HEPATOCARCINOMA

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HEPATOCARCINOMA
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JUNTA DIRECTIVA DE SPOM:

Dra. Silvia Neciosup

Dr. Alejandro Figueroa
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COMITÉ EDITOR:

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Dra. Zaida Morante
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COORDINADORES DEL TEMA

Dra. Paola Montenegro

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LIMA - PERÚ 2022

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ABREVIATURAS

ASCT Asociación Americana para el estudio de la enfermedad hepática

AFP α-fetoproteína

ALD Hepatopatía alcohólica

BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer

CL Control local

DEB-TACE Droga cargada en partículas vía transarterial

ECOG Estado funcional

EGFEHNA Hepatopatía no alcohólica

EGF Factor de crecimiento epidermal

ESMO Sociedad Española de Oncología Médica

FDA Administración de alimentos y medicamentos

FGF Factor de crecimiento de fibroblastos

FLR Remanente hepático futuro

FOLFOX-4 Fluorouracilo, Leucovorina, Oxaliplatino

GLOBOCAN Observatorio Global de Cáncer

HAI Infusión en arteria hepática

HCC Hepatocarcinoma

H&E Hematoxilina-Eosina

HR Hazard ratio

IC Intervalo de confianza

LIRADS Liver Imaging Reporting and Data System

LTP Progresión tumoral local

MWA Ablación por microondas

MRI Resonancia magnética

NAFLD Hígado graso no alcohólico

NOL Nolatrexed
ABREVIATURAS

OMS Organización Mundial de la Salud

ORR Tasa de Respuesta Objetiva

PDGF Factor de crecimiento derivado de plaquetas

PI3K Fosfatidilinositol-3-quinasas

PIAF Cisplatino, Interferón, Doxorrubicina y 5-Fluorouracilo

RFA Radiofrecuencia

RILD Enfermedad hepática radioinducida

RT Radioterapia

SIRT Tratamiento con radioembolización interna selectiva

SBRT Radioterapia estereotáctica corporal

SG Sobrevida global

SLE Sobrevida libre de enfermedad

SLP Sobrevida libre de progresión

SLR Sobrevida libre de recaída

STAT3 Transductor de señal y activador de transcripción 3

TACE Quimioembolización transarterial

TAE Embolización blanda

TC Tomografías computarizada

TCE Tasa de control de enfermedad

TGF-β Factor de crecimiento transformante beta

TKI Inhibidor de tirosinquinasa

TLV Volumen total del hígado

VEGF Factor de crecimiento vascular endotelial

VHB Virus de hepatitis B

VHC Virus de hepatitis C

CONTENIDO

01 PRÓLOGO 08

02 EPIDEMIOLOGÍA
Epidemiología en el Perú y en el Mundo
Factores de riesgo en el Perú y en el
Mundo
10
13

03 INTEGRACIÓN MOLECULAR
Patrón molecular, firmas genéticas y
epigenética en el Hepatocarcinoma peruano
19

04 DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO Y PATOLÓGICO

Diagnóstico radiológico en
Hepatocarcinoma
Características patológicas en
24

32
Hepatocarcinoma

05 MANEJO QUIRÚRGICO Y TRASPLANTE HEPÁTICO

Criterios de resecabilidad en
Hepatocarcinoma
Enfoque del manejo quirúrgico del
36

39
Hepatocarcinoma en el Perú
Trasplante Hepático en Hepatocarcinoma: 45
Experiencia en el Perú

06 TRATAMIENTOS LOCALES
Terapia Ablativa en Hepatocarcinoma
Terapia transarterial en Hepatocarcinoma
Radioterapia en Hepatocarcinoma
51
54
56

07 TRATAMIENTOS SISTÉMICO
Inhibidores tirosinquinasa y antiangiogénicos
en Hepatocarcinoma avanzado
Rol de la Inmunoterapia en Hepatocarcinoma
60

63
temprano y avanzado
Tratamiento citotóxico en Hepatocarcinoma 67
avanzado
PRÓLOGO
PRÓLOGO
El hepatocarcinoma (HCC) es el tumor primario hepático más frecuente y se presenta
principalmente en el 90% de los pacientes con enfermedad hepática crónica.

En el Perú, ocupa el décimo segundo lugar de las neoplasias más frecuentes según las últimas
estadísticas reportadas en el 2022. La incidencia global del HCC se ha duplicado durante las últimas
dos décadas, especialmente en países en vías de desarrollo.

Por otra parte, la mortalidad estandarizada por edad, ha tenido una ligera disminución desde el 2005
al 2016, la mortalidad por esta neoplasia parece mantenerse estable desde el año 1995 y esto es
debido, principalmente, al diagnóstico en estadios avanzados de esta enfermedad.

El HCC es una enfermedad heterogénea, se desarrolla principalmente en un hígado enfermo

crónicamente, que con el tiempo desencadena un proceso cancerígeno a través de la acumulación
secuencial de múltiples alteraciones genómicas y epigenómicas que involucran las vías de
mantenimiento de los telómeros, Wnt/b-catenina, P53, oxidación, la vía de AKT/mTOR y MAP
quinasa entre otras.

Dentro de los patrones predominantes en la historia natural del HCC existe un proceso inflamatorio
seguido de esteatohepatitis y fibrosis hepática, sin embargo, también puede presentarse en hígados
no cirróticos con menor frecuencia.

En un reporte realizado por el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), el 89% de los
pacientes con hepatocarcinoma no estuvieron asociados a cirrosis y mostraron características
clínicas particulares. El 50% de ellos fueron pacientes jóvenes menores de 40 años y la incidencia
de esta enfermedad fue en estadios avanzados con tumores mayores de 10 cm de diámetro.

El tratamiento para el HCC, es multimodal y debe de ser abordado dentro de un equipo

multidisciplinario en centros especializados, las terapias establecidas incluyen intervenciones
quirúrgicas y terapias locorregionales. Para los estadios avanzados, han surgido múltiples
alternativas de tratamiento dentro de las terapias sistémicas que han permitido incrementar la
sobrevida de nuestros pacientes, de menos de 1 año de vida a más de 2 años con el uso de terapia
secuencial.

El objetivo de esta revisión es mostrar los avances alcanzados en hepatocarcinoma en el mundo,

además del conocimiento adquirido los últimos 20 años en el Perú, especialmente en el contexto del
paciente con hepatocarcinoma no cirrótico. Además, buscamos estimular la realización de un
consenso en nuestra región teniendo en cuenta los contextos locales.

Dra. Paola Montenegro

Medicina Oncológica

8
 EPIDEMIOLOGÍA

02
EPIDEMIOLOGÍA DEL HEPATOCARCINOMA
EN EL PERÚ Y EN EL MUNDO
Dr. César Cabezas
Infectología
El hepatocarcinoma (HCC) es una
enfermedad asociada a inflamación que con el
tiempo induce el desarrollo de una neoplasia,
pasando por la cirrosis que incrementa de
manera significativa el riesgo de éste
(1-4), aunque también puede ocurrir
hepatocarcinoma sin pasar necesariamente
por cirrosis en personas jóvenes infectadas
por VHB, como se ha descrito en el Perú (5).
A nivel mundial se han reportado en el año
2020 alrededor de 19.3 millones de casos
nuevos de cáncer y 10 millones de casos de
muertes por cáncer y 50.6 millones personas
viviendo con el cáncer, ocupando el cáncer de
hígado el cuarto lugar (6). En el mundo, durante
el año 2020 se registraron al menos 905 677
casos de HCC que constituye el 4.7% del total
de casos de cáncer, mientras las defunciones
ascendieron a 830,180 y corresponden al 8.3%
del total de fallecidos por cáncer. Para el 2030
se estima que habría 1,164,682 casos de HCC,
un 28.6% más que el número actual. Mientras
que para el 2040 ocurrirían 1,436,744 casos
que sería el 58.6% adicional a los reportados
en el año 2000, esto evidentemente si no se
implementan medidas de prevención que
eviten este incremento (6).
En el Perú, según el observatorio Global de
Cáncer (Globocan) para el año 2020 se han
reportado 69,849 casos de cáncer en general y
34,976 defunciones con una tasa de
prevalencia de 531 por 100,000 habitantes,
mientras que para el cáncer de hígado se
reportan 2,174 casos que constituye el 31% del
total y ocupa el puesto 10 en orden de
frecuencia respecto a los otros tipos de cáncer
y a su vez 2,093 fallecidos, lo cual lo ubica
como la quinta causa de muerte debida a
cáncer, encontrándose una tasa prevalencia de
6,83 por 1000 habitantes. La tendencia de las
tasas de mortalidad de hombres adultos
jóvenes (estandarizadas según la población
mundial estándar de la OMS, por 100,000
habitantes), encuentra que el cáncer de hígado
constituye la quinta posición entre los
diferentes tipos de cáncer (6).
Los factores de riesgo de HCC pueden variar
según la región geográfica donde viven o
proceden los casos, así las infecciones por el
virus de hepatitis B (VHB) y la exposición a las
aflatoxinas dietéticas se han identificado
como factores de riesgo importantes en África
subsahariana, mientras que lahepatitis C
(VHC) ha sido reconocida como un factor de
riesgo importante en África del Norte,América
y Japón (7). Además, se cree que el consumo
de alcohol juega un papel importante en el
desarrollo de HCC y la mortalidad relacionada
en Europa del Este y Rusia (8). La enfermedad
del hígado graso no alcohólico y la
esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) se
reconocen como causas importantes de
enfermedad hepática y HCC. En los Estados
Unidos, alrededor de 6 millones de personas
tienen EHNA y representa una indicación
principal para el trasplante de hígado (9).
Alrededor del 10 al 30% de los casos de
NAFLD (hígado graso no alcohólico) pueden
progresar a cirrosis y el HCC pueden aparecer
incluso en ausencia de fibrosis hepática
significativa en estos pacientes (9, 10). Un
estudio realizado por Deves JD y col sobre el
HCC, incluyó a 1336 pacientes con HCC
atendidos en 14 centros de seis países de
América donde el 68% de pacientes eran
hombres con edad media de 64 años en el
momento del diagnóstico, encontraron que el
factor de riesgo más común para HCC fue la
infección por VHC (48%), seguido de la cirrosis
alcohólica (22%), la infección por VHB (14%) y
la EHNA (9%), igualmente encontraron que
entre los individuos con HCC relacionado con
el VHB, el 38% fueron diagnosticados antes de
los 50 años (11).  Estas cifras sobre los
10
factores de riesgo son dinámicas en el tiempo
y pueden estar variando con un incremento de
la proporción de la NAFLD así como reducción
de la HCV, como lo comentan los mismos
autores en el XXI Congreso de la ALEH, llevado
a cabo en Argentina.
El HCC generalmente afecta a individuos en
sus últimos años después de una enfermedad
hepática de larga data. En una serie de 36
pacientes diagnosticados de HCC en un
Hospital de EsSalud de Lima, Perú, se encontró
que el 69% fueron cirróticos, siendo las
etiologías más frecuentes el HBV (38,9%),
criptogénica (30,6%) y VHC (16,6%) (12). Un
último estudio en el país encontró una
particularidad del paciente con HCC,
presentación de esta neoplasia alrededor de
25 años de edad con un hígado normal (13). De
otro lado un estudio molecular de la infección
por VHB en 65 pacientes con HCC en el Perú
encontró una carga de ADN viral muy baja en
más del 80% de los casos, lo que revela una
tasa sustancial de infecciones ocultas por VHB
en pacientes con HCC (14). También se ha
mostrado que el Genotipo F subgenotipo F1b
descrito en el Perú, es un clavo encontrado
históricamente en los pueblos indígenas de las
Américas, especialmente en Alaska, donde
también se ha descrito la aparición de HCC en
edades tempranas (15). Estos hallazgos
contrastan marcadamente con el paradigma
prevaleciente que relaciona cargas más altas
de ADN del VHB con desarrollo de HCC en
edades tempranas (16).
Es importante comentar, que antes de la
aparición de la pandemia estábamos en una
franca transición epidemiológica de las
enfermedades transmisibles a las no
transmisibles (17), sin embargo, la pandemia
del COVID-19 además de influir en esta
tendencia, ha puesto a la humanidad en una
.
situación de riesgo y fragilidad por la
emergencia o reemergencia de enfermedades
infecciosas. A pesar de ello, es probable que
las tasas de ocurrencia de casos y fallecidos
por enfermedades no transmisibles entre ellas
el cáncer seguirán su curso, como muestran
las proyecciones del observatorio de cáncer de
la OMS.
En nuestro país, destacar que medidas de
prevención de infecciones asociadas a HCC
como hepatitis B, C y D, son viables.
La inmunización contra VHB está teniendo
ya un impacto en la reducción de casos de VHB
en áreas hiperendémicas de estas infecciones
(18,19), al menos en los que nacieron después
de iniciada la inmunización en el año 1991. Por
otro lado, la disponibilidad de tratamientos
efectivos contra la infección del VHC también
tendrá un impacto importante para limitar el
desarrollo de HCC. Si bien hay un gran
esfuerzo y aporte de GLOBOCAN, es necesario
comentar la necesidad de mejorar el reporte
de casos de HCC en particular en los países de
renta baja y media, de modo que se tenga una
información adecuada y oportuna, para que
basados en las cifras, tendencia y factores de
riesgo se tomen las mejores decisiones para la
prevención y control de esta enfermedad.
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12
FACTORES DE RIESGO DEL HEPATOCARCINOMA
EN EL PERÚ Y EN EL MUNDO
Dr. Ramiro Fernández
Cirugía Oncológica
El hepatocarcinoma (HCC) es la neoplasia
primaria más frecuente del hígado y la tercera
causa de mortalidad mundial relacionada al
cáncer(1). En Latinoamérica afecta a un
grupoheterogéneo de personas distribuidas en
20 países con diferentes contextos étnicos,
socio-económicos y de factores de riesgo (2).
Por otra parte, a pesar que la región
latinoamericana comprende alrededor del 58%
de la pblación continental, la data disponible
en esta enfermedad es limitada (3). En este
contexto, analizaremos los factores de riesgo
en el marco latinoamericano y el del Perú.
Entre los factores de riesgo más conocidos
en la literatura destacan las infecciones por el
virus de la hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC)
y el consumo de alcohol. Notablemente
estosfactores clásicos están siendo
reemplazados por la hepatopatía no alcohólica
(4) (NAFLD, por sus siglas en inglés) que se
observa en personas con antecedentes de
obesidad, diabetes mellitus o síndrome
metabólico (5). Otros factores de riesgo son la
hepatitis autoinmune, hemocromatosis o
déficit de α1-antitripsina, pero mucho menos
prevalentes.neurológicas y no ha demostrado
mejorar la sobrevida (5). debido a que no ha
demostrado beneficio en mejorar el control.
FACTORES DE RIESGO PARA HCC EN
LATINOAMÉRICA.
Existen dos estudios que evaluaron los
factores de riesgo en Sudamérica. El primero
comprendió 240 pacientes atendidos en 9
países (6) y el segundo a 1336 pacientes de 6
países (7); ambos coinciden en colocar al VHC
como primer factor de riesgo para CHC
seguido del consumo de alcohol. Para ambas
publicaciones la edad de presentación es
alrededor de los 60 años. La proporción
de pacientes con cirrosis fue de 85% y de
72-100%, respectivamente.
Respecto a los niveles de α-fetoproteína
(AFP), la mediana fue de 161 ng/ml y cerca del
40% delos pacientes eran menores de 50 años
(8).
ENTRE LOS FACTORES DE RIESGO TENEMOS:
a. Infección por virus de la Hepatitis C. Como
ya fue mencionado, en los últimos 10 años,
elVHC sigue siendo el factor de riesgo más
frecuente en Sudamérica. El VHC es parte de
lafamilia flaviviridae genera CHC a través de
mecanismos inflamatorios que devienen
encirrosis y posterior desarrollo de cáncer.
Dicho de otro modo, no es el
carcinógenoprimario al no incorporarse al
genoma del hospedero (9).
Los mecanismos indirectos por los que el
VHC desarrolla un ambiente favorable para
laprogresión a CHC comprende cuatro major
signaling drivers: factor de crecimiento
epidermal (EGF), transductor de señal y
ativador de transcripción 3 (STAT3), factor de
crecimiento transformante beta (TGF-β) y
factor de crecimiento vascular
endotelial(VEGF), todo esto con el objetivo de
promover su propia replicación y persistencia.
b. Infección por virus de la Hepatitis B. Entre
los países de Sudamérica, el Perú tiene como
primer factor de riesgo al VHB. El VHB
pertenece a la familia hepadnaviridae y
generaCHC a través de mecanismos directos
e indirectos (10).Al referirnos a los
mecanismosdirectos, existe una integración
del ADN del virus al genoma del hospedero que
resulta en mutaciones y posterior desarrollo de
proteínas que promueven la proliferación de
células tumorales. Este mecanismo no está
necesariamente ligado al desarrollo de cirrosis
13
hepática.Por otro lado, el VHB logra generar un
ambiente propicio para su replicación a través
de la inflamación y fibrosis que degenera en
cirrosis hepática (11).
c. Consumo de alcohol. El alcohol es la
primera causa de cirrosis en Argentina, Brasil,
Chile, México y Perú (12). La sola ingesta de
alcohol ha sido reportada como factor de
riesgo independiente para el desarrollo de
CHC en pacientes con NAFLD (13) así como el
uso excesivo de alcohol (p.ej. ≥3 bebidas/día)
(14). Respecto a las bases genéticas del
desarrollo de HCC en hepatopatía alcohólica
(ALD, en inglés), se ha observado que el
polimorfismo (C>G) del gen PNPLA3
incrementa el riesgo con un OR de 2.2 (1.8-2.7)
para el alelo G (15). Más aún, este
polimorfismo es visto frecuentemente en
Latinoamérica(16).
d. Obesidad y otros trastornos metabólicos.
En América Latina y el mundo se proyecta
unincremento sostenido de la obesidad y
como consecuencia la presencia de NAFLD es
el factor de riesgo de más rápido crecimiento
para CHC (17). Aunque se sabe que NAFLD
genera cambios inflamatorios que promueven
fibrosis/cirrosis hepática que incrementa el
riesgo para HCC (18), NAFLD es también un
factor de riesgo para HCC en la ausencia de
cirrosis (19). El desarrollo de NAFLD tiene
componentes epigenéticos (p.ej. dietéticos,
tabaco) y genéticos (p.ej. polimorfismos en los
genes PNPLA3 - frecuente en Latinoamérica -,
GCKR, MBOAT7).
FACTORES DE RIESGO PARA CHC EN EL
PERÚ.
a. Infección por virus de la Hepatitis. El Perú
lidera la mayor incidencia de cáncer primario
de hígado con una distribución bimodal
alrededor de los 40 y 60 años respectivamente.
El VHB representa el factor de riesgo más
importante para el desarrollo de CHC en
nuestro país (20). Por otro lado, la población de
los andes centrales presenta mayor
asociacióncon esta presentación en edades
jóvenes respecto a su contraparte que habita
mayormente en la costa. Asimismo la
asociación con cirrosis y VHC era mayor en el
grupo etáreo > 44 años (21) Respecto a los
pacientes tratados en el INEN, la frecuencia
de cirrosis y HCC es del 11% (21) y en los
pacientes operados desciende a 9% (22)lo que
que es opuesto con lo reportado en la
población sudamericana y mundial. Es
conocido que la población atendida en el INEN
está afectada en su mayoría por HCC gigantes
(10cm) sin cirrosis, el cual presenta no solo
características clínicas particulares como las
mencionadas (23) sino también genéticas
(24,25) e histopatológicas (26). Por estas
razones es importante individualizar el manejo
multimodal de estos pacientes (27).
b. Alcoholismo. El alcoholismo en el Perú
tiene una prevalencia de alrededor de 35%
enhombres y 3% en mujeres (28). Se estima
que en 1.5 millones de peruanos padecen
dependencia al alcohol, colocando al Perú
como uno de los países latinoamericanos con
mayor consumo de alcohol (29). Más aún, el
inicio del consumo de alcohol se describe
con mayor frecuencia en poblaciones
adolescentes (30).
c. Esteatohepatitis no alcohólica (NAFLD).
La epidemia global de obesidad, diabetes
mellitus y síndrome metabólico ha dado como
resultado el incremento de NAFLD como factor
de riesgo para HCC. Se pronostica que en el
futuro la primera causa de HCC será NAFLD así
como de trasplante hepático (31). Como ya se
ha mencionado, el rol del PNPLA3 y sus
polimorfismos tiene un rol en la predisposición
a desarrollar NAFLD y ALD. Se sabe que estas
variaciones tienen un rol importante en
Latinoamérica aunque su rol en nuestro país
no está demostrado (al no existir un estudio
que confirme o refute los hallazgos en la
población sudamericana). Sin embargo, la
ancestría hispánica en el Perú puede explicar
la predisposición a NAFLD y ALD (32).
CONCLUSIONES
El HCC en Latinoamérica y el Perú tienen
distintos comportamientos y aunque los
factores de riesgo son los mismos, éstos no
están uniformemente distribuidos.
Existen además factores genéticos y
epigenéticos que influyen en comportamiento
característico del CHC en el Perú. La infección
14
por VHB es el factor de riesgo más importante
para desarrollar CHC en el Perú. No
obstante, el consumo de alcohol en
edades tempranas asociado con los cambios
dietéticos y obesidad en nuestro país son
factores muy importantes a tener en cuenta
para las proyecciones de cirrosis y HCC en
nuestra población.
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17
INTEGRACIÓN MOLECULAR

