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Regímenes antihipertensivos orales (nifedipina retardada, labetalol

y metildopa) para el tratamiento de la hipertensión grave en el
embarazo: un ensayo controlado aleatorio abierto
Thomas Easterling, Shuchita Mundle, Hillary Bracken, Seema Parvekar, Sulabha Mool, Laura A Magee, Peter von Dadelszen, Tara Shochet, Beverly
Winikoff

Resumen
FondoLa hipertensión es el trastorno médico más común en el embarazo y complica uno de cada diez embarazos. Se recomienda Lanceta2019; 394: 1011–21

ampliamente el tratamiento del aumento severo de la presión arterial para reducir el riesgo de complicaciones maternas. Los PublicadoEn línea

regímenes para el tratamiento agudo de la hipertensión grave suelen incluir medicamentos intravenosos. Aunque son efectivos, estos 1 de agosto de 2019

http://dx.doi.org/10.1016/
medicamentos requieren un acceso venoso y un control fetal cuidadoso, y es posible que no sean factibles en entornos concurridos o de
S0140-6736(19)31282-6
bajos recursos. Por lo tanto, nuestro objetivo fue comparar la eficacia y la seguridad de tres fármacos orales, labetalol, nifedipina
VerComentariopágina 981
retard y metildopa para el tratamiento de la hipertensión grave en el embarazo.
Departamento de Obstetricia y
Ginecología, Universidad de
MétodosEn este ensayo controlado aleatorio, multicéntrico, de grupos paralelos, abierto, comparamos estos antihipertensivos orales Washington, Seattle, WA, EE. UU.

en dos hospitales públicos en Nagpur, India. Las mujeres embarazadas eran elegibles para el ensayo si tenían al menos 18 años; (Profesor T Easterling MD);
Departamento de Obstetricia y
estaban embarazadas de fetos que habían alcanzado una edad gestacional de al menos 28 semanas; requirieron control farmacológico
Ginecología, Gobierno
de la presión arterial para la hipertensión severa (presión arterial sistólica ≥160 mm Hg o presión arterial diastólica ≥ 110 mm Hg); y
Facultad de Medicina, Nagpur, India
fueron capaces de tragar medicamentos orales. Las mujeres fueron asignadas al azar para recibir 10 mg de nifedipino oral, 200 mg de (Profesor S Mundle MD); Proyectos de

labetalol oral (cada hora, en ambos casos se podía aumentar la dosis si se mantenía la hipertensión) o 1000 mg de metildopa (una dosis salud Gynuity, Nueva York, NY, EE. UU.(

Doctorado H Bracken, Doctorado T

única, sin aumento de la dosis). Enmascaramiento de participantes, investigadores del estudio, y los proveedores de atención a la
Shochet,
asignación de grupos no fue posible debido a los diferentes protocolos de escalada en los grupos de estudio. El resultado primario fue el
Prof. B Winikoff MD);
control de la presión arterial (definida como presión arterial sistólica de 120 a 150 mm Hg y presión arterial diastólica de 70 a 100 mm Departamento de Obstetricia y
Hg) dentro de las 6 h sin resultados adversos. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT01912677, y Clinical Trial Ginecología, Gobierno de
Mujeres de Daga Memorial
Registry, India, número ctri/2013/08/003866.
Hospital, Nagpur, India (S
Parvekar MD, S Mool DGO); y
RecomendacionesEntre el 1 de abril de 2015 y el 21 de agosto de 2017, evaluamos a 2307 mujeres para su inclusión en Departamento de Salud de la

el estudio. Se excluyeron 1413 (61 %) mujeres que no eran elegibles, se negaron a participar, tenían eclampsia Mujer y el Niño, King's College
London, Londres, Reino Unido
inminente, estaban en trabajo de parto activo o tenían una combinación de estos factores. 11 (4 %) mujeres en el
(Prof. LA Magee MD, Prof. P von
grupo de nifedipina, diez (3 %) mujeres en el grupo de labetalol y 11 (4 %) mujeres en el grupo de metildopa no eran Dadelszen DPhil)
elegibles para el tratamiento (porque solo tenían una medición de presión arterial calificada) o tenían interrupción
Correspondencia a:
del tratamiento (debido al parto o traslado a otro lugar). 894 (39 %) mujeres fueron asignadas al azar a un grupo de Dra. Hillary Bracken, Gynuity

tratamiento y se incluyeron en el análisis por intención de tratar: 298 (33 %) mujeres fueron asignadas para recibir Health Projects, Nueva York, NY

nifedipina, 295 (33 %) mujeres fueron asignadas para recibir labetalol y 301 (33%) mujeres fueron asignadas para 10017, EE. UU.
hbracken@gynuity.org
recibir metildopa.contra230 [76%] mujeres; p=0·03). Sin embargo, el resultado primario no difirió entre los grupos de
nifedipina y labetalol (249 [84%] mujeres contra228 [77%] mujeres; p=0,05) o los grupos labetalol y metildopa (p=0,80).
Se informaron siete eventos adversos graves (1 % de los nacimientos) durante el estudio: una mujer (<1 %) en el
grupo de labetalol tuvo una convulsión intraparto y seis (1 %) recién nacidos (un [<1 %] recién nacido en el grupo de
nifedipina , dos [1%] neonatos en el grupo de labetalol y tres [1%] neonatos en el grupo de metildopa) nacieron
muertos. Ningún parto tuvo más de un evento adverso.

InterpretaciónTodos los antihipertensivos orales redujeron la presión arterial al rango de referencia en la mayoría de las mujeres.
Como fármacos únicos, el uso de nifedipino retard resultó en una mayor frecuencia de logro del resultado primario que el uso de
labetalol o metildopa. Los tres medicamentos orales (metildopa, nifedipina y labetalol) son opciones iniciales viables para tratar la
hipertensión grave en entornos de bajos recursos.

FondosPREEMPT (Universidad de Columbia Británica, Vancouver, BC, Canadá; beneficiario de la Fundación Bill y Melinda Gates).

Derechos de autor© 2019 El(los) autor(es). Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY 4.0.

Introducción incluyen hipertensión crónica (es decir, hipertensión

La hipertensión es el trastorno médico más común en el diagnosticada antes de las 20 semanas de gestación),
embarazo, y esta condición complica uno de cada diez preeclampsia y eclampsia, hipertensión crónica con preeclampsia
embarazos.1Trastornos hipertensivos del embarazo superpuesta (un diagnóstico de hipertensión crónica fuera

