscópicamente de llama absceso y cuando
solo es visible al microscopio se llama microabsceso

Progresión a inflamación crónica granulomatosa

 Cuando la inflamación aguda falla que puede ser:
 persistencia del estímulo por semanas
 Daño tisular o necrosis extensas
 Un cambio de la respuesta celular, de neutrófilos a linfocitos, células
plasmáticas, macrófagos, células epiteloides y células gigantes multinucleadas.
 Reorganización extensa de tejido conectivo seguida por fibrosis (fibroplasia)
 Diferencia entre inflamacion aguda y cronica

Fibrosis
 Ocurre después que el tejido dañado, en el cual hay necrosis, la red del estroma
(tejido conectivo) y de células epiteliales son suficientes para reconstituir a los
elementos del parénquima.
 Con la necrosis, el tejido muerto y el exudado inflamatorio son removidos por los
macrófagos y el espacio es rellenado por tejido fibrovascular (tejido de granulación)
 El tejido de granulación, eventualmente es sustituido por tejido conectivo fibroso
inmaduro, el cual contiene escasa colágena. Formando la cicatriz
 La integridad estructural se puede reestablecer, pero la funcional dependerá de la
extensión de la pérdida de células epiteliales.

Tejido de granulación / Fibrosis

Formación de abscesos
 Se da cuando la respuesta inflamatoria falla para deshacerse del estímulo
rápidamente y las enzimas y mediadores inflamatorios de los neutrófilos, en el
exudado, licuan el tejido dañado y a otros neutrófilos formando pus.
 Los abscesos pueden tener un origen estéril o séptico.
  El estéril se da cuando existe una degradación incompleta de un cuerpo extraño
o por la falla de absorber un medicamento inyectado.
 El séptico, generalmente se da por infecciones bacterianas.

 El color de los abscesos se da por los pigmentos producidos por las bacterias:
 Amarillo:Staphylococcus y Streptococcus spp
 Verdes: Pseudomonas aeruginosa
 Verde pistache: Corynebacterium pseudotuberculosis
 Rojos: Serratia marcenscens
 Al inicio, el grupo de neutrófilos que estarán formando el absceso séptico, estarán
delimitados por una capa delgada de tejido conectivo. En este momento, sustancias
como los antibióticos puedan llegar a la lesión
 Si la lesión séptica continúa, se formará una capa gruesa de tejido fibroso,
impermeable, la cual aislaría a la lesión del resto del tejido.
 Cuando existe un absceso grande, el antibiótico se puede diluir en la pus, llegando
a tener menor concentración para matar a las bacterias, por eso, en la clínica primero
se debridan los abscesos y después se da el tratamiento.
 microabcesos

Mecanismo para la respuesta inflamatoria crónica

 Linfocitos T que expresan CD4+ (LT cooperadores, TH) y LT CD8+
(linfocitos supresores o citotóxicos) juegan un papel importante en la inmunidad
adaptativa
 TH1 es importante para montar una respuesta celular y TH 2 para una humoral
 Cuando un LTCD4+ se une a un macrófago o a una célula dendrítica, se liberan
linfocinas que atraen a leucocitos hacia el sitio de lesión.
 LB también pueden presentar antígenos
 Algunas hacia una respuesta por TH1 y otras a TH2
 En contraste los linfocitos CD8+ matarán a las células a las cuales se unen.
 Esto es importante para células infectadas por virus
 Muchos de las condiciones de la inflamación crónica y sus lesiones son exacerbadas
por la presencia de antígenos, exógenos y endógenos, pobremente degradables.
 Generalmente empiezan como lesiones pequeñas de larga duración, con antígenos
no detectables, pero con el tiempo se van haciendo grandes y detectables.
 Es cuando las células presentadoras de antígenos, presentan al antígeno al
LTCD4+
 Generalmente cuando existe una inflamación crónica se presentan a TH1

Respuesta inmune por Th1

 Generalmente se da como respuesta a:
 cuerpos extraños
  Antígenos endógenos
 Microorganismos intracelulares
 La respuesta inflamatoria crónica por TH1 está compuesta por linfocitos T y B,
macrófagos, células dendríticas y ocasionalmente fibroblastos.
 Son inducidos por: IL-2, INF gamma, IL 18, IL 23 e IL27
 IL-2 en los Th1 favorece a la producción y liberación de INF gamma y TNF beta,
los cuales activan a los macrófagos.

