INFLAMACIÓN CRÓNICA

Respuesta de duración prolongada (semanas o meses) en la que la inflamación, la lesión de los tejidos y los intentos de
reparación coexisten.
+ Puede suceder a la inflamación aguda, o
+ Presentarse de forma gradual, como respuesta progresiva de bajo nivel, sin manifestaciones de reacción aguda
previa.

CAUSAS DE INFLAMACIÓN CRÓNICA

Infecciones persistentes por microorganismos difíciles de erradicar: Micobacterias, virus, hongos y parásitos.
Estos organismos provocan una hipersensibilidad retardada.
Nota: La respuesta inflamatoria puede adoptar un patrón específico (reacción granulomatosa).
Ojo: La inflamación aguda no resuelta evoluciona a inflamación crónica (ejemplo: infecciones bacterianas agudas
del pulmón que progresan hasta formar un absceso pulmonar crónico).
Enfermedades por Hipersensibilidad: La inflamación crónica desempeña un importante papel en las reacciones
inmunitarias que se desarrollan contra los propios tejidos de la persona (enfermedades auto-inmunitarias). En
estas patologías, los autoantígenos inducen una reacción inmunitaria auto-perpetuada que causa una lesión tisular
e inflamación crónica (artritis reumatoide y esclerosis múltiple).
Ojo: La inflamación crónica es consecuencia de respuestas inmunitarias no reguladas contra microbios
(enfermedad inflamatoria intestinal).
Enfermedades Alérgicas: Respuestas inmunitarias contra sustancias ambientales normales (asma bronquial).
Importante: Las reacciones auto-inmunitarias y alérgicas se desencadenan inapropiadamente contra antígenos
inocuos. Estas reacciones no tienen propósito útil alguno, por lo que inducen enfermedades.
Nota: En fases tardías predomina la fibrosis.
Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos (exógenos – endógenos):
 Sustancia Exógena: Partículas de sílice (material inerte no degradable) que al ser inhalado causa una
enfermedad inflamatoria Silicosis.
 Sustancia Endógena: La ateroesclerosis es un proceso inflamatorio crónico de la pared arterial producido por
la producción excesiva de colesterol y otros lípidos en los tejidos.
Importante: La inflamación crónica puede ser importante en la patogenia de enfermedades que no se consideran
trastornos inflamatorios (Patologías degenerativas: Alzheimer, síndrome metabólico, diabetes tipo II, cánceres en
los que las reacciones inflamatorias favorecen el desarrollo tumoral).
Para recordar: La Inflamación Aguda se manifiesta con cambios vasculares, edema e infiltración de neutrófilos.

CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DE LA INFLAMACIÓN CRÓNICA:

 Infiltración por Células Mononucleares: Macrófagos, Linfocitos y células Plasmáticas.
 Destrucción de los Tejidos: Inducida por el Agente Causal persistente o por células Inflamatorias.
 Intentos de Curación: Por reposición del Tejido conjuntivo dañado en la Angiogenia (proliferación de pequeños
vasos sanguíneos) y en la fibrosis.

CÉLULAS Y MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN CRÓNICA:

Ojo: La infiltración de Leucocitos, la lesión Tisular, y la fibrosis caracterizan la inflamación crónica.

1. Macrófagos: Células tisulares fagociticas predominantes en la mayoría de reacciones inflamatorias crónicas.

Secretan citocinas y factores de Crecimiento, destruyen los agentes invasores y tejidos extraños con la activación
de Linfocitos T.
Se derivan de las Células Madre Hematopoyéticas de la médula ósea y de células progenitoras del saco vitelino y
del hígado fetal durante el desarrollo inicial. Están distribuidos en forma difusa en los tejidos conjuntivos y en
diversos Órganos.

2. Monocitos: Células circulantes de los Macrófagos, formados por precursores de la médula ósea, estos pasan a la
sangre, para migrar hacia los tejidos y transformarse en macrófagos.
Sistema Mononuclear Fagocítico o Sistema Reticuloendotelial: Formado por:
a) Células de Kuppfer: Macrófagos localizados en el Hígado.
b) Histiocitos Sinusales: Macrófagos localizados en el bazo y en los ganglios linfáticos.
c) Células Microgliales: Macrófagos localizados en el sistema nervioso central.
d) Macrófagos Alveolares: Si están en los Pulmones.
Este proceso propio de los macrófagos en sitios inflamatorios y en algunos tejidos (piel y tubo digestivo).
Ojo: La semivida de los monocitos sanguíneos es de 1 día.
Ojo: La vida de los macrófagos es de meses o años.
Los Macrófagos residentes en los tejidos: Microglia, Células de Kupffer, Macrófagos alveolares, Esplénicos y de los
tejidos Conjuntivos proceden del saco vitelino o del hígado fetal. Se mantienen en los Tejidos en estado de equilibrio,
se reponen por proliferación de células residentes.
Importante: En reacciones inflamatorias, los monocitos migran al tejido extravascular inmediatamente, y en 48 horas
son el tipo celular predominante.
Ojo: La extravasación de los monocitos está regulada por los mismos factores implicados en la migración de
neutrófilos (moléculas de adhesión y mediadores químicos con propiedades quimiotácticas y activadoras).