www.thelancet.comVol. 394 21 de septiembre de 2019 1011

 Artículos
Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio
Antes de diseñar nuestro estudio, buscamos en PubMed y en la base de
datos Cochrane de ensayos clínicos con los términos de búsqueda
"antihipertensivos orales", "hipertensión severa en el embarazo",
"nifedipina", "metildopa" y "labetalol". Usamos términos MeSH y
variaciones apropiadas para buscar artículos publicados desde el 1 de
enero de 1980 hasta el 31 de julio de 2013, sin restricciones de idioma.
Se utilizaron los métodos estándar de Cochrane para evaluar la calidad.
En 2014, dos de los autores (PvD, LAM) publicaron una revisión
sistemática de ensayos controlados aleatorios que incluyeron al menos
un grupo que fue tratado con un solo fármaco antihipertensivo oral
durante el embarazo y el puerperio, para reducir las mediciones de
presión arterial sistólica. de al menos 160 mm Hg, presión arterial
diastólica de al menos
110 mm Hg, o ambos. Esta revisión sistemática identificó
14 estudios en embarazo. La mayoría de los ensayos compararon
cápsulas de nifedipina por vía oral o sublingual con otro fármaco,
generalmente hidralazina o labetalol por vía parenteral. Un metanálisis
en red de 2018 sugirió una eficacia similar entre la nifedipina, la
hidralazina intravenosa y el labetalol intravenoso en el tratamiento de la
hipertensión grave en el embarazo. No se encontraron estudios que
compararan directamente los tres antihipertensivos orales más
utilizados: labetalol, metildopa y nifedipina.
Una revisión Cochrane de fármacos para el tratamiento de la presión arterial
muy alta durante el embarazo también encontró datos insuficientes para
recomendar un fármaco específico y concluyó que la elección del
antihipertensivo debería depender de la experiencia y familiaridad de los
médicos con el fármaco, los efectos adversos conocidos y el estado de ánimo
de las mujeres. experiencias. La OMS recomienda el uso de fármacos
antihipertensivos para el tratamiento de la hipertensión grave en el embarazo,
pero no recomienda un fármaco oral específico.
Valor añadido de este estudio
Nuestro estudio compara directamente tres fármacos antihipertensivos
orales de uso común que la OMS recomienda para el tratamiento de la
hipertensión grave en el embarazo: nifedipina, labetalol y metildopa.
Nuestros hallazgos muestran que, para las mujeres embarazadas
embarazo o antes de las 20 semanas de gestación y una
exacerbación repentina de la hipertensión o manifestaciones de
afectación de órganos terminales, como proteinuria nueva o
aumentada, enzimas hepáticas aumentadas, trombocitopenia,
edema pulmonar, insuficiencia renal o síntomas como dolor de
cabeza intenso o dolor en el cuadrante superior derecho) e
hipertensión gestacional. La hipertensión en el embarazo se
asocia con efectos adversos para la madre y el bebé, que
incluyen restricción del crecimiento fetal, parto prematuro y
morbilidad y mortalidad materna, fetal y neonatal.1Una encuesta
hospitalaria internacional de la OMS de 20132sobre salud
materna y neonatal encontró una incidencia de preeclampsia de
2,5% y una incidencia de eclampsia de 0,3% en 314 623 mujeres
de Asia, África y América Latina. Las mujeres con trastornos
hipertensivos del embarazo también tienen mayor riesgo de
desarrollar factores de riesgo cardiovascular
1012
con hipertensión severa, la nifedipina retard oral fue más efectiva que la
metildopa para lograr un resultado primario de control de la presión arterial
sin eventos adversos dentro de las 6 h cuando se usaron medicamentos
adicionales. La nifedipina retard oral y el labetalol, como fármacos únicos,
fueron significativamente más eficaces que la metildopa. La frecuencia del
logro del resultado primario fue alta y los eventos adversos maternos fueron
bajos en los tres grupos de tratamiento. Sin embargo, más recién nacidos de
mujeres asignadas al grupo de nifedipina ingresaron en la unidad de cuidados
intensivos, principalmente porque nacieron más bebés con bajo o muy bajo
peso al nacer de madres en el grupo de nifedipina.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
Nuestro estudio proporciona información adicional sobre la eficacia relativa de la metildopa, un medicamento oral
ampliamente disponible en muchos entornos. Los resultados sugieren que los tres medicamentos orales, metildopa,
nifedipina y labetalol, son opciones iniciales viables para tratar la hipertensión grave en el embarazo en entornos de bajos
recursos. Nuestros hallazgos brindan una garantía importante para el uso de medicamentos disponibles en muchos
entornos, especialmente dada la amplia variabilidad de disponibilidad de medicamentos antihipertensivos orales en países
de ingresos bajos y medios. Nuestros hallazgos también brindan una justificación para un enfoque estructurado para el uso
de medicamentos antihipertensivos orales en un amplio espectro de entornos médicos, de modo que se puedan reducir los
retrasos en el tratamiento. Los resultados de nuestro estudio también sugieren la necesidad de ampliar el acceso y el uso de
fármacos antihipertensivos orales para el tratamiento de la hipertensión grave. La OMS ha incluido solo la hidralazina y la
metildopa intravenosas en la última lista de medicamentos esenciales para el tratamiento de la hipertensión grave en el
embarazo; la nifedipina solo se incluye como tratamiento para el parto prematuro. En nuestro estudio, solo un paciente
recibió tratamiento adicional con medicación intravenosa. La metildopa, el fármaco que resultó menos eficaz en este estudio,
podría ser el único fármaco disponible en algunos entornos. Sobre la base de esta nueva evidencia, se deben hacer esfuerzos
para incluir nifedipina o labetalol en la lista de medicamentos esenciales para el tratamiento de la hipertensión grave en el
embarazo, especialmente dado su uso restringido como tratamiento para el parto prematuro. La OMS ha incluido solo la
hidralazina y la metildopa intravenosas en la última lista de medicamentos esenciales para el tratamiento de la hipertensión
grave en el embarazo; la nifedipina solo se incluye como tratamiento para el parto prematuro. En nuestro estudio, solo un
paciente recibió tratamiento adicional con medicación intravenosa. La metildopa, el fármaco que resultó menos eficaz en
este estudio, podría ser el único fármaco disponible en algunos entornos. Sobre la base de esta nueva evidencia, se deben
hacer esfuerzos para incluir nifedipina o labetalol en la lista de medicamentos esenciales para el tratamiento de la
hipertensión grave en el embarazo, especialmente dado su uso restringido como tratamiento para el parto prematuro. La
OMS ha incluido solo la hidralazina y la metildopa intravenosas en la última lista de medicamentos esenciales para el
tratamiento de la hipertensión grave en el embarazo; la nifedipina solo se incluye como tratamiento para el parto prematuro.
En nuestro estudio, solo un paciente recibió tratamiento adicional con medicación intravenosa. La metildopa, el fármaco que resultó menos eficaz en este
(hipertensión, diabetes tipo 2 y obesidad), enfermedad renal
crónica, enfermedad cardiovascular prematura (cardíaca,
cerebrovascular y arterial periférica) y mortalidad
cardiovascular. 3
La hipertensión grave en el embarazo se define por una
presión arterial sistólica de al menos 160 mm Hg o una presión
arterial diastólica de al menos 110 mm Hg, y cualquiera de estos
signos clínicos se considera una emergencia obstétrica tanto
para la madre como para el feto; Se recomienda tratamiento
antihipertensivo urgente.4–7El tratamiento de la hipertensión
grave tiene como objetivo principal reducir el riesgo de eventos
cardiovasculares o cerebrovasculares. No hay consenso sobre la
eficacia y seguridad relativas de los medicamentos para tratar la
hipertensión severa en el embarazo, y la revisión Cochrane más
7
reciente encontró datos insuficientes para recomendar un
fármaco específico.
www.thelancet.comVol. 394 21 de septiembre de 2019

concluyendo que la elección del antihipertensivo debe guiarse
por la experiencia y la familiaridad de los médicos con el
fármaco, los efectos adversos conocidos y las experiencias de las
mujeres.
Los ensayos clínicos normalmente han evaluado medicamentos que
se administran por vía intravenosa (como hidralazina o labetalol).8
Aunque estos regímenes son efectivos para reducir la presión arterial,
requieren un acceso intravenoso, tienen el potencial de reducir la
presión arterial de manera precipitada y requieren un control fetal
cuidadoso. Sin embargo, los medicamentos orales se pueden
proporcionar en varios entornos de atención de la salud, no requieren
almacenamiento en frío, no requieren equipo especial ni un
proveedor capacitado en la administración de medicamentos por vía
intravenosa, y están disponibles en la mayoría de los países de
9
ingresos bajos y medianos.
Tres fármacos antihipertensivos orales (nifedipina [un
bloqueador de los canales de calcio], labetalol [un bloqueador α y
un bloqueador β combinados] y metildopa [un agonista α del
SNC]) se han utilizado ampliamente durante el embarazo y han
mostrado una baja incidencia de complicaciones médicas. Se han
sugerido regímenes orales y se han descrito algunos en la
práctica clínica.
10,11Cinco ensayos12–16de la terapia antihipertensiva oral
para la hipertensión grave en el embarazo, incluidos los
ensayos de estos tres fármacos.
Aunque los medicamentos orales parecen ser óptimos con respecto
a la facilidad de almacenamiento y administración, existen pocas
comparaciones directas de los tres medicamentos orales
recomendados por la OMS para el tratamiento de la hipertensión
aguda severa en el embarazo en entornos de bajos recursos. Por lo
tanto, el objetivo fue comparar la eficacia y la seguridad del labetalol
oral, la nifedipina retard y la metildopa para el tratamiento de la
hipertensión grave en el embarazo.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
En este ensayo controlado aleatorio, multicéntrico, de grupos
paralelos, abierto, comparamos estos antihipertensivos orales en
dos hospitales públicos en Nagpur, India: el Government Medical
College, Nagpur y el Daga Memorial Women's Government
Hospital. El Government Medical College, Nagpur, es un hospital
universitario y un centro de referencia terciario responsable de
alrededor de 13000 partos al año; este hospital reporta
aproximadamente un 8% de incidencia de preeclampsia severa y
un 1,7% de incidencia de eclampsia. Daga es un hospital a nivel
de distrito que brinda atención obstétrica básica y de
emergencia, es responsable de alrededor de 15000 partos
anuales y tiene un banco de sangre, pero no tiene la capacidad
para atender embarazos complicados y mujeres gravemente
enfermas. Por lo general, estas mujeres son remitidas a la
Facultad de Medicina del Gobierno de Nagpur.
Las mujeres embarazadas eran elegibles para el ensayo si tenían al
menos 18 años; estaban embarazadas de fetos que habían alcanzado
una edad gestacional de al menos 28 semanas; requerían control
farmacológico de la presión arterial para la hipertensión grave,
definida como una presión arterial sistólica de al menos 160 mm Hg o
una presión arterial diastólica de al menos 110 mm Hg (cuando se
mide dos veces, con 15 minutos de diferencia,
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con la mujer sentada en silencio durante varios minutos con el
brazalete a la altura del corazón y la presión arterial diastólica
designada como el quinto sonido de Korotkoff por el
esfigmomanómetro de mercurio); y fueron capaces de tragar
medicamentos orales. Mujeres que no pudieron dar su
consentimiento; que tenía indicación de cesárea de urgencia o
anomalía fetal conocida; que hubiera recibido medicación
antihipertensiva en las 12 h previas; que estaban jadeando
activamente; o que tenían antecedentes de complicaciones de
asma, enfermedad arterial coronaria conocida, diabetes tipo 1
con complicaciones microvasculares, signos de insuficiencia
cardíaca o disección clínica de la aorta no eran elegibles. Los
médicos seleccionaron a las mujeres para participar en el estudio
cuando se detectó la necesidad de un tratamiento farmacológico
de la presión arterial en la clínica prenatal o en la sala de partos,
ya sea en citas de rutina o en atención secundaria después de
presentar signos y síntomas. Las mujeres elegibles fueron
inscritas por el personal de investigación de la sala de partos.
Todas las mujeres inscritas dieron su consentimiento
informado por escrito. El estudio fue aprobado por los
Comités de Ética Institucional del Government Medical
College, Nagpur (no. 430EC/Pharmac/GMC/NGP/2013), el
Instituto de Ciencias Médicas NKP Salve y el Hospital Lata
Mangeshkar en Nagpur (Pharmac/82/2013), el Consejo Indio
de Investigación Médica (5/7/1026/13-RCH) y el Contralor
General de Drogas de la India (CT/17/14-DCG [I]). Una copia
del protocolo está disponible en línea. Para elprotocolover
www.gynuity.org
Aleatorización y enmascaramiento
Asignamos aleatoriamente a las mujeres para que recibieran
nifedipina, labetalol o metildopa. Esta asignación se realizó después
de que las mujeres dieran su consentimiento informado para
participar. El personal de investigación que inscribió abrió un sobre
opaco, sellado y numerado secuencialmente que contenía el grupo
asignado del participante. Estos sobres fueron generados por el
personal de Gynuity Health Projects con un código de aleatorización
basado en un generador de números pseudoaleatorios
computarizado. La asignación al azar se estratificó por centro y utilizó
tamaños de bloque de nueve y diez. No fue posible enmascarar a los
participantes, investigadores del estudio y proveedores de atención a
la asignación de grupos debido a las diferencias en los protocolos de
aumento de dosis en los tres grupos de estudio.
Procedimientos
Las mujeres que fueron asignadas aleatoriamente para
recibir nifedipina recibieron una dosis inicial de 10 mg de
nifedipina oral (10 mg de Nicardia retard [JB Chemicals and
Pharmaceuticals, Mumbai, India]); si su presión arterial
sistólica superaba los 155 mm Hg o su presión arterial
diastólica superaba los 105 mm Hg después de 1 h, se podía
administrar una dosis adicional de 10 mg cada hora para dos
dosis adicionales (hasta un total de 30 mg). Las mujeres que
fueron asignadas al azar para recibir labetalol recibieron una
dosis inicial de 200 mg de labetalol oral (100 mg de Labetet
[Sun Pharma Laboratories, Mumbai, India]); si su presión
arterial sistólica excedía los 155 mm Hg o su
1013
 Artículos