03
PATRÓN MOLECULAR, FIRMAS GENÉTICAS
Y EPIGENÉTICA EN EL HEPATOCARCINOMA
PERUANO
Blgo. Juan Contreras-Mancilla, Blgo. Juan Cerapio, Blgo. Mol. Pascal Pineau, Blgo. Mol. Stéphane
Bertani
Biología Molecular
El hepatocarcinoma (HCC) es el cáncer
primario de hígado más frecuente, el cual se
presenta con un cuadro agresivo y
generalmente en personas con antecedentes
de hepatitis crónica, muy a menudo con
cirrosis asociada (> 80% de los casos
reportados) (1,2).
En los últimos 10 años, estudios han
demostrado que esta presentación clínica
convencional del HCC no se cumple en
aproximadamente, más del 50% de los
pacientes peruanos atendidos en el Instituto
Nacional de Enfermedades Neoplásicas
(INEN). La presentación clínica peculiar
reportada en los pacientes peruanos se
caracteriza por: (i) una bimodalidad con
respecto a la edad con una media de 44 años
(con dos grupos etarios ≤44 y >44 de
proporción equivalente), (ii) la gran mayoría de
pacientes desarrollan tumores gigantes (>10
cm), (iii) aproximadamente el 90% de los
pacientes no presentan cuadros asociados a
cirrosis y (iv) los niveles de alfa-fetoproteína
(AFP) sérica son extremadamente elevados
(3,4).
Los pacientes con HCC ≤ 44 años han sido
reportados en la literatura internacional como
una fracción menor de los casos, siendo
asociado a la variante histológica fibrolamelar
(5). Sin embargo, un extenso análisis
histopatológico de los pacientes peruanos ≤
44 años demostró que los tumores no eran
fibrolamelares (6). En Latinoamérica, los casos
de HCC en ≤ 44 años son más comunes y
generalmente asociados a una infección por el
virus de la hepatitis B (VHB) (7,8). Esta
observación ha sido corroborada en los
pacientes del INEN, quienes tienen una
prevalencia del VHB alrededor del 81% (9), pero
nuevamente con particularidades biológicas
muy originales. En efecto, aunque las altas
cargas virales de una infección crónica por el
VHB es una las principales causas de la
hepatocarcinogénesis precoz (10), estudios
que aplicaron técnicas moleculares ultra
sensibles en los tejidos hepáticos de los
pacientes peruanos ≤ 44 años han demostrado
una carga viral baja, con una infección oculta
del VHB en 29% de los individuos (9).
Adicionalmente, la secuenciación completa
del genoma del VHB ha clasificado todos los
virus relacionados a los pacientes peruanos
dentro el subgenotipo F1b (9), un hito viral
histórico de Latinoamérica (11–13).
Este cuadro clínico particular, llevó a explorar
el patrón molecular del HCC en la población
peruana. En el 2014, Marchio et al. encontró un
espectro original de mutaciones asociado al
HCC en los pacientes peruanos, reportando
una baja tasa de mutaciones en los genes
diana comúnmente afectados en el HCC, así
como una clase mayor de mutaciones que
corresponde a inserciones y delecciones,
cuando el espectro de mutaciones del HCC
descritos en la literatura mundial
corresponden mayormente a mutaciones
puntuales por sustitución de bases (14). En la
literatura, una larga lista de genes con una
expresión reducida o elevada están asociados
al HCC, afectando la regulación del ciclo
celular (TP53, CDKN2A), proliferación celular
(CTNNB1, MYC, APC, CDH1), apoptosis (BCL2),
angiogénesis (VEGFR-2, ANGPT2), metástasis
(MMP4, MMP9, RB1, CCND1, SPP1) y otros
componentes de señalización del factor de
crecimiento (PTEN, TGF, EGFR, IRS2, IGF II,
HGF, MET) (15,16). Sin embargo, el estudio de
Marchio et al. también demostró, a diferencia
de lo previamente reportados en otras
regiones, la participación de factores de
transcripción como NANOG, SR1 y FOS, en la
alteración de la expresión de la AFP en estos
pacientes (14). Estos hallazgos brindaron los
19
primeros indicios sobre las particularidades
moleculares del HCC en la población juvenil
peruana, y sugirieron la presencia de una firma
particular de expresión genética.
Los múltiples factores que originan el HCC
resultan en una gran diversidad de patrones
moleculares asociados a la transcripción
genética. En el 2015, Zucman-Rossi et al.
propuso la primera clasificación molecular
considerando dos grupos principales de HCC:
(i) proliferativo y (ii) no-proliferativo (17). Estos
dos grupos mutuamente excluyentes se
caracterizan por diferentes mecanismos
carcinógenos (por ejemplo: factores de riesgo,
firmas de expresión genética, y vías de
activación diferentes). Sin embargo, la
caracterización del perfil transcriptómico
completo del HCC en los pacientes peruanos
muestra una identidad molecular intrigante e
híbrida, con características a la vez
proliferativas y no-proliferativa (Figura 1) (18).
En el 2021, Cerapio et al. definió una nueva
firma genética específica del HCC peruano que
cuenta con 961 genes, de los cuales 806
presentaron una expresión elevada y 155 una
expresión reducida en HCC. Un subgrupo
importante de genes con expresión reducida
definieron la identidad de los hepatocitos (48
%, n=74), mientras que el 16.4% (n=136) de los
genes con expresión elevada estuvieron
asociadas con vías de activación del cáncer, el
13.7% (n=111) a la organización de la
cromatina, y el 12% (n=97) a señalización de
hormonas esteroides. Esta firma
transcriptómica sustenta la idea de que los
defectos de diferenciación y especialización
celular son primordiales en el HCC peruano
(18).
La expresión de los cuatro componentes
centrales del complejo epigenético represor
PRC2 (EED, EZH2, RBBP7 y SUZ12) aumentan
significativamente en los tumores peruanos.
Algunos genes que forman parte de la firma
genética del HCC peruano (BRCA1, FANCD2,
MKI67, POLA1, POLD3, SOX9, YWHAZ y
ZNF207) presentan una correlación con la
expresión de los componentes de PRC2, a
diferencia de tumores provenientes de otras
zonas geográficas. Esto sugiere que el
complejo PRC2 podría ser un factor clave de la
hepatocarcinogénesis en pacientes peruano.
El perfil transcriptómico del HCC peruano
también demostró que no existe diferencia
significativa entre ambos grupos etarios (≤44 y
>44 años). No obstante, se puede evidenciar
que el perfil de expresión de estos genes se
divide en tres grupos (C1-C3). Los que se
encuentran asociados con la regulación de la
expresión mediante la modificación de
histonas (C1), aquellos que participan en la
cascada de señalización del complemento y la
coagulación (C2), y finalmente los que
participan en la respuesta inmune (C3).
Adicionalmente, vías menos representativas
en los diferentes grupos fueron la regulación
de hormonas (C1), metabolismo del retinol y
lípidos (C1), así como la reparación del ADN
(C2).
Por otro lado, el perfil global de metilación
del ADN en cáncer y en el HCC se caracteriza
por una pérdida global de esta marca
epigenética (hipometilación) (19,20). Sin
embargo, el HCC peruano muestra un perfil
contrario, es decir, un aumento global de la
metilación del ADN (hipermetilación), con
mayor frecuencia en pacientes jóvenes (≤ 44
años). Además, este fenómeno de
hipermetilación está principalmente asociado
a genes implicados en la diferenciación celular,
blancos de PRC2, y asociados a la metilación
del aminoácido 27 (lisina) de la proteína
histona H3 [H3K27 me3)]. Este perfil de
hipermetilación global observado en el HCC
peruano se ha reportado únicamente en
células madre pluripotentes humanas, células
que cuentan con una alta capacidad de
reprogramación celular (21).
Los análisis integrativos del perfil
transcriptómico y de metilación del ADN,
evidenciaron una disminución en la expresión
de genes asociados a la hipermetilación del
ADN, perfil similar al de células embrionarias
(18,21). Además, este análisis ha revelado un
predominio de vías relacionadas con el
metabolismo celular, así como también genes
asociados a procesos de diferenciación celular
y del sistema inmune. Finalmente, estos
resultados permitieron identificar que los
pacientes peruanos con HCC presentan una
deficiencia en el metabolismo de la vitamina A
(retinol, ácido retinoico). Mediante pruebas in
vitro se ha demostrado que el ácido retinoico
promueve la diferenciación y muerte de células
20
cancerígenas hepáticas con un perfil genético
similar al HCC peruano. Por lo tanto, la
vitamina A podría ser una nueva alternativa de
tratamiento epigenético para los pacientes con
HCC en el Perú (18).
En la actualidad, los algoritmos de
predicción de sobrevida de pacientes con HCC
operados se basan en pacientes de países
desarrollados (Europa o América del Norte).
Sin embargo, recientemente se ha
desarrollado un nomograma pronóstico de
sobrevida para tumores con un tamaño > 10
cm post resección hepática (22). Este
algoritmo clasifica a los pacientes en 3 grupos,
(i) pacientes con una alta probabilidad de
sobrevida a largo plazo (G1), (ii) pacientes con
alta probabilidad de recurrencia dentro los 12
meses post-operatorios (G2), y (iii) pacientes
con alta probabilidad de muerte postoperatoria
(G3). No se encontraron diferencias
significativas a nivel molecular
(transcriptómico y metilómico) entre los 3
grupos, a pesar de las diferencias en término
pronóstico.
Finalmente, los hallazgos en el HCC peruano
demuestran que el complejo PRC2 podría ser
uno de los principales actores moleculares de
la reprogramación de las células cancerígenas
(18), y que el perfil global de hipermetilación
sería característico en los pacientes con HCC
en el Perú. Hasta la fecha, el HCC en la
población peruana presenta características
únicas no reportadas previamente en otras
poblaciones, demostrando que los
mecanismos moleculares responsables de la
hepatocarcinogénesis en este nuevo subtipo
molecular de HCC no cuentan con precedentes
en la literatura (3,4,6,9,14,18,22–24). tasas
actuariales de control local a corto y largo
plazo fueron similares y no mostraron
diferencias entre los dos grupos de pacientes
(20).
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19. VillanuevaA, Portela A, SayolsS,Battiston

22
DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO

04
DIAGNÓSTICO RADIOLÓGICO EN
HEPATOCARCINOMA
Dra. Yanet Torres, Dra. Marycarmen Flores
Radiología

El hepatocarcinoma se ha convertido en la única patología cuyo diagnóstico y tratamiento

puede realizarse basado en los hallazgos imagenológicos sin necesidad de una confirmación
histológica (1). En ese sentido la información consignada en el reporte radiológico influye
directamente en el abordaje terapéutico, por tanto comunicar estos hallazgos de manera clara,
ordenada y sencilla es indispensable.