VÍAS DE ACTIVACIÓN DE MACRÓFAGOS

 Vía Clásica M1: Inducida por productos microbianos (endotoxinas, que se vinculan a los TLR y a otros sensores),
y por señales derivadas de linfocitos T (citocina IFN-y, en respuestas inmunitarias; o por sustancias extrañas
“Cristales y materia en partículas”).
Produce NO y ERO, aumenta las enzimas lisosómicas (inducen la muerte de los organismos ingeridos, secretando
citocinas estimuladoras de la inflamación).
Nota Importante: Son importantes en la defensa del anfitrión contra los microbios, así mismo en numerosas reacciones
inflamatorias.

 Vía Alternativa M2: La activación de los macrófagos es inducida por citocinas (IFN-y, IL-4 e IL-13) producidas
por los linfocitos T y por otras células.
Nota Importante: No son microbicidas de manera activa. Las citocinas pueden inhibir la vía de activación clásica. SE
ENCARGAN de la reparación tisular. Secretan factores de crecimiento (angiogenia “activan los fibroblastos y
estimulan la síntesis de colágeno”).

PRODUCTOS DE LOS MACRÓFAGOS ACTIVADOS:

o Ingieren y eliminan microbios y tejidos muertos.
o Inician la reparación tisular, y participan en la formación de cicatriz y fibrosis.
o Secretan mediadores inflamatorios (citocinas TNF, IL-1, quimiocinas y eicosanoides). Que son esenciales para
el- comienzo y propagación de las reacciones inflamatorias.
o Exponen antígenos a los linfocitos T, y responden a sus señales. Establecen un asa de retroalimentación para la
defensa contra numerosos microbios, mediante respuestas inmunitarias mediadas por células.
Nota: Los macrófagos son poderosos aliados en la defensa del cuerpo contra invasores no deseados, pero causan una
considerable destrucción tisular cuando se activan de forma inapropiada o en exceso.

PAPEL DE LOS LINFOCITOS

Los microbios y otros antígenos ambientales activan los linfocitos T y B (amplifican y propagan la inflamación
crónica). Actúan como mediadores de la actividad adaptativa, que aporta defensa contra los patógenos infecciosos.
Nota Importante: La activación de los linfocitos en la inflamación crónica tiende a ser persistente y grave.
Nota: La inflamación granulomatosa depende de la respuesta linfocitaria, y puede conformar la población
predominante en la inflamación crónica de las enfermedades autoinmunitarias y de hipersensibilidad.

Los linfocitos T y B estimulados por antígenos (efectores y de memoria) utilizan distintos pares de moléculas de
adhesión (selectinas, integrinas y sus ligandos, y las quimiocinas) para migrar a los sitios inflamatorios

Reclutamiento Leucocitario: Por Citocinas derivadas de los macrófagos activados (TNF, IL-1 y quimiocinas).
Linfocitos TCD4+ (inmunidad innata): Favorecen el proceso inflamatorio e influyen en la naturaleza de la reacción
inflamatoria. Amplifican la reacción inflamatoria inicial inducida por microbios y por células muertas.

Subgrupos de linfocitos T CD4+ (secretan distintos tipos de citocinas y generan diferentes tipos de inflamación).

1. Células TH1: Producen la citocina IFN-y. Activa los macrófagos por la vía clásica.
2. Células TH2: Secretan IL-4, IL-5 e IL-13. Reclutan y activan eosinófilos, son responsables de la vía alternativa de
activación de macrófagos.
3. Células TH17: Secretan IL-17 y otras citocinas. Secretan quimiocinas que reclutan neutrófilos y monocitos.
Importante: Las células TH1 y TH17 intervienen en la defensa contra las bacterias, virus y en enfermedades
autoinmunitarias.
Importante: Las células TH2 intervienen en la defensa contra parásitos, helmintos y en procesos inflamatorios
alérgicos.
Nota: Los macrófagos exponen los antígenos a los linfocitos T, expresan moléculas de membrana (coestimuladoras) y
producen citocinas (IL-12 “estimulan la respuestas de los linfocitos T”).
LINFOCITOS B ACTIVADOS Y CÉLULAS PLASMÁTICAS PRODUCTORAS DE ANTICUERPOS
Ambos grupos están presentes en los focos de inflamación crónica.
Nota: Los anticuerpos pueden ser específicos frente a: antígenos extraños y/o auto-antígenos en la inflamación, o
pueden desarrollarse contra los componentes tisulares alterados.