la presión arterial diastólica superó los 105 mm Hg después de 1
h, se podía administrar una dosis adicional de 200 mg cada hora
para dos dosis adicionales (hasta un total de 600 mg). Las
mujeres que fueron asignadas al azar para recibir metildopa
recibieron una dosis única de 1000 mg de metildopa (500 mg de
alfadopa [Wockhardt, Mumbai, India]), sin escalar la dosis
durante el período de estudio de 6 horas.
Para las mujeres en los tres grupos, monitoreamos y registramos el
pulso y la presión arterial cada 20 minutos con un manguito de
presión arterial digital automático. Las mediciones de la presión
arterial se confirmaron con un esfigmomanómetro de mercurio cada
vez que una lectura automática indicaba una presión arterial calificada
para el ensayo. La saturación de oxígeno se midió y registró al inicio y
a las 2 h, 4 h y 6 h. La evaluación de la escala de coma de Glasgow fue
administrada por un médico de investigación al inicio del estudio, a las
2 h y a las 6 h. La aspartato transaminasa, el recuento de plaquetas y
la concentración de creatinina sérica se midieron al inicio del estudio
ya las 6 h. Los efectos secundarios maternos se evaluaron en
2307 pacientes evaluados para elegibilidad
1413 excluido
735 no cumplieron con los criterios de elegibilidad (no excluyentes entre sí)
386 recibieron antihipertensivos en las últimas 12 h 151
con indicaciones de cesárea de emergencia 124 con
antecedentes de eclampsia u otro SNC
complicación en este embarazo 5 sibilancias
en el momento de la inscripción
línea de base, 2 hy 6 h. La frecuencia cardíaca fetal se controló al
inicio ya las 6 h.
Se administró sulfato de magnesio a las participantes con
preeclampsia grave según los protocolos del hospital a criterio
del proveedor. El personal de investigación recopiló los datos de
las participantes, incluidas las características demográficas, el
historial médico y de embarazo, y el curso y los resultados del
trabajo de parto.
Entrevistamos a mujeres después del estudio, después de que
estuvieran estables y antes del alta del hospital del estudio. Se les
preguntó sobre su experiencia con el dolor, los efectos
secundarios y la aceptabilidad del régimen de tratamiento.
Resultados
El resultado primario fue el control de la presión arterial (definida
como presión arterial sistólica de 120 a 150 mm Hg y presión
arterial diastólica de 70 a 100 mm Hg) dentro de las 6 h sin
resultados adversos. Estos resultados adversos incluyeron
hipotensión (presión arterial sistólica <120 mm Hg, presión
arterial diastólica <70 mm Hg, o ambas, y sufrimiento fetal),
cesárea por sufrimiento fetal hasta 2 horas después del final del
período de estudio, cefalea intensa, dolor de cabeza intenso que
requiere la suspensión del fármaco, o eclampsia. Los resultados
secundarios fueron la necesidad de cambiar el régimen
farmacológico o proporcionar medicamentos adicionales;
desprendimiento de la placenta; efectos secundarios maternos
asociados con el empeoramiento de la preeclampsia materna
(incluyendo dolor torácico, disnea, dolor de cabeza que provocó

23 con enfermedad arterial coronaria conocida o tipo 1

un cambio en el tratamiento, síntomas visuales como sofocos o
diabetes con complicaciones microvasculares, signos de diplopía, dolor epigástrico o en el cuadrante superior derecho del
insuficiencia cardíaca o disección clínica de la aorta 63
abdomen, y náuseas o vómitos); morbilidad materna (eclampsia
con edad gestacional <28 semanas
15 mujeres no dieron su o convulsiones, resultados adversos del SNC como accidente
consentimiento 94 negativas de
cerebrovascular o ceguera cortical, síndrome HELLP, edema
proveedores 374 con eclampsia
inminente 195 en trabajo de parto activo pulmonar [indicado por saturación de oxígeno <90% y
radiografía de tórax anormal], oliguria [<25 ml/h durante 2 h], y
coagulación intravascular diseminada); Muerte materna; parto
894 inscritos y asignados aleatoriamente por cesárea; y el intervalo desde la inscripción hasta el parto.
Como criterios de valoración maternos preespecificados, también
evaluamos la duración de la estancia hospitalaria, el ingreso en una
unidad de cuidados intensivos o unidad de alta dependencia y
298 asignados a nifedipino 295 asignado a labetalol 301 asignado a
grupo grupo grupo metildopa* cualquier uso de diálisis o ventilación mecánica. También evaluamos
las complicaciones fetales o neonatales, incluida la morbilidad
neonatal (síndrome de dificultad respiratoria que requirió
3 con solo uno 1 con solo uno 3 con solo uno
sangre calificada sangre calificada sangre calificada
suplementos de oxígeno, ultrasonido cerebral anormal, convulsiones,
presión presión presión bradicardia [es decir, frecuencia cardíaca sostenida <100 lpm] más allá
medición en medición en medición en
de la reanimación y que requirió intervención); admisión neonatal a
inscripción inscripción inscripción
8 interrumpieron el tratamiento 9 interrumpieron el tratamiento 8 interrumpieron el tratamiento una unidad de cuidados intensivos, incluida la duración de la admisión
antes de las 6 h por antes de las 6 h por antes de las 6 h por a la unidad de cuidados intensivos, el uso de oxígeno y la ventilación
entrega o traslado entrega o traslado entrega o traslado
mecánica; nacimiento de un niño muerto; y muerte neonatal.

298 incluido en 295 incluido en 301 incluido en análisis estadístico

Intención de tratar Intención de tratar Intención de tratar El tamaño de la muestra se estimó a priori en función del
análisis análisis análisis
resultado primario, asumiendo una prevalencia del 75% con
nifedipino, del 62,5% con labetalol y del 50% con metildopa,
Cifra:Perfil de prueba
según los datos publicados.dieciséisLos participantes en el grupo
* Después de 6 meses de inscripción, el Comité Directivo del Ensayo solicitó un aumento en el número de participantes en el
grupo de metildopa, porque un gran estudio de cohortes sugirió que el fármaco era más efectivo de lo estimado originalmente.17 de nifedipina sirvieron como grupo de comparación para los
Por lo tanto, aumentamos el número en el grupo de metildopa de 75 mujeres a 298 mujeres. regímenes de labetalol y metildopa; la

1014 www.thelancet.comVol. 394 21 de septiembre de 2019

 Artículos

la comparación de labetalol y nifedipina requirió un tamaño de

muestra de 261 pacientes en cada grupo, asumiendo una prueba de
Nifedipina (n=298) Labetalol (n=295) Metildopa (n=301)
dos colas, α=0,05 y una potencia del 80%, y una corrección simple de
Bonferroni. Bajo las mismas suposiciones estadísticas, con un tamaño Sitio de Estudio

de muestra de nifedipina de 261 pacientes, el grupo de metildopa Facultad de Medicina del Gobierno 150 (50%) 151 (51%) 151 (50%)

requirió 59 pacientes. Para tener en cuenta las pérdidas durante el Hospital de mujeres de Daga 148 (50%) 144 (49%) 150 (50%)

seguimiento, el tamaño de la muestra inicial incluyó a 671 mujeres Datos demográficos maternos

