CAPÍTULO 2 - Respuesta Sistémica A La Lesión y Apoyo Metabólico

Universidad
del Magdalena
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Schwartz. Principios de Cirugía, 11e
CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico
Siobhan A. Corbett
Este capítulo está dedicado al Dr. Stephen Lowry, mi mentor y amigo.
PUNTOS CLAVE
Puntos clave
1. Los patrones moleculares asociados a lesiones endógenos (DAMP, damageassociated molecular patterns) se producen después de la lesión
hística y celular. Estas moléculas interactúan con los receptores celulares inmunes y no inmunes para iniciar una respuesta inflamatoria
sistémica “estéril” después de una lesión traumática grave.
2. En muchos casos, las moléculas DAMP son detectadas por receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors), que
son los mismos receptores que las células usan para detectar patógenos invasores. Esto explica en parte las manifestaciones clínicas de
inflamación sistémica observado en pacientes lesionados y/o septicémicos.
3. El sistema nervioso central recibe información con respecto a la inflamación inducida por lesiones a través de mediadores solubles, así como
proyecciones neuronales directas que transmiten información a las áreas reguladoras del cerebro. El reflejo neuroendocrino resultante
desempeña un importante papel modulador en la respuesta inmune.
4. Las señales inflamatorias activan respuestas de tensión celular clave (la respuesta de tensión oxidativa, la respuesta de la proteína de golpe de
calor, la respuesta de la proteína desplegada, autofagia, piroptosis), que sirven para movilizar las defensas y los recursos celulares en un intento
de restaurar la homeostasis.
5. Las células, los mediadores, los mecanismos de señalización y las vías que comprenden y regulan la respuesta inflamatoria sistémica están
interconectados y regulados de forma estrecha por los eventos transcripcionales, así como por los mecanismos epigenéticos, la modificación
postranslacional y la síntesis de microRNA.
6. El manejo de pacientes críticamente enfermos y lesionados se optimiza con el uso de terapia basada en evidencia y en algoritmos.
7. Las evaluaciones nutricionales, ya sean clínicas o de laboratorio, y la intervención deben considerarse en una disyuntiva temprana en todos los
pacientes de cirugía y críticamente enfermos.
DESCRIPCIÓN GENERAL: RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA ASOCIADA A LESIONES
La respuesta inflamatoria a las lesiones se produce como consecuencia de la liberación local o sistémica de moléculas “asociadas a la lesión” para
movilizar los recursos necesarios para la restauración de la homeostasis. Las lesiones menores al hospedador dan como resultado una respuesta
inflamatoria localizada que es transitoria y en la mayoría de los casos, beneficiosa. Las lesiones de mayor envergadura al hospedador siguen una
trayectoria diferente. Un subconjunto de estos pacientes morirá dentro de las 24 horas posteriores al ingreso en el hospital, y sucumbirá a una lesión
hístico agobiante y daño inmediato a los órganos. Con los avances en la atención prehospitalaria y el manejo mejorado del traumatismo, estas cifras
han disminuido. Un segundo subgrupo de pacientes que sufren un daño mayor al hospedador sucumbe por lesiones de órganos secundarios a
distancia del sitio de la lesión y mueren más tarde (semanas) en el ingreso hospitalario. Forman un porcentaje creciente de las muertes hospitalarias
relacionadas con el trauma. Una respuesta inflamatoria sistémica agobiante y desregulada a la lesión/hemorragia y los eventos asociados de
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isquemia/reperfusión se ha implicado como la causa de fallo multiorgánico en estos pacientes. Además, se ha relacionado con la supresión
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inmunológica que incrementa el riesgo de complicaciones infecciosas y resultados deficientes. Finalmente, se describió un tercer subgrupo,
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caracterizado por una estadía prolongada en la ICU, las evoluciones complicadas posteriores al alta y la incapacidad de retomar/recuperar el estado
previo a la lesión, y también se relacionó con la inflamación persistente y la inmunidad protectora del hospedador suprimida. El término inflamación
inflamatoria localizada que es transitoria y en la mayoría de los casos, beneficiosa. Las lesiones de mayor envergadura al hospedador siguen una
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trayectoria diferente. Un subconjunto de estos pacientes morirá dentro de las 24 horas posteriores al ingreso en el hospital, y sucumbirá a una lesión
hístico agobiante y daño inmediato a los órganos. Con los avances en la atención prehospitalaria y el manejo mejorado del traumatismo, estas cifras
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han disminuido. Un segundo subgrupo de pacientes que sufren un daño mayor al hospedador sucumbe por lesiones de órganos secundarios a
distancia del sitio de la lesión y mueren más tarde (semanas) en el ingreso hospitalario. Forman un porcentaje creciente de las muertes hospitalarias
relacionadas con el trauma. Una respuesta inflamatoria sistémica agobiante y desregulada a la lesión/hemorragia y los eventos asociados de
isquemia/reperfusión se ha implicado como la causa de fallo multiorgánico en estos pacientes. Además, se ha relacionado con la supresión
inmunológica que incrementa el riesgo de complicaciones infecciosas y resultados deficientes. Finalmente, se describió un tercer subgrupo,
caracterizado por una estadía prolongada en la ICU, las evoluciones complicadas posteriores al alta y la incapacidad de retomar/recuperar el estado
previo a la lesión, y también se relacionó con la inflamación persistente y la inmunidad protectora del hospedador suprimida. El término inflamación
persistente, inmunosupresión y síndrome catabólico (PICS, persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism syndrome) ha sido
aplicado a este grupo.1 Los datos recientes sugieren que los pacientes con lesiones graves que están destinados a morir a causa de sus lesiones, ya sea
al final del ingreso hospitalario o después del alta, se diferencian de los sobrevivientes sólo en el grado y la duración de su respuesta inflamatoria
aguda desregulada.1,2,3
Dado que el traumatismo es la principal causa de mortalidad y morbilidad en individuos menores de 45 años, es necesario comprender las vías
complejas que regulan la respuesta inflamatoria local y sistémica después de una lesión traumática grave para desarrollar estrategias terapéuticas
adecuadas y dirigidas que mejoren los resultados para estos pacientes.
En este capítulo, revisaremos lo que se sabe sobre los efectores celulares y solubles de la respuesta inflamatoria inducida por la lesión, cómo se
detectan, transducen y modulan las señales, y cómo su desregulación se asocia con alteraciones en el sistema inmunológico. También discutiremos
cómo estos eventos son monitoreados y regulados por el sistema nervioso central. Finalmente, revisaremos cómo las lesiones reprograman el
metabolismo celular, en un intento de movilizar las reservas de energía y estructurales para enfrentar el desafío de restaurar la homeostasis.
DETECCIÓN DE LA LESIÓN CELULAR
La deteccción de la lesión está mediada por miembros de la familia de patrones moleculares asociados a la
lesión
La lesión traumática activa al sistema inmunitario innato para producir una respuesta inflamatoria sistémica (SIR, systemic inflammatory response) en
un intento por limitar el daño y restaurar la homeostasis. Incluye dos respuestas generales: a) una respuesta proinflamatoria aguda que resulta del
reconocimiento innato del sistema inmunitario de los ligandos, y b) una respuesta antiinflamatoria que puede servir para modular la fase
proinflamatoria y dirigir un retorno a la homeostasis (fig. 2–1). Esto se acompaña de una supresión de la inmunidad adaptativa.4 En lugar de ocurrir de
forma secuencial, los datos recientes indican que las tres respuestas se inducen simultáneas y de manera rápida después de una lesión traumática
grave.3
Figura 2–1.
La respuesta sistémica posterior a la lesión puede seguir múltiples trayectorias. MOF (multiple organ failure) = falla orgánica múltiple; PICS = síndrome
de inflamación persistente, inmunosupresión y catabolismo; LTAC (longterm acute care facility) = instalación de cuidados agudos a largo plazo.
(Reproducido con permiso de Loftus TJ, Mira JC, OzrazgatBaslanti T, et al.: Sepsis and Critical Illness Research Center investigators: protocols and
standard operating procedures for a prospective cohort study of sepsis in critically ill surgical patients. BMJ Open. 2017 Agosto 1;7(7):e015136).
La respuesta sistémica posterior a la lesión puede seguir múltiples trayectorias. MOF (multiple organ failure) = falla orgánica múltiple; PICS = síndrome
de inflamación persistente, inmunosupresión y catabolismo; LTAC (longterm acute care facility) = instalación de cuidados agudos a largo plazo.