Órganos Linfoides Terciarios: Tejido linfático (similar a ganglios linfáticos) formado por la agrupación de: linfocitos,
células presentadoras de antígeno y células plasmáticas. Está presente en la membrana sinovial (artritis reumatoide de
larga evolución) y en la glándula tiroides (tiroiditis de Hashimoto).
Nota: La formación local de órganos linfoides perpetúa la reacción inmunitaria.

OTRAS CÉLULAS IMPLICADAS EN LA INFLAMACIÓN CRÓNICA

1. Eosinófilos: Abundantes en reacciones inmunitarias mediadas por IgE y en las infecciones parasitarias. Su
reclutamiento está dada por moléculas de adhesión (similares a las utilizadas por los neutrófilos y por las
quimiocinas específicas “eotaxina”). Se derivan de leucocitos y de células epiteliales. Presentan gránulos que
contienen la PROTEÍNA BÁSICA PRINCIPAL (altamente catiónica, tóxica para los parásitos, causa lisis celular
epitelial en mamíferos) y actúa en reacciones alérgicas.
2. Mastocitos: Distribuidos en los tejidos conjuntivos. Participan en reacciones inflamatorias agudas y crónicas. En
su superficie expresan el receptor (FCERI), que se une a la porción Fc del anticuerpo IgE.
o En las reacciones de hipersensibilidad inmediata, los anticuerpos IgE ligados a receptores Fc celulares,
reconocen un antígeno, y las células se desgranulan y liberan mediadores (histamina y prostaglandinas).
o Su respuesta se da durante las reacciones alérgicas (frente a alimentos, venenos de insectos o fármacos), y en
resultados catastróficos (shock anafiláctico).
3. Neutrófilos (característicos de la inflamación aguda): Duran varios meses. Son inducidos por microbios
persistentes, linfocitos T, y pormacrófagos activados.
o En infecciones bacterianas crónicas óseas (osteomielitis), el exudado neutrófilico puede persistir durante
muchos meses.
o Los neutrófilos son importantes en las lesiones crónicas causadas a nivel pulmonar por el consumo de tabaco
y otros estímulos irritantes.

INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA (SUBCLASE DE LA INFLAMACIÓN CRÓNICA): Por cúmulos de:

Macrófagos activados, linfocitos T, con o sin necrosis central.
- La célula forma granulomas para contener a agentes causales difíciles de erradicar. Para esto se da una intensa
activación de linfocitos T (activan macrófagos “inductores de lesión tisular”).

Células Epiteloides: Los macrófagos activados desarrollan un abundante citoplasma (semejante a las células
epiteliales).
Nota: Las células epitelioides y gigantes se yuxtaponen a la superficie del cuerpo extraño. El material extraño es
identificado en el centro del granuloma, lo cual le da un aspecto refringente.
Células Multinucleadas: Por fusión de macrófagos.

TIPOS DE GRANULOMAS:
1) Granulomas de Cuerpo Extraño: Causados por cuerpos extraños Inertes (en ausencia de reacciones inmunitarias
mediadas por linfocitos T). Se forman por talco (consumo de drogas por vía intravenosa), suturas u otras fibras
grandes (impiden la fagocitosis por parte de los macrófagos y no estimulan una respuesta inflamatoria o
inmunitaria específica).
2) Granulomas Inmunitarios: Causados por agentes capaces de inducir una respuesta inmunitaria persistente
(mediada por linfocitos T).
+ Esta respuesta inmunitaria: Se da cuando un microbio persistente o un autoantigeno, es difícil de erradicar. En
estas respuestas los macrófagos activan los linfocitos T para producir citocinas (IL-2 “activa otros linfocitos T” o
el IFN-y “activa macrófagos”).
Nota: Las citocinas activadoras de macrófagos (IL-4 e IFN-y) hacen que las células se transformen en epitelioides y
gigantes multinucleadas.

MORFOLOGÍA DE LOS GRANULOMAS:

Células Epiteloides: Los Macrófagos activados en los Granulomas, presentan un citoplasma granular rosado con
bordes celulares no diferenciados. Presentan un parecido a las células epiteliales.
Nota: Los agregados de macrófagos epiteloides aparecen rodeados por una corona de Linfocitos.
Células Gigantes Multinucleadas (de Langhans): De 40 a 50 um de diámetro, poseen una masa de citoplasma
compuesta por diversos núcleos
+ En infecciones causadas por Mycobaterium tuberculosis hay una mezcla de hipoxia y lesion mediada por radicales
libres con una zona central necrosada (necrosis caseosa “similar a un queso”).