(nifedipina, 298 mujeres; labetalol, 298 mujeres; metildopa, 75 Edad materna, años 25·6 (4·0) 25·5 (4·2) 25·5 (4·2)

mujeres). En octubre de 2015, después de 6 meses de inscripción, el Índice de masa corporal, kg/m² 27·1 (4·3; 16·4–43·2) 27·4 (4·3; 17·8–43·7) 27·3 (4·3; 16·2–39·2)

Comité Directivo del Ensayo solicitó un aumento en el tamaño del Características del embarazo

grupo de metildopa porque un estudio de cohorte grande17sugirió Edad gestacional, semanas 36·5 (2·9) 36·5 (2·7) 36·7 (2·6)
que el fármaco era más eficaz de lo estimado originalmente. El Comité Embarazo múltiple 12 (4%) 7 (2%) 9 (3%)
Directivo del Ensayo consideró que el tamaño de la muestra original Feto vivo en el momento de la inscripción 298 (100%) 295 (100%) 301 (100%)
no tendría suficiente poder estadístico para proporcionar pruebas Mediciones clínicas
útiles sobre la eficacia de la metildopa. Por lo tanto, el tamaño de la Presión arterial sistólica media, mm Hg 158 (11·1; 130–200) 158 (11·5; 130–200) 157 (11·7; 130–200)
muestra en el brazo de metildopa aumentó de 75 mujeres a 298 Presión arterial sistólica más alta en el momento de la inscripción, mm Hg*

mujeres. El nuevo tamaño de la muestra incluyó así a 298 mujeres en <160 109 (37%) 102 (35%) 109 (36%)
cada grupo de tratamiento. En enero de 2016 implementamos una 160–169 112 (38%) 125 (42%) 129 (43%)
nueva secuencia de aleatorización, lo que resultó en un cambio en la ≥170 77 (26%) 68 (23%) 63 (21%)
tasa de inscripción (nifedipina: labetalol: metildopa) durante los dos Presión arterial diastólica media, 109 (7·6; 87–165) 108 (7·1; 87–140) 108 (6·8; 90–130)
períodos: de 4:4:1 en la fase 1, que comprende pacientes 1-265, a 3 mm Hg

:3:4 en la fase 2, que comprende los pacientes 266–894. Presión arterial diastólica más alta al momento de la inscripción, mm Hg

<110 56 (19%) 64 (22%) 73 (24%)

La Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad realizó un análisis 110–119 202 (68%) 186 (63%) 199 (66%)
intermedio planificado después de que la mitad del total de ≥120 40 (13%) 45 (15%) 29 (10%)
mujeres se inscribió (n = 447) con control de la presión arterial Proteinuria con tira reactiva urinaria

dentro de las 6 h sin un resultado adverso como resultado cero o rastro 108 (36%) 98 (33%) 105 (35%)
primario, y concluyó que el ensayo debe continuar. 1+ 93 (31%) 91 (31%) 104 (35%)
Todos los análisis fueron por intención de tratar. Cuando fue 2+ 69 (23%) 70 (24%) 60 (20%)
posible, se utilizaron métodos de modelado lineal generalizado > 3+ 28 (9%) 36 (12%) 32 (11%)
(regresión) para estimar los tamaños del efecto con sus Saturación de oxígeno <95% 0 1 (<1%) 0
correspondientes IC del 95%. Se utilizó la regresión binomial para Frecuencia cardíaca media, lpm 95·7 (13·9; 55–141) 97·4 (12·6; 62–134) 97·2 (14·8; 56–142)
la medida de resultado primaria y otras medidas categóricas Fuente de admisión
binarias, mientras que la regresión multinomial se utilizó para las Referido 79 (27%) 83 (28%) 100 (33%)
variables de varias categorías; Se utilizaron pruebas exactas de Departamento ambulatorio 180 (60%) 179 (61%) 173 (58%)
Fisher en presencia de conteos de frecuencia cero o muy Entrar 39 (13%) 33 (11%) 28 (9%)
pequeños. Las medidas continuas se analizaron mediante el uso
Recibió sulfato de magnesio en 12 h 16 (5%) 7 (2%) 15 (5%)
de regresión lineal con diferencias de medias o por Mann- antes de la inscripción
Whitneytupruebas con diferencias de medianas, según sus Recibió un medicamento antihipertensivo 63 (21%) 65 (22%) 61 (20%)
distribuciones. Los análisis se realizaron con Stata/SE versión al menos 12 h antes de la inscripción

12.1. La significación estadística se fijó en 5% para los resultados Metildopa 12 (4%) 16 (5%) 13 (4%)
primarios y en 1% para los resultados secundarios. nifedipino 35 (12%) 30 (10%) 29 (10%)
El estudio fue supervisado por comités de control de Labetalol 21 (7%) 22 (8%) 20 (7%)
datos independientes y está registrado en ClinicalTrials. Planes de entrega al momento de la inscripción

gov (NCT01912677) y Clinical Trial Registry, India (ctri/ Inducción planificada del trabajo de parto 118 (40%) 128 (43%) 114 (38%)
2013/08/003866). Manejo expectante planificado 180 (60%) 167 (57%) 187 (62%)
Valores de laboratorio, n (%)/N

Papel de la fuente de financiación Recuento de plaquetas <1 × 10⁵/L 16 (6%)/287 12 (4%)/286 17 (6%)/295
El financiador del estudio no participó en el diseño del estudio, la Creatinina sérica ≥1·0 22 (8%)/294 23 (8%)/294 20 (7%)/300
recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o Aspartato transaminasa >80 UI/L 10 (3%)/293 12 (4%)/293 20 (7%)/301
la redacción del informe. El autor correspondiente tuvo pleno acceso a Aspartato transaminasa >80 UI/L y 1 (<1%)/285 1 (<1%)/285 3 (1%)/295
todos los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final de la recuento de plaquetas <1 × 10⁵/L

decisión de enviar para publicación.

Los datos son n (%), n (%)/N, media (DE) o media (DE; rango). *Siete mujeres no cumplían con los criterios de elegibilidad de presión
arterial en el momento de la inscripción: tres mujeres en el grupo de nifedipina, una mujer en el grupo de labetalol y tres mujeres en el
Resultados grupo de metildopa.

Entre el 1 de abril de 2015 y el 21 de agosto de 2017, evaluamos a

Tabla 1:Características de línea base
2307 mujeres en los dos sitios de estudio para su inclusión en

www.thelancet.comVol. 394 21 de septiembre de 2019 1015

 Artículos

nifedipino Labetalol Metildopa Diferencia absoluta, Diferencia absoluta, Diferencia absoluta,

(n=298) (n=295) (n=301) nifedipinacontra nifedipinacontra labetalolcontra

labetalol (95% IC) metildopa (95% IC) metildopa (95% IC)

Mediana de tiempo desde la aleatorización hasta el inicio del 10 (0 a 55) 10 (0 a 77) 10 (0 a 45) 0 (–1·7 a 1·7) 0 (–1·7 a 1·7) 0 (–1·7 a 1·7)
tratamiento, min

Transferido a otro sitio o entregado antes de las 6 h 8 (3%) 9 (3%) 8 (3%) – 0·4 (–3·1 a 2·3) 0·03 (–2·6 a 2·6) 0·4 (–2·3 a 3·1)
Recibió al menos una dosis del medicamento asignado 298 (100%) 295 (100%) 301 (100%) ·· ·· ··
Recibió una segunda dosis del medicamento asignado 131 (44%) 142 (48%) 0 – 4·1 (–12·1 a 3·9)* ·· ··
Mediana de tiempo recibido después de la aleatorización, min 85 (60 a 365) 130 (60 a 370) 0 – 45 (–78 a –12) ·· ··
Recibió una tercera dosis del medicamento asignado 45 (15%) 64 (22%) 0 – 6·6 (–12·8 a 0·4)† ·· ··
Mediana de tiempo recibido después de la aleatorización, min 175 (120 a 360) 190 (125 a 330) 0 – 15 (–66 a 36) ·· ··
Recibió otro fármaco antihipertensivo durante el período 2 (1%) 9 (3%) 56 (19%) – 2·4 (–4·6 a –0·2) – 17·9 (–22·4 a –13·4) – 15·6 (–20·4 a 10·7)
de estudio‡

nifedipina§ 0 8 (3%) 47 (16%) – 2·7 (–4·5 a –0·9) – 15·6 (–19·7 a –11·5) – 12·9 (–17·4 a –8·4)

Labetalol (vía oral)¶ 1 (<1%) 0 10 (3%) 0·3 (–0·3 a 0·9) – 3·0 (–5·1 a –0·9) – 3·3 (–5·3 a –1·3)

Labetalol (por vía intravenosa) 0 1 (<1%) 0 – 0·3 (–0·9 a 0·3) .. 0·3 (–0·3 a 0·9)
Metildopa 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0·3 (–0·3 a 0·9) 0·003 (–0·9 a 0·9) – 0·3 (–0·9 a 0·3)

Los datos son mediana (rango) o n (%), a menos que se indique lo contrario. En el grupo de metildopa, una mujer recibió una dosis de nifedipina y labetalol, una mujer recibió una dosis de nifedipina y una dosis adicional
de metildopa, y cuatro mujeres recibieron dos dosis de nifedipina. *p=0·01. †p=0·04. ‡Nifedipinocontralabetalol: p=0,04; nifedipinacontrametildopa: p<0·0001; labetalolcontrametildopa: p<0·0001. §Nifedipinocontra
labetalol: p=0·004; nifedipinacontrametildopa: p<0·0001; labetalolcontrametildopa: p=0·002. ¶Nifedipinocontrametildopa: p=0,01; labetalolcontrametildopa: p=0,01.