Respuesta inmune por Th2

 Se da en condiciones de inflamaciones crónicas con bases alérgicas, como en caso
de asmas, alergias a antígenos inhalados, alergias alimentarias, inflamación crónica
intestinal.
 Th2 incrementa el número de LT y LB, macrófagos, células dendríticas,
fibroblastos, así como la presencia de mastocitos y eosinófilos en respuesta
humorales por IgE.
 Th2 responde a IL4, IL10 y también a IL5, IL9, Il13, IL17.

Inflamación granulomatosa y formación del granuloma

 La inflamación de tipo granulomatosa está dada por la presencia de macrófagos,
células epiteoides (macrófagos activados) y células gigantes multinucleadas.
 Se da como una respuesta secundaria a antígenos endógenos, exógenos y de forma
idiopática.
 El desarrollo y regulación de la inflamación granulomatosa requiere de varios
factores:
 Un agente inicial, generalmente indigestible, pobremente degradable o
persistente
 Una respuesta inmune del huésped, generalmente con una intensa respuesta
mediada por linfocitos T
 La interacción de numerosas citocinas producidas por las células de la zona de
inflamación.
 Se reconocen dos formas principales de la inflamación granulomatosa:
 Difusa (lepramatosa): inducida principalmente por TH2
 Nodular (tuberculoide): inducida principalmente por Th1
Granulomas difisos (lepromatosos)
 La agregación de macrófagos se hace de manera difusa
 Se describió primero en lepra humana (Mycobacterium leprae), pero en los casos
de lepra felina y canina, las lesiones son similares.
 Otro ejemplo son las producidas por M. avium subesp. Paratubereculosis
 Afecta a borregos, cabras y bovinos.
 Se forman sabanas de mecrófagos en la lamina propia, principalmente en el íleon y
colon
 También se pueden encontrar en linfonodos mesentéricos

Granulomas nodulares (tuberculoides)

 Son los que produce M. bovis o M
tuberculosis.
 También producidos por hongos
 Se producen vía Th1
 La lesión es nódular con macrófagos,
células epiteloides y células gigantes
multinucleadas
 Existe una fibrosis en la periferia
 El centro tiene necrosis, generalmente
caseosa y también pueden tener zonas con
mineralización.
Granuloma eosinofilico
 Varios tipos de inflamación crónica tienen numerosos eosinófilos
 Algunos forman granulomas eosinofílicos
 Algunos se desarrollan por la migración de parásitos
 En gatos, perros y caballos se forman granulomas eosinofílicos sin que se
identifique algún agente etiológico
 Al parecer es por la acción de Th2
 En gatos producen placas, granulomas y dermatitis eosinofílicas
 En perros existe el granuloma eosinofílico oral en Husky
 En caballos el granuloma colagenolítico, la necrosis nodular axilar, dermatosis
papular unilateral
 En todas las especies los granulomas eosinofílicos, inducidos por Th2, secundarios
a una infección parasitaria.