Enfermedades No Necrosantes: Sus granulomas no presentan centro necrotico (Enfermedad de Crohn, la sarcoidisosis
y reacciones de cuerpo extraño).
Nota Importante: Las Citocinas derivadas de los Linfocitos T son responsables de la activacion crónica de los
macrófagos y de la formacion de granulomas.
Ojo: Los granulomas pueden desarrollarse en Enfermedades Inflamatorias inmunomediadas: Crohn (enfermedad
inflamatoria intestinal), Sarcoidiosis (enfermedad de etiología desconocida) y la Tuberculosis (enfermedad
granulomatosa “tubérculo” provocada por infección).

EFECTOS SISTÉMICOS DE LA INFLAMACIÓN

Respuesta de Fase Aguda: La inflamación se asocia a reacciones sistémicas inducidas por citocinas.
Las citocinas TNF, IL-1, IL-6 y los Interferones I, son importantes mediadores de la reacción de fase aguda.

ALTERACIONES PATOLÓGICAS DADAS EN LA RESPUESTA DE FASE AGUDA

Fiebre: Por elevación de la temperatura corporal (1-4 °C). Manifestación más destacada de la respuesta de fase
aguda cuando la inflamación se asocia a infección.
Nota: El aumento de la temperatura corporal está dada por prostaglandinas producidas en las células vasculares v
perivasculares del hipotálamo.
- Pirógenos Exógenos: Productos bacterianos (LPS).
- Pirógenos Endógenos: Los productos bacterianos estimulan a los leucocitos para que estos liberen citocinas (IL-1 y
TNF), incrementando la producción de las enzimas convertidoras del AA en prostaglandinas (ciclooxigenasas).
Ojo: En el hipotálamo, las prostaglandinas PGE2, producen neurotransmisores (reconfiguran el punto de ajuste de la
temperatura al alza).

AINES (ácido acetilsalicilico): Reducen la fiebre, inhiben la síntesis de prostaglandinas.

La Fiebre origina proteínas de choque térmico (refuerzan las respuestas de los linfocitos a los antígenos
microbianos).
Proteínas de Fase Aguda (Proteínas Plasmáticas, sintetizadas en el hígado): Sus concentraciones en plasma pueden
multiplicarse por varios cientos como parte de la respuesta a los estímulos inflamatorios.

Clasificación:
- Proteína C Reactiva (CRP) y Fibrinógeno: Producida por la Citocina IL-6.
- Proteína Amiloide A Sérica (SAA): Producida por la Citocina IL-1 o TNF.
Nota: CRP y la SAA se unen a las paredes de las células microbianas, actúan como opsoninas, fijando el
complemento y la cromatina. Eliminan los núcleos de las células necróticas mientras que el fibrinógeno se une a los
eritrocitos (formando pilas) que se sedimentan más rápidamente por gravedad que los eritrocitos aislados.
+ CRP y SAA son usados para medir la velocidad de sedimentación eritrocítica (evalúa la respuesta inflamatoria a
cualquier estímulo).

Amiloidosis Secundaria: Por producción prolongada de SAA en la inflamación crónica.

Peligro: Concentraciones séricas elevadas de CRP, son indicadores de riesgo de infarto de miocardio en pacientes
con enfermedad arterial coronaria.
Peligro: La inflamación asociada a las placas de ateroesclerosis en las arterias coronarias predispone a padecer
trombosis con infarto.
Peligro: La producción excesiva del Péptido Regulador del Hierro Hepcidina, reducen la disponibilidad de hierro,
causando anemia asociada a inflamación crónica.

Leucocitosis: Frecuente en reacciones inflamatorias, provocadas por infecciones bacterianas.

Reacciones Leucemoides (similares a los recuentos leucocíticos registrados en la leucemia): El recuento de
leucocitos asciende a 15.000 o 20.000 células/ml. A veces llega a 40.000 y 100.000 células/ml.
Nota: La leucocitosis se produce por: Aceleración en la liberación célular a partir de la reserva posmitótica de la
médula ósea (causada por citocinas IL-1 y TNF), y por la Elevación del número de neutrófilos inmaduros en la
sangre (desviación a la izquierda).
 Neutrofília: Elevación del recuento sanguíneo de neutrófilos, en Infecciones víricas (mononucleosis infecciosa,
parotiditis y la rubéola), condicionan un aumento absoluto del número de linfocitos (linfocitosis).
 Eosinofília: Incremento del número de Eosinófilos en la fiebre tifoidea y en algunas infecciones víricas, por
rickettsias o por protozoos. Estas infecciones se asocian a una disminución del número de leucocitos
(leucopenia).
Aumento del Pulso y de la Presión Arterial:
Reducción de la Sudoración: Por redireccionamiento del flujo del lecho vascular cutáneo a lechos más profundos,
para minimizar la pérdida de calor (escalofríos intensos; temblores por sensación de frío (búsqueda de calor).
Anorexia, Somnolencia y Malestar General: Por los efectos de las citocinas en las células cerebrales.
SEPSIS (Infecciones bacterianas graves): Las bacterias y sus productos en la sangre estimulan la producción de de
diversas citocinas (TNF e IL-1).
Peligro: Las altas concentraciones de citocinas en la sangre generan varias manifestaciones clínicas generalizadas
(Triada Clinica del Shock Séptico “Coagulación intravascular diseminada, Shock Hipotensivo y Trastornos
Metabólicos, como resistencia a la insulina e hiperglucemia).
Importante: La principal causa de inflamación insuficiente es la carencia de leucocitos secundaria a la sustitución de
la médula ósea por leucemias y tumores metastásicos, a la depresión de la médula ósea por tratamientos contra el
cáncer, rechazo del injerto y por anomalías genéticas hereditarias de la adhesión leucocitaria y de la función
microbicida.