Tabla 2:Finalización del estudio y adherencia al tratamiento

el estudio. Excluimos a 1413 (61 %) mujeres que no eran
elegibles, se negaron a participar, tenían eclampsia
inminente, estaban en trabajo de parto activo o tenían
una combinación de estos factores (figura). Los
proveedores de inscripción excluyeron a las mujeres con
eclampsia inminente o en trabajo de parto activo porque
requerían un parto inmediato y, por lo tanto, se asumió
que no completarían el período de estudio de 6 horas.
894 (39%) mujeres fueron asignadas al azar a un grupo
de tratamiento y fueron incluidas en el análisis por
intención de tratar: 298 (33%) mujeres fueron asignadas
para recibir nifedipina, 295 (33%) mujeres fueron
asignadas para recibir labetalol y 301 ( 33%) mujeres
fueron asignadas para recibir metildopa. De los
aleatorizados, tres (1 %) mujeres en el grupo de
nifedipina, una (<1 %) mujer en el grupo de labetalol, y
tres (1%) mujeres en el grupo de metildopa solo tenían
una medición de presión arterial calificada (es decir, una
medición de presión arterial sistólica de ≥160 mm Hg o
una medición de presión arterial diastólica de ≥110 mm
Hg) en el momento de la inscripción y fueron por lo tanto
no es elegible para el tratamiento. Ocho (3%) mujeres en
el grupo de nifedipino, nueve (3%) mujeres en el grupo
de labetalol y ocho (3%) mujeres en el grupo de
metildopa interrumpieron el tratamiento antes del final
del período de estudio (6 h) debido al parto o traslado a
otra instalación. Para estas mujeres, usamos la última
presión arterial registrada antes de la transferencia o el
parto para el análisis de resultado primario. Faltaban
datos sobre el modo o el resultado del parto de 14
mujeres (tres [1 %] mujeres en el grupo de nifedipina,
cinco [2 %] mujeres en el grupo de labetalol,
Las características basales de las mujeres de los tres
grupos fueron similares, sin diferencias destacables
entre los grupos (tabla 1). En el momento de la inscripción, la
medición de la presión arterial sistólica más alta promedio fue de
160 mm Hg (DE 11,5) y la medición de la presión arterial
diastólica más alta promedio fue de 110 mm Hg (DE 6,8).
Aproximadamente un tercio de las mujeres tenían proteinuria de
2+ o más en el momento del reclutamiento. Sin embargo, solo 38
(4 %) de 894 mujeres recibieron tratamiento con sulfato de
magnesio en las 12 h anteriores a la inscripción. 189 (21%)
mujeres habían recibido un fármaco antihipertensivo al menos
12 h antes de la inscripción. La mediana de tiempo desde la
aleatorización hasta el inicio del tratamiento antihipertensivo oral
fue de 10 min en todos los grupos, sin demora superior a 77 min
(tabla 2). Todas las mujeres inscritas recibieron al menos una
dosis de su medicación asignada.
El resultado primario: control de la presión arterial
dentro del período de estudio de 6 horas, sin resultados
adversos, fue significativamente más común en las
mujeres del grupo de nifedipina que en las del grupo de
metildopa (249 [84 %] mujerescontra230 [76%] mujeres;
p=0·03; Tabla 3). Sin embargo, el resultado primario no
difirió entre los grupos de nifedipino y labetalol (248
[84%] mujeres contra228 [77%] mujeres; p=0,05) o los
grupos labetalol y metildopa (p=0,80).
Un poco menos de la mitad de las mujeres en los grupos de
nifedipina y labetalol recibieron una segunda dosis de su medicación
asignada, después de una mediana de tiempo de 85 min (nifedipina) y
130 min (labetalol; p = 0,01; tabla 2). Las mujeres del grupo de
labetalol recibieron con más frecuencia una tercera dosis del
tratamiento del estudio que las del grupo de nifedipino (45 [15 %]
mujerescontra64 [22%] mujeres; p=0·04). Las mujeres asignadas a
recibir metildopa tenían más probabilidades de recibir un segundo
fármaco antihipertensivo adicional durante el período de estudio que
las que recibieron nifedipina o labetalol (56 [19 %] mujerescontrados
[1%] mujeres, ycontra

1016 www.thelancet.comVol. 394 21 de septiembre de 2019

 Artículos

nifedipino Labetalol Metildopa Diferencia absoluta, Diferencia absoluta, Diferencia absoluta,

(n=298) (n=295) (n=301) nifedipinacontra nifedipinacontra labetalolcontra

labetalol (95% IC) metildopa (95% IC) metildopa (95% IC)

Resultado primario*

Resultado primario logrado 249 (84%) 228 (77%) 230 (76%) 6·3 (–0·1 a 12·6) 7·1 (0·8 a 13·5) 0·9 (–5·9 a 7·6)
Resultados exploratorios del resultado primario

Logró el resultado primario sin necesidad de terapia 247 (83%) 227 (77%) 190 (63%) 6·0 (–0·4 a 12·4) 19·8 (12·9 a 26·7) 13·8 (6·5 a 21·1)
antihipertensiva adicional†

Alcanzó el objetivo de presión arterial 254 (85%) 231 (78%) 232 (77%) 6·9 (0·7 a 13·1) 8·2 (1·9 a 14·4) 1·2 (–5·5 a 7·9)
Cualquier resultado adverso‡ 7 (2%) 4 (1%) 3 (1%) 1·0 (–1·2 a 3·2) 1·4 (–0·7 a 3·4) 0·4 (–1·4 a 2·1)
Recibió medicamentos antihipertensivos adicionales 2 (1%) 9 (3%) 56 (19%) – 2·4 (–4·6 a –0·2) – 17·9 (–22·4 a –13·4) – 15·6 (–20·4 a –10·7)

Resultado primario logrado a las 3 h 219 (74%) 212 (72%) 185 (62%) 1·6 (–5·5 a 8·8) 12·0 (4·6 a 19·5) 10·4 (2·9 a 17·9)
Recibió sulfato de magnesio durante el período de estudio 31 (10%) 40 (14%) 34 (11%) – 3·2 (–8·4 a 2·1) – 0·9 (–5·9 a 4·1) 2·3 (–3·0 a 7·6)
Resultados de la entrega

Modo de parto (n=295contran=290contran=295)

parto vaginal 104 (35%) 104 (36%) 116 (39%) – 0·6 (–8·4 a 7·2) – 4·0 (–11·8 a 3·8) – 3·4 (–11·2 a 4·4)

parto con fórceps 1 (<1%) 0 0 0·3 (–0·3 a 0·9) 0·3 (–0·3 a 0·9) 0 (0 a 0)
seccion de cesárea 190 (64%) 186 (64%) 179 (61%) 0·3 (–7·5 a 8·1) 3·7 (–4·1 a 11·5) 3·4 (–4·4 a 11·2)
Indicaciones de cesárea (n=188contran=179contran=178)§

La presentación de nalgas 1 (1%) 0 2 (1%) 0·5 (–0·5 a 1·5) – 0·6 (–2·4 a 1·2) – 1·1 (–2·6 a 0·4)

Mellizos 2 (1%) 0 0 1·1 (–0·4 a 2·6) 1·1 (–0·4 a 2·6) 0 (0 a 0)

Anomalías en la frecuencia cardíaca fetal 25 (13%) 24 (13%) 22 (12%) – 0·1 (–7·1 a 6·9) 0·9 (–6·0 a 7·8) 1·0 (–6·0 a 8·0)
Otras indicaciones fetales 3 (2%) 3 (2%) 4 (2%) – 0·1 (–2·7 a 2·5) – 0·6 (–3·4 a 2·2) – 0·5 (–3·4 a 2·4)
Presión arterial descontrolada 4 (2%) 13 (7%) 10 (6%) – 5·2 (–9·5 a –0·9) – 3·5 (–7·5 a 0·5) 1·7 (–3·4 a 6·8)
Cesárea previa 24 (13%) 27 (15%) 21 (12%) – 2·3 (–9·4 a 4·8) 1·0 (–5·7 a 7·7) 3·3 (–3·8 a 10·4)
cuello uterino desfavorable 20 (11%) 29 (16%) 22 (12%) – 5·6 (–12·6 a 1·4) – 1·8 (–8·3 a 4·7) 3·8 (–3·4 a 11·1)
Inducción fallida del trabajo de parto 66 (35%) 61 (34%) 62 (35%) 1·0 (–8·7 a 10·7) 0·3 (–9·5 a 10·1) – 0·7 (–10·6 a 9·2)
Falta de progresión después de la dilatación de 6 cm. 14 (7%) 5 (3%) 7 (4%) 4·6 (0·1 a 9·1) 3·5 (–1·2 a 8·2) – 1·1 (–4·8 a 2·6)

Otro 10 (5%) 5 (3%) 10 (6%) 2·5 (–1·5 a 6·5) – 0·3 (–5·0 a 4·4) – 2·8 (–7·0 a 1·4)

Mediana de tiempo desde la aleatorización hasta el parto (RIC), h 24·5 23·6 22·8 0·9 (–2·8 a 4·5) 1·8 (–1·7 a 5·2) 0·9 (–2·5 a 4·3)
(n=295contran=290contran=295) (14·5–49·4) (14·3–44·7) (13·5–46·1)
Resultados maternos adversos¶