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(Reproducido con permiso de Loftus TJ, Mira JC, OzrazgatBaslanti T, et al.: Sepsis and Critical Illness Research Center investigators: protocols and
standard operating procedures for a prospective cohort study of sepsis in critically ill surgical patients. BMJ Open. 2017 Agosto 1;7(7):e015136).
El grado de la respuesta inflamatoria sistémica después del traumatismo es proporcional a la gravedad de la lesión y es un predictor
independiente de disfunción orgánica posterior y resultante de mortalidad. Trabajos recientes han proporcionado información sobre los mecanismos
mediante los cuales se produce la activación inmunológica en este entorno. Las características clínicas de la respuesta inflamatoria sistémica mediada
por lesión, caracterizadas por el aumento de la temperatura corporal, la frecuencia cardiaca, la respiración y el recuento de leucocitos, son similares a
las observadas con la infección (cuadro 2–1). Sin embargo, está ampliamente aceptado que la inflamación sistémica después de un traumatismo es
estéril, como resultado de las moléculas endógenas que se producen como consecuencia del daño hístico o la tensión fisiológica celular.5 Los
llamados patrones moleculares asociados a daños (DAMP) o alarmins interactúan con receptores celulares específicos que se encuentran tanto en la
superficie celular como de manera intracelular.6
Cuadro 2–1
Espectro clínico de infección y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)
TÉRMINO DEFINICIÓN
Infección Fuente identificable de invasión microbiana
SIRS Se cumplen dos o más de los siguientes criterios:
Temperatura ≥38 °C (100.4 °F) o ≤36 °C (96.8 °F)
Frecuencia cardiaca ≥90 latidos por minuto
Frecuencia respiratoria ≥20 respiraciones por minuto o Paco2 ≤32 mm Hg o ventilación mecánica
Recuento anormal de leucocitos (≥12 000/μL o ≤4 000/μL o ≥10% de formas de banda inmadura)
Sepsi Fuente identificable de infección + SIRS
Sepsis grave Sepsis + disfunción orgánica
Choque séptico Sepsis + colapso cardiovascular (que requiere apoyo vasopresor)
Paco2 (partial pressure of arterial carbon dioxide) = presión parcial de dióxido de carbono arterial.
Los DAMP por traumatismo son moléculas endógenas diversas de forma estructural que son activas de manera inmunológica. El cuadro 2–2 incluye
una lista parcial de los DAMP que se liberan de forma pasiva de células necróticas/lesionadas o activamente de células sometidas a tensión fisiológica
por regulación positiva o sobreexpresión. Una vez que están fuera de la célula, los DAMP promueven la activación de células inmunes innatas, así
como el reclutamiento y activación de células presentadoras de antígenos, que participan en la defensa del hospedador.7 El DAMP mejor caracterizado
con evidencia preclínica significativa para la liberación posterior al traumatismo, así como un vínculo directo a la respuesta inflamatoria sistémica, es
la proteína B1 del grupo de alta movilidad (HMGB1, highmobility group B1). También se presenta evidencia adicional de otras moléculas importantes
Paco2 (partial pressure of arterial carbon dioxide) = presión parcial de dióxido de carbono arterial.
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Los DAMP por traumatismo son moléculas endógenas diversas de forma estructural que son activas de manera inmunológica. El cuadro 2–2 incluye
una lista parcial de los DAMP que se liberan de forma pasiva de células necróticas/lesionadas o activamente de células sometidas a tensión fisiológica
por regulación positiva o sobreexpresión. Una vez que están fuera de la célula, los DAMP promueven la activación de células inmunes innatas, así
como el reclutamiento y activación de células presentadoras de antígenos, que participan en la defensa del hospedador.7 El DAMP mejor caracterizado
con evidencia preclínica significativa para la liberación posterior al traumatismo, así como un vínculo directo a la respuesta inflamatoria sistémica, es
la proteína B1 del grupo de alta movilidad (HMGB1, highmobility group B1). También se presenta evidencia adicional de otras moléculas importantes
de DAMP que participan en la inflamación posterior a la lesión.
Cuadro 2–2
Patrones moleculares asociados a la lesión (DAMP) y sus receptores
MOLÉCULA CON DAMP RECEPTOR PUTATIVO(S)
HMGB1 TLR (2,4,9), RAGE
Proteínas de choque térmico TLR2, TLR4, CD40, CD14, Siglecs
Proteína S100 TLR4, RAGE
ADN mitocondrial TLR9
Hialuronano TLR2, TLR4, CD44
Biglucano TLR2 y TLR4
Péptidos de formilo (mitocondriales) Receptor péptido de formilo 1
IL1α Receptor de IL1
Proteína B1 del grupo de alta movilidad
El DAMP mejor caracterizado en el contexto de la respuesta inflamatoria asociada a la lesión es la proteína del grupo B1 de alta movilidad. La (HMGB1)
es altamente conservada en todas las especies. Es una proteína cromosómica no histónica expresada de manera constitutiva que participa en una
variedad de eventos nucleares, incluida la reparación y transcripción del ADN. La señalización inflamatoria puede redirigir la HMGB1 al citosol tanto en
monocitos como en macrófagos, como resultado de la modificación postraduccional. La HMGB1 se libera de manera pasiva de células dañadas o
necróticas y se detecta con mucha rapidez en la circulación dentro de los 30 minutos posteriores a la lesión. También consigue secretarse activamente
a partir de células inmunocompetentes estimuladas por lipoproteínas derivadas de bacterias (p. ej., endotoxinas) o por citocinas inflamatorias (p. ej.,
factor de necrosis tumoral). Por ejemplo, los macrófagos liberan HMGB1 luego de la activación de los inflamasomas.8,9
Una vez fuera de la célula, se ha demostrado que HMGB1 señaliza a través de los receptores tipo Toll (TLR2, TLR4, TLR9), el receptor para productos
finales de glucosilación avanzada (RAGE), CD24 y otros. La activación de los TLR por HMGB1 ocurre principalmente en células mieloides, mientras que
se piensa que RAGE es el objetivo del receptor para HMGB1 en células endoteliales.