LIRADS

LIRADS (Liver Imaging Reporting and Data System) es un sistema de reporte y almacenamiento
de imágenes hepáticas (2-7), creado con la finalidad de estandarizar la adquisición,
interpretación, terminología y reporte de lesiones hepáticas en pacientes con riesgo
incrementado de desarrollar HCC.

CATEGORÍAS DIAGNÓSTICAS

Categorías diagnósticas según LI-RADS v2018

* Imágenes y Cuadros utilizados con la autorización de AMERICAN COLLEGE OF RADIOLOGY

24
CONSIDERACIONES TÉCNICAS

LIRADS establece un protocolo de adquisición de imágenes con requerimientos técnicos mínimos

con la finalidad de mejorar la reproducibilidad del método entre las distintas instituciones
requerimientos que han sido resumidos en las tablas 1, 2 y 3 (3).

Este protocolo precisa de una evaluación dinámica multifase tanto para tomografía como para
resonancia magnética (1).

Recomendaciones Técnicas para Tomografía según LI-RADS v2018.

Adaptado con permiso del Colegio Americano de Radiología - LIRADS v2018. Disponible en:
https://www.acr.org/Clinical-Resources/Reporting-and-Data-Systems/LI-RADS/LI-RADS-CT-MRI--v2018

Fase arterial tardía. TEM axial de abdomen superior muestra ausencia de opacificación de las venas supra-
hepáticas (A), opacificación de la arteria hepática y sus ramas (flecha blanca), además opacificación de la
vena porta y sus ramas (flecha blanca discontinua). Representación esquemática de la fase arterial tardía
(C), arteria hepática (flecha blanca), vena porta (flecha blanca discontinua) y venas suprahepáticas (flecha
negra).

Los medios de contrastes basados en gadolinio usados en resonancia magnética se dividen

principalmente en tres grupos: Extracelulares, hepato específicos e intravasculares (4). Los medios
de contraste extracelular son ampliamente usados en nuestro medio, se distribuyen en el espacio
extracelular (espacio vascular e intersticial) y muestran excreción 100% renal. Los medios de
contraste hepato específico se distribuyen en el espacio extracelular e intracelular (espacio
vascular, intersticial y espacio intracelular del hepatocito), muestran excreción dual renal - biliar y
son de utilidad en la caracterización de lesiones focales hepáticas.

Ambos grupos de contraste permiten la adquisición de fase arterial, venosa y tardía, sin
embargo los contrastes hepato específicos permiten además la adquisición de una fase especial
conocida como fase hepatobiliar (4,6).

* Imágenes y Cuadros utilizados con la autorización de AMERICAN COLLEGE OF RADIOLOGY

25
RECOMENDACIONES TÉCNICAS PARA RESONANCIA MAGNÉTICA SEGÚN LI-RADS V2018

Adaptado con permiso del Colegio Americano de Radiología - LIRADS v2018.Disponible

en: https://www.acr.org/Clinical-Resources/Reporting-and-Data-Systems/LI-RADS/LI-RADS-CT-MRI--v2018

RECOMENDACIONES TÉCNICAS PARA RESONANCIA MAGNÉTICA CON CONTRASTE

HEPATOBILIAR SEGÚN LI-RADS V2018.

Adaptado con permiso del Colegio Americano de Radiología - LIRADS v2018. Disponible
en: https://www.acr.org/Clinical-Resources/Reporting-and-Data-Systems/LI-RADS/LI-RADS-CT-MRI--v2018

* Imágenes y Cuadros utilizados con la autorización de AMERICAN COLLEGE OF RADIOLOGY

26
CÓMO USAR EL ALGORITMO DIAGNÓSTICO

LIRADS provee un algoritmo diagnóstico detallado para caracterizar lesiones hepáticas

visualizadas en tomografía o resonancia magnética (Fig 2).

1° Evaluación adecuada del tipo de paciente:

Paciente ≥ 18 años con factores de riesgo para desarrollar HCC (cirrosis, infección por VHB,
historia de HCC), a excepción de cirrosis de origen vascular o secundario a fibrosis hepática
congénita (2,3).

2° Aplicar algoritmo de diagnóstico

Fig 2. Algoritmo diagnóstico - LIRADS v2018.

Ejemplos de estas categorías

* Imágenes y Cuadros utilizados con la autorización de AMERICAN COLLEGE OF RADIOLOGY

27
 Los hallazgos no categorizados en alguna de las categorías previamente descritas requieren la
utilización de la tabla diagnóstica LIRADS v2018 (Fig 5).

Los criterios mayores incluyen las características imagenológicas típicas usadas para
categorizar un hallazgo como LR3, LR4 o LR5. Estos criterios incluyen realce hipervascular, lavado
no periférico, realce capsular y crecimiento superior al umbral (Fig 6).

Los criterios mayores conjuntamente con la categoría LR5 tienen alta especificidad para el
diagnóstico de HCC (5, 8, 9), mejor ejemplificado en la Fig 7 y 8.

* Imágenes y Cuadros utilizados con la autorización de AMERICAN COLLEGE OF RADIOLOGY

28
3° Aplicar criterios auxiliares

* Imágenes y Cuadros utilizados con la autorización de AMERICAN COLLEGE OF RADIOLOGY

29
4° Reajustar categoría

5° Revisión final

* Imágenes y Cuadros utilizados con la autorización de AMERICAN COLLEGE OF RADIOLOGY

30
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31
 CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS
EN HEPATOCARCINOMA
Dra. Mercedes Bravo
Patología Oncológica
ElHepatocarcinoma(HCC)
macroscópicamente presenta una apariencia
variable desde una coloración verdosa a
amarillenta o pardo claro, dependiendo de la
cantidad de grasa o contenido biliar que tenga.
Estos tumores a menudo tienen una cápsula o
pseudocápsula, compuesta de tejido
inflamatorio y fibrótico, especialmente, HCC en
hígado cirrótico. Existen cuatro patrones
macroscópicos principales y que son
importantes para propósitos de estadiaje. El
primer patrón se presenta bajo la forma de un
nódulo único de HCC; el segundo patrón, es la
presencia de un nódulo grande dominante con
múltiples nódulos satélites pequeños,
usualmente ubicados a ≤2 cm del nódulo
dominante, y estos representan una extensión
local del HCC a través de las vénulas portales.
El tercer patrón, consiste en múltiples nódulos
pequeños de HCC (docenas a cientos) que son
del mismo tamaño y apariencia, como nódulos
cirróticos; en estos casos el tamaño tumoral
es siempre mayor de lo estimado por
imágenes o al examen macroscópico, más
aún, algunos de los nódulos pequeños pueden
fusionarse en un nódulo más grande y volverse
más prominente por imagen o a la
macroscopía. Por último, un cuarto patrón,
consiste en múltiples nódulos distintos de
HCC, que representan tumores primarios
independientes; en estos casos, los tumores
están claramente separados unos de otros y
no se ajustan a un patrón de tumor dominante,
tumor satélite ni a un patrón difuso (1).
A la microscopía, el HCC muestra pérdida de
la arquitectura hepática normal, bajo la forma
de pérdida de los tractos portales y reducción
o pérdida de la red de reticulina. Estos tumores
suelen mostrar típicamente un incremento de
la arterialización, con arteriolas aberrantes en
el parénquima y capilarización sinusoidal. La
atipia citológica varía de mínima a marcada, y l
las células tumorales comúnmente muestran
proliferación incrementada (2).
Los HCC tienen cuatro patrones principales
de crecimiento histológico: trabecular, sólido o
compacto, pseudoglandular o pseudoacinar, y
macrotrabecular compuesto de trabéculas de
más de 10 células de grosor (3). Cerca del 50%
de HCC resecados presentan patrones mixtos
de crecimiento, usualmente trabecular
asociado a uno u otros dos patrones más.
Siendo, el patrón macrotrabecular el de peor
pronóstico (4).
La quinta edición de la clasificación de
tumores del sistema digestivo de la OMS,
publicada en el 2019, reconoció 8 subtipos
morfológicos de HCC (Tabla Nº1) (5,6), los
cuales muestran cambios celulares
característicos, producción de bilis, depósitos
de lipofucsina, acumulación de glucógeno con
la generación del aclaramiento celular, o
cambios grasos. Del mismo modo, las células
tumorales pueden desarrollar inclusiones
como los cuerpos hialinos, cuerpos de
Mallory-Denk o los cuerpos pálidos, siendo
estos últimos comunes en el HCC
Fibrolamelar, más no son específicos de este
subtipo de HCC (7).
Cerca del 35% de los HCC se pueden
subclasificar en estos subtipos específicos,
representando entidades clinicopatológicas y
moleculares distintivas. Todos los subtipos,
excepto el HCC fibrolamelar han sido descritos
en hígados cirróticos y no cirróticos. Por el
contrario, el HCC fibrolamelar ocurre solo en
hígados no cirróticos.
El grado tumoral de HCC identifica el grado
de diferenciación, según la tinción H&E, en
comparación con la morfología de un
hepatocito benigno maduro: bien diferenciado,
32
moderadamente diferenciado y pobremente diferenciado (Tabla Nº2) (8).

Los carcinomas indiferenciados primarios del hígado, por definición, no tienen evidencia
convincente de diferenciación hepatocelular o biliar. Algunos HCC pueden tener más de un grado, en
cuyo caso se puede informar el peor grado (si es minoritario) y el grado predominante. La peor
calificación tiende a impulsar el pronóstico. El grado hallado en una muestra por biopsia con aguja
se correlaciona bien con el grado de la respectiva muestra de resección (9).

Finalmente, el HCC debe diferenciarse de otros cánceres hepáticos primarios (colangiocarcinoma

intrahepático, colangiocarcinoma hepatocelular combinado) y metástasis de otros tumores
malignos (p. ej., tumores neuroendocrinos, carcinoma de células escamosas uroteliales y no
queratinizantes, melanoma amelanótico), respaldado potencialmente por criterios
inmunohistológicos que definen el linaje (11, 12). El diagnóstico diferencial de HCC altamente
diferenciado puede ser un desafío, especialmente en la biopsia; debe distinguirse de los tumores
hepáticos premalignos (nódulos displásicos) y de los tumores hepáticos benignos (adenoma
hepatocelular, hiperplasia nodular focal, nódulo regenerativo) con la ayuda de criterios histológicos
de malignidad y, si es necesario, algoritmos inmunohistológicos específicos (p. ej., panel de tres
marcadores de Glutamina Sintetasa, HSP70 y Glipican-3). Además, algunas entidades tumorales
raras primarias del hígado, como el angiomiolipoma epitelioide o el angiosarcoma, pueden plantear
un desafío en el diagnóstico diferencial. (13,14)

SUBTIPOS DE CARCINOMA HEPATOCELULAR

33
 SISTEMA DE GRADUACIÓN PROPUESTO POR LA OMS PARA EL CARCINOMA
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34
MANEJO QUIRÚRGICO Y TRASPLANTE
HEPÁTICO