Convulsión 0 1 (<1%) 0 – 0·3 (–0·9 a 0·3) 0 (0 a 0) 0·3 (–0·3 a 0·9)

Resultado adverso del SNC (accidente cerebrovascular o ceguera cortical) 0 0 0 ·· ·· ··
Edema pulmonar (saturación de oxígeno <90% y radiografía de 0 0 0 ·· ·· ··
tórax anormal)

Oliguria (<25 cm³/h durante 2 h) hasta 2 h después del final del período de 0 0 0 ·· ·· ··
estudio

Coagulación intravascular diseminada, diagnosticada por el médico 0 0 0 ·· ·· ··

tratante

Ingreso a unidad de cuidados intensivos 0 0 0 ·· ·· ··

Diálisis 0 0 0 ·· ·· ··
Ventilacion mecanica 0 0 0 ·· ·· ··
Complicaciones del trabajo de parto y el parto

Desprendimiento de la placenta 0 1 (<1%) 0 – 0·3 (–0·9 a 0·3) 0 (0 a 0) 0·2 (–0·5 a 0·9)

Hemorragia posparto 2 (1%) 1 (<1%) 0 0·4 (–0·7 a 1·5) 0·7 (–0·2 a 1·6) 0·2 (–0·5 a 0·9)
Productos sanguíneos recibidos después del ingreso al ensayo 10 (3%) 5 (2%) 3 (1%) 1·7 (–0·8 a 4·2) 2·4 (0·1 a 4·7) 0·7 (–1·2 a 2·6)
Muerte materna 0 0 0 0 (0 a 0) 0 (0 a 0) 0 (0 a 0)

Los datos son n (%), a menos que se indique lo contrario. *Definido como alcanzar el objetivo de presión arterial (120–150 mm Hg sistólica y 70–100 mm Hg diastólica) después de 6 h sin un resultado adverso (presión arterial sistólica <120 mm
Hg, presión arterial diastólica <70 mm Hg, o ambas); compromiso fetal o cesárea por sufrimiento fetal, dolor de cabeza intenso o eclampsia) durante el período de estudio. †Durante el período de estudio de 6 horas o, si se dio a luz durante el
período de estudio, última medición de la presión arterial antes del nacimiento. ‡Incluidos presión arterial baja y compromiso fetal (nifedipino, n=2; labetalol, n=0; metildopa, n=0); cesárea por sufrimiento fetal (nifedipino, n=3; labetalol, n=1;
metildopa, n=1); dolor de cabeza intenso (definido como una puntuación de dolor ≥5 en una escala analógica visual de 7 puntos) durante o hasta 2 h después del final del período de estudio que dio lugar a un cambio en el tratamiento (nifedipino,
n=2; labetalol, n= 2, metildopa, n=2); o una convulsión durante o hasta 2 h después del final del período de estudio (nifedipina, n=0; labetalol, n=1; metildopa, n=0). §Las mujeres pueden tener más de una indicación. ¶Entre el inicio del estudio y el
alta, a menos que se indique lo contrario.

Tabla 3:Resultados maternos

www.thelancet.comVol. 394 21 de septiembre de 2019 1017

 Artículos

VerEn líneapara el apéndice
nueve [3%] mujeres; p<0·0001 para ambos); el segundo medicamento
más común en el grupo de metildopa fue la nifedipina. En casi todas
las mujeres a las que se les administró otro fármaco antihipertensivo
(65 [97 %] de 67 mujeres), su presión arterial estaba por encima del
rango objetivo en el momento de la administración.
administración del segundo medicamento. Solo un
participante recibió un medicamento intravenoso (labetalol).
El desprendimiento de placenta solo ocurrió en una mujer (<1 %), en
el grupo de labetalol (tabla 3; apéndice). Las mujeres en el grupo de
nifedipina informaron dolor de cabeza con mayor frecuencia

Nifedipina (n=298) Labetalol (n=295) Metildopa (n=301) Diferencia absoluta, Diferencia absoluta, Diferencia absoluta,
nifedipinacontra nifedipinacontra labetalolcontra

labetalol (95% IC) metildopa (95% IC) metildopa (95% IC)

Características del nacimiento

Edad gestacional al parto, semanas 36·9 36·9 37·1 – 0·003 (–0·4 a 0·4) – 0·2 (–0·6 a 0·2) – 0·2 (–0·6 a 0·2)
(n=305contran=295contran=302) (2·8; 28·7–40·8) (2·5; 29·2–41·1) (2·5; 29·3–41·1)

resultado de la entrega

nacido vivo 299 (97%) 290 (96%) 295 (95%) 0·5 (–2·5 a 3·5) 1·6 (–1·6 a 4·8) 1·1 (–2·2 a 4·4)
Nacido muerto 8 (3%) 7 (2%) 8 (3%) 0·3 (–2·1 a 2·7) 0·0 (–2·5 a 2·5) – 0·3 (–2·7 a 2·1)

Desconocido* 3 (1%) 5 (2%) 8 (3%) – 0·7 (–2·5 a 1·1) – 1·6 (–3·7 a 0·5) – 0·9 (–3·2 a 1·4)

Peso al nacer, g (n=307contran=297contran=303) 2300 2366 2383 – 65·1 (–167·8 a 37·7) – 82·8 (–186·0 a 20·4) – 17·7 (–118·8 a 83·4)
(661; 574–4200) (623; 900–4100) (637; 650–3700)
Resultados neonatales entre nacidos vivos conocidos

Morbilidad neonatal

Puntaje de Apgar <7 a los 5 min 1 (<1%)/297 2 (1%)/280 1 (<1%)/298 – 0·4 (–1·6 a 0·8) 0·0 (–0·9 a 0·9) 0·4 (–0·8 a 1·6)
Intubado en el lugar del parto 0/297 0/280 1 (<1%)/298 0 (0 a 0) – 0·3 (–0·9 a 0·3) – 0·3 (–0·9 a 0·3)
Convulsiones neonatales 1 (<1%)/298 2 (1%)/280 0/298 – 0·4 (–1·6 a 0·8) 0·3 (–0·3 a 0·9) 0·7 (–0·3 a 1·7)
Ultrasonido cerebral anormal 0/298 0/280 0/298 0 (0 a 0) 0 (0 a 0) 0 (0 a 0)
Septicemia 3 (1%)/297 3 (1%)/280 3 (1%)/298 – 0·1 (–1·8 a 1·6) 0·0 (–1·6 a 1·6) 0·1 (–1·6 a 1·8)
Bradicardia (frecuencia cardíaca <110 lpm) 0/297 0/280 0/298 0 (0 a 0) 0 (0 a 0) 0 (0 a 0)
Síndrome de dificultad respiratoria que 10 (3%)/297 4 (1%)/280 6 (2%)/298 2·0 (–0·5 a 4·5) 1·4 (–1·2 a 4·0) – 0·6 (–2·7 a 1·5)
requiere suplemento de oxígeno

Bebé ingresado en unidad de cuidados intensivos† 54 (18%)/298 30 (10%)/290 29 (10%)/294 7·8 (2·2 a 13·4) 8·3 (2·7 a 13·8) 0·5 (–4·4 a 5·4)
asfixia de nacimiento 1 (<1%)/298 1 (<1%)/290 0/294 0·0 (–0·9 a 0·9) 0·3 (–0·3 a 0·9) 0·3 (–0·3 a 0·9)
Anomalías congénitas 1 (<1%)/298 0/290 0/294 0·3 (–0·3 a 0·9) 0·3 (–0·3 a 0·9) 0 (0 a 0)
Restricción de crecimiento 3 (1%)/298 3 (1%)/290 1 (<1%)/294 0·0 (–1·6 a 1·6) 0·7 (–0·6 a 2·0) 0·7 (–0·6 a 2·0)
Hipoglucemia 1 (<1%)/298 0/290 0/294 0·3 (–0·3 a 0·9) 0·3 (–0·3 a 0·9) 0 (0 a 0)
Puntaje de Apgar bajo 1 (<1%)/298 1 (<1%)/290 0/294 0·0 (–0·9 a 0·9) 0·3 (–0·3 a 0·9) 0·3 (–0·3 a 0·9)
Bajo o muy bajo peso al nacer 37 (12%)/298 17 (6%)/290 20 (7%)/294 6·5 (1·9 a 11·1) 5·6 (0·9 a 10·3) – 0·9 (–4·9 a 3·1)
Licor de meconio o aspiración 0/298 3 (1%)/290 0/294 – 1·0 (–2·1 a 0·1) 0 (0 a 0) 1·0 (–0·1 a 2·1)
Parto múltiple 8 (3%)/298 2 (1%)/290 5 (2%)/294 2·0 (–0·1 a 4·1) 1·0 (–1·4 a 3·4) – 1·0 (–2·8 a 0·8)
Alimentación nasogástrica 9 (3%)/298 3 (1%)/290 4 (1%)/294 2·0 (–0·3 a 4·3) 1·6 (–0·8 a 4·0) – 0·4 (–2·2 a 1·4)