Las diversas respuestas biológicas proinflamatorias que resultan de la señalización HMGB1 incluyen: a) la liberación de citocinas y quimiocinas de
macrófagos/monocitos y células dendríticas; b) activación de neutrófilos y quimiotaxis; c) alteraciones en la función de barrera epitelial, incluida una
mayor permeabilidad, y d) aumento de la actividad procoagulante en las superficies plaquetarias; entre otros.10 Además, la unión de HMGB1 a TLR4
desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias que media el “comportamiento de enfermedad”.11
La función biológica de HMGB1 está regulada por su estado redox. Por ejemplo, se requiere un tiol en C106 para que HMGB1 promueva la liberación de
TNF de macrófagos, mientras que un enlace disulfuro entre C23 y C45 confiere propiedades proinflamatorias. Con las tres cisteínas en el estado tiol
(reducido), HMGB1 pierde su función DAMP, pero gana la capacidad de servir como mediador quimiotáctico. Es importante destacar que los cambios
entre los estados redox se han demostrado e indican que la dinámica del estado redox es un importante regulador de HMGB1.12
Los niveles de HMGB1 en humanos después de una lesión se correlacionan con la puntuación de gravedad de la lesión y la activación del
complemento, así como con aumentos en los mediadores inflamatorios circulantes, como el factor de necrosis tumoral.13 La administración exógena
de HMGB1 a animales normales produce fiebre, pérdida de peso, disfunción de la barrera epitelial, y posiblemente la muerte. Además, se ha
desencadena la liberación de citocinas proinflamatorias que media el “comportamiento de enfermedad”.11
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La función biológica de HMGB1 está regulada por su estado redox. Por ejemplo, se requiere un tiol en C106 para que HMGB1 promueva la liberación de
TNF de macrófagos, mientras que un enlace disulfuro entre C23 y C45 confiere propiedades proinflamatorias. Con las tres cisteínas en el estado tiol
(reducido), HMGB1 pierde su función DAMP, pero gana la capacidad de servir como mediador quimiotáctico. Es importante destacar que los cambios
entre los estados redox se han demostrado e indican que la dinámica del estado redox es un importante regulador de HMGB1.12
Los niveles de HMGB1 en humanos después de una lesión se correlacionan con la puntuación de gravedad de la lesión y la activación del
complemento, así como con aumentos en los mediadores inflamatorios circulantes, como el factor de necrosis tumoral.13 La administración exógena
de HMGB1 a animales normales produce fiebre, pérdida de peso, disfunción de la barrera epitelial, y posiblemente la muerte. Además, se ha
demostrado que la HMGB1 desempeña un papel importante en la inflamación estéril, traumatismo craneoencefálico (TBI, traumatic brain injury)
inducida por un modelo de lesión cortical, que provoca una lesión pulmonar aguda con aumento de la hemorragia alveolar, infiltración de neutrófilos
y una oxigenación deficiente. Esta lesión pulmonar aguda (ALI, acute lung injury) es acompañada de una duplicación de las concentraciones séricas de
HMGB1 junto con la evidencia de que las células cerebrales neocorticales eran una fuente de HMGB1 después de un TBI.14 Más recientemente, en un
modelo animal de choque hemorrágico, la liberación de HMGB1 del epitelio intestinal estaba vinculada a la lesión pulmonar aguda.15 Finalmente, se
ha demostrado que el incremento de los niveles plasmáticos de HMGB1 se correlaciona con la supresión inmunitaria y el aumento del riesgo de
infección en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores.16 La identificación del receptor para productos finales de glicación avanzada
como el receptor para HMGB1 en este entorno ha identificado una nueva estrategia terapéutica para mejorar la ALI después de un TBI.17
Un rol para los DAMP mitocondriales en la respuesta inflamatoria mediada por lesión
Las proteínas mitocondriales y/o el ADN pueden actuar como DAMP al desencadenar una respuesta inflamatoria a la necrosis celular y a la tensión. En
específico, el ADN mitocondrial (ADNmt) liberado a partir de mitocondrias lesionadas o disfuncionales conduce tanto a la activación del inflamasoma
como a la activación del estimulador de la vía del gen del interferón (STING, stimulator of interferon gene).18
Se ha demostrado que el ADNmt libre de células (cfmtDNA) es miles de veces mayor en pacientes con traumatismo en comparación con voluntarios
normales. Además, la inyección directa de lisados mitocondriales en un modelo animal causa daño remoto a órganos, incluyendo inflamación del
hígado y los pulmones.19 Estos datos sugieren que, con tensión celular o lesión hística, el ADNmtcf liberado de mitocondrias lesionadas/tensas
contribuye a la respuesta de inflamación estéril en pacientes lesionados. Desde una perspectiva evolutiva, dado que las mitocondrias eucariotas se
derivan del origen bacteriano, tendría sentido que conserven características bacterianas capaces de provocar una respuesta fuerte que está asociada
de manera típica con un desencadenante patogénico. Además, el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM, mitochondrial transcription factor A),
una proteína mitocondrial muy abundante, es funcional y estructuralmente homólogo a HMGB1. También se ha demostrado que se libera en altas
cantidades de las células lesionadas, donde actúa junto con el ADNmt para activar la señalización de TLR9.20
Después del traumatismo, los niveles de ADNmtcf parecen ser mayores en los no sobrevivientes en comparación con los sobrevivientes y se
correlacionan con el desarrollo tanto de SIRS como de sepsis después de la lesión.21,22 El ADNmtcf también se ha relacionado ex vivo e in vivo con la
formación de trampas extracelulares de neutrófilos, que también están asociadas con la inflamación estéril y son una posible causa de lesión hística
secundaria.23,24 La reducción de ADNmtcf, tal vez dirigiéndose a las enzimas capaces de digerir el ADNmt circulante es una opción terapéutica
atractiva para prevenir el desarrollo de complicaciones inflamatorias de traumatismo.25
Proteínas de choque térmico como DAMP
Las proteínas de choque térmico (HSP, heat shock proteins) son una familia grande y diversa de proteínas intracelulares que se expresan durante los
periodos de inflamación y tensión oxidativa o después de una lesión hística.26 Las HSP muy conservadas en todas las especies, funcionan como
chaperonas moleculares para monitorear y mantener el plegamiento apropiado de proteínas.27 Cumplen esta tarea a través de la promoción del
replegamiento de proteínas, la selección de proteínas mal plegadas para la degradación, o el secuestro de proteínas plegadas de forma parcial para el
movimiento a los compartimentos apropiados de membrana. Las HSP también son capaces de unirse a proteínas extrañas y por tanto, funcionan
como chaperonas intracelulares para ligandos como el ADN bacteriano y la endotoxina.
Se presume que las HSP protegen a las células de los efectos de la tensión traumática y, cuando son liberadas por las células dañadas, alertan al
sistema inmunitario del daño tisular activando la inmunidad tanto innata como adquirida.28 Las HSP también se liberan de las células intactas a través
de una vía secretora no clásica, ambas vías “lisosomas secretoras” como a través de la vía exosómica. Por ejemplo, los exosomas que contienen HSP70
se han implicado en la inflamación posterior al choque.29 Una vez fuera de la célula, las HSP libres logran unirse a los receptores de reconocimiento de
patrones (PRR), así como a otros receptores de la superficie celular, para modular la respuesta inflamatoria. Recientemente, se ha cuestionado el
papel de las propiedades proinflamatorias mediadas por HSP libres a través de TLR2 y TLR4, ya que se ha sugerido que la presencia de endotoxinas
contaminantes en preparaciones de HSP producidas por bacterias puede explicar al menos algunos de estos resultados de efectos inflamatorios.30
Sin embargo, la evidencia sugiere que las propiedades inmunoestimuladoras logran depender de cómo las HSP llegan fuera de la célula. En el
contexto de daño celular masivo o gran liberación de exosomas, las HSP pueden servir como DAMP proinflamatorios. Por el contrario, las HSP
Se presume que las HSP protegen a las células de los efectos de la tensión traumática y, cuando son liberadas por las células dañadas, alertan al
sistema inmunitario del daño tisular activando la inmunidad tanto innata como adquirida.28 Las HSP también se liberan de las células intactas a través
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de una vía secretora no clásica, ambas vías “lisosomas secretoras” como a través de la vía exosómica. Por ejemplo, los exosomas que contienen HSP70
se han implicado en la inflamación posterior al choque.29 Una vez fuera de la célula, las HSP libres logran unirse a los receptores de reconocimiento de
patrones (PRR), así como a otros receptores de la superficie celular, para modular la respuesta inflamatoria. Recientemente, se ha cuestionado el
papel de las propiedades proinflamatorias mediadas por HSP libres a través de TLR2 y TLR4, ya que se ha sugerido que la presencia de endotoxinas
contaminantes en preparaciones de HSP producidas por bacterias puede explicar al menos algunos de estos resultados de efectos inflamatorios.30
Sin embargo, la evidencia sugiere que las propiedades inmunoestimuladoras logran depender de cómo las HSP llegan fuera de la célula. En el
contexto de daño celular masivo o gran liberación de exosomas, las HSP pueden servir como DAMP proinflamatorios. Por el contrario, las HSP
liberadas por la secreción activa consiguen ejercer señales de amortiguación inmunes antiinflamatorias (cuadro 2–3).31,32 Se han identificado nuevos
receptores para HSP que son miembros de las lectinas similares a inmunoglobulinas que se unen al ácido siálico (siglecs), que logran explicar estos
efectos. Dos miembros de la familia, Siglec5 y Siglec14, con sitios de unión similares para HSP70, exhiben eventos intracelulares opuestos en
respuesta a la unión de HSP, ya sea pro (Siglec14) o anti(Siglec5) inflamatorio.33,34
Cuadro 2–3
Las funciones inmunomoduladoras de las proteínas de choque térmico (HSP)
UBICACIÓN CELULAR RECONOCIDA COMO DAMP FUNCIÓN INMUNOMODULATORIA
HSP90 Citoplasma, retículo Puede actuar como chaperona DAMP para activar la Se enlaza y optimiza la acción de la RNA

endoplásmico respuesta inmune innata polimerasa II para regular la transcripción del gen
Logra funcionar tanto dentro Estabiliza el receptor de glucocorticoides
como fuera de la célula Importante para el proceso y la expresión de
membrana de TLR
Las chaperonas incluyen IKK
Facilita la presentación del antígeno a las células
dendríticas
HSP70 Puede funcionar tanto La HSP70 exógena provoca el flujo de calcio celular, la Logra tener acciones antiinflamatorias cuando la

dentro como fuera de la activación de NFκB, la producción de citocinas expresión se incrementa
célula Inhibe la producción de citocinas mediada por TLR
El homólogo del retículo a través de NFκB
endoplásmico es BiP Reduce la capacidad de las células dendríticas
para la estimulación de linfocitos T
BiP secuestra proteínas importantes para la
respuesta de la proteína desplegada
HSP60 Mitocondria La HSP60 exógena inhibe la activación de NFκB Desempeña un papel en el tráfico de proteínas

intracelular
Modula síntesis de citocinas
BiP (binding immunoglobulin protein) = proteína de unión a inmunoglobulina; DAMP = patrón molecular asociado a la lesión; IKK (IκB kinase) = cinasa IκB; NFκB
(nuclear factorκB) = factor nuclear κB; TLR (Tolllike receptor) = receptor tipo Toll.