05
CRITERIOS DE RESECABILIDAD EN
HEPATOCARCINOMA
Ramiro Fernández
Cirugía Oncológica
La cirugía tiene un rol preponderante en los
pacientes con hepatocarcinoma (HCC) dado
que es la única terapia con intención curativa,
en las opciones quirúrgicas se encuentra el
trasplante hepático y hepatectomía parcial.
En cirugía hepática existen cuatro criterios
fundamentales para la resección hepática:
1. El tipo de neoplasia a resecar. Sabemos que
la biología tumoral determina el pronóstico del
paciente, existen neoplasias cuyos factores
genéticos y epigenéticos que independiente de
la morfología y/o tamaño o extensión de la
enfermedad permiten realizar tratamientos
quirúrgicos con posibilidad curativa. Dicho
esto el beneficio de la cirugía debe
demostrarse con ventajas en la sobrevida
global y libre de enfermedad en comparación
con otros tratamientos (1).
2.Remanente hepático futuro (flr) suficiente.
Antes de involucrarse en alguna resección
hepática, sea compleja o no, se debe
determinar que exista un FLR con adecuada
irrigación, drenaje venoso y biliar, así como un
óptimo nivel de volumen y función (2).
3. Resección curativa – lograr R0 en pacientes
M0. El objetivo de la cirugía es realizar
una operación con márgenes libres de
enfermedad, aunque algunas neoplasias
desafían este concepto con similares
resultados abordaremos la resección del HCC
en términos de márgenes libres de
enfermedad R0 (3,4). Además, debemos
considerar la ausencia de metástasis a
distancia.
CRITERIOS DE RESECABILIDAD UTILIZADOS EN EL
MANEJO DE HCC EN EL INEN
1. El tipo de HCC a resecar. Aunque ha sido descrito
en capítulos anteriores, sabemos que el HCC en el Perú
tiene como factor principal a la infección por VHB,
generalmente son pacientes jóvenes sin cirrosis en los
que la aplicación de los criterios de Barcelona (BCLC) no
son aplicable. Por otro lado, existe otro grupo de
pacientes alrededor de los 60 años que tienen cirrosis y
HCC en los que la aplicación de los criterios BCLC es
apropiado. Los HCC en el Perú son mayores a 10 cm y
presentan factores predictores que han sido reportados
en la literatura: Cirrosis, Ruptura tumoral preoperatoria,
Multifocalidad y Trombo tumoral macroscópico (5). En
los pacientes que no tienen factores de riesgo (G0) la
sobrevida global (SG) a 5 años alcanza un 60%
aproximadamente, en aquellos con 1 factor de riesgo
(G1) la SG cae a menos del 25% con riesgo de recurrencia
del 60% en los primeros 12 meses (recurrencia temprana)
y en aquellos con 2 o más factores de riesgo (G3) la
cirugía no ha demostrado ningún beneficio al tener una
mortalidad perioperatoria a 90 días alrededor del 15%
con una sobrevida libre a 12 meses del 10% y OS a 5 años
nula. Este grupo de pacientes no es candidato a cirugía
por lo que la resecabilidad independientemente de los
factores anatómicos queda excluida (5).
2. Remanente hepático suficiente (FLR). La
determinación del remanente hepático adecuado va en
función del tipo de hígado a resecar. El HCC en la
población atendida en el INEN se origina en un contexto
de hígado no cirrótico en el 90% de los casos. Los
pacientes que tienen hígado no cirrótico pueden quedar
con un FLR del 25%, aquellos pacientes con injuria
hepática asociada a quimioterapia o NASH deben tener
un FLR de 30-40% mínimo, mientras que aquellos que
tienen cirrosis es importante que tengan un FLR>50%.
Estos porcentajes corresponden al volumen hepático
funcional, no al volumen hepático total (Fig. 1)
36
 Existen diversas fórmulas para determinar
de forma estandarizada, el TLV; de todas ellas,
utilizamos la publicada por Vauthey et al ya
que es la que ha sido validada en diversos
estudios y demostrado ser la mejor
comparado con otras (1). Además es
importante considerar el FLR/BWR>0.5 como
punto de corte, en especial en los pacientes
que requieren resecciones extendidas (6).
Para determinar el volumen hepático, sobre
todo en resecciones extendidas con técnicas
de remodelación del FLR, utilizamos software
de reconstrucción en 3 dimensiones. (Fig. 2).
Es importante recordar que la función hepática
debe ser considerada de forma concomitante
al momento de decidir la hepatectomía y
existen diversos criterios en este tema (7).
Lorem ipsum
Paciente mujer de 17 años con resección de recurrencia
en segmentos 6 y 7 y antecedente de trisectionectomía
izquierda por HCC multifocal (G1). Tuvo ALPPS con el
objetivo de alcanzar el segmento 1 como FLR adecuado.
En (A) el segmento 1 medía 35ml, 17 días después se
alcanzó (B) 288ml. A casi 2 años la paciente no muestra
signos de recurrencia(8).
1. Resección curativa – Lograr R0 en M0. La
intención de la cirugía es extirpar la neoplasia
con márgenes libres obteniendo la mayor
sobrevida y disminuyendo los riesgos
asociados con la cirugía, así como permitir un
acceso oportuno a terapia adyuvante en caso
esté indicada. En HCC, es importante realizar
no solo una resección con márgenes libres
también una hepatectomía anatómica (9).
Además, la complejidad de la hepatectomía se
difiere si existen otros procedimientos
asociados: resección venosa, arterial, biliar,
arterialización portal. Todo esto se debe
realizar en centros de alto volumen.
2. Factores asociados al paciente. La
selección adecuada del paciente unido a los
puntos antes mencionados permite obtener
los mejores resultados con la menor
morbimortalidad posible. Se debe realizar una
historia clínica amplia buscando
comorbilidades que requieran manejo y
optimización preoperatoria. Es importante
evaluar el status performance, antecedentes
de diabetes, hepatopatía crónica, síndrome
metabólico o terapias previas que deben ser
tomadas en cuenta y compensadas en caso de
enfermedades crónicas. En el caso de planear
técnicas de modulación del FLR, como el caso
de ALPPS es también importante ver la edad
del paciente. Otras escalas para utilizar son el
ALBI, APRI y MELD (10); en el contexto de
pacientes cirróticos se debe hacer un tamizaje
más exhaustivo con el fin de indicar cirugía a
los pacientes que se encuentran no solo con
un buen status performance, sino también con
una hepatopatía compensada y que pueda
tolerar una hepatectomía anatómica, sea
mayor o menor (11). Respecto a ALBI, se ha
demostrado que permite discernir mejor la
posibilidad de complicaciones perioperatorias
y el pronóstico de OS en pacientes con cirrosis
mejor que la escala Child Pugh, esto tiene
explicación ya que se basa en valores objetivos
a diferencia de su contraparte que incluye 2
criterios subjetivos (encefalopatía y ascitis) y 3
objetivos (bilirrubina, INR y albúmina) (12).
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38
ENFOQUE DEL MANEJO QUIRÚRGICO
DEL HEPATOCARCINOMA EN EL PERÚ
Dr. Eloy Ruiz
Cirugía Oncológica
La historia natural del HCC puede ser
dividida en tres fases: (i) Molecular, (ii) pre
clínica y (iii) clínica o sintomática (1). La fase
molecular comprende toda la secuencia de
alteraciones genómicas que conducen a la
transformación maligna. La fase preclínica
comprende un periodo prediagnóstico, cuando
el tumor es muy pequeño para ser detectado
por imágenes y un periodo diagnóstico cuando
el tumor mide de 1 a 2 cm. y ya es detectable
por imágenes, pero el paciente aún es
asintomático. La fase sintomática se
manifiesta cuando el tumor mide más de 4
cm., cuando el HCC alcanza este tamaño la
invasión de la vena porta y/o venas
suprahepáticas es frecuente pudiéndose
generar implantes intrahepáticos o metástasis
a distancia. Si el paciente no recibe
tratamiento usualmente fallece 8.7 meses
después del diagnóstico (2,3).
El HCC puede desarrollarse en un hígado con
cirrosis (F6) o en un hígado sin cirrosis (F0-F5)
(4). Debido a que en Europa y Estados Unidos
la mayoría de pacientes con HCC son
cirróticos (5,6), las guías de manejo han sido
elaboradas exclusivamente para este tipo de
pacientes, La Guía BCLC (7), las más usada en
occidente, y adoptada por ESMO,
EASL–EORTC, EASL, AASLD y LAASL (8-10) en
consecuencia sólo debe usarse para el manejo
de un HCC en hígado cirrótico.
BCLC luego de evaluar el tamaño y número
de los tumores, ECOG, Child, hipertensión
portal e cirrosis, función hepática, ECOG,
hipertensión portal, invasión vascular
macroscópica y metástasis a distancia.
Agrupa a los pacientes en 5 estadios (0, A, B, C,
D). Los pacientes en estadio 0 o muy temprano
(HCC< 2cm.) y A o temprano (HCC < 5 cm. o 3
tumores cada uno < 3cm, sin trombo venoso ni
metástasis a distancia) son los únicos que
tiene indicación de un tratamiento
potencialmente curativo (ablación, resección
hepática o trasplante), consiguiendo una
sobrevida a 5 años de hasta 75% (7).
Desafortunadamente en todo el mundo
menos del 20% de los pacientes con HCC son
estadios 0 o A (11), el 80% tienen enfermedad
avanzada (estadios B, C y D) y según BCLC
solo son elegibles para tratamientos paliativos
como TACE, SBRT, Terapia sistémica.
En la práctica hospitalaria, no hay estricta
adherencia a estas recomendaciones ya que
los cirujanos realizan resecciones quirúrgicas
en estadios B y C. Zhong et al, analizó 14,808
pacientes en estadio B y 4,389 pacientes en
estadio C los cuales contraviniendo lo indicado
por BCLC tuvieron resección quirúrgica del
HCC.
La sobrevida global a 5 años varió entre 32%
y 42% para estadio B y entre 14 y 18% para
estadio C (12). Koh et al, en una revisión
sistemática identificó 74 estudios de
tratamiento quirúrgico de estadios B y C de
BCLC, la sobrevida global a 5 años fue 38.7% y
20% para estadios B y C respectivamente (13).
Torzilli et al, en un estudio retrospectivo
multicéntrico que incluye hospitales de USA,
Japón, Argentina e Italia reporta resección
quirúrgica en 737 pacientes estadio B y 297
pacientes estadio C, la mortalidad
perioperatoria fue 2.7% y la sobrevida global a
5 años para estadios B y C fue de 57% y 38%
respectivamente (14).
La evidencia disponible apoya una
modificación y actualización de estas guías
para extender la resección quirúrgica a
pacientes con estadios B y C (15, 16).
39
HEPATOCARCINOMA EN EL PERÚ HCC operado en paciente no cirrótico

El Perú tiene la más alta incidencia de HCC

en Latino América (17), el INEN por ser centro
de referencia atiende en promedio 150
pacientes incidentes con HCC por año, estos
pacientes provienen de todos los
departamentos, por lo que nuestros resultados
dan una visión aproximada del HCC en el país.

En 1995 con fondos aportados por Concytec

se realizó en el INEN un estudio de casos y
controles para establecer el patrón clínico y la
etiología del HCC, se encontró que los casos
tenían una edad promedio de 35.4 años, el
63.2% portadores crónicos de VHB, el 0.73%
tenían infección por virus de la hepatitis C, los
tumores median 17.4 cm en promedio y la AFP
era muy elevada (promedio 217,517 ng. /ml).
Frente a la carencia de un tratamiento médico
efectivo y transgrediendo lo indicado en las
guías de manejo se resecó pacientes con este
patrón inusual. Se incluyeron tumores de
cualquier tamaño, con o sin cirrosis,
metástasis ganglionar o trombo macroscópico
en la vena porta.

Los únicos criterios de exclusión fueron:

imposibilidad de realizar una resección R0,
hígado remanente futuro no adecuado, Child
Pugh C, ascitis no tratable o bilirrubina total >
1.5 mg/dL. (no obstructiva). Se encontró que la
edad promedio de los pacientes resecados fue
36 años, 44.2% eran portadores crónicos de
VHB, sólo 16% eran cirróticos, la mediana del
tumor fue 15 cm, mediana de AFP 5,467ng/ml,
la mortalidad postoperatoria 5.3% y
sorprendentemente la sobrevida global a 1,3 y
5 años fue de 60%,38.7% y 26.7%
respectivamente (18).

La atipicidad de estos resultados, motivó

que el Instituto Pasteur de Paris, el IRD de
Francia y el INEN conformen el grupo de
estudio PELICAN (acrónimo de PEruvian LIver
CANcer) para estudiar la epidemiología,
etiología, genética y de tratamiento del HCC en
el Perú. Para precisar el patrón clínico se
analizaron 1541 pacientes con HCC,
encontrándose una distribución etaria
bimodal, alta incidencia de infección por VHB
(80%) con baja carga viral, tumores de grandes
dimensiones, baja incidencia de cirrosis y
elevados niveles de AFP (19)