REPARACIÓN TISULAR: Es el restablecimiento de la Arquitectura y función tisular tras una lesión.

o Reparación: Se asocia a Tejidos parenquimatosos y Conjuntivos.
o Cicatrización: Se asocia a Epitelios Superficiales.

La Reparación de los Tejidos dañados se da a través de:

a) Regeneración por Proliferación de Células Residuales (No Lesionadas): Por proliferación de células que han
sobrevivido a la lesión y conservan la capacidad de proliferar. Ejemplo: En la Rápida División del Epitelio de la
Piel o el Intestino y en ciertos órganos parenquimatosos como el Hígado.
b) Maduración de Células Madre Adultas o Tisulares: Solo algunos componentes de la mayoría de tejidos son
capaces de restablecerse a sí mismos por completo.
c) Depósito de Tejido Conjuntivo (formación de cicatriz): Si los tejidos lesionados no son capaces de restablecerse
por completo, o si las estructuras de soporte del tejido están gravemente dañadas, a reparación se da por aposición
de tejido conjuntivo fibroso.
Nota: La cicatriz fibrosa no es normal, da una estabilidad estructural haciendo que el tejido lesionado pueda funcionar.
+ La fibrosis es el depósito extenso de colágeno en los pulmones, hígado, riñón y otros órganos como consecuencia de
la inflamación crónica, o en el miocardio tras una necrosis isquémica extensa (infarto).
+ Organización: La fibrosis se desarrolla en un espacio tisular ocupado por exudado inflamatorio. Ejemplo: Neumonía
en organización que afecta al pulmón.
Importante: La regeneración de células y tejidos lesionados está dado por la proliferación celular, promovida por
factores de crecimiento y por la integridad de la matriz extracelular y del desarrollo de células maduras a partir de
células madre.

REGENERACIÓN DE CÉLULAS Y TEJIDOS: Durante la reparación tisular proliferan distintos tipos de células
(residuos del tejido lesionado “intentan recuperar su estructura normal”, células endoteliales vasculares “crean nuevos
vasos que aportan nutrientes necesarios para el proceso de reparación” y fibroblastos “fuentes de tejido fibroso que
forma la cicatriz para rellenar los defectos que no se puedan corregir por regeneración”).
CAPACIDAD REGENERATIVA INTRÍNSECA DE LOS TEJIDOS

a) Tejidos Lábiles (en continua división): Las células en estos tejidos se destruyen y se reponen continuamente, por
maduración de células madre adultas y por proliferación de células maduras.
+ Células Lábiles: Hematopoyéticas de la médula ósea, Epitelios superficiales (epitelios escamosos de piel,
cavidad oral, vagina y cuello uterino; epitelios cúbicos de los conductos que drenan los órganos exocrinos
(glándulas salivales, páncreas, vías biliares); epitelio cilíndrico del tubo digestivo, útero y trompas de Falopio, y
el epitelio de transición de las vías urinarias.
b) Tejidos Estables: Las células están en reposo (Fase G0 del ciclo celular), presentan una mínima actividad
proliferativa en estado normal. Son capaces de dividirse como respuesta a la lesión o a la pérdida de masa tisular.
+ Células Estables: Parénquima de la mayoría de los órganos sólidos (hígado, riñón y páncreas), células
endoteliales, fibroblastos y células del músculo liso.
Nota: Los tejidos estables tienen una capacidad de regeneración limitada tras una lesión.
c) Tejidos Permanentes: Las células están diferenciadas terminalmente y no son proliferativas en la vida posnatal.
+ Células Permanentes: Neuronas, células de músculo cardíaco.
Nota: Las lesiones del cerebro o corazón son irreversibles y originan una cicatriz, debido a que las neuronas y los
miocitos cardíacos no se regeneran.
Ojo: El músculo esquelético se suele clasificar como tejido permanente, aunque las células satélite unidas a la
vaina del endomisio aportan cierta capacidad de regeneración del músculo.
Importante: La proliferación celular es una de las vías de la regeneración, puesto que las células madre
contribuyen a su desarrollo.
SEÑALES PRODUCIDAS POR LOS FACTORES DE CRECIMIENTO Y POR LA MATRIZ EXTRACELULAR
EN LA PROLIFERACIÓN CELULAR