Desde una perspectiva clínica, se ha demostrado que las HSP extracelulares se elevan casi con inmediatez después de la lesión en pacientes
politraumatizados (hasta 10 veces más que lo normal) y el grado de elevación se correlaciona con la gravedad de la enfermedad.35 Además, en el
contexto de politraumatismo, se ha demostrado que los niveles plasmáticos de HSP70 se correlacionan de forma inversa con la expresión de HLADRA,
un marcador de inmunosupresión.36
Las moléculas de matriz extracelular actúan como DAMP
Un trabajo reciente ha explorado el papel de las proteínas de la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix) en la respuesta inflamatoria mediada
por TLR que sigue a una lesión hística. Estas moléculas, que se encuentran secuestradas en condiciones normales, logran liberarse en forma soluble
con digestión proteolítica de la ECM. Los proteoglucanos, glucosaminoglucanos y glucoproteínas, como la fibronectina, han sido implicados como
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actores clave en la interacción DAMP/TLR. En particular, se ha demostrado que los proteoglucanos activan los inflamasomas intracelulares que Page 6 / 91
desencadenan una inflamación estéril. Estas moléculas, que consisten en un núcleo proteínico con una o más cadenas de glucosaminoglucanos
unidas de forma covalente, pueden unirse a la membrana, secretarse o escindirse de forma proteolítica y desprenderse de la superficie celular.
un marcador de inmunosupresión.36
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Las moléculas de matriz extracelular actúan como DAMP
Un trabajo reciente ha explorado el papel de las proteínas de la matriz extracelular (ECM, extracellular matrix) en la respuesta inflamatoria mediada
por TLR que sigue a una lesión hística. Estas moléculas, que se encuentran secuestradas en condiciones normales, logran liberarse en forma soluble
con digestión proteolítica de la ECM. Los proteoglucanos, glucosaminoglucanos y glucoproteínas, como la fibronectina, han sido implicados como
actores clave en la interacción DAMP/TLR. En particular, se ha demostrado que los proteoglucanos activan los inflamasomas intracelulares que
desencadenan una inflamación estéril. Estas moléculas, que consisten en un núcleo proteínico con una o más cadenas de glucosaminoglucanos
unidas de forma covalente, pueden unirse a la membrana, secretarse o escindirse de forma proteolítica y desprenderse de la superficie celular.
El biglucano es uno de los primeros proteoglucanos que se describen como un ligando TLR.37 Consiste en un núcleo proteínico que contiene regiones
de repetición rico en leucina, con dos cadenas laterales de glucosaminoglucanos (GAG, glycosaminoglycan) (sulfato de condroitín o dermatán sulfato).
Mientras que el biglucano existe típicamente en una forma unida a la matriz, con una lesión hística se libera de la ECM en una forma soluble donde
interactúa con TLR2 o TLR4 para generar una respuesta inflamatoria inmediata.
Varias citocinas y quimiocinas proinflamatorias que incluyen el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) α y la interleucina (IL,
interleukin) 1β son moléculas efectoras corriente abajo de la señalización del biglucano/TLR2/4. Entre estos, el mecanismo autónomo mediado por
biglucanos de síntesis y secreción de IL1β madura es único. Por lo general, la liberación de IL1β madura de la célula requiere dos señales: una que se
necesita para iniciar la síntesis (mediada por TLR2/4), y la otra para procesar proIL1β a su forma madura (mediada por inflamasoma). ¿Cómo es
posible que el biglucano proporcione ambas señales? La evidencia actual indica que cuando el biglucano soluble se une al TLR, sirve con
simultaneidad como un ligando para un receptor purinérgico, lo que facilita la activación del inflamasoma requerida para el procesamiento de IL1β.38
Estos datos apoyan la idea de que las señales mediadas por DAMP pueden iniciar una respuesta inflamatoria robusta.
Proteínas S100 como DAMP
Las proteínas S100 son un grupo de proteínas de unión al calcio que participan en la regulación del calcio intracelular. Hay al menos 25 miembros
identificados hasta la fecha, con diversas funciones que dependen del tipo de célula. Si bien la regulación y gestión del almacenamiento de calcio es
una función primaria de las proteínas S100, las funciones especializadas adicionales incluyen la organización del citoesqueleto, el tráfico de proteínas
y la regulación transcripcional. Se agrupan de forma flexible según su capacidad funcional: aquellas que funcionan de manera exclusiva dentro de la
célula, fuera de la célula o en ambas ubicaciones.8,39
De manera similar a las proteínas HMGB1 y HSP, las proteínas S100 se liberan pasivamente de las células dañadas, así como de forma activa por la vía
no clásica de los mecanismos de secreción de proteínas. Por ejemplo, S100A8/A9 (también llamado calprotectina) es liberado por los neutrófilos y
macrófagos activados, aunque los mecanismos exactos que regulan la liberación activa de proteínas S100 siguen sin estar claros.40 Además, la
secreción de S100A8/A9 está vinculada a la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET, neutrophil extracellular traps), una matriz fibrilar
de ADN y proteínas granulares que se extruyen a partir de neutrófilos activados y que cumplen una función antimicrobiana.41 Similar a la función de la
proteína HMGB1, S100 se pueden modular por su estado redox.