40
RESULTADOS DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
DEL HCC EN PERÚ.
Según las guías de manejo, la mayoría de los
pacientes admitidos al INEN no son
candidatos a resección quirúrgica. Por ello,
para determinar si nuestro manejo era correcto
se condujo un estudio de cohortes en 253
pacientes a quienes se les realizó una
hepatectomía con intención curativa en un
periodo de 20 años. Se encontró que los
pacientes eran jóvenes (edad media de 36
años), los tumores median en promedio 14 cm,
y solo el 15.4% tenían cirrosis, la sobrevida a 5
y 10 años fue 37.5 y 26% (20).
Esta publicación fue analizada por la
SSAT-2016 (State of the art conference: new
frontiers in liver surgery,) concluyendo que
nuestros resultados son comparables a los
países de ingresos altos (HIC) por lo que
nuestra propuesta de tratamiento quirúrgico
debía ser adoptada por otros países de
ingresos medios o bajos (MIC/LIC) donde el
acceso a otras formas de terapia como TACE y
terapia biológica no están disponible (14).
Sin embargo, a pesar de que la resección
hepática fue hecha con intención curativa, el
59.2% de los pacientes recurrió, esto motivó la
realización de otro estudio que tuvo como
finalidad construir un nomograma para
establecer en el pre operatorio la probabilidad
de sobrevida individual de un paciente con
HCC > de 10 cm (21).
Por regresión de Cox, se identificó a
multinodularidad, trombo tumoral en la vena
porta, ruptura espontánea del tumor y cirrosis
como factores pronósticos independientes.
Con estos factores pronósticos y con el
programa R se construyó un nomograma que
cuantificó el impacto de cada factor en la
sobrevida global, de tal manera que antes de
operar a un paciente podemos calcular cuál
será su probabilidad de supervivencia.
(El score total se obtiene sumando los
scores parciales de cada factor) Figura 2.
Nomograma para predecir sobrevida en
pacientes con HCC > 10 cm (21)
Por ejemplo, un paciente con HCC > 10 cm
sin factores de riesgo (Score total 0) tiene una
posibilidad de sobrevida a 5 años y 10 años de
50% y 35 % respectivamente, por el contrario,
para un paciente con score total de 150 la
probabilidad de sobrevida al año y a 3 años es
de 33% y 0% respectivamente.
La aplicación de este nomograma estratifica
la cohorte en tres grupos de pacientes con
diferentes probabilidades de sobrevida. El
grupo G1 (pacientes con un HCC > 10cm,
único, sin cirrosis, sin ruptura y sin invasión
vascular macroscópica) tiene una sobrevida a
5 años de 63%.
Este HCC conocido como solitario es una
entidad diferente que requiere más estudios. El
grupo G2 (puntaje total < 100 puntos) tiene una
sobrevida global a 5 años de 26% y
probabilidad de recurrencia de hasta 60% a los
12 meses, por lo que requiere monitoreo
intensivo postoperatorio y evaluar la
posibilidad de tratamiento neoadyuvante o
adyuvante.
Finalmente, el grupo G3 (puntaje total > 100
puntos) presenta una mortalidad post
operatoria de 15% y una probabilidad de
recurrencia mayor a 90% en los primeros 12
meses, por lo tanto, operar a pacientes de este
grupo es fútil y solo deben recibir tratamiento
paliativo o ser incluidos en protocolos de
investigación. (Figura 3)
41
Fig. 3. Probabilidad de sobrevida (curvas de gráfico izquierdo) y recurrencia (curvas de gráfico derecho) en
hepatocarcinoma según monograma pronóstico preoperatorio.
CONCLUSIONES
Postulamos que en el Perú el HCC tiene dos
historias naturales diferentes:
El HCC que se presenta en hígado cirrótico
(15% de todos los casos), similar al reportado
en la literatura mundial
El HCC que se desarrolla en hígado no
cirrótico (85% de nuestros casos), el cual se
caracteriza por presentarse en pacientes
jóvenes, mayoritariamente portadores
crónicos del VHB, con baja carga viral,
elevados niveles de AFP y tumores muy
grandes, presenta mutaciones genéticas
atípicas e hipermetilación. La resección de
estos tumores estratificándolos con el
nomograma evita la cirugía fútil.
Ya que los estudios de adyuvancia o
neoadyuvancia han sido hechos en pacientes
cirróticos sus resultados negativos no se
pueden extrapolar a los pacientes sin cirrosis,
por lo tanto, es imperativo realizar protocolos
al respecto.
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44
TRASPLANTE HEPÁTICO EN
HEPATOCARCINOMA: EXPERIENCIA EN EL PERÚ
Dr. Martin Padilla
Gastroenterología
A nivel mundial, el Hepatocarcinoma (HCC)
es la tercera causa de muerte relacionada a
cáncer, siendo el trasplante hepático, el
tratamiento curativo cuando estos tumores
cumplen los criterios de Milán (1 nódulo ≤5 cm
de diámetro o 3 nódulos menores de 3 cm).
Por otro lado, existen muchos otros criterios
relacionados a la conducta biológica del tumor
(Hangzou, AFP model, PIVKA-II, TTV+AFP,
Metroticket, Kyoto, Kyushu, MoRAL score),
criterios histológicos (invasión microvascular
y diferenciación tumoral) y criterios
morfológicos (diámetro y número de lesiones
tumorales: UCSF, TTV, Up to 7, Tokio, Asan) e
incluso un modelo predictivo de recurrencia
del cáncer post-trasplante con marcadores
específicos: AFP, PIVKA-II, NLR, 18F-FDG
PET/CT, biopsia líquida, además de respuesta
a la terapia locorregional (1).
Down-Staging o Puente para Trasplante
Hepático
El concepto de down-staging (disminución
de estadiaje), permite expandir el pool de
pacientes con HCC, quienes sobrepasan los
criterios establecidos (usualmente Milán) y
que podrían beneficiarse del trasplante
hepático. Hoy en día, la terapia locoregional y
la terapia sistémica, con inhibidores de
tirosinquinasa o inhibidores de punto de
control están cambiando el paradigma que se
tenía en décadas previas (1).
Criterios de Selección y Distribución de
órganos en el mundo
La diferencia que existe en las tasas de
donantes de órganos efectivos y la demanda
de pacientes en lista de espera para trasplante
hepático en los diferentes países, hace que
los criterios de distribución de órganos
sean adaptados a cada realidad, con el fin de
afrontar y superar esta problemática (2).
Durante su desarrollo, se han propuesto 3
reglas de distribución de órganos: Criterio de
urgencia (primero el más enfermo: score
MELD), criterio de utilidad (compatibilidad
donante receptor: D-MELD, SOFT, BARR score)
y criterio de beneficio (equidad entre pacientes
sin cáncer de hígado vs HCC) (3). Esta última
regla fue propuesta para asegurar equidad
entre una población heterogénea de
receptores de hígado, incluyendo a los
pacientes con HCC (4). En la Tabla 1 se
muestran los criterios de selección y
distribución de los pacientes con HCC que
particularmente cada país ha adoptado,
incluyendo el Perú.
Hepatocarcinoma y Trasplante hepático en el
Perú
Bustios et al, en el año 2009, publicó una
serie de casos, de 36 pacientes con HCC del
Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins,
encontrando cirrosis en 69% de pacientes,
siendo las principales etiologías: infección por
virus de hepatitis B (38.9%), criptogénica
(30.6%) e infección por virus de hepatitis C
(16.6%) (5).
Ruiz et al, en el año 2007, en una serie de 232
pacientes con HCC del Instituto Nacional de
Enfermedades Neoplásicas (INEN) encontró
cirrosis en solo el 16% de ellos, siendo la
etiología más frecuente la infección crónica
por virus de hepatitis B (6).
Chaman et al, en el año 2010, en el Hospital
Guillermo Almenara, reportó la experiencia de
10 años de trasplante hepático en el Perú,
siendo las principales indicaciones hepatitis
autoinmune (22%), cirrosis biliar primaria
(16%), infección por virus de hepatitis C y
consumo de alcohol (16%) y NASH (12%) (7).
45
 En el Departamento de Trasplantes del
Hospital Guillermo Almenara, en el año 2015,
se realizó una revisión de la experiencia
acumulada en 15 años de Trasplante Hepático
en 200 pacientes con cirrosis hepática, 16%
tuvieron diagnóstico de HCC (8), similar al 15%
encontrado en Europa en el año 2006 (9) y al
16% encontrado en Colombia en el año 2015
(10), así mismo semejante al 20.1% descrito
por D. Levi et al, en el 2010 en el Miami
Transplant Institute (11) y del 30% descrito por
Sharma et al (12). La edad promedio fue de
59.7 años, 5 años menos que lo mencionado
en el 2009 por Bustios et al. (5). La edad es uno
de los factores de riesgo de cáncer más
importantes en general y particularmente en el
HCC. La progresión de fibrosis es acelerada en
pacientes mayores. La edad también refleja la
duración de la enfermedad hepática con
acumulación de daño, la disminución de la
respuesta inmune al cáncer o al tratamiento
antiviral (13). El sexo masculino predomina
sobre el sexo femenino en los pacientes con
HCC. En poblaciones europeas de mediano
riesgo se ha reportado relaciones de 4:1, en los
Estados Unidos se tienen valores de 3:1 (14)
dependiendo de las series. En Latinoamérica
se mencionan valores de 1.2:1 en Colombia;
1.6:1 en Costa Rica y 1.5:1 en Perú (15). La
etiología de HCC más frecuente fue NASH (9,
35%), seguida de infección por hepatitis C y
consumo de alcohol (6, 23%). Estos resultados
muestran la misma tendencia observada en
países de occidente y europeos, a diferencia de
infección por VHC y consumo de alcohol como
causa principal de HCC en México y la
infección por VHC en norte, sur y centro
occidente de Brasil (14).
El score MELD, fue adoptado en el Perú a
partir del año 2008. En la experiencia peruana,
el MELD promedio fue de 16 puntos (rangos:
12-28) (7). En cuanto a los días en lista de
espera de trasplante hepático, el promedio fue
621 días en la era pre MELD (2000-2008) y en
la era post MELD (2008-2015), el promedio fue
50.5 días. En Latinoamérica, el tiempo
promedio en lista de espera para pacientes
trasplantados por HCC con o sin cirrosis fue de
7.2 meses según lo publicado por Piñero et al.
(15). En cuanto al score Child Pugh, el 38%
(10/26) de los pacientes tuvieron Child Pugh
A/B y el 24% (6/26) Child C. El score Child Pugh
hallado en un estudio multicéntrico que incluyó
centros de Argentina, Brasil, Colombia, Chile,
Uruguay, Perú, México y Francia, encontró que
el 35.5% de los pacientes tuvieron Child Pugh
A, el 40.5% B y el 24% C (15). Según la
Clasificación BCLC, el 27% (7/26) de los
pacientes presentaron estadio 0 y el 73%
(19/26) estadio A. El nivel de AFP
pretrasplante, fue de 113.3 (2.9 -1.500 ng/ml),
sin embargo, en otras series el AFP alcanzó un
valor promedio de 14.4 ng/ml. De 19 pacientes
con diagnóstico de HCC previo al trasplante, 3
(16%) de ellos tuvieron 3 nódulos, 3 (16%)
tuvieron 2 nódulos y 13 (68%) tuvieron 1 sólo
nódulo. El promedio del tamaño de los nódulos
hepáticos, fue de 23.7 mm (rangos: 5-50 mm).
En el 15.4% (4/26) de los pacientes, se realizó
tratamiento locoregional, para reducir la masa
tumoral y mantener criterios de Milán en 4/26
pacientes (15.4%). Se realizó tratamiento
locoregional en 13/19 (65%) pacientes en lista
de espera con diagnóstico de HCC pre
trasplante, en 9 (45%) de ellos como terapia
puente y en 4 (20%) como downstaging. La
terapia más utilizada fue TACE: 9 (69%). Los
tipos de respuesta alcanzada fueron:
respuesta completa en 6/13 (46.2%) pacientes
y respuesta parcial en 7/13 (53.8%), según
criterios mRECIST. El grado de diferenciación
histológica según Edmondson-Steiner, fue
moderadamente diferenciado en 18/26 (69%)
pacientes, bien diferenciado en 3/26 (11%)
pacientes, pobremente diferenciado en 2/26
(8%) pacientes, indiferenciado en 1/26 (4%)
pacientes y no se pudo precisar en 2/26 (8%)
de ellos. En la evaluación anatomopatológica,
de todo el hígado explantado, se encontró
22/26 (84%) pacientes sin invasión, 2/26 (8%)
de ellos con invasión microvascular y no se
pudo precisar en 2/26 (8%) de ellos. La
sobrevida global alcanzada fue de 90.9% y la
sobrevida libre de enfermedad a 5 años de
95.5%.
Escartin et al. presentó un reporte de 202
casos de trasplante hepático en pacientes
cirróticos durante el periodo de 1988 y 2005 en
el hospital Vall d´Hebron de España, con
resultados de sobrevida global a 5 años de
65% y sobrevida libre de recurrencia a 5 años
de 58% (16). Por otro lado, en el año 2004 y
2013 en el hospital Pablo Tobon en Medellín,
Colombia, se mostraron los resultados de 54
casos de TOH y HCC en 330 trasplantes
hepáticos realizados, la sobrevida global a 5
46
años fue 73.2% y la sobrevida libre de recurrencia fue 81.1% (17). Los resultados de la experiencia
de trasplante hepático en Hepatocarcinoma del Hospital Almenara presenta una rica experiencia en
años de trabajo con resultados similares a nivel internacional.

Trasplante y HCC: Reglas de Distribución organos y Priorización de pacientes

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49
TRATAMIENTOS LOCALES

06
TERAPIA ABLATIVA EN
HEPATOCARCINOMA
Dr. Raymundo Flores, Dra. Alejandra Bonilla
Radiología
La ablación térmica mínimamente invasiva,
se usa ampliamente para tratar tumores
focales de hígado, pulmón, riñón y hueso, en
pacientes que no sean candidatos a terapias
convencionales como la resección quirúrgica,
tanto en etapas tempranas y avanzadas de la
enfermedad oncológica.
Durante los últimos diez años, la ablación
percutánea, se ha convertido en una
importante alternativa mínimamente invasiva
a la cirugía del cáncer de hígado. Múltiples
modalidades se han evaluado, pero la ablación
por radiofrecuencia (RFA) y la ablación por
microondas (MWA) siguen siendo las más
utilizadas en general (1).
ABLACIÓN POR RFA Y ABLACIÓN POR MWA
La RFA, actualmente es la técnica térmica
más utilizada de las modalidades de ablación
para neoplasias hepáticas malignas
irresecables y en etapa temprana. La MWA,
que se introdujo por primera vez en 1994, y ha
aumentado recientemente su uso, como
resultado de varios avances en la tecnología y
mejoras en la aplicación clínica. Estos
avances, incluyen mejoras en la fijación del
tejido del aplicador de microondas, energía
distribuida sincrónica y espacialmente a
múltiples antenas, y el desarrollo de
aplicadores con control de energía distal y del
enfriamiento interno. (1,2)
Las principales ventajas clínicas de estos
avances en MWA, ha proporcionado
temperaturas más altas y másrápido
calentamiento que la RFA, tiempos de ablación
más cortos, mayor volumen de ablación, y
menos efecto disipador de calor.
Aunque ambos, MWA y RFA, destruyen el
tejido, a través de necrosis coagulativa
inducida térmicamente y las frecuencias de
microondas utilizadas en MWA, son del
espectro de radiofrecuencia; las
dosmodalidades ablativas difieren en sus
mecanismos de depósito de energía. (2)
MECANISMOS DE ACCIÓN
La RFA, tiene una efectividad limitada en
tejidos con baja conductividad eléctrica (p. ej.,
tejido adiposo), ya que requiere una ruta
eléctricamente conductora, a través de la cual
transfiere la resistencia al calor. La RFA
aplicafrecuencias de 450 a 500 kHz, para
destruir los tejidos en las proximidades del
electrodo causando fricción que resulta en
calentamiento. El calentamiento producido por
RFA, se mantiene de 50°C a 100°C para
evitarcarbonizar el tejido y haciéndolo
eléctricamente no conductor (3). (Fig. 1)
El tejido carbonizado, actúa como un
aislante, que evita la transferencia de energía
de radiofrecuencia al tejido circundante, lo que
limita el volumen de ablación. Los protocolos
óptimos para maximizar los volúmenes
deablación RFA, implican el uso lento y
metódico del depósito de energía. Por el
contrario, MWA aplica un campo
electromagnético de 915 o 2450 MHz, al tejido
que rodea la antena, produciendo calor a más
de 150°C, a través de la polarización
dieléctrica, siendo más efectivo, en tejidos con
alto contenido de agua. El mecanismo de
calentamiento directo del MWA, conduce a
zonas de ablación más grandes y homogéneas
que la RFA, que se crean más rápidamente.
MWA es menos susceptible al efecto disipador
de calor, que es la disipación de calor a través
de la perfusión de los v asos sanguíneos. La
51
susceptibilidad reducida al efecto disipador de
calor, puede permitir que la MWA produzca
zonas de ablación más grandes (1,3).
La influencia de la energía de salida, en la
deformación del tejido durante la RFA y MWA,
fue analizada en un estudio el 2018. La MWA
creó una contracción significativamente mayor
que la RFA con suministro de energía similar.
Durante la MWA, se notó más contracción a
mayor nivel de potencia y en la proximidad de
la antena.
La contracción principalmente transversal a
la antena, produce ablación de las zonas que
son más alargadas
que el volumen de tejido original (3).
RESULTADO DEL TRATAMIENTO Y ACCESO
Si bien, el resultado del tratamiento, está
influenciado por múltiples factores, hay amplia
evidencia de que el éxito depende, de la zona
de ablación que cubre el tumor más un margen
circunferencial apropiado de tejido
aparentemente normal (análogo a un margen
quirúrgico). Por lo tanto, la evaluación precisa
de la zona de ablación en las imágenes
posteriores al procedimiento, es fundamental
para la destrucción adecuada del tumor.
Con MWA se pueden abarcar zonas de
ablación más grandes y más uniformes, y así
pueden destruir las células neoplásicas con
mayor eficacia, en comparación con RFA,
impactando potencialmente en la progresión
tumoral local (LTP). (Fig. 2)
Un metanálisis del 2009, muestra que MWA,
es igual de seguro y eficaz como RFA, para el
tratamiento de HCC o metástasis hepáticas.
En comparación con RFA, MWA se asocia con
tasas de LTP estadísticamente
significativamente más bajas en todos los
análisis. Los análisis de subgrupos, mostraron
que una mayor frecuencia (es decir, 2450 MHz
MWA) y un tumor de mayor tamaño (es decir,
&gt;2,5 cm), puede ser asociado con mejores
resultados para MWA versus RFA. Se requieren
más estudios, para evaluar el ahorro de tiempo
y costo asociado con MWA versus RFA, así
como la comparación de MWA con estrategias
no ablativas (p. ej., resección) (2).Las
publicaciones respaldan tanto la seguridad
como la eficacia de tres accesos típicos (4):
percutáneo, laparoscópico y abierto. Modos de
abordaje mínimamente invasivos, como
percutánea o laparoscópica son los preferidos,
con los procedimientos abiertos reservados
para aquellos pacientes sometidos a
procedimientos adicionales tales como
resección.
POBRES CANDIDATOS A RFA
Riesgo operativo: Comorbilidades notables,
enfermedad extrahepática macroscópica
donde RFA en el hígado, no generaría beneficio
adicional, mala función hepática y
compromiso tumoral del 40% o más del hígado
(5).
Riesgos de viabilidad técnica: Estructuras
vitales dentro de 1 cm del área prevista de
ablación, proximidad a
grandes vasos (&gt;3 mm) e invasión de la
vena porta (6).
Todos los pacientes aptos para RFA también
pueden ser tratados con MWA. La terapia con
MWA, puede tratar pacientes que no son aptos
para RFA, debido a un alto riesgo de ablaciones
incompletas, a causa del disipador de calor.
COMPLICACIONES POTENCIALES DE LA RFA
HEPÁTICA
Las complicaciones descritas son, sangrado
subcapsular o intraperitoneal, trombosis de la
vena porta o hepática, derrame pleural,
formación de abscesos, lesión diafragmática,
lesión biliar, insuficiencia hepática y
quemaduras en la piel (7).
VENTAJAS DE MWA FRENTE A LA RFA
Las ventajas son, tecnología más nueva,
menos afectación por el disipador de calor,
zona más amplia de calentamiento activo, sin
almohadillas de puesta a tierra, con el riesgo
de quemaduras en la piel; penetra a
través del tejido carbonizado o desecado,
independientemente del tejido conductor; es
52
procedimiento más rápido, y permiten BIBLIOGRAFÍA
ablaciones más grandes y esféricas.