Macrófagos epiteloides
 Se generan en inflamaciones crónicas, por cuerpos extraños o patógenos
intracelulares
 Son más grandes que los macrófagos activados
 Toman formas poligonales y se disponen en sabanas, asemejando tejido escamoso
 No tienen tanta actividad fagocítica
 Contienen abundante RER, aparato de Golgi, vesículas y vacuolas

Celula gigante multinucleada

 Es la fusión de dos o más macrófagos
 Existen dos tipos:
 De cuerpo extraño, con los núcleos en el centro
 Tipo Langhans, con los núcleos a la periferia
 Citocinas y componentes de los patógenos se requieren para que se unan
 También se requieren moléculas fusiogénicas: DC-STAMP, Integrinas B1 y
B2, CD44 (receptor para ácido hialurónico), CD47 (proteína asociada a
integrina)

Células presentadoras de antígeno

Células dendríticas:
 Es la vía más eficiente para procesar al
antígeno. Resultan esenciales para iniciar
inmunorreacciones primarias y regular la
actividad de los linfocitos.
 Forman una red ampliamente distribuida
de células presentadoras de antígeno la
cual se encuentra distribuida en todos los
tejidos excepto cerebro, partes del ojo y
testículo.
 Se originan por lo menos de tres fuentes:
 La primera se origina de las células dendríticas mieloides en la médula ósea que
forman dos poblaciones, las epidérmicas y las intersticiales que difieren en sus
marcadores de superficie, su perfil de expresión de citocinas y tipo de linfocitos
que estimulan
 La segunda proviene de los monocitos que son precursores de macrófagos y
células dendríticas, la diferenciación la dan las citocinas que encuentre durante
su maduración
 Estas células tienen la capacidad de interconvertirse en una a la otra hasta
una fase avanzada de maduración
 Las células dendríticas carecen de muchas de las enzimas que contienen los
macrófagos
 La tercera población de las células dendríticas surge a partir de precursores
linfoides (probablemente de LT).
 Sólo se ha observado en ratones

Fibroblastos
 Son células multipropósitos
 Generalmente su función está relacionada con el daño en tejido
 Son células alargadas que contribuyen a la integridad de los tejidos
 Contienen abundante RER para la síntesis de colágena y de proteínas de la
membrana
 También producen citocinas y otras moléculas que regulan la composición del
microambiente en situaciones fisiológicas y patológicas
 Existen factores de crecimiento de fibroblastos; TGG-B, IL-13, etc.
 La liberación de estas moléculas lleva a la fibrosis

Tipos de procesos inflamatorios cronicos

 Inflamación crónica: Linfocitos, células plasmáticas y macrófagos
 Inflamación crónica fibrosante; con abundante tejido conectivo
 Inflamación crónica activa; inflamación crónica, pero también con neutrófilos, fibrina
y proteínas plasmáticas
 Inflamación granulomatosa; macrófagos, células epiteloides y células gigantes
multinucleadas
 Inflamación piogranulomatosa; Lo mismo, pero con neutrófilos, fibrina y proteínas
plasmáticas

Regeneración
 Regeneración epimórfica: Cuando el organismo tiene la capacidad de reemplazar
por completo el tejido por células del mismo
 Esto se da en lombrices, ajolotes, etc
 En los mamíferos los mecanismos de reparación se dan por:
 Regeneración: las células necrosadas son sustituidas por células del mismo
tejido
 Fibrosis o fibroplasia: Las células son sustituidas por tejido conectivo
 Metaplasia: Son reemplazadas por otro tejido de la misma estirpe
 Cicatriz permanente: Cuando el estímulo ya no existe pero la zona quedo
sustituida por tejido conectivo

Ciclo celular
 La división y proliferación celular es el mecanismo por el cual una célula madre o
progenitora entra al ciclo celular para suministrar las células hijas
 Existen dos tipos de células madre:
 Células madre embrionaria: Son pluripotenciales con enorme capacidad de
división y diferenciación
 Células madre adultas: Presentes en estados post-natales tienen capacidad de
división pero la capacidad de diferenciación está limitada
Tipos de células
 Existen tres tipos de células con respecto a su capacidad de regeneración:
 Células lábiles: Son aquellas en constante estado de división, por ejemplo:
epidermis, mucosas, médula ósea. Tienen generalmente el 5% de sus células en
mitosis todo el tiempo
 Células estables: Se mantienen en estados de reposo, pero cuando existe un
estímulo como puede ser necrosis, empiezan su división celular. Ejemplos:
Hepatocitos, células tubulares renales, epitelio respiratorio, páncreas exocrino,
endotelio vascular y tejido conectivo
 Células permanentes: No tienen división, no se pueden ser reparados por
regeneración. Ejemplos: Neuronas, células de músculo cardiaco