El S100A8/A9 extracelular funciona como un agonista endógeno para unir TLR4 y RAGE y actúa como un mediador proinflamatorio fuerte. Logra
inducir tanto la producción de citocina inflamatoria y la activación de la migración de leucocitos, así como induce la apoptosis y la autofagia en
distintos tipos de células. S100A8/A9 aumenta después del politraumatismo y en algunos estudios, los niveles más altos de S100A8/A9 se han
correlacionado con la supervivencia del paciente.9 El trabajo más reciente en una segunda cohorte de pacientes con lesiones intensas (ISS mediana de
39) mostró que los pacientes con lesiones más graves demostraron un aumento general significativamente menor en S100A8/A9 en comparación con
los otros pacientes, y que los niveles más bajos de S100A8/A9 fueron asociados con riesgo infeccioso.42
Una segunda proteína de la familia S100, S100B, se expresa altamente en astrocitos y es un biomarcador importante para traumatismo
craneoencefálico. Cuando se evalúa dentro de las 3 horas de la lesión, es un marcador altamente sensible que es útil para identificar a los pacientes
con TBI leve que no requieren imágenes.43 En una reciente cohorte de 100 pacientes con traumatismo craneoencefálico grave, los niveles séricos de
S100B fueron más altos de forma significativa en aquellos pacientes que tuvieron un resultado desfavorable 3 meses después de la lesión en
comparación con aquellos que tuvieron una buena recuperación. Los pacientes que murieron también tenían niveles de S100B significativamente más
altos que los sobrevivientes.8,44
El hemo como DAMP
El hemo es el residuo de unión al oxígeno que se encuentra en la hemoglobina y otras hemoproteínas en el músculo y las mitocondrias. Es una
molécula muy altamente conservada compuesta por un anillo de tetrapirrol que rodea a un solo hierro. Cuando los eritrocitos están dañados, se
libera hemoglobina, donde está unida por proteínas plasmáticas como la haptoglobina. A su vez, los complejos de hemoglobinahaptoglobina son
eliminados por el sistema reticuloendotelial en el hígado y el bazo para formar bilirrubina como producto final. Cuando la cantidad de hemoglobina
libre excede la capacidad de unión de la haptoglobina y otras proteínas de unión especializadas, se une libremente a otras proteínas plasmáticas
comparación con aquellos que tuvieron una buena recuperación. Los pacientes que murieron también tenían niveles de S100B significativamente más
altos que los sobrevivientes.8,44
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El hemo como DAMP
El hemo es el residuo de unión al oxígeno que se encuentra en la hemoglobina y otras hemoproteínas en el músculo y las mitocondrias. Es una
molécula muy altamente conservada compuesta por un anillo de tetrapirrol que rodea a un solo hierro. Cuando los eritrocitos están dañados, se
libera hemoglobina, donde está unida por proteínas plasmáticas como la haptoglobina. A su vez, los complejos de hemoglobinahaptoglobina son
eliminados por el sistema reticuloendotelial en el hígado y el bazo para formar bilirrubina como producto final. Cuando la cantidad de hemoglobina
libre excede la capacidad de unión de la haptoglobina y otras proteínas de unión especializadas, se une libremente a otras proteínas plasmáticas
donde consigue oxidarse con facilidad. En última instancia, esto puede resultar en la liberación del grupo hemo protésico de la hemoglobina,
generando hemo lábil, que es un prooxidante.45
Los experimentos in vitro demuestran que el hemo lábil induce la activación celular, a través de los procesos dependientes de TLR4 y el inflamasoma,
lo que resulta en la liberación de citocinas.46,47 Por otra parte, la activación de los neutrófilos inducida por el hemo conduce a la liberación de trampas
extracelulares (NET) a través de un mecanismo dependiente de las especies reactivas del oxígeno.48 Sin embargo, a diferencia de los otros DAMP
analizados, el hemo lábil también logra tener efectos citotóxicos directos en las células mediante una interacción directa con los fosfolípidos de
membrana y la catálisis de peroxidación de membrana lipídica, lo que lleva a la muerte celular programada. En los macrófagos, el hemo lábil puede
inducir necroptosis, en lugar de apoptosis.45
Los DAMP son ligandos para los receptores de reconocimiento de patrones
La respuesta inflamatoria que ocurre después de una lesión traumática es similar a la observada con la exposición al patógeno. No es sorprendente
que los receptores citoplásmicos y los de superficie que median la respuesta inmune innata a la infección microbiana también se hayan implicado en
la activación de la inflamación estéril. En apoyo de esta idea, se han identificado genes que están desregulados agudamente en respuesta a un ligando
microbiano administrado a voluntarios humanos y en respuesta a una lesión traumática en una gran población de pacientes.49 Las clases de
receptores que son importantes para detectar células dañadas y los desechos celulares son parte del grupo más grande de receptores de
reconocimiento de patrones codificados en la línea germinal (PRR). Los ligandos mejor descritos para estos receptores son los componentes
microbianos, los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogenassociated molecular patterns). Los PRR del sistema inmunitario
innato son variados e incluyen receptores tipo Toll (TLR), receptores de lectina dependientes del calcio (tipo C), (CLR, [Ctype] lectin receptors) el
dominio de unión a nucleótidos, proteínas que contienen repeticiones ricas en leucina (NBDLRR, nucleotidebinding domain, leucinerich repeat)
(NLR; también receptores tipo [NOD, nucleotidebinding and oligomerization domain]), receptores para productos finales de glucación avanzada
(RAGE, receptors for advanced glycation endproducts), y receptores tipo (RIG, retinoic acidinducible gene) I (RLR, RIG like receptors). Tras la ligadura
del receptor, la señalización intracelular modula los eventos transcripcionales y postraduccionales necesarios para la defensa del hospedador
mediante la coordinación de la síntesis y liberación de citocinas y quimiocinas para iniciar o suprimir la respuesta inflamatoria. La mejor
descripción de estos receptores, los TLR, NLR, CLR y RAGE, se analizan en la siguiente sección.
2 Receptores tipo Toll
Los receptores tipo Toll son proteínas transmembrana de tipo 1 conservadas evolutivamente que son las PRR mejor caracterizadas en células de
mamíferos. Se identificaron por primera vez en Drosophila, donde una mutación en el gen Toll llevó a su identificación como un componente clave en
su defensa inmunológica contra la infección por hongos. El primer TLR humano, TLR4, se identificó poco después. Ahora, se han identificado más de
10 miembros de la familia de TLR humanos, con ligandos distintos que incluyen componentes de lípidos, carbohidratos, péptidos y ácidos nucleicos
de varios patógenos. Los TLR se expresan por células inmunes y no inmunes. Al principio, se pensaba que la expresión de TLR estaba aislada en
células presentadoras de antígenos profesionales, tales como células dendríticas y macrófagos. Sin embargo, el mRNA para miembros de la familia
TLR se ha detectado en la mayoría de las células del linaje mieloide, así como en las células NK.50 Además, la activación de las células T aumenta su
expresión de TLR e induce su supervivencia y expansión clonal. La participación directa de TLR en las células Treg promueve su expansión y las
reprograma para diferenciarse en células T cooperadoras, que a su vez proporciona ayuda a las células efectoras. Además, las células B expresan un
subconjunto distinto de la familia TLR que determina su capacidad para responder a los DAMP; sin embargo, la importancia de la expresión
restringida de TLR en estas células aún no está clara.
Todos los TLR consisten en un dominio de unión a ligando, caracterizado por múltiples repeticiones ricas en leucina (LRR, leucinerich repeats), y un
carboxiterminal, dominio intracelular tipo Toll/interleucina (IL) 1 (TIR, Toll/interleukin). Los dominios LRR reconocen a los PAMP bacterianos y virales
en el entorno extracelular (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR11) o en los endolisosomas (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 y TLR10). Si bien el papel de los TLR
en la sepsis ha sido bien descrito, los datos más recientes indican que un subconjunto de los TLR, en particular, los TLR4, también reconocen los
51 Entre los ligandos de DAMP para TLR de superficie se encuentran HMGB1, HSP, proteínas S100 y
DAMP liberados de células y tejidos lesionados.
otras más. Los ligandos de TLR endosómicos incluyen ADNmt y otras proteínas mitocondriales.
Lo que sabemos sobre los eventos de señalización del TLR se ha derivado en gran medida de la respuesta mediada por TLR a patógenos bacterianos.
restringida de TLR en estas células aún no está clara.
leucinerich repeats), y un
Todos los TLR consisten en un dominio de unión a ligando, caracterizado por múltiples repeticiones ricas en leucina (LRR, Access Provided by:
carboxiterminal, dominio intracelular tipo Toll/interleucina (IL) 1 (TIR, Toll/interleukin). Los dominios LRR reconocen a los PAMP bacterianos y virales
en el entorno extracelular (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 y TLR11) o en los endolisosomas (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 y TLR10). Si bien el papel de los TLR
en la sepsis ha sido bien descrito, los datos más recientes indican que un subconjunto de los TLR, en particular, los TLR4, también reconocen los
DAMP liberados de células y tejidos lesionados.51 Entre los ligandos de DAMP para TLR de superficie se encuentran HMGB1, HSP, proteínas S100 y
otras más. Los ligandos de TLR endosómicos incluyen ADNmt y otras proteínas mitocondriales.
Lo que sabemos sobre los eventos de señalización del TLR se ha derivado en gran medida de la respuesta mediada por TLR a patógenos bacterianos.
Sin embargo, se acepta en gran medida que los adaptadores intracelulares requeridos para la transmisión de señales por los TLR se conservan y
utilizan para la percepción de “daño” de ligandos endógenos (“propios”).52,53 La estructura del dominio intracelular de los TLR está altamente
conservada y se caracteriza por un dominio de homología de Toll/IL1R citoplasmático (TIR). La unión del ligando al receptor da como resultado un
dímero del receptor, ya sea un homodímero (p. ej., TLR4/TLR4) o un heterodímero (p. ej., TLR2/TLR1), que recluta varias proteínas adaptadoras a los
dominios TIR a través de la interacción TIRTIR.54 Con una excepción (TLR3), la proteína adaptadora universal central para el complejo de señalización
de TLR es el factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88), un miembro de la subfamilia del receptor de interleucina1. El MyD88 funciona a través del
reclutamiento de un segundo adaptador que contiene TIR, la proteína tipo adaptador MyD88 (Mal, también denominada proteína adaptadora que
contiene el receptor tipo Toll/interleucina1, o TIRAP) en el contexto de la señalización TLR4 y TLR2, que sirve como puente entre MyD88 y TLR
activados para iniciar la transducción de señales. Es interesante que la función del adaptador de Mal requiera la escisión de la porción carboxiterminal
de la proteína por la caspasa1, un efector clave del inflamasoma.55 Este hallazgo sugiere una importante sinergia entre los TLR y el inflamasoma que
puede potenciar la señalización mediada por el TLR.