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53
TERAPIA TRANSARTERIAL EN
HEPATOCARCINOMA
Dr. Alvaro Carrillo
Radiología
La terapia transarterial es una opción
terapéutica importante en el manejo de
pacientes con hepatocarcinoma (HCC). Son
únicas porque proveen alta efectividad en el
control tumoral preservando el parénquima
hepático no tumoral y reduciendo la toxicidad.
Además, esta terapia puede ser usada para
reducir masa tumoral en pacientes en lista de
espera de trasplante y para incrementar la
sobrevida en pacientes sin posibilidad de
trasplante. La evidencia de estas afirmaciones
ha crecido en las últimas décadas. La
evaluación multidisciplinaria para seleccionar
apropiadamente los pacientes y tumores es
crítica para optimizar el pronóstico clínico y
éxito técnico de estas terapias (1).
Las técnicas incluyen: Embolización
“Blanda” (TAE), Quimioembolización
transarterial (TACE), Droga cargada en
partículas vía transarterial (DEB-TACE),
tratamiento con radioembolización interna
selectiva (SIRT) y la infusión en arteria
hepática (HAI). Estas consisten en un grupo de
tratamientos basados en cateterismo arterial
con agentes embólicos y quimioterapéuticos
siendo llevados y depositados directamente en
el interior del tumor vía suplencia arterial. La
mayoría del suplemento sanguíneo que va al
hígado, lo hace por vía portal. El HCC tiene flujo
sanguíneo predominantemente arterial por
donde selectiva y localmente es introducido el
agente citotóxico tumoral, minimizando
complicaciones sistémicas y toxicidades,
como lo estipulan las guías de tratamiento del
Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Además,
es necesario considerara diferentes
parámetros individuales que incluyen factores
sociales, estado de la función hepática,
factores tumorales (tamaño), infiltración
de vasos sanguíneos y estructuras
extrahepáticas, selección para trasplante,
experiencia del operador o institución y
disponibilidad para el tipo de tratamiento (2).
TERAPIAS TRANSARTERIALES MÁS USADAS
TACE: Lleva partículas embólicas a arteriolas
intratumorales causando hipoxia. La adición
de quimioterapia causa un efecto antitumoral
adicional. Es usado en HCC irresecable en
pacientes de estadio intermedio. Los agentes
más usados son: Cisplatino (100mg),
Doxorrubicina (50mg) y Mitomicina (10mg).
Son mezclados con aceite yodado (Lipiodol)
1:1 a 5:1 (lipiodol: quimioterápico) en volumen.
El p ocedimiento se puede repetir hasta 3
veces según sea el caso. Mediante uso de
microcatéter (Diámetro &lt; 1 mm) para
maximizar cantidad de material quimio
embólico en el interior del tumor evitando que
ingrese en hígado normal. El quimioterápico es
combinado con aceite yodado y contraste
inyectándose hasta visualizar el plexo venoso
peritumoral. Por ello se debe realizar con
fluoroscopia a tiempo real. Si se utiliza DEB –
TACE, se inyecta hasta observar la ectasia del
vaso aferente. TACE asociado al tratamiento
con Sorafenib incrementa el tiempo de
sobrevida libre de enfermedad si se compara
con TACE sola (25.2 meses versus 13.5
meses). Se han reportado tasas de sobrevida
de hasta 34 meses en algunas series (3,4).
TAE: Lleva partículas de embolización por
arteria aferente tumoral creando hipoxia y
subsecuente infarto que se observa en las
imágenes contrastadas (CT o MRI). Los
resultados sonsimilares a TACE convencional
o DEB – TACE, pero puede ser usado en
quienes la quimioterapia está contraindicada o
no está disponible. Usa un agente embólico de
40 – 120 micras de tamaño; esférico o
no esférico, reabsorbible o no reabsorbible,
54
calibrado o no calibrado. Mezclado con
contraste yodado, solución salina y
antibióticos en algunos casos. La sobrevida al
año con este método se reporta entre 42 al
86% y a 2 años: 25 al 51%. (5)
DEB – TACE: Consiste en un quimioterápico
cargado en el interior de una esfera embólica.
Se embolizan selectivamente los vasos
tumorales llevando quimioterápico en
concentraciones adecuadas. El resultado es
muy parecido a lo obtenido con TACE sin
embargo con DEB – TACE se observa menor
dolor post embolización y menor tiempo de
hospitalización, siendo explicados por la
menor penetración del material en cápsula
hepática y el resto del sistema venoso portal
que con la TACE (6).
CONTRAINDICACIONES Y COMPLICACIONES
No existen contraindicaciones absolutas
pero la presencia de varios factores
simultáneamente puede desfavorecer al
paciente. Dentro de las contraindicaciones
relativas están: Ausencia de flujo portal, gran
tumor que compromete los 2 lóbulos
hepáticos, cirrosis descompensada
Child-Pugh C o Child-Pugh B con score mayor
de 8), encefalopatía hepática, ascitis
refractaria o síndrome hepato renal, tumor
mayor de 10 cm, enfermedad cardiovascular o
pulmonar activa, várices gastroesofágicas con
riesgo de sangrado, obstrucción biliar o papila
incompetente, infección sistémica activa y
contraindicaciones a la quimioterapia (7).
La complicación más común es el síndrome
post embolización, 90% presentan fatiga, dolor
abdominal en hipocondrio derecho, fiebre,
náuseas, vómitos. Generalmente se autolimita
en 7 a 10 días. Menos común son la isquemia
y falla hepática, absceso hepático, colecistitis
aguda, injuria del conducto biliar, úlcera
gastroduodenal, disfunción renal, síndrome de
lisis tumoral y riesgo de reactivación de
infección por hepatitis B (7).
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55
RADIOTERAPIA EN HEPATOCARCINOMA
Dra. Adela Heredia, Dr. Juan Manuel Trejo
Radioncología
La radioterapia (RT) hepática fue
clásicamente relegada, pues el hígado es un
órgano de baja resistencia a la radiación, y la
complicación más importante llamada
enfermedad hepática radioinducida (RILD) que
consiste en una falla hepática severa, limitaba
su uso con las técnicas antiguas en máquinas
de cobalto o técnicas de terapia 2D. Sin
embargo, en los últimos 15 años se ha visto
que la radiación basada en técnicas modernas
si tiene un rol muy importante en el manejo de
los diferentes escenarios de esta entidad
oncológica.
HEPATOCARCINOMA POTENCIALMENTE
RESECABLE
1. RADIOTERAPIA EN EL CONTEXTO NEOADYUVANTE
Un estudio aleatorizado que incluyó
pacientes chinos con HCC asociada a VHB
(83% no tuvieron cirrosis) resecables con
trombo en la vena porta recibieron radioterapia
en técnica 3D a una dosis de 1800 cGy en 6
sesiones de manera consecutiva. Luego de 4
semanas de completada la RT fueron
evaluados y sometidos a manejo quirúrgico 5
días después. Se logró una remisión parcial en
21% dentro de las 4 semanas de RT. Luego de
un seguimiento medio de 15.2 meses, la
sobrevida global (SG) fue superior en el grupo
de RT (89, 75, 44 y 27% a 6, 12, 18, y 24 meses
versus cirugía con 82, 43, 17, y 9%,
respectivamente) (1). Por lo que, en este grupo
de pacientes con hígado no cirrotico, es una
alternativa a considerar.
2. RADIOTERAPIA EN EL CONTEXTO ADYUVANTE
Se ha realizado una revisión sistemática
de diez estudios, obteniéndose que la
radioterapia adyuvante luego de la cirugía
mejora la sobrevida libre de enfermedad (SLE)
y la SG tanto a nivel global, como en el análisis
de subgrupos en los pacientes que
presentaron márgenes cercanos, invasión
microvascular y trombo en la vena porta (2). De
hecho algunos estudios (3) señalan que, en el
subgrupo de pacientes que presentan invasión
microvascular, la radioterapia adyuvante tiene
mejores resultados oncológicos en cuanto a
SG y sobrevida libre de recaída (SLR) que la
cirugía sola o la quimioembolización
transarterial (TACE).
TRANSPLANTE HEPÁTICO
1. Radioterapia como terapia puente
A pesar de la escasa data aleatorizada en
estudios clínicos se sugiere que en pacientes
que estén en una lista de espera de al menos
seis meses, se ofrezca una terapia puente
mientras se espera el trasplante. La
radioterapia estereotáctica corporal (SBRT)
permite entregar altas dosis de radiación al
tumor en unas pocas sesiones mientras
minimiza la exposición del parénquima
hepático y resto de órganos no involucrados,
es un tratamiento no invasivo muy útil en este
contexto. Aunque la experiencia es aún poca
(46), se han evidenciado resultados favorables
con el uso de la técnica de SBRT, ya sea bajo
màquinas como CyberKnife con dosis de 51 Gy
en 3 fracciones, en tumores de tamaño medio
de 5.5cm, obteniendo una SG a 5 años de 100%
con un control local (CL) a 5 años de 100% y
una respuesta patológica completa de 27%. De
hecho en la concordancia radiológica y
patológica (5) se han obtenido respuestas
radiológicas y patológicas totales o parciales
de 37% ambas. En comparación a TACE o
ablación por radiofrecuencia (RFA) (6), se ha
56
 visto que es una modalidad equiparable a
estas, y de hecho, actualmente se encuentra en
curso un estudio aleatorizado que compara
SBRT versus TACE como terapia puente, con
resultados aún pendientes.
HEPATOCARCINOMA LOCALIZADO
RADIOTERAPIA EN NO OPERABLES Y NO ELEGIBLES
PARA ABLACION LOCAL TÉRMICA
COMBINACIÓN CON TACE
Esta técnica se encuentra reservada para los
pacientes que presentan trombo en vena
portal con flujo sanguíneo portal unilateral
conservado. Existe un beneficio descrito en
cuanto a SG (7, 8) en varios análisis. Un
metanálisis (9), de 16 estudios en los que se
combina TACE con o sin radioterapia encontró
que la combinación es superior en cuanto a
supervivencia, aunque un reciente metanálisis
(10) refiere que la evidencia para soportar esta
conclusión es baja, por lo que se debe seguir
profundizando en este tipo de estudios.
RADIOTERAPIA SBRT
Existe un amplio rango de fraccionamientos
desde los 24 Gy a 60 Gy en tres a seis sesiones
tenga o no trombo en la vena porta. Los
metanálisis (11), (12), han demostrado
controles locales que van desde 68 a 95%, y
con SLP que va desde 20 a 48% y la OS de 20 a
69%. Siendo así una estrategia bien tolerada y
con bajos índices de toxicidad asociada.
RADIOTERAPIA EN NO OPERABLES Y ELEGIBLES PARA
ABLACION LOCAL TÉRMICA
En comparación con la RFA, el cuerpo de
evidencia sigue creciendo en la exploración de
esta alternativa de tratamiento. Un metanálisis
(13) de la base nacional de datos del cáncer de
Estados Unidos analizó 3684 pacientes que
recibieron RFA y 296 pacientes que recibieron
SBRT. Encontraron una SG de 29.8% para RFA
versus 19.3% para SBRT. Por lo que
aparentemente en este escenario la RFA sería
una mejor alternativa, sin embargo, al
momento la calidad de la evidencia es baja, y
existen muchos sesgos en este trabajo, así
como la falta de estudios aleatorizados que
refuercen la idea de este estudio.
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58
 TRATAMIENTO SISTÉMICO