Reparación del tejido y angiogénesis

 Casi inmediatamente después de una herida, el proceso de reparación empieza.
 El tejido pasa por cuatro fases temporales para reparar la herida: hemostasis,
inflamación, proliferación y remodelación.
 Estas fases ocurren en secuencia pero pueden progresar en diferentes tiempos
 La hemostasis ocurre inmediatamente después de la lesión, almenos que exista
alguna alteración en la coagulación.
 Una vez que se lleva cabo la lesión los vasos sanguíneos de la zona generan
vasoconstricción, lo que favorece la agregación plaquetaria.
 Las plaquetas liberan sustancias que permiten que continúe la vasoconstricción
 Se forma el trombo para que tapen los vasos sanguíneos rotos y evitar más salida
de sangre
 Se inicia la reparación de vasos sanguíneos (angiogénesis), en parte, por
laliberación de Prostaglandina F y el TGF-b
 En vasos sanguíneos grandes pasa lo mismo, sólo que también se forman puentes y
baja la presión sanguínea
 A las 24 horas, la fase inflamatoria (inflamación aguda) está completamente
establecida y puede durar hasta 96 horas
 Puede durar más si el proceso es interrumpido por infección, trauma o alguna otra
alteración
 Los signos cardinales de la inflamación se observan
 Los neutrófilos y los macrófagos liberan sustancias para llevar a cabo la limpieza del
detritus celular, además de sus funciones fagocíticas.
 Estas sustancias generan un microambiente para la fase de proliferación
(granulación)
 Esta liberación de sustancias, es necesaria, aunque entre ellas se liberan sustancias
quimiotácticas para otras células inflamatorias
 Un exceso de la respuesta inflamatoria reduce la reparación
 Algunas moléculas de la matriz extracelular, como proteoglicanos, que tienen carga
negativa, se atraen y unen con moléculas con carga positiva como factores de
crecimiento, quimiocinas, citocinas, etc.
 Además, fragmantos de colágena, fibrina y otras moléculas en las heridas inducen a
la quimiotaxis,, proliferación celular y angiogénesis
 Durante la fase de proliferación, en tejidos delimitados por epitelio, la migración de
las células basales del epitelio que se encuentra por encima, empieza de manera
temprana el proceso de reparación y no requiere de la colágena de la matriz
extracelular
 Las células epiteliales de los extremos rotos, empiezan rápidamente con hiperplasia
en respuesta a varias citocinas
 Las células empiezan a proliferar hasta unirse formando un puente en la herida,
cuando se unen los extremos, las células dejan de proliferar y se pueden diferenciar
 Esta fase puede durar entre 3 y 4 semanas, en ocasiones más tiempo dependiendo
de la herida
 Esta fase se caracteriza por la formación de nuevos vasos sanguíneos
(angiogénesis) proliferación de tejido epitelial (epitelialización) y la producción de
tejido conectivo (fibroplasia/ desmoplasia) para restaurar la estructura normal y la
función del tejido dañado
 El que se pueda restaurar de forma eficiente el tejido depende de dos situaciones
 La retención de elementos normales del estroma de la matriz extracelular para
proveer el marco de referencia para la reparación
 Funcionamiento normal de fibroblastos, miofibroblastos, células endoteliales,
pericitos, y células epiteliales
 El depósito inicial de colágena y otras moléculas de la matriz extracelular empieza
después de que los fibroblastos han empezado a proliferar y fortificado la zona de la
herida
 El depósito de fibras de colágena sin la proliferación de fibroblastos funcionales no
es suficiente
 El papel de las células madre del estroma epitelial o mesenquimal en la herida es bien
entendido
 Para el epitelio, las células madre residen a lo largo de la capa basal y se encuentran
en grupos en sitios específicos
 En la cornea, las células madre se encuentran en el limbo
 En la piel, los grupos de células madre se encuentran en el folículo piloso
 En el pulmón, están presentes en la unión bronquiolo-alveolar
 En el intestino se encuentran en las criptas
 Generalmente se encuentran el quiescencia por la influencia de la proteína
morfogénica del hueso (BMP)
 La B-catenina que se libera de células madre activas, induce la proliferación de las
células quiescentes a formar nuevas estructuras
 Las células mesenquimales del estroma subyacente al epitelio, también proliferan y
comunican entre las células epiteliales y las inflamatorias así como con el estroma
 Las células mesenquimales estromales funcionan igual que las células blastémicas
embrionarias
 La fase de remodelación (maduración y contracción) empieza aproximadamente a las
3-4 semanas, solo después que la fase de inflamación y la fase de proliferación se
han completado efectivamente
 Esta fase incluye la remodelación del tejido de granulación, compuesto por tejido
conectivo inmaduro y convertirlo en tejido maduro a través de la formación de
colágena extracelular por varias moléculas e inhibidores de tejido.
 La remodelación puede durar dos años o más.