La señalización a través de la vía dependiente de MyD88 ocurre una vez que el receptor está unido a la superficie celular.54 La unión, la dimerización y
el reclutamiento del complejo MyD88/Mal dan como resultado la activación de numerosas proteínas cinasas citoplásmicas, incluidas las cinasas
asociadas al receptor de IL1, lo que resulta en una interacción con el factor 6 asociado con el receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF6, tumor
necrosis factor receptor–associated factor 6). TRAF6, una ubiquitina ligasa E3, forma un complejo con otras dos proteínas, que juntas activan el
complejo que con posterioridad fosforila la cinasa IκB (IKK)β y las MAP cinasas (MAPK, MAP kinases). En última instancia, la fosforilación de IκB
conduce a su degradación, que libera NFκB y permite su translocación al núcleo y la transcripción de los genes blanco de NFκB. Con
simultaneidad, la activación de la MAP cinasa es crítica para la activación del factor de transcripción de la proteína activadora1 (AP1, activator
protein1) y por tanto, para la producción de citocinas inflamatorias.
Otras dos proteínas adaptadoras que contienen el dominio TIR, el βinterferón inductor de adaptador que contiene TIR (TRIF TIRdomaincontaining
adapterinducing interferon) y la molécula adaptadora relacionada con TRIF (TRAM, TRIFrelated adaptor molecule), son importantes para los eventos
de señalización de TLR que están involucrados en las vías de señalización independientes de MyD88, activadas por TLR3 y TLR4. Una distinción de la
señalización TLR dependiente e independiente de MyD88 es que la transducción de TLR4/TRIF comienza después de que el complejo de señalización
se internaliza en endosomas. La ruta independiente de MyD88 actúa a través de TRIF para activar NFκB, similar a la ruta dependiente de MyD88. Sin
embargo, el TRIF también puede reclutar otras moléculas de señalización para fosforilar el factor regulador de interferón 3 (IRF3, interferon
regulatory factor 3), que induce la expresión de los genes de IFN de tipo I.54
El inicio de la transcripción por activación de TLR conduce a la regulación positiva de una gran cohorte de genes blanco que incluyen los interferones α
y β (IFN α/β, interferons α and β), la óxido nítrico sintasa 2 (NOS2A, nitric oxide synthase 2) y el factor de necrosis tumoral (TNF), que desempeñan
funciones críticas al iniciar respuestas inmunitarias innatas a la lesión celular y la tensión. Dada la importancia de la activación de TLR de la respuesta
inmune innata para la homeostasis inmune, no es sorprendente que el proceso esté estrechamente regulado. La señalización de TLR se controla a
múltiples niveles, tanto postranscripcionalmente mediante ubiquitinación, fosforilación y acciones de microRNA que afectan la estabilidad del mRNA,
como por la localización de los TLR y sus complejos de señalización dentro de la célula.
La expresión de TLR aumenta de forma significativa después de una lesión traumática contusa.50,51 Un estudio reciente de pacientes sometidos a
procedimientos quirúrgicos de “alto riesgo” examinó los parámetros inmunitarios, incluida la expresión de TLR, que se asociaron con el desarrollo de
SIRS. Los investigadores demostraron que los pacientes que desarrollaron SIRS posoperatorio mostraron un aumento de la expresión de TLR4 y TLR5
en un subgrupo de monocitos CD14+ en comparación con aquellos pacientes con una recuperación sin complicaciones.56 Además, la regulación
positiva de TLR en estos pacientes se asoció con una mayor expresión de IL6. De forma curiosa, los autores plantean la hipótesis de que, antes de la
operación, es posible que un subconjunto de monocitos ya esté preparado para actuar de esta manera y por tanto, consigue identificar un grupo de
pacientes vulnerables.
La familia de receptores similares a dominios de oligomerización de unión a nucleótidos [NLR (NOD, nucleotidebinding
oligomerization domain) ]
Los receptores similares a dominios de oligomerización de unión a nucleótidos (NLR) son una gran familia de proteínas compuestas por PRR
intracelulares que detectan moléculas tanto endógenas (DAMP) como exógenas (PAMP) para desencadenar la activación inmune innata. La mejor
caracterizada de las NLR es la familia NLR que contiene el dominio pirina 3 (NLRP3, NLR family pyrin domaincontaining 3), que se expresa altamente
positiva de TLR en estos pacientes se asoció con una mayor expresión de IL6. De forma curiosa, los autores plantean la hipótesis de que, antes de la
operación, es posible que un subconjunto de monocitos ya esté preparado para actuar de esta manera y por tanto, consigue identificar un grupo de
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pacientes vulnerables.
La familia de receptores similares a dominios de oligomerización de unión a nucleótidos [NLR (NOD, nucleotidebinding
oligomerization domain) ]
Los receptores similares a dominios de oligomerización de unión a nucleótidos (NLR) son una gran familia de proteínas compuestas por PRR
intracelulares que detectan moléculas tanto endógenas (DAMP) como exógenas (PAMP) para desencadenar la activación inmune innata. La mejor
caracterizada de las NLR es la familia NLR que contiene el dominio pirina 3 (NLRP3, NLR family pyrin domaincontaining 3), que se expresa altamente
en leucocitos de sangre periférica. Forma el componente clave “sensitivo” del complejo inflamasoma multiproteínico más grande, que está
compuesto por NLRP3; la proteína adaptadora tipo speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD (ASC); y la proteína efectora, caspasa 1.57 La
activación del inflamasoma NLRP3 está estrechamente regulada, tanto de forma transcripcional como a nivel postraduccional. Un evento de
presentación inicial (típicamente a través de señales TLR/factor nuclear [NF, nuclear factor] κB) regula por incremento la expresión de NLRP3. El
receptor reside entonces en el citoplasma en una forma inactiva debido a una interacción interna entre dos dominios adyacentes. Cuando los DAMP
fagocitados son detectados por NLRP3, este segundo evento libera la autorrepresión. La proteína puede oligomerizar y reclutar a otros miembros
complejos. El resultado neto es la autoactivación de procaspasa 1 a caspasa 1. Este evento es fundamental para todas las vías de señalización de
inflamasomas conocidos.57,58 Los productos de caspasa1 se ensamblan para formar la enzima convertidora de IL1 (ICE, IL1 converting enzyme), que
corta las proformas de IL1β, IL18 e IL33 para formar sus formas maduras activas requeridas para la secreción de la célula.59
Las citocinas activadas por inflamasoma, IL1β e IL18, son moléculas proinflamatorias potentes que promueven respuestas inmunitarias clave
esenciales para la defensa del hospedador. Tanto IL1β como IL18 carecen de una secuencia señal, que por lo general es necesaria para la secreción
de proteínas celulares. Más de 20 proteínas, además de IL1β e IL18, se someten a una secreción de proteínas no convencional independiente
del ER y Golgi, incluidas varias moléculas de DAMP.60 En la actualidad, no se conocen los mecanismos responsables de la secreción de proteínas no
convencionales; sin embargo, el proceso también es evidente en la levadura en condiciones de tensión celular. Tiene sentido evolutivo que un
mecanismo para una rápida secreción de proteínas almacenadas esenciales para la respuesta a la tensión sea altamente conservado.
La evidencia sugiere que las variaciones genéticas en el gen NLRP3 podrían afectar la magnitud de las respuestas inflamatorias inmunes después de
un traumatismo. Se encontró que los polimorfismos de un solo nucleótido dentro del gen NLRP3 se asociaron con un mayor riesgo de sepsis y MODS
en pacientes con traumatismos mayores.61 En un modelo animal de lesión por quemadura, se detectó una activación temprana de inflamasomas en
una variedad de células inmunes (células NK, las células T CD4/CD8 y las células B), según lo determinado por la evaluación de la escisión de la caspasa
1 por citometría de flujo.62 Además, la inhibición de la actividad de la caspasa 1 in vivo produce una mayor mortalidad por quemaduras, lo que sugiere
que la activación del inflamasoma puede desempeñar un papel protector no anticipado en la respuesta del hospedador a la lesión que logra estar
relacionada con el incremento de la producción de citocinas específicas.