Los factores de crecimiento son producidos por las células próximas al lugar de la lesión. Sus fuentes son los
macrófagos de las células epiteliales, del estroma y por la activación de la lesión tisular.
Ojo: Los Factores de Crecimiento se fijan a las proteínas de la MEC (membrana extracelualr), para ser liberados en
concentraciones elevadas.
Ojo: Las células a más de responder a los factores de crecimiento, utilizan integrinas para unirse a las proteínas de la
MEC. Las señales emitidas por las integrinas pueden estimular la proliferación celular.

DESARROLLO DE CÉLULAS MADURAS A PARTIR DE CÉLULAS MADRE EN LA REGENERACIÓN Y

PROLIFERACIÓN CELULAR RESIDUAL.

Las células madre adultas son importantes en la regeneración, tras una lesión. Estas células viven en nichos
especializados; las lesiones desencadenan señales que activan las células madre latentes (para que proliferen y se
diferencien, dando paso a células maduras que repueblan el tejido lesionado).

Mecanismos de Regeneración Tisular: La importancia de la regeneración en la sustitución de tejidos lesionados es

variable, según los tipos de tejidos y la gravedad de la lesión.
 Tejidos Lábiles: Epitelios del tubo digestivo y de piel. Las células lesionadas son reemplazadas por la
proliferación celular residual y por la diferenciación de células madre adultas, siempre que la membrana basal
subyacente esté intacta.
+ La pérdida de células sanguíneas es corregida por la proliferación de células madre hematopoyéticas en la
médula ósea y en otros tejidos, a través de factores de crecimiento (Factores estimuladores de Colonias “CSF”).
Nota: Los Factores estimuladores de Colonias “CSF” se originan como respuesta al escaso número de células
sanguíneas.
· Órganos Parenquimatosos con poblaciones celulares estables: Excepto el hígado. El páncreas, las glándulas
suprarrenales, el tiroides y los pulmones tienen cierta capacidad regenerativa.
+ La extirpación quirúrgica de un riñon genera en el riñón remanente una respuesta compensatoria (hipertrofia e
hiperplasia celular en los conductos proximales).
+ Esta regeneración está dada por la producción local de factores de crecimiento, y por las interacciones de las
células con la MEC.

Importante: El restablecimiento de la estructura tisular normal solo se produce cuando el tejido residual está
estructuralmente intacto (Ejemplo: Tras una resección quirúrgica parcial).
Ojo: Si el tejido está dañado a causa de una infección o inflamación, la regeneración es incompleta y se acompaña de
cicatrización. (Ejemplo. Destrucción extensa del hígado, con colapso del entramado de fibras de reticulina “Absceso
hepático”, da lugar a la formación de cicatriz, aunque el resto de las células hepáticas tengan capacidad para
regenerarse.)

REGENERACIÓN HEPÁTICA: El hígado humano tiene una gran capacidad de regeneración, esto se aprecia tras una
hepatectomia parcial, efectuada para resecar un tumor o para un trasplante de donante vivo.

La regeneración del hígado se da por 2 Mecanismos Principales:

(a) Proliferación de los Hepatocitos Remanentes: En humanos la resección de hasta el 90% del higado se puede
corregir mediante proliferación de los hepatocitos residuales.
Esta regeneración está dada por las acciones combinadas de las citocinas y de los factores de crecimiento
polipeptídicos.
1) Fase de Sensibilización Previa: Se producen citocinas (IL-6 por las células de Kupffer); estas actúan sobre los
hepatocitos para hacer que las células parenquimatosas puedan recibir señales de los factores de crecimiento y
responder a ellas.
2) Fase de Factores de Crecimiento: Los factores HGF y TGF-a, producidos por numerosos tipos celulares
actúan sobre los hepatocitos sensibilizados, para estimular el metabolismo celular y la entrada de células en el
ciclo celular.
+ Los hepatocitos se hallan en estado latente, progresan de las fases G0 y G1 hasta la fase S, de la replicación
de ADN.
3) Fase final “Terminación”: Los hepatocitos vuelven al estado de reposo, por acción de las citocinas anti-
proliferativas TGF-β.
Nota: La replicación de los hepatocitos va seguida de la replicación de las células no parenquimatosas (células de
Kupffer, endoteliales y estrelladas).
+ En la replicación se activan más de 70 genes. Estos codifican: Factores de transcripción, reguladores del ciclo
celular, y los reguladores del metabolismo energético.
(b) Repoblación a partir de Células Progenitoras: Cuando la capacidad proliferativa de los hepatocitos está
deteriorada (tras una lesión o inflamación hepática crónica), las células progenitoras del hígado contribuyen a la
repoblación.
Células Ovales: Células progenitoras en roedores, caracterizadas por sus núcleos.
Conductos de Hering (los canalículos biliares se conectan con los conductos biliares mayores): Las células
progenitoras se acumulan en estos conductos.