Reparacion de 1ª y 2ª intención
 Se llama de 1ª intención cuando los bordes de las heridas están muy cercanos y se
pueden reparar fácilmente
 Las heridas que no están cercanos los bordes, ni hay aposición del tejido se llaman
de 2ª intención
 En caso de una herida quirúrgica, se generaran hemorragias, vasoconstricción,
salida de proteínas plasmáticas, llegada de neutrófilos, formación de fibrina.
 Si la herida no se infecta, no existe algún cuerpo extraño y si el animal cuenta con
buenas condiciones de salud, la herida se reparará rápidamente.
 La reparación de 2ª intención se da cuando existe sepsis, con objetos extraños o
que no se pueden unir los bordes de la herida
 También cuando una herida de 1ª intención se retrasa en curarse o se
interrumpe se generará una reparación por 2ª intensión
Reparación de 1ª intención
 Si la herida está desinfectada, con los bordes cercanos por suturas o vendajes, se
llevará a cabo la reparación en 2 0 3 días.
 Durante este tiempo la hemorragia, el detritus celular
y las proteínas plasmáticas serán fagocitadas y
removidas por los macrófagos.
 Al mismo tiempo, se formarán nuevos vasos
sanguíneos, la matriz extracelular se sintetizará para
rellenar los huecos.
 En las siguientes semanas el tejido se convertirá en
tejido conectivo maduro y le dará a la dermis la fuerza
tensil casi normal.
 Al mismo tiempo, las células basales se multiplicaran (hiperplasia) y cubrirán el
defecto en 3 a 5 días
Reparación de 2ª intención
 Se da cuando los bordes de la herida no se
atraen en una aposición correcta para la
reparación
 En este tipo de reparación, el tejido conectivo
se va formando al azar, de forma desordenada
 Sin embargo, el tejido conectivo llenará los
espacios en la dermis superficial y profunda
 Esta desorganización, atrasará o no permitirá
la migración de células epiteliales para cubrir la
superficie
 También se interrumpirá el proceso de síntesis de matriz extracelular
 No se formarán los anexos de la piel
 La fuerza tensil de la piel será menor, lo que hará que sea más frágil y fácil de
romperse
 Esto puede hacer que la herida se ulcere y atrasar el proceso de reparación
 Además, se producirá abundante tejido conectivo dejando cicatriz en la zona

Reparación de segunda intención y cicatrización

Angiogénesis