El traumatismo del CNS induce la activación del inflamasoma en el sistema nervioso. Además, los exosomas que contienen carga de proteína
inflamosoma se secretan en el líquido cefalorraquídeo y logran detectarse en pacientes con TBI.63 En un modelo animal de TBI, impacto cortical
controlado, los exosomas que contienen proteínas inflamasoma se detectan en el suero y parecen estar vinculados a TBI relacionado con lesión
pulmonar aguda.64
Lectina tipo C y receptores tipo lectina
Los macrófagos y las células dendríticas poseen receptores que detectan las moléculas liberadas por las células dañadas o moribundas para
recuperar y procesar los antígenos para la presentación de las células T. Una familia clave de receptores que dirige este proceso es la lectina de tipo C
(CLR, Ctype lectin receptor) y la familia de receptores tipo C de la lectina (CTLR, Ctype lectinlike receptor) que incluye la selectina y las familias de
receptores de manosa. CLR y CTLR se unen a los carbohidratos en forma dependiente de calcio (CLR) e independiente (CTLR). Los CLR, mejor descritos
para la detección de PAMP, también pueden actuar para promover la endocitosis y el aclaramiento de los desechos celulares, que logran procesarse y
presentarse a las células T.65,66 El reconocimiento del receptor CTLR de DAMP de origen intracelular, como la Factina y la ribonucleoproteína SAP130,
logra desencadenar múltiples vías de señalización que conducen a NFκB, interferón de tipo I (IFN) y/o activación de inflamasoma. La expresión de
CTLR, MINCLE (macrophageinducible Ctype lectin), (lectina de tipo C inducida por macrófagos), aumenta después de la exposición a estímulos
proinflamatorios o tensión celular. Cuando MINCLE detecta autolesiones en asociación con lesiones por isquemiareperfusión, promueve la
producción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y óxido nítrico.67
Receptor para productos finales de glucación avanzada (RAGE, receptor for advanced glycation end products)
Otro jugador clave en la respuesta inflamatoria estéril a la lesión es el receptor transmembrana, el receptor para productos finales de glucación
avanzada, o RAGE. Altamente conservado en todas las especies, el RAGE es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas que se expresa de
forma constitutiva en niveles altos en el pulmón, con expresión baja/ausente en otros tipos de células adultas. Sin embargo, los estímulos
proinflamatorios y la presencia de ligandos RAGE pueden aumentar la expresión de RAGE en células inmunes como los neutrófilos, macrófagos y
CTLR, MINCLE (macrophageinducible Ctype lectin), (lectina de tipo C inducida por macrófagos), aumenta después de la exposición a estímulos
proinflamatorios o tensión celular. Cuando MINCLE detecta autolesiones en asociación con lesiones por isquemiareperfusión, promueve la
producción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y óxido nítrico.67 Access Provided by:
Receptor para productos finales de glucación avanzada (RAGE, receptor for advanced glycation end products)
Otro jugador clave en la respuesta inflamatoria estéril a la lesión es el receptor transmembrana, el receptor para productos finales de glucación
avanzada, o RAGE. Altamente conservado en todas las especies, el RAGE es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas que se expresa de
forma constitutiva en niveles altos en el pulmón, con expresión baja/ausente en otros tipos de células adultas. Sin embargo, los estímulos
proinflamatorios y la presencia de ligandos RAGE pueden aumentar la expresión de RAGE en células inmunes como los neutrófilos, macrófagos y
linfocitos.68 El RAGE también existe como una forma soluble (sRAGE, soluble RAGE) compuesta sólo por el dominio extracelular, que logra unirse y
secuestrar ligandos de RAGE, sin eventos de señalización consecuentes.
El RAGE se une a diversos ligandos, incluidos HMGB1 y S100, así como a componentes de la matriz extracelular como el colágeno. Como receptor, el
RAGE reconoce la estructura tridimensional de sus ligandos que le permiten unirse a un repertorio diverso de moléculas, independientemente de su
secuencia de aminoácidos.
La señalización a través del RAGE está mediada por múltiples vías que conducen a la activación transcripcional y la liberación de mediadores
proinflamatorios.69 Los modelos animales han vinculado el RAGE a la lesión pulmonar aguda en los modelos de isquemiareperfusión.70 En estudios
clínicos, los niveles elevados del sRAGE se han relacionado con la ventilación mecánica prolongada después del trasplante de pulmón, así como
peores resultados después de una lesión pulmonar aguda asociada a TBI.42 Es muy problabe que estos eventos representen un papel para un eje
HMGB1RAGE en estos procesos patológicos.
Moléculas solubles de reconocimiento de patrones: las pentraxinas68
Las moléculas solubles de reconocimiento de patrones (PRM, patterns recognition molecules) son un grupo de moléculas diversas de manera
molecular que comparten un modo de acción conservado definido por la activación del complemento, la aglutinación y neutralización y la
opsonización. Lo mejor descrito de las PRM son las pentraxinas. Las PRM se pueden sintetizar en sitios de lesión e inflamación por macrófagos y
células dendríticas, mientras que los neutrófilos logran almacenar PRM y liberarlos con mucha rapidez después de la activación. Además, los tejidos
epiteliales (el hígado en particular) sirven como una fuente de reservorio para la liberación de masa sistémica. La pentraxina corta, proteína C
reactiva (CRP, Creactive protein), fue la primera PRM identificada. La proteína amiloide sérica (SAP, serum amyloid protein), que tiene una similitud
de secuencia del 51% con la CRP humana, también contiene la firma molecular de pentraxina. Los niveles plasmáticos de CRP y SAP son bajos (≤3
mg/L) en circunstancias normales. Sin embargo, la CRP es sintetizada por el hígado en respuesta a la interleucina6, lo que incrementa los niveles
séricos más de 1 000 veces. Por tanto, la CRP se considera parte de la respuesta de la proteína de fase aguda en humanos. Por esta razón, la
proteína C reactiva se ha estudiado como un marcador de la respuesta proinflamatoria en muchos entornos clínicos, como apendicitis, vasculitis y
colitis ulcerativa. CRP y SAP son moléculas inmunes antiguas que comparten muchas propiedades funcionales con anticuerpos: se unen a
polisacáridos bacterianos, componentes de la ECM, células apoptóticas y materiales nucleares, así como a las tres clases de receptores Fcγ (FcγR, Fcγ
receptors). Ambas moléculas también participan en la activación y regulación de las vías del complemento. De esta manera, las pentraxinas cortas
pueden vincular las células inmunitarias con el sistema del complemento.71
Finalmente, hay datos significativos para respaldar el papel de la pentraxina 3 (PTX3, pentraxin 3), un miembro de la familia de las pentraxinas, en la
respuesta inflamatoria “estéril” asociada con tensión fisiológica celular. Mientras que la CRP se produce únicamente en el hígado, la PTX3 es
producida por varias células en los tejidos periféricos, incluidas las células inmunes. Las concentraciones plasmáticas de PTX3 aumentan con rapidez
en diversas afecciones inflamatorias, incluida la sepsis. Además, en un reciente estudio prospectivo de pacientes politraumatizados, las
concentraciones séricas de PTX3 estaban muy elevadas, alcanzando un máximo de 24 horas. Además, las concentraciones de PTX3 en el momento del
ingreso se asociaron con la gravedad de la lesión, mientras que las concentraciones séricas de PTX3 más altas 24 horas después del ingreso se
correlacionaron con una menor probabilidad de supervivencia.72
REGULACIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DE LA INFLAMACIÓN EN RESPUESTA A LA
LESIÓN
El sistema nervioso central (CNS, central nervous system) se comunica con el cuerpo a través de sistemas ordenados de neuronas motoras y
sensoriales, que reciben e integran información para generar una respuesta coordinada. En lugar de ser un órgano privilegiado desde el punto de
vista inmune, un trabajo reciente indica que el CNS recibe información con respecto a la inflamación inducida por lesiones, tanto a través de
mediadores solubles como mediante proyecciones neuronales directas que transmiten información a las áreas reguladoras del cerebro (fig. 2–2).
¿Cómo el CNS percibe la inflamación? Los DAMP y las moléculas inflamatorias transmiten señales estimulantes al CNS a través de múltiples vías.