REPARACIÓN POR DEPÓSITO DE TEJIDO CONJUNTIVO: Se da cuando la reparación no puede realizarse solo
por regeneración. Las células lesionadas son repuestas por tejido conjuntivo (formando una cicatriz), o combina la
regeneración celular residual con la formación de cicatriz.
Ojo: La cicatrización se da en lesiones tisulares graves o crónicas, con daño en las células parenquimatosas,
epiteliales, y conjuntivas.
+ La regeneración, conlleva al restablecimiento de los componentes tisulares.
+ La cicatriz; parchea» el tejido, pero NO lo restaura.

FORMACIÓN DE CICATRIZ: La reparación por depósito de tejido conjuntivo sucede a la lesión tisular y a la
respuesta inflamatoria.
1. Angiogenia “Formación de nuevos vasos sanguíneos que aportan los nutrientes y el oxígeno necesarios para el
proceso de Reparación”: Los vasos recién formados son permeables, por las uniones interendoteliales
incompletas. El factor de Crecimiento VEGF, regula la angiogenia, e incrementa la permeabilidad vascular.
+ VEGF causa edema, puesto que persiste en las heridas que están cicatrizando, después de que la respuesta
inflamatoria aguda es remitida.
2. Formación de Tejido Granulatorio:
o Tejido de Granulación: De apariencia rosada, blanda y granular. Se da por migración y proliferación de
fibroblastos, depósito de tejido conjuntivo laxo con los vasos y leucocitos entremezclados.
+ Histologicamente: Se caracteriza por proliferación de fibroblastos y nuevos capilares finos de pared delgada
(angiogenia), en una matriz extracelular laxa, con células inflamatorias mezcladas (macrófagos).
Nota: El tejido de granulación invade el sitio de lesión, y su cantidad depende del tejido creado por la herida y de
la intensidad inflamatoria.
3. Remodelación del Tejido Conjuntivo: La maduración y reorganización del tejido conjuntivo (remodelación)
genera una cicatriz fibrosa estable.
+ El tejido Conjuntivo aumenta en el tejido de granulación, para formar una cicatriz (puede remodelarse con el
tiempo).
Importante: Los macrófagos desempeñan un papel esencial en la reparación: Eliminan los agentes causales y el
tejido muerto. Aportan factores de crecimiento para la proliferación celular y secretan citocinas (estimulan la
proliferación de fibroblastos, la síntesis y el depósito de tejido conjuntivo).
 Nota: La reparación comienza 24 h después de la lesión, con inducción y migración de fibroblastos y células
endoteliales. Después de 3 a 5 días, el tejido de granulación se hace presente.

PASOS PARA LA FORMACIÓN DEL TEJIDO DE GRANULACIÓN Y DE LA CICATRIZ

1) Angiogenia: Proceso de desarrollo de nuevos vasos sanguíneos a partir de los existentes. Se encarga de:
Cicatrización de los sitios lesionados.
Desarrollo de circulaciones colaterales en sitios de isquemia y en el aumento de tamaño tumoral más allá de
las limitaciones de su irrigación original.
La angiogenia da lugar al brote de nuevos vasos a partir de otros ya existentes, siguiendo los pasos siguientes:
 Vasodilatación en respuesta al NO y al aumento de la permeabilidad inducida por el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF).
 Separación de los pericitos en la superficie abluminal y degradación de la membrana basal para permitir la
formación de brotes vasculares.
 Migración de células endoteliales hacia el área de lesión tisular.
 Proliferación célular endotelial por detrás del borde anterior (punta) de las células migraatorias.
 Remodelación en tubos capilares.
 Reclutamiento de células periendoteliales (pericitos “para capilares pequeños” y células de músculo liso “para
vasos mayores”) para formar el vaso maduro.
 Supresión de la proliferación con migración endotelial, y depósito en la membrana basal.
Nota: El proceso de angiogenia afecta a varias vías de señalización, interacciones célula-célula, proteínas de la MEC y
enzimas tisulares.
2) Factores de Crecimiento:
Factores de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF-A): Estimulan la migración y la proliferación celular
endotelial, al formar brotes capilares en la angiogenia.
+ Estos factores favorecen la vasodilatación, estimulan la producción de NO, y contribuyen a la formación de
la luz vascular.
Factores de Crecimiento de fibroblastos (FGF-2): Estimula la proliferación celular endotelial y favorece la
migración de macrófagos y fibroblastos al área dañada, con migración celular epitelial para cubrir las heridas
epidérmicas.
Angiopoyetinas 1 y 2 (Ang 1 y Ang 2): Son factores de crecimiento que participan en la angiogenia y en la
maduración estructural de los nuevos vasos.
 Ang 1: Interactúa con el receptor de tirosina cinasa (Tie2) en las células endoteliales.
+ Los vasos recién formados necesitan estabilizarse por reclutamiento de pericitos y de células del músculo
liso y por el depósito del tejido conjuntivo.
Factores de Crecimiento PDGF y TGF-β (Intervienen en el proceso de estabilización):
 PDGF: Recluta las células del músculo liso.
 TGF-β: Inhibe la proliferación y migración endotelial y potencia la producción de proteínas MEC.
3) Vía de señalización Notch: Regula la formación de brotes y la ramificación de nuevos vasos, establece el espacio
adecuado para irrigar el tejido cicatrizante. Esto lo hace por la intercomunicación con el VEGF.
4) Proteínas de MEC: Al interactuar con los receptores de las Integrinas celulares endoteliales, forma brotes
vasculares en la angiogenia y aporta la infraestructura necesaria para el crecimiento vascular.
5) Enzimas de la MEC (metaloproteinasas de matriz “MMP”): Degradan la MEC, para permitir la remodelación y la
extensión de los conductos vasculares.