Convulsión neonatal 1 (<1%)/298 3 (1%)/290 1 (<1%)/294 – 0·7 (–2·0 a 0·6) 0·0 (–0·9 a 0·9) 0·7 (–0·6 a 2·0)
ictericia neonatal 1 (<1%)/298 0/290 1/294 (<1%) 0·3 (–0·3 a 0·9) 0·0 (–0·9 a 0·9) – 0·3 (–0·9 a 0·3)
Observación en terapia intensiva o mayor 3 (1%)/298 2 (1%)/290 1 (<1%)/294 0·3 (–1·2 a 1·8) 0·7 (–0·6 a 2·0) 0·4 (–0·7 a 1·5)
vigilancia por proveedor

Oxigenación 1 (<1%)/298 1 (<1%)/290 1 (<1%)/294 0·0 (–0·9 a 0·9) 0·3 (–0·3 a 0·9) 0·0 (–0·9 a 0·9)
prematuro 21 (7%)/298 12 (4%)/290 12 (4%)/294 2·9 (–0·8 a 6·6) 2·9 (–0·8 a 6·6) 0·0 (–3·2 a 3·2)
Negativa a alimentar 0/298 1 (<1%)/290 0/294 – 0·3 (–0·9 a 0·3) 0 (0 a 0) 0·3 (–0·3 a 0·9)
Problema o dificultad respiratoria 11 (4%)/298 3 (1%)/290 4 (1%)/294 2·7 (0·3 a 5·1) 2·3 (–0·2 a 4·8) – 0·4 (–2·2 a 1·4)

Septicemia 1 (<1%)/298 4 (1%)/290 0/294 – 1·1 (–2·6 a 0·4) 0·3 (–0·3 a 0·9) 1·4 (0·05 a 2·8)
Pequeño para Edad gestacional 1 (<1%)/298 0/290 0/294 0·3 (–0·3 a 0·9) 0·3 (–0·3 a 0·9) 0 (0 a 0)
indicación desconocida 2 (1%)/298 3 (1%)/290 1 (<1%)/294 – 0·3 (–1·8 a 1·2) 0·4 (–0·7 a 1·5) 0·7 (–0·6 a 2·0)
Duración media de la estancia en la unidad de cuidados 207·0 (225·5; 181·7 (171·9; 273·9 (393·9; 25·2 (–70·5 a 121·0) – 66·9 (–202·8 a 68·9) – 92·2 (–252·0 a 67·7)
intensivos (n=53contran=29contran=29) 0·0 a 1048·2) 0·0 a 609·5) 0·0 a 1329·0)
<24 horas 6 (11%)/53 7 (24%)/29 2 (7%)/29 – 12·8 (–30·6 a 4·9) 4·4 (–8·1 a 17·0) 17·2 (–0·9 a 35·3)
≥24 horas 47 (89%)/53 22 (76%)/29 27 (93%)/29 12·8 (–4·9 a 30·6) – 4·4 (–17·0 a 8·1) – 17·2 (–35·3 a 0·9)

Duración media de la estancia en la unidad de cuidados 111·7 163·9 112·7 – 52·2 (–154·8 a 50·3) – 1·0 (–95·7 a 93·7) 51·2 (–58·9 a 161·4)
intensivos, h (42·9 a 266·6) (26·6 a 609·5) (64·1 a 262·0)
(La tabla 4 continúa en la página siguiente)

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 Artículos

Nifedipina (n=298) Labetalol (n=295) Metildopa (n=301) Diferencia absoluta, Diferencia absoluta, Diferencia absoluta,
nifedipinacontra nifedipinacontra labetalolcontra

labetalol (95% IC) metildopa (95% IC) metildopa (95% IC)

(Continuación de la página anterior)

Bebé ventilado 12 (4%)/287 14 (5%)/281 10 (4%)/288 – 0·8 (–4·2 a 2·6) 0·7 (–2·4 a 3·8) 1·5 (–1·8 a 4·8)
Muerte neonatal antes del alta† 16 (6%)/287 12 (4%)/283 13 (5%)/288 1·3 (–2·2 a 4·9) 1·1 (–2·5 a 4·6) – 0·3 (–3·6 a 3·1)

Malformación congénita 0/299 0/290 0/295 0 (0 a 0) 0 (0 a 0) 0 (0 a 0)

Asfixia 2 (1%)/299 0/290 3 (1%)/295 0·7 (–0·2 a 1·6) – 0·3 (–1·8 a 1·2) – 1·0 (–2·1 a 0·1)

Septicemia 4 (1%)/299 9 (3%)/290 4 (1%)/295 – 1·8 (–4·2 a 0·6) – 0·1 (–2·0 –1·8) 1·7 (–0·7 a 4·1)
Precocidad 12 (4%)/299 7 (2%)/290 10 (3%)/295 1·6 (–1·2 a 4·4) 0·6 (–2·4 a 3·6) – 1·0 (–3·7 a 1·7)

Bajo peso al nacer 2 (1%)/299 1 (<1%)/290 2 (1%)/295 0·4 (–0·7 a 1·5) 0·0 (–1·3 a 1·3) – 0·4 (–1·5 a 0·7)

Otro 7 (2%)/299 1 (<1%)/290 4 (1%)/295 2·0 (0·2 a 3·8) 0·9 (–1·3 a 3·1) – 1·1 (–2·6 a 0·4)

Los datos son media (DE; rango), n (%), n (%)/N o mediana (IQR). *Resultado desconocido porque la madre fue dada de alta a otro centro antes del parto. †Se puede enumerar más de una indicación o causa.

Tabla 4:Resultados neonatales

después de 2 h que las mujeres asignadas para recibir
labetalol o metildopa (15%contra10%contra6%; p=0·03 y
p<0·001), que persistió hasta el final del estudio. Se informó
que los dolores de cabeza eran de una gravedad similar
entre los grupos.
Las mujeres asignadas a recibir nifedipina mostraron taquicardia
(es decir, una frecuencia cardíaca de 115 lpm) con mayor frecuencia
en una o más visitas de control que las mujeres que recibieron
labetalol o metildopa (31 %contra14%contra17%; p<0·0001 para
ambos; apéndice). Las puntuaciones de la escala de coma de Glasgow
no variaron entre los grupos. Una mujer (<1 %) en el grupo de
labetalol tuvo una convulsión intraparto; ella convulsionó a pesar de
recibir sulfato de magnesio. La aceptabilidad informada de los efectos
secundarios no difirió significativamente entre los tres grupos de
tratamiento. Ninguna mujer murió durante el período de estudio.
Los resultados del trabajo de parto y del parto no variaron entre los
grupos. Aproximadamente dos tercios de las mujeres de cada grupo
dieron a luz por cesárea (190 [64 %] de 295 mujeres en el grupo de
nifedipina; 186 [64 %] de 290 mujeres en el grupo de labetalol; y 179
[61 %] de 295 mujeres en el grupo de la metildopa),
predominantemente debido a fallas en la inducción del trabajo de
parto y anomalías en la frecuencia cardíaca fetal (tabla 3). La mediana
de tiempo desde la inscripción hasta el parto fue de
aproximadamente 24 h.
La incidencia de mortinatalidad, muerte neonatal y morbilidad
neonatal no varió entre los grupos (tabla 4). Sin embargo, la
frecuencia de ingreso neonatal a una unidad de cuidados
intensivos fue significativamente mayor en los bebés nacidos de
mujeres asignadas a nifedipino versus labetalol (p=0,009) y
metildopa (p=0,004), predominantemente por bajo o muy bajo
peso al nacer. . La duración media de la estancia en unidades de
cuidados intensivos (menos decontraal menos 24 h) no difirió
entre los grupos.
Se informaron siete eventos adversos graves (en el 1 % de los
nacimientos) durante el estudio. Ningún parto tuvo más de un evento
adverso. Además de la única mujer que tuvo una convulsión intraparto,
registramos seis (1 %) mortinatos dentro de las 24 h posteriores al final de la
inscripción en el estudio (uno [<1 %] mortinatos en el grupo de nifedipina,
dos [1 %] mortinatos en el grupo de labetalol
y tres [1%] mortinatos en el grupo de metildopa). 17 (2%)
muertes fetales adicionales ocurrieron más de 24 h después
del final de la inscripción en el estudio y no se informaron
como eventos adversos graves. 41 (5%) neonatos (16 en el
grupo de nifedipino, 12 en el grupo de labetalol, 13 en el
grupo de metildopa) fallecieron antes del alta; 29 (3%)
neonatos fallecieron por ser prematuros y 17 (2%) neonatos
fallecieron por septicemia. Las causas de muerte perinatal no
difirieron entre los grupos.
Sin el uso de fármacos adicionales, el uso de nifedipina y
labetalol resultó en una mayor incidencia del resultado
primario que el uso de metildopa (nifedipinacontra
metildopa, 19,8 % [12,9–26,7]; labetalolcontrametildopa,
10·4% [2·9–17·9]; Tabla 3). Las mujeres asignadas a recibir
nifedipina tenían más probabilidades de alcanzar el objetivo
de presión arterial a las 6 h que las asignadas a recibir
labetalol (p=0,03) o metildopa (p=0,01). Las mujeres
asignadas a recibir nifedipina o labetalol tenían más
probabilidades de alcanzar el objetivo de presión arterial sin
eventos adversos a las 3 h en comparación con las mujeres
asignadas a recibir metildopa (p=0,002 y p=0,007).
En un análisis de subgrupos preespecificado, encontramos que las
mujeres del Daga Women's Hospital (contraGovernment Medical
College, Nagpur) fueron reclutados significativamente más tarde en el
embarazo; tenían mediciones de presión arterial sistólica y diastólica
significativamente más bajas en el momento de la inscripción; tenían
menos probabilidades de haber recibido medicación antihipertensiva
o tratamiento con sulfato de magnesio al menos 12 h antes de la
inscripción o de tener resultados de laboratorio anormales al
comienzo del tratamiento; y tenían más probabilidades de lograr el
resultado primario dentro de las 6 h en los tres grupos de tratamiento
(apéndice).
Las mujeres con mediciones de presión arterial sistólica o
diastólica más altas, con evidencia de resultados de laboratorio
anormales, que habían recibido medicamentos antihipertensivos
anteriormente, que dieron a luz a fetos a una edad gestacional
más temprana o que fueron derivadas al centro de inscripción
tenían menos probabilidades de alcanzar el resultado primario
dentro de las 6 h (apéndice). El análisis de los subgrupos
restantes no fue informativo.