07
INHIBIDORES TIROSINQUINASA
Y ANTIANGIOGÉNICOS EN
HEPATOCARCINOMA AVANZADO
Dra. Paola Montenegro, Dra. Mariana Serrano
Medicina Oncológica
En HCC, existen varios estudios en modelos
animales, que examinaron el microambiente
tumoral, encontrando valores de oxígeno
intratumoral significativamente más bajos que
los del tejido hepático normal (1), a su vez,
detectaron algunos hallazgos peculiares
como, la hipervascularización y anomalías
vasculares, como la arterialización y la
capilarización sinusoidal (2).
La hipoxia en estos tumores, ha estimulado
la angiogénesis, por lo que el aumento de la
vascularización, puede deberse a una
angiogénesis en brote o al reclutamiento de
vasos existentes en la masa tumoral en
expansión. En modelos animales in vitro e in
vivo, los mecanismos en el HCC, se centran en
la regulación positiva de las proteínas del
factor inducible por hipoxia, que inducen la
expresión de pro angiogénicos, como el factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF),
factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF), y angioepoetinas (3).
Estos factores proangiogénicos, activan las
tirosinaquinasas de las células endoteliales y
la vía intracelular, a través de la
fosfatidilinositol-3-quinasas(PI3K)/Akt/mTOR,
que conducen a la angiogénesis (3).
La primera terapia sistémica innovadora,
para tratar el HCC, después de varios intentos
fallidos, fue el Sorafenib, un inhibidor
multiquinasa, que interrumpe la señalización
de VEGFR, así como varios otros objetivos en
la célula tumoral (CRAF, BRAF, V600E BRAF,
c-KIT y FLT-3) y en la vasculatura tumoral
(CRAF, PDGFR-ß), involucrados en
la angiogénesis. Debido a que el Sorafenib
produjo resultados modestos, se vienen
desarrollando una serie de inhibidores
tirosinquinasa, que puedan tener efectos
antiangiogénicos.
SORAFENIB
Sorafenib, es el primer inhibidor de
tirosinquinasa (TKI), aprobado por la FDA, para
el tratamiento de HCC avanzado en primera
línea. Es un inhibidor multiquinasa, que actúa a
nivel de VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, c-kit, FLT-3 y
RET; bloqueando la angiogénesis y la
proliferación de células tumorales, y
aumentando la apoptosis. (4)
El estudio fase III SHARP, incluyó 602
pacientes con HCC avanzado (Child-Pugh A y
B7), no elegibles o sin progresión luego de
terapias locales. Estos fueron randomizados a
Sorafenib 400mg dos veces al día, hasta
progresión de enfermedad o toxicidad
limitante. Los pacientes procedían de centros
ubicados en Europa y Australia (88%) en su
mayoría. Las causas asociadas a HCC fueron,
infección por VHC (28%), infección por VHB
(19%) y consumo de alcohol (26%). El análisis,
finalizó antes del tiempo programado, después
que un análisis interin, detectara la ventaja
significativa en SG a favor de Sorafenib. (4) El
estudio fase III de Asia-Pacífico, incluyó 271
pacientes, se realizó para confirmar los
resultados del estudio SHARP, en población
asiática (China, Corea del Sur y Taiwán).
La causa asociada a HCC más frecuente, fue
infección por VHB (71% de los pacientes que
recibieron Sorafenib y 78% de los pacientes
que recibieron placebo). (5)
60
 El estudio SHARP, demostró una mejora en la
SG de 2.8 meses, a favor de Sorafenib (10.7
versus 7.9 meses, HR 0.69). (4) Este efecto,
también se observó en el ensayo de Asia
Pacífico, donde Sorafenib mejoró la SG de 4.2
a 6.5 meses (HR 0.68). (5) La diferencia en la
mediana de sobrevida entre los dos ensayos,
puede ser atribuida, a las diferencias en las
poblaciones de estudio. Los pacientes del
ensayo de Asia-Pacífico, eran más jóvenes (51
años versus 65 años), estaban más
relacionadas con la infección del VHB (75%
versus 18%) y presentaron más diseminación
extrahepática y/o invasión macrovascular
(79% versus 70%). Ambos estudios,
demostraron beneficio en la sobrevida libre de
progresión, pero sin diferencia en el tiempo
libre a la progresión sintomático, que fue el
criterio de valoración junto a la sobrevida en el
estudio SHARP. Los eventos adversos, fueron
similares en ambos estudios, los más
frecuentes fueron síndrome mano-pie, diarrea,
alopecia, fatiga, hipertensión arterial y
anorexia. Las reducciones de dosis, debido a
eventos adversos, fueron comunes en ambos
estudios (26% en SHARP y 30.9% en Asia
Pacífico). (4,5) La mediana de duración de
tratamiento, fue de sólo 5.3 meses en el
estudio SHARP, debido a la poca tolerabilidad
al Sorafenib y ello impactó en la sobrevida.
Se realizó un análisis en conjunto, de los
estudios de Sorafenib, para determinar los
predictores de respuesta del tratamiento con
Sorafenib, y se encontró que los pacientes
que desarrollaron efectos adversos
dermatológicos, dentro de los primeros
60 días tuvieron una mejor mediana de
sobrevida, que aquellos que no la desarrollaron
(18.2 vs 10.1 meses). (6)
LEVANTINIB
Lenvatinib, es un inhibidor multiquinasa oral,
que se dirige a los receptores VEGF 1–3, los
receptores FGF 1–4, al receptor PDGF α, RET y
KIT, bloqueando de manera eficaz la
angiogénesis tumoral. (7)
En el 2018, se publicaron los resultados del
estudio REFLECT, incluyó 954 pacientes
con HCC irresecable ECOG 0-1, que recibieron
Lenvatinib (12mg/día para peso > 60Kg
y 8mg/día para peso < 60 kg) o Sorafenib
(400mg dos veces al día), hasta la progresión
de enfermedad o pérdida de tolerancia al
tratamiento. El 33% de los pacientes procedían
de la región occidental (Europa, América del
Norte, Israel y Rusia) y el 67% procedían de
Asia-Pacífico (China, Hong Kong, Japón, Corea
del Sur, Malasia, Filipinas, Singapur, Taiwán y
Tailandia). La causa más frecuente de HCC,
fue infección por VHB, tanto en los pacientes
que recibieron Lenvatinib como Sorafenib (53
% vs 48 %, respectivamente); la infección por
VHC (19 % vs 26 %, respectivamente) y una
minoría atribuible al consumo de alcohol (8%
vs 4%). Se excluyeron, a pacientes que tuvieron
más del 50% de compromiso hepático e
invasión de la vena porta. (8) No se
encontraron diferencias significativas en SG
entre ambos grupos (HR 0.92, IC 95 % 0.79
-1.06), lo que indica, la no inferioridad de
Lenvatinib en comparación con Sorafenib en
primera línea de tratamiento, en pacientes con
HCC avanzado.
La sobrevida libre de progresión (SLP) (HR
0.64, IC 95% 0.55 – 0.76) y la tasa de respuesta
objetiva (ORR) (HR 5.01, IC 95% 3.59 – 7.01),
fueron significativamente mayores, en el grupo
de Lenvatinib. (8) Los eventos adversos para
Lenvatinib y Sorafenib, incluyeron, síndrome
mano pie (grado > 3: 3% vs. 11%), diarrea
(cualquier grado, 39% vs 46%), alopecia
(cualquier grado, 3% vs 25%), hipertensión
arterial (grado > 3: 23% vs. 14%), disfonía
(cualquier grado: 24% vs 12%) e hipotiroidismo
(cualquier grado: 16% vs 2%). Los pacientes
que recibieron Lenvatinib tuvieron más
probabilidades de interrumpir el tratamiento,
debido a eventos adversos (RR 1.46, IC 95%
1.01 – 2.01). La mediana de duración de
tratamiento, fue de 5.7 vs. 3.7 meses en el
grupo de Lenvatinib y Sorafenib. (8)
BEVACIZUMAB
Bevacizumab, es un anticuerpo monoclonal,
que se une al factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF), inhibiendo la unión
de éste a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR
(VEGFR-2), situados en la superficie de las
células endoteliales. Al neutralizar la actividad
biológica del VEGF, se reduce la
vascularización de los tumores e inhibe el
crecimiento tumoral.
61
 El estudio IMbrave150, que será mencionado
más adelante, demostró el beneficio de
Bevacizumab asociado a Inmunoterapia
(Atezolizumab), en primera línea de
tratamiento en HCC avanzado (Child-Pugh A).
(9)
REGORAFENIB
Regorafenib, es un inhibidor oral de
difenilurea multiquinasa, que se dirige contra
las quinasas involucradas en la angiogénesis
tumoral, proliferación celular y supervivencia.
La estructura química, es similar a la del
Sorafenib, con la presencia de un átomo extra
de fluor, lo cual le proporciona una gama más
amplia de objetivos inhibitorios. (10)
El estudio RESORCE, comparó Regorafenib
(160mg/día por 3 semanas cada 4 semanas)
frente a placebo, en 573 pacientes con HCC
avanzado Child-Pugh A, que progresaron a una
primera línea de tratamiento con Sorafenib y lo
toleraron de manera adecuada. La población
de pacientes, procedía de Asia (38%, China,
Japón, Corea del Sur, Singapur y Taiwán) o de
otros lugares (62%). La causa más frecuente
relacionada a la enfermedad, fue la infección
por VHB (38%), infección por VHC (21%),
consumo de alcohol (25%) o esteatosis
hepática no alcohólica (7%). El 28% de los
pacientes, presentaron invasión
macrovascular y el 72% tuvieron enfermedad
extrahepática. A la progresión del Sorafenib, el
41% de los pacientes presentaron lesión
extrahepática, el 45% presentó nueva lesión
intrahepática y el 81% ambas. La SG fue
significativamente mejor con Regorafenib, en
segunda línea de tratamiento (mediana de
sobrevida 10.6 meses vs 7.6 meses). Se
observó, mayor tiempo de sobrevida, cuando
los pacientes iniciaron con Sorafenib y
continuaron con Regorafenib, a la progresión
de la enfermedad (26 meses, IC 95% 22.6 –
28.1 meses vs 19.2 meses, IC 95% 16.3 vs 22.8
meses). La SLP, la tasa de control de
enfermedad (TCE) y ORR, también favorecieron
significativamente a Regorafenib. Los eventos
adversos, de los pacientes con Regorafenib,
fueron hipertensión arterial (15% vs 5%),
síndrome mano-pie (13% vs 1%), fatiga
(9% vs 5%) y diarrea (3% vs 0%). Siete
pacientes fallecieron por el tratamiento con
Regorafenib. (11)
Un estudio multicéntrico retrospectivo en
Japón, verificó la eficacia y seguridad de
Regorafenib en HCC avanzado. La mediana de
SLP fue comparable al estudio RESORCE. Este
estudio alcanzó una mediana de SG más larga
(17.6 meses), sin embargo, estas diferencias
pueden atribuirse al uso de otras terapias
sistémicas como Lenvatinib, en los pacientes
que se suspendió el Regorafenib a la
progresión de enfermedad. (12)
CABOZANTINIB
Cabozantinib, es otro inhibidor multiquinasa
oral, que se dirige a vías multimodales como:
inhibición de receptores MET (proteína
receptora del factor de crecimiento de
hepatocitos) e inhibición VEGF. Cabozantinib,
también inhibe otras tirosinquinasas como
receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER,
KIT TRKB, FLT3 y TIE-2. Los genes MET y AXL
se asocian con mal pronóstico y desarrollo de
resistencia a la inhibición de VEGF. Por tanto, el
desarrollo de inhibidores, que inhiban
simultáneamente VEGF y otras vías implicadas
en la invasión tumoral y metástasis, pueden
conferir una potente eficacia antitumoral.
(13,14)
El estudio Celestial, comparó Cabozantinib
(60mg/día) y placebo, en 707 pacientes con
HCC avanzado Child-Pugh A, que progresaron
a Sorafenib como terapia de primera línea, o
que progresaron hasta dos regímenes previo
(71%-73%, 26%-28%, respectivamente). La
población de pacientes procedía de Europa
(48%), Asia (25%: Hong Kong, Corea del Sur,
Singapur y Taiwán), Canadá y Estados Unidos
(24%) y Australia y Nueva Zelanda (4%). Las
causas, estuvieron relacionadas a infección
por VHB (38%), consumo de alcohol (24% en el
grupo de Cabozantib y 16% en el grupo
placebo), esteatosis hepática no alcohólica
(10%). El 85% de los pacientes, tuvieron
invasión macrovascular y/o enfermedad
extrahepática. La SG fue significativamente
mejor con Cabozantinib, que con placebo
(mediana de SG: 10.2 vs 8 meses, HR 0.76 IC
95% 0.63-0.92). Otros resultados que
incluyeron la SLP, TCE y ORR, también
favorecieron a Cabozantinib. Los eventos
adversos de grado 3 o 4, fueron
significativamente más comunes con
Cabozantinib vs placebo (68% vs 37%, RR 1.89
61
IC 95% 1.56-2.23). Los pacientes que
recibieron Cabozantinib tuvieron más
probabilidad de suspender el tratamiento por
eventos adversos relacionados (16% vs 3%).
Los pacientes que recibieron Cabozantinib
presentaron hipertensión arterial grado 3 o 4
(16% vs 2%), aumento de AST (12% vs 7%),
síndrome mano pie (17% vs 0), fatiga (10 vs
4%) y diarrea (10 vs 2%). (15)
RAMUCIRUMAB
El Ramucirumab, es un anticuerpo
monoclonal, dirigido al receptor 2 del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGFR2), que
bloquea la unión de los ligandos VEGF-A,
VEGF-C y VEGF-D. Como resultado,
ramucirumab inhibe la activación
ligando-dependiente del receptor 2 de VEGF y
sus componentes posteriores de la cascada
de señalización, incluyendo las proteínas
quinasas activadas por mitógeno p44/p42, la
proliferación ligando inducida y la migración de
las células endoteliales humanas.
El estudio REACH-2, incluyó 292 pacientes
con HCC avanzado Child-Pugh A expuestos
previamente a Sorafenib y procedentes de
Norte América, Europa, Australia e Israel y
Asia. 197 pacientes, fueron asignados a
tratamiento con Ramucirumab y 95 pacientes,
recibieron placebo. Aproximadamente, el 63%
de los casos se atribuyeron a infección VHB o
VHC. El 35% presentó invasión macrovascular
y el 72% diseminación extrahepática. El
Sorafenib fue suspendido por progresión de
enfermedad en el 83% de los pacientes, y por
toxicidad en el 17% de los pacientes. (16) El
estudio REACH, publicado en el 2015, no
encontró diferencias significativas en SG, entre
los pacientes expuestos a Ramucirumab o
placebo (HR 0.87, IC 95 %, 0.72 – 1.05), sin
embargo, encontró un beneficio significativo
para el subgrupo de pacientes con enfermedad
extrahepática (HR 0.79, IC 95%, 0.63 – 0.98) y
con AFP > 400ng/ml (HR 0.67, IC 95%, 0.51 –
0.90). (17) El estudio REACH-2, realizó un
seguimiento para explorar el beneficio de
Ramucirumab en pacientes con AFP elevada,
encontrando una mejor SG (HR 0.71, IC 95 %,
0.5 - 0.9) y SLP (HR 0.45, IC 95%, 0.34 – 0.60).
La ORR no difirió significativamente entre
ambos grupos. (16) En una combinación de
datos, de ambos estudios, se encontró que los
eventos adversos que afectaron al menos al
5% de los pacientes expuestos a Ramucirumab
o placebo incluyeron, hipertensión arterial
(13% vs 4%) e hiponatremia (5% vs. 2%).
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7. IC 95% 1.56-2.23). Los pacientes que
recibieron Cabozantinib tuvieron más
probabilidad de suspender el tratamiento por
eventos adversos relacionados (16% vs 3%).
Los pacientes que recibieron Cabozantinib
presentaron hipertensión arterial grado 3 o 4
(16% vs 2%), aumento de AST (12% vs 7%),
síndrome mano pie (17% vs 0), fatiga (10 vs
4%) y diarrea (10 vs 2%). (15)
62
ROL DE LA INMUNOTERAPIA EN EL
HEPATOCARCINOMA TEMPRANO Y
AVANZADO
Dr. Cristian Pacheco
Medicina Oncológica
La comprensión de cómo la célula tumoral
evade el control inmunológico del cuerpo
hasta el desarrollo de terapias que aprovechan
estos mismos mecanismos, ha revolucionado
en los últimos años el tratamiento del cáncer
(1), obteniendo no solo largos periodos de
sobrevida, sino también, toxicidad tolerable.
Este desarrollo, ha permitido dramáticos
avances y nuevas oportunidades en el
tratamiento de diferentes tumores sólidos,
incluido el hepatocarcinoma; desde las ya
aprobadas drogas para los inhibidores de
puntos de control, hasta los medicamentos
que aún están en desarrollo (2), como terapia
de células adoptivas, antígenos quiméricos
modificados de receptores de células
inmunes, terapia con citoquinas, vacunas,
entre otras.
En el año 2020, se inició el desarrollo de
estudios que permitían mejoras en la
supervivencia para los pacientes con
hepatocarcinoma.
El estudio fase I-II Checkmate 040 comparó
la eficacia y seguridad de la combinación de
Nivolumab-Ipilimumab versus Nivolumab
monodroga, a pesar de no alcanzar su
objetivo primario de incrementar la SG, los
rangos de respuesta objetiva en el grupo de
pacientes que recibieron Nivolumab fue del
14%, con una mediana de duración de
respuesta de 17 meses (95% CI: 6-24) y con
una mediana de sobrevida global de 15.6
meses (3). Un dato importante en este estudio,
es la respuesta tumoral observada sin
importar la expresión de PD-L1; sin embargo,
los rangos fueron mayores en los pacientes
que al menos tenían 1% de expresión de PD-L1,
con diferencias de mediana de sobrevida
global de 16.1 meses vs 8.6 meses en