DEPÓSITO DE TEJIDO CONJUNTIVO: Se da por:

a. Migración y Proliferación de los fibroblastos al sitio de la lesión:
b. Depósito de las proteínas de la MEC:
Estos procesos son regidos por: Citocinas y Factores de crecimiento producidos a nivel local: PDGF, FGF-2, TGF-β.
+ Estos factores son producidos por las células inflamatorias (macrófagos activados por via “M2”).
 Factor Transformador del Crecimiento β (TGF-β): Es la citocina más importante en la síntesis y en el depósito
proteico del tejido conjuntivo.
Nota: Las concentraciones de TGF-β en los tejidos son reguladas por:
- Activación postranscripcional de TGF-β latente.
- Velocidad secretoria de la molécula activa.
- Factores de la MEC: Especialmente por integrinas que aumentan o disminuyen la actividad del TGF-β.
 TGF-β “Citocina Anti-inflamatoria”: Estimula la migración, y la proliferación de fibroblastos; incrementa la
síntesis de colágeno-fibronectina “fomenta la cicatriz”, Atenúa la degradación de la MEC (inhibe
metaloproteinasas), participa en la fibrosis pulmonar, renal y hepatica. Limita y pone fin a las respuestas
inflamatorias (inhibe la proliferación linfocitaria y la actividad leucocitaria).
 Ojo: A medida que la cicatrización progresa, el número de fibroblastos y vasos en proliferación disminuye.
Ojo: La acumulación neta del colágeno depende del aumento de la síntesis, y por la disminución degradativa del
colágeno.
Importante: Cuando la cicatriz madura, hay una progresiva regresión vascular que se transforma en tejido de
granulación altamente vascularizado. La cicatriz de color claro es en buena parte avascular.
Nota: Algunos fibroblastos adquieren rasgos propios de las células de músculo liso (filamentos de actina
“mioblastos”). Estas células contribuyen a la contracción de la cicatriz.

REMODELACIÓN DEL TEJIDO CONJUNTIVO: Al depositarse el tejido conjuntivo de la cicatriz, este se modifica
y se remodela.
Metaloproteinasas de matriz (MMP): Producidas por fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviales y
algunas células epiteliales). Su síntesis y secreción está regulada por factores de crecimiento, citocinas y otros agentes.
Degradan colágenos y otros componentes de la MEC. Dependen de iones metálicos (Zinc) para su actividad.
Importante: Las metaloproteinasas de matriz SE DIFERENCIAN de la neutrófilo elastasa, de la catepsina G, de la
plasmina y de otras serinas proteinasas que degradan la MEC, PERO NO SON metaloenzimas.
+ MMP posee colagenasas intersticiales (descomponen el colágeno fibrilar “MMP-1-2-3”), Gelatinasas MMP-2-9
(degradan el: colágeno amorfo, y fibronectina), y estromelisinas “MMP-3-10-11” (degradan diversos constituyentes
de la MEC, como proteoglucanos, laminina, fibronectina y colágeno amorfo).
Ojo: Se generan como precursores inactivos (cimógenos) que deben ser activados por las proteasas (plasmina).
Nota: Durante la formación de la cicatriz, las MMP son activadas para remodelar la MEC depositada. Su actividad es
interrumpida por los TIMP.
Nota: La enzima ADAM “desintegrina y metaloproteinasa” (familia de enzimas TIMP): Están ancladas a la membrana
plasmática, degradan y liberan dominios extra-celulares de citocinas y factores de crecimiento (TNF, TGF- β y
miembros de la familia del EGF) asociados a células.