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 Artículos
La decisión de cambiar el tamaño de la muestra después del
comienzo del ensayo resultó en una mayor proporción de pacientes
asignados al grupo de metildopa más adelante en el estudio. Por lo
tanto, también hicimos un análisis de subgrupos por fase de
inscripción (es decir, fase 1contrafase 2). Encontramos que las mujeres
inscritas en la fase 2 del ensayo tenían significativamente más
probabilidades de lograr el resultado primario dentro de las 6 horas
que las mujeres inscritas durante la primera fase del ensayo.
Discusión
Una fortaleza de nuestro estudio es que es una
comparación directa de la eficacia y la seguridad de
los tres medicamentos antihipertensivos orales más
utilizados para el tratamiento de la hipertensión
grave en el embarazo. La presión arterial se redujo en
una alta proporción de mujeres y los eventos
adversos maternos fueron poco frecuentes en los tres
grupos de tratamiento. El retardo de nifedipina oral
fue significativamente más efectivo para reducir la
presión arterial dentro de las 6 horas que la
metildopa oral. Sin embargo, los ingresos a la unidad
de cuidados intensivos fueron significativamente más
frecuentes en el grupo de nifedipina. Más recién
nacidos de mujeres en el grupo de nifedipina
ingresaron en la unidad de cuidados intensivos
porque tenían un peso al nacer bajo o muy bajo en
comparación con los nacidos de mujeres en los
grupos de metildopa o labetalol. Por el contrario,
Un metanálisis de redes de 2018 8 sugirió algo similar
eficacia de la nifedipina, la hidralazina y el labetalol en el tratamiento
de la hipertensión grave en el embarazo. Nuestros resultados
sugieren que los tres medicamentos orales son opciones iniciales
viables para el tratamiento de la hipertensión grave en el embarazo
cuando hay opciones antihipertensivas adicionales disponibles.
Nuestro ensayo también brinda información adicional sobre la
efectividad relativa de la metildopa, un medicamento oral que está
ampliamente disponible en muchos entornos. Sin embargo, si hubiera
un solo fármaco disponible, la nifedipina o el labetalol tendrían
preferencia sobre la metildopa. Los hallazgos deberían tranquilizar a
los proveedores para que usen los medicamentos disponibles en sus
propios entornos, especialmente dada la variabilidad de la cadena de
suministro y la concesión de licencias entre los entornos clínicos.
9
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. No se enmascaró
debido a las dificultades éticas y logísticas de un ensayo controlado
con placebo, lo que aumenta el riesgo de sesgo. Los proveedores
pueden haber tenido opiniones establecidas en cuanto a la eficacia
relativa de diferentes medicamentos, y sus opiniones pueden haber
afectado la toma de decisiones sobre la administración de una dosis
adicional del medicamento asignado o un segundo medicamento,
especialmente en el caso de la metildopa. Nuestro análisis encontró
que, en la mayoría de los casos, los proveedores cumplieron con el
protocolo del estudio y las mujeres no estaban en el rango de presión
arterial objetivo cuando se administró una dosis adicional. Por lo
tanto, creemos que el diseño de etiqueta abierta no indebidamente
1020
afectar los resultados. La decisión de aumentar el tamaño de la
muestra después del inicio del ensayo resultó en una mayor
proporción de mujeres asignadas al grupo de metildopa y recibiendo
este tratamiento en la segunda mitad del ensayo. Nuestro análisis de
subgrupos encontró una tendencia temporal en los datos, con
mujeres reclutadas más tarde en el ensayo (después del cambio en el
tamaño de la muestra) con mayor probabilidad de tener una medición
de la presión arterial en el rango objetivo. La experiencia y la
familiaridad con el protocolo del estudio podrían haber resultado en
un mayor éxito a medida que los proveedores ganaron confianza en
los regímenes de tratamiento. El efecto podría haber beneficiado más
a las mujeres asignadas a recibir metildopa, que estaban
sobrerrepresentadas en la segunda fase del ensayo.
Encontramos un aumento significativo en la proporción de
admisiones a la unidad de cuidados intensivos entre los recién nacidos
de mujeres asignadas para recibir nifedipina. La edad gestacional al
momento del parto, el determinante más fuerte del peso al nacer, fue
similar entre los grupos. De manera tranquilizadora, no se observaron
diferencias en la intubación, las tasas de supervivencia o la duración
de la estadía entre los recién nacidos admitidos. Aunque este hallazgo
no debe descartarse por completo, probablemente deba ser objeto de
una investigación adicional antes de dirigir la atención.
Inscribimos a 894 mujeres embarazadas con hipertensión
severa en entornos de bajos recursos. En toda la cohorte,
independientemente del grupo de tratamiento, los resultados
maternos fueron muy buenos y mejores de lo esperado. No hubo
muertes maternas, resultados adversos del SNC, admisiones
maternas para cuidados intensivos o necesidad de diálisis. Solo
hubo una mujer (<1 %) con eclampsia, a pesar del uso de sulfato
de magnesio en el 12 % de las mujeres (lo que reduce a la mitad
el riesgo de eclampsia).18En nuestra opinión, la estructura
organizada para la evaluación frecuente y el manejo oportuno de
la hipertensión severa, incluido el retratamiento, para lograr un
control adecuado de la presión arterial fue clave. Identificar a las
mujeres con hipertensión grave y proporcionarles los
medicamentos antihipertensivos orales disponibles en una dosis
adecuada, junto con una estrecha vigilancia para el control de la
presión arterial, estableció un estándar efectivo para la atención.
Además, nuestro ensayo proporcionó recursos para respaldar el
protocolo al tiempo que enfatiza el papel del control oportuno y
estricto de la presión arterial para optimizar los resultados
maternos. El protocolo de tratamiento y la expectativa de control
de la presión arterial pueden ser más importantes para el
cuidado de estas embarazadas que las diferencias observadas
entre los medicamentos.
Nuestro estudio sugiere la necesidad de ampliar el acceso y el
uso de medicamentos antihipertensivos orales para el
tratamiento de la hipertensión grave en el embarazo. Dado el
modelo de tres retrasos de las muertes maternas,19la provisión
de medicamentos orales de fácil administración reduciría la
carga de la demora en recibir la atención adecuada, desde la
comunidad hasta el establecimiento. Aunque la OMS ha incluido
solo la hidralazina y la metildopa intravenosas en la última lista
de medicamentos esenciales para el tratamiento de la
hipertensión grave en el embarazo, en nuestro ensayo, solo una
mujer (<1 %) requirió medicación intravenosa.
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Colaboradores
TE, ShM, HB y BW propusieron la idea original del estudio. TE, ShM, HB, LAM, PvD
y BW formaron el equipo de gestión del ensayo, con aportes de otros co-
investigadores según fuera necesario. HB supervisó el estudio.
TE, ShM, HB y TS realizaron el análisis principal y HB escribió el primer borrador del
manuscrito. Todos los autores revisaron y aceptaron el artículo antes de enviarlo.
Declaración de intereses
PvD informa subvenciones de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud y de Investigación
e Innovación del Reino Unido, fuera del trabajo presentado. LAM informa acciones en Lions Gate
Technologies. Todos los demás autores declaran no tener intereses en competencia.
Compartir datos
Los datos recopilados para el estudio, incluidos los datos de participantes individuales no
identificados y un diccionario de datos que define cada campo en el conjunto, estarán disponibles
después de la publicación a través del contacto con el autor correspondiente. Los datos se
compartirán después de la aprobación de una propuesta por parte de los autores del estudio con un
acuerdo de acceso a datos firmado.
Expresiones de gratitud
El grupo de monitoreo de datos estuvo compuesto por Nancy Sloan (presidenta; Nueva
York, NY, EE. UU.), James Van Hook (Universidad de Cincinnati, Cincinnati, OH, EE. UU.) y
Savita Mehendale (Bharati Vidyapeeth Medical College, Pune, India). Agradecemos a todos
los médicos y asistentes de investigación en Nagpur que reclutaron mujeres para el
ensayo, a los que formaron parte de los comités de gestión del ensayo y a los participantes
que aceptaron participar en el estudio. También extendemos nuestro agradecimiento a
Pranita Wagh y
Pushpa Iyengar, que brindó apoyo administrativo en Nagpur, y Yelena Elyukin y
Tatanya Lotarevich brindaron apoyo en ensayos clínicos en Nueva York. Nuestro
ensayo fue financiado por una subvención a Gynuity Health Projects de la
Universidad de Columbia Británica, Vancouver (BC, Canadá), un beneficiario de la
Fundación Bill y Melinda Gates (número OPP1017337).
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