pacientes con PD-L1 positivo frente a 16.7
meses vs 15.2 meses en pacientes con PD-L1
negativo (4), estos resultados permitieron una
aprobación acelerada de estos medicamentos,
en los Estados Unidos. Posteriormente se
desarrolló el estudio fase III Checkmate 459,
que compara el uso de Nivolumab frente al
Sorafenib en primera línea, para los pacientes
con HCC; en este estudio se obtuvieron
medianas de SG de 16.4 meses vs 14.7 meses
respectivamente, no alcanzando el objetivo
primario pero dejando como una alternativa a
la terapia monodroga con Nivolumab para el
HCC, en pacientes con contraindicaciones
para el uso de inhibidores de tirosina-kinasa o
uso de antiangiogénicos, como riesgo
cardiovascular o riesgo de sangrado por
várices (5).
Otro estudio que inicialmente tuvo éxito para
anticuerpos anti-PD-1 fue el Keynote 224 (6)
tras el cual, Pembrolizumab tuvo aprobación
para su uso en pacientes con
hepatocarcinoma que ya habían usado
Sorafenib. Sin embargo, el estudio posterior,
fase III, Keynote 240, donde a diferencia de
Nivolumab, se evaluó el uso de inmunoterapia
en segunda línea, se reportó una mediana de
SG de 13.9 meses para Pembrolizumab vs 10.6
meses para placebo (HR=0.78, 95%
CI:0.611-0.998, p=0.0238) y una mediana de
SLP de 3 meses para Pembrolizumab vs 2.8
meses para placebo, lo que definió la
negatividad del estudio y la no aprobación de
Pembrolizumab como monoterapia (7). Datos
similares se obtuvieron en el estudio fase III
realizado recientemente en Asia, el Keynote
394 que reportó un ligero incremento en la SG
(HR=0.79, 95% CI: 0.63-0.99, p=0.018) y SLP
(HR=0.74, 95% CI:0.60-0.92, p=0.0032) con
medianas de 14.0 meses vs 13.0 meses en SG
63
medianas de 14.0 meses vs 13.0 meses en SG
y 2.6 meses vs 2.3 meses en SLP,
respectivamente (8).
Otros estudios evalúan otros inhibidores
inmunológicos, como el uso de
Tremelimumab, un anti CTLA-4, adicionado a
Durvalumab, un anticuerpo anti-PD-L1 o
Durvalumab solo, en comparación a Sorafenib
en primera línea de tratamiento; un ejemplo de
ello es el estudio fase III HIMALAYA, donde
Durvalumab en monoterapia alcanzó el
objetivo de no inferioridad en SG frente a
Sorafenib, evidenciando menor toxicidad (9) o
el estudio fase I-II que evidencia una mediana
de SG de 15.1 meses y una mediana de SLP de
2 meses en pacientes previamente tratados
con Sorafenib (10).
Uno de los últimos estudios, aún en proceso,
que evalúa monoterapias es el RATIONALE
301, un estudio fase III que evalúa
Teslelizumab, un anticuerpo anti-PD-L1, vs
Sorafenib en primera línea para HCC no
resecable (11).
Pero la historia de la inmunoterapia, dentro
del tratamiento de primera línea en el
hepatocarcinoma aún no termina; el beneficio
de la interacción de los bloqueadores de VEGF
o VEGFR y los inhibidores de PD1 y PD-L1, está
en que actúan en diferentes niveles. La
normalización y reducción de la vasculatura
tumoral es probablemente sólo una parte del
efecto y muchos estudios de investigación
concuerdan que el control funcional del VEGF
en la cascada de la respuesta inmune, es la
clave. La estrategia de combinar un inhibidor
PD1/PD-L1 se estableció como el nuevo
paradigma en el tratamiento del HCC.
Inicialmente el estudio fase Ib de
Atezolizumab más Bevacizumab en pacientes
con enfermedad irresecable, demostró buena
seguridad y promisoria actividad antitumoral
con rangos de respuesta objetiva de 36% y una
mediana de SLP de 7.3 meses (12).
El estudio IMbrave 150, que evaluó la
combinación de Atezolizumab y Bevacizumab
vs Sorafenib en 501 pacientes con
hepatocarcinoma avanzado sin terapia
sistémica previa, alcanzó sus objetivos
primarios de SG y SLP, con una reducción
de riesgo de muerte del 42% (HR=0.58, 95%
CI:0.42-0.79, p=<0.001), la mediana de SG no se
alcanzó en la combinación frente a 13.2 meses
para Sorafenib y una mediana de SLP de 6.8
meses vs 4.3 meses con rangos de respuesta
objetiva de 27.3% vs 11.9% para la
combinación vs Sorafenib, respectivamente.
Los efectos adversos en ambos brazos,
fueron similares (56.5% vs 55.1%
respectivamente), ciertamente, el estudio
excluyó pacientes con complicaciones
relacionadas a hipertensión portal. Con estos
resultados, Atezolizumab/Bevacizumab es
actualmente el estándar de tratamiento en
América y Europa, como primera línea en
pacientes con HCC irresecable (13). Datos
similares se obtuvieron en la población china,
con un estudio similar, el ORIENT-32, donde se
evaluó a Sintilimab (anti-PD1) en combinación
con IBI305 (biosimilar del Bevacizumab) vs
Sorafenib, en primera línea del HCC no
resecable, mostrando una mediana de SG no
alcanzada para la combinación vs 10.4 meses
para Sorafenib y una SLP de 4.6 meses vs 2.8
meses respectivamente, manteniendo los
datos de toxicidad aceptable y manejable (14).
Otras alternativas de combinación, como el
uso de inhibidores anti-PD-1 y anti-CTLA-4 se
viene evaluando en el tratamiento del
hepatocarcinoma. Los primeros datos se
obtuvieron del brazo A y B del estudio
CheckMate 040 (3), que combina Nivolumab e
Ipilimumab, evidenciando rangos de respuesta
objetiva de 31% con una mediana de tiempo de
duración de respuesta de 17 meses; los
pacientes randomizados en brazo A
(Nivolumab 1mg/kg + Ipilimumab 3mg/kg
cada 3 semanas por 4 dosis, seguido de
Nivolumab 240mg cada 2 semanas) tuvieron
una mediana de sobrevida global más larga
(23 meses); en la actualidad se vienen
evaluando la combinación frente a Sorafenib o
Lenvatinib, en el estudio CheckMate 9DW, un
fase III en primera línea de tratamiento para
HCC avanzado (7).
También se vienen evaluando combinaciones
de inmunoterapia con inhibidores de
tirosinquinasa, que pueden ser otra alternativa
en el tratamiento del HCC avanzado, como la
combinación de Cabozantinib y Atezolizumab,
inicialmente evaluado en el estudio
COSMIC-021, fase Ib para tumores sólidos
64
Iavanzados, incluido el HCC, y actualmente el
COSMIC-312, estudio fase III en proceso.
También en proceso, la combinación de
Lenvatinib y Pembrolizumab vs Lenvatinib en
el estudio fase III LEAP-002.
Dentro de las etapas tempranas e
intermedias del HCC también se vienen
elaborando diversos estudios con el objetivo
de lograr su curación, en la actualidad existen
hasta 4 estudios en proceso dentro del set
adyuvante: Checkmate 9DX, Keynote-937,
IMbrave 050, Emerald-2.
Otros estudios, aunque en fases menores
como Ib o II, se vienen realizando dentro del
set neoadyuvante tanto en combinaciones:
N i v o l u m a b - C a b o z a n t i n i b o
Nivolumab-Ipilimumab o como monodroga:
Pembrolizumab (7).
Desde el punto de vista de los efectos
secundarios, dentro del proceso de mejora de
la inmunidad, las diferentes moléculas
moduladoras de los checkpoints, pueden
potencialmente afectar cada órgano del
sistema y producir complicaciones, desde
algunos muy leves en gravedad, hasta otros
con alto riesgo de mortalidad. Estos efectos
son dosis-independiente; un metaanálisis
reportó una incidencia de 26.8% de eventos
adversos relacionados a la inmunoterapia, sin
importar el grado, siendo las más frecuentes
las gastrointestinales y de piel; un 6.1% de
eventos ≥G3 y un 0.17% en el caso de eventos
letales (15).
Finalmente, otras formas de inmunoterapia
en HCC es la terapia con células adoptivas, que
es una forma de terapia pasiva, donde los
linfocitos son sensibilizados y/o expandidos y
luego re -infundidos en el paciente (16). Un
estudio randomizado, fase III que incluyó 226
pacientes, probó terapia adyuvante con CIK
cells, incrementando SG como SLP, en
pacientes con HCC luego de una resección
quirúrgica curativa o ablación percutánea, con
una mediana de SLP de 44 meses, comparada
con 30 meses en el brazo control, a pesar de
ello, no es usada en la mayoría de centros (17).
El uso de linfocitos infiltrantes del tumor para
la terapia adyuvante en HCC se evaluó en
estudios fase I donde se logró la expansión
celular en 15 de 17 pacientes, sin embargo, el
incrementar la dosis de células T y escalar el
proceso, son los mayores desafíos para su
aplicación clínica (18). El uso de células NK,
caracterizadas por tener un receptor con
mucha diversidad, capaz de reconocer células
tumorales sin necesidad de sensibilización
previa o rearreglo del receptor, se viene
desarrollando un estudio fase II, donde se
evalúa el uso de células NK alogénicas para el
tratamiento de pacientes con HCC con alto
riesgo de recurrencia, luego de resección o
luego de TACE (NCT02008929 Y
NCT02854839). El uso de CAR-T cells, con
gran éxito en malignidades hematológicas, aún
se tiene en desarrollo su aplicabilidad en
tumores sólidos (7).
En conclusión, la inmunoterapia sigue
convirtiéndose en la terapia a elegir en las
diferentes patologías, y el hepatocarcinoma no
es la excepción, ciertamente existen aún varias
interrogantes que seguramente incrementarán
la eficacia de estos medicamentos, así como
el investigar nuevos medicamentos que actúen
en diferentes niveles de la inmunidad que
permitan un incremento aún mayor de esta
enfermedad. Además, la aplicación de estas
terapias en etapas tempranas del
hepatocarcinoma, permitirán seguramente
mayores esperanzas de vida en estos
pacientes.
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pacientes, sin embargo, el incrementar la dosis
de células T y escalar el proceso, son los
mayores desafíos para su aplicación clínica
(18).
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66
TRATAMIENTO CITOTÓXICO EN
HEPATOCARCINOMA AVANZADO
Dra. Jackeline Macetas
Medicina Oncológica
Convencionalmente en las guías
internacionales, el hepatocarcinoma (HCC)
es considerado una neoplasia resistente a la
quimioterapia, por lo que no es considerado un
estándar de manejo en pacientes con
enfermedad irresecable o metastásica (1,2).
Desde la década de los ochenta, se han
realizado estudios para investigar el rol de la
terapia citotóxica, iniciándose con la
investigación del rol de las antraciclinas como
monoterapia. La Doxorrubicina, alcanzó tasas
de respuesta de hasta el 20%, y una mediana
de SG de 4 meses. (3)
El estudio fase III PIAF (2005), realizado en
pacientes con HCC no resecable, tuvo 2 brazos
asignados al azar, para Doxorrubicina vs. PIAF
(Cisplatino, Interferón, Doxorrubicina y
5-Fluorouracilo), administrados cada tres
semanas, por seis ciclos. La mediana de SG de
los grupos de Doxorrubicina y PIAF fue de 6.83
meses (IC 95%: 4.80 - 9.56) y 8.67 meses (IC
95%: 6.36 - 12.00), respectivamente (p=0.83).
Las tasas de respuesta global fueron de 10.5%
(IC 95%: 3.9% - 16.9%) y del 20.9% (IC 95%: 12.5
a 29.2%), respectivamente. Aunque los
pacientes con PIAF tuvieron una tasa de
respuesta general más alta y una mejor SG que
los pacientes con Doxorrubicina, las
diferencias no fueron estadísticamente
significativas. PIAF también se asoció con una
mayor toxicidad relacionada con el tratamiento
(3). El estudio PIAF modificado, del 2013, tuvo
como propósito evaluar los factores asociados
a la tasa de respuesta, resecabilidad y SG
después del tratamiento con PIAF, el estudio
incluyó dos grupos de pacientes, uno de ellos
tratados con PIAF entre 1994-2003 vs PIAF
modificado, este último en pacientes sin
hepatitis o cirrosis, entre 2003-2012. El grupo
PIAF modificado tuvo una mediana de ciclos
de PIAF más alta (4 vs. 2, p = 0.049), tasa de
respuesta objetiva más alta (36 % versus 15 %,
p=0.013), tasa de conversión a cirugía curativa
más alta (33 % vs. 10 %, p=0.004), y mediana
de SG más prolongada (21.3 vs. 10.6 meses,
p=0.002). Los análisis multivariados
confirmaron que la serología de hepatitis B era
positiva (HR: 1.68, IC 95%: 1.08-2.59) y Ecog ≥
2 (HR: 1.75, IC 95%: 1.04 - 2.93) se asociaron
con una peor SG, mientras que la resección
quirúrgica curativa después del tratamiento
con PIAF (HR: 0.15, IC 95%: 0.07 – 0.35) se
asoció con una mejor SG. En conclusión, los
pacientes con HCC irresecable sin hepatitis ni
cirrosis, el régimen PIAF modificado, se asocia
con una mejor respuesta, resecabilidad y
sobrevida (4).
En el 2007, se realizó un estudio fase III en
pacientes con HCC no resecable o
metastásico quienes se les administró
tratamiento con Nolatrexed (NOL) vs
Doxorrubicina en población de América del
Norte, Europa y Sudáfrica. El estudio fue
negativo, por retiro de los pacientes del brazo
de NOL, por toxicidad (5). En el 2013, se
evaluó la terapia de FOLFOX-4
(Leucovorina/Fluorouracilo/Oxaliplatino) vs
Doxorrubicina. La tasa de respuesta fue de 8.2
% vs 2.7 % (p= 0,023) y la mediana de SG de 6.4
meses con FOLFOX-4 vs 4.97 meses con
Doxorrubicina (HR: 0.80, IC 95%: 0.63 – 1.02).
La mediana de SLP fue de 2.93 meses con
FOLFOX-4 y 1.77 meses con Doxorrubicina
(HR: 0.62). Aunque el estudio no cumplió con
su objetivo principal, la tendencia hacia una
mejor SG con FOLFOX4 junto con un aumento
de la SLP y la RR, sugiere que este régimen
puede otorgar algún beneficio (6). Un segundo
estudio con GEMOX evidenció mejor SG (19.9
meses vs. 8.5 meses) y reducción del estadio
de la neoplasia en 8.5% de los pacientes
67
haciéndose elegibles para tratamientos con
intención curativa (7).
Un ensayo comparó Sorafenib con la
combinación de Sorafenib - Doxorrubicina en
pacientes con HCC avanzado, sin tratamiento
sistémico previo, Child-Pugh A. La mediana de
SG fue de 9.3 meses (IC 95%: 7.3 - 10.8 meses)
en el brazo de Sorafenib - Doxorrubicina y de
9.4 meses (IC 95%: 7.3 – 12.9 meses) en el
brazo de Sorafenib solo (HR 1.05, IC 95%: 0.83
-1.31). La mediana de SLP fue de 4 meses (IC
95 %: 3.4 – 4.9 meses) en el brazo de Sorafenib
– Doxorrubicina y de 3.7 meses (IC del 95 %,
2,9 a 4,5 meses) en el brazo de Sorafenib solo
(HR 0.93, IC 95 %: 0.75 – 1.16). Este estudio no
demostró una mejor sobrevida con la terapia
combinada (8).
La problemática con el uso de quimioterapia
en las principales guías internacionales, se
deriva de la coexistencia de cirrosis, la cual
puede alterar el metabolismo de fármacos
quimioterapéuticos y aumentar su toxicidad
(9). En un estudio retrospectivo de 24
pacientes con HCC metastásico o localmente
avanzado en un hígado normal o fibrótico, no
cirrótico, recibieron quimioterapia con
regímenes de Epirubicina - Cisplatino -
Fluorouracilo o Epirubicina - Cisplatino -
Capecitabina, 18 pacientes tenían un hígado
normal y 6 tenían un hígado fibrótico por
biopsia, el tamaño medio del tumor fue de 14
cm, 5 pacientes tenían trombosis de la vena
porta y 7 metástasis. Los pacientes recibieron
una mediana de 4 sesiones de quimioterapia.
La tolerancia general fue buena. Hubo 5
respuestas parciales y la tasa de control del
tumor fue del 52%. La resección quirúrgica de
segunda línea fue posible en dos pacientes. La
mediana de SG fue de 11 meses y las tasas de
SG a 1 y 2 años fueron del 50% ± 10 % y del 32
% ± 11 %, respectivamente. En conclusión, los
pacientes con HCC en un hígado no cirrótico, la
quimioterapia fue bien tolerada y se asoció con
alta tasa de respuesta, inclusive dos pacientes
fueron sometidos a una resección quirúrgica
secundaria (10).
Pacheco et al (2020), evaluó la tasa de SG
en pacientes con HCC avanzados tratados
en el Instituto Nacional de Enfermedades
Neoplásicas (Perú) que recibieron
quimioterapia. El 58.5% de los pacientes
presentaron infección por hepatitis
B relacionada con la enfermedad y recibían
tratamiento antirretroviral. El 64.6% de los
pacientes recibieron un tipo de quimioterapia.
La mediana de seguimiento para la SG fue de
10 meses, la SG a los 12, 36 y 60 meses fue del
39.6%, 17% y 14.6% respectivamente.
Considerando la primera línea de tratamiento,
el 58.5% recibió quimioterapia basada en
5-Fluorouracilo, el 30.5% recibió quimioterapia
basada en Adriamicina y el 9.8% quimioterapia
basada en Gemcitabina sin diferencias
estadísticas en la SLP. Se concluyó que con
tratamiento en base a quimioterapia se logró
alcanzar tasas inesperadas de SG media de 10
meses y SLP de 5 meses, aunque aún es
necesario evaluar características moleculares
o factores que expliquen los resultados
descritos (11).
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2020

69
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