Por ejemplo, las moléculas de señalización inflamatorias solubles de la periferia pueden llegar a las neuronas y las células gliales de forma directa a
través del endotelio fenestrado de los órganos circunventriculares (CVO, circumventricular organs) o a través de una barrera hematoencefálica
permeable en entornos patológicos después de un traumatismo craneoencefálico.73 Además, los estímulos logran interactuar con los receptores
El sistema nervioso central (CNS, central nervous system) se comunica con el cuerpo a través de sistemas ordenados de neuronas motoras y
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sensoriales, que reciben e integran información para generar una respuesta coordinada. En lugar de ser un órgano privilegiado desde el punto de
vista inmune, un trabajo reciente indica que el CNS recibe información con respecto a la inflamación inducida por lesiones, tanto a través de
mediadores solubles como mediante proyecciones neuronales directas que transmiten información a las áreas reguladoras del cerebro (fig. 2–2).
¿Cómo el CNS percibe la inflamación? Los DAMP y las moléculas inflamatorias transmiten señales estimulantes al CNS a través de múltiples vías.
Por ejemplo, las moléculas de señalización inflamatorias solubles de la periferia pueden llegar a las neuronas y las células gliales de forma directa a
través del endotelio fenestrado de los órganos circunventriculares (CVO, circumventricular organs) o a través de una barrera hematoencefálica
permeable en entornos patológicos después de un traumatismo craneoencefálico.73 Además, los estímulos logran interactuar con los receptores
ubicados en las células endoteliales del cerebro para generar una variedad de mediadores proinflamatorios (citocinas, quimiocinas, moléculas de
adhesión, proteínas del sistema del complemento y receptores inmunes) que afectan de forma directa al parénquima cerebral. No es sorprendente
que esta respuesta sea contrarrestada por una potente señalización antiinflamatoria, una parte de la cual es proporcionada por el eje HPA y la
liberación de glucocorticoides sistémicos. Los estímulos inflamatorios en el CNS producen cambios de comportamiento, como aumento del sueño,
letargo, disminución del apetito y la característica más común de la infección, la fiebre.
Figura 2–2.
Asa neural que transmite mensajes de lesión localizada en el cerebro (núcleo del tracto solitario). El cerebro sigue con una liberación de hormonas
(hormona adrenocorticotrópica [ACTH, adrenocorticotropic hormone], glucocorticoides) en la circulación sistémica y por respuesta simpática. La
respuesta vagal induce con mucha rapidez la liberación de acetilcolina dirigida al sitio de la lesión para reducir la respuesta inflamatoria provocada
por los inmunocitos activados. Esta respuesta vagal ocurre en tiempo real y es específica del sitio. EPI (epinephrine) = epinefrina; IL1 = interleucina1;
NOREPI (norepinephrine) = norepinefrina; TNF = factor de necrosis tumoral. (Adaptado con el permiso de Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature.
2002, 19 al 26 de diciembre;420(6917):853–859).
La información sobre la inflamación periférica y el daño hístico también se puede transmitir al cerebro a través de las fibras nerviosas aferentes, en
particular las del nervio vago.74 Estas fibras aferentes logran interconectarse con las neuronas que se proyectan al hipotálamo para modular el eje
HPA. Además, los impulsos del nervio vago aferentes modulan las células en el tallo cerebral, en el núcleo motor dorsal del vago, a partir del cual se
originan los impulsos eferentes parasimpáticos preganglionares. Los axones de estas células, que comprenden el componente visceromotor del
nervio vago, forman un “reflejo inflamatorio” que se retroalimenta a la periferia para regular los eventos de señalización inflamatoria.75 La
observación mecánica en el “reflejo inflamatorio” fue proporcionada por la observación en varios sistemas de modelos experimentales, que la
estimulación vagal redujo la producción de citocinas proinflamatorias del bazo.75,76 Este efecto dependió tanto de las señales eferentes vagales como
de las fibras nerviosas catecolaminérgicas esplénicas que se originaron en el plexo celiaco y terminaron en el área rica en linfocitos T del bazo. Las
fibras eferentes vagales que terminaban en el ganglio celiaco fueron encontradas en sinapsis en los cuerpos celulares de los nervios esplénicos
catecolaminérgicos. La estimulación vagal dio como resultado la activación de estos nervios adrenérgicos, lo que resultó en la activación de los
receptores β2adrenérgicos en un subconjunto de linfocitos T que producen acetilcolina (ACh, acetylcholine). La ACh liberada de esta población de
linfocitos T se dirige a los receptores nicotínicos α7 (α7nAChR, α7 nicotinic ACh receptors) expresados por macrófagos esplénicos.77 La ligación del
receptor ACh de macrófagos bloquea la activación celular, inhibe la producción de citocinas y desplaza los macrófagos hacia un fenotipo
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antiinflamatorio M2. Además, la unión del receptor ACh inhibe la señalización intracelular, incluida la translocación nuclear del NFκB y la activación
del inflamasoma. En un modelo de choque hemorrágico en rata con reperfusión, la estimulación del nervio vago después de la lesión resultó en una
estimulación vagal redujo la producción de citocinas proinflamatorias del bazo.75,76 Este efecto dependió tanto de las señales eferentes vagales como
de las fibras nerviosas catecolaminérgicas esplénicas que se originaron en el plexo celiaco y terminaron en el área rica en linfocitos T del bazo. Las
fibras eferentes vagales que terminaban en el ganglio celiaco fueron encontradas en sinapsis en los cuerpos celulares de los nervios esplénicos
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catecolaminérgicos. La estimulación vagal dio como resultado la activación de estos nervios adrenérgicos, lo que resultó en la activación de los
receptores β2adrenérgicos en un subconjunto de linfocitos T que producen acetilcolina (ACh, acetylcholine). La ACh liberada de esta población de
linfocitos T se dirige a los receptores nicotínicos α7 (α7nAChR, α7 nicotinic ACh receptors) expresados por macrófagos esplénicos.77 La ligación del
receptor ACh de macrófagos bloquea la activación celular, inhibe la producción de citocinas y desplaza los macrófagos hacia un fenotipo
antiinflamatorio M2. Además, la unión del receptor ACh inhibe la señalización intracelular, incluida la translocación nuclear del NFκB y la activación
del inflamasoma. En un modelo de choque hemorrágico en rata con reperfusión, la estimulación del nervio vago después de la lesión resultó en una
disminución de la respuesta inflamatoria a la hemorragia.78
Respuesta neuroendocrina a la lesión
La lesión traumática produce una señalización neuroendocrina compleja desde el cerebro que sirve para mejorar la defensa inmunológica y movilizar
con rapidez los sustratos necesarios para satisfacer necesidades energéticas y estructurales esenciales. Las dos vías neuroendocrinas principales que
orquestan la respuesta del hospedador son el eje hipotálamohipófisissuprarrenal (HPA, hypothalamicpituitaryadrenal), que produce la
liberación de hormonas glucocorticoides y el sistema nervioso simpático, que produce la liberación de catecolaminas, epinefrina (EPI) y
norepinefrina (NE). Casi todas las hormonas del eje HPA influyen en la respuesta fisiológica a la lesión y la tensión (cuadro 2–4), pero algunas tienen
una influencia directa en la respuesta inflamatoria o el impacto clínico inmediato se resaltan aquí, incluyendo la hormona del crecimiento (GH, growth
hormone), el factor inhibidor de macrófagos (MIF macrophage inhibitory factor), la aldosterona y la insulina.
Cuadro 2–4
Hormonas reguladas por el sistema hipotálamo, hipofisario y autonómico
Regulación hipotalámica
Hormona liberadora de corticotropina
Hormona liberadora de tirotropina
Hormona liberadora de hormona del crecimiento
Hormona liberadora de hormona luteinizadora
Regulación de la hipófisis anterior
Hormona adrenocorticotropica
Cortisol
Hormona estimuladora de tiroides
Tiroxina
Triiodotironina
Hormona del crecimiento
Gonadotrofinas
Hormonas sexuales
Factor de crecimiento similar a la insulina
Somatostatina
Prolactina
Endorfinas
Regulación de la hipófisis posterior
Vasopresina
Oxitocina
Sistema autonómico
Norepinefrina
Epinefrina
Aldosterona
Sistema reninaangiotensina
Insulina
liberación de hormonas glucocorticoides y el sistema nervioso simpático, que produce la liberación de catecolaminas, epinefrina (EPI) y
norepinefrina (NE). Casi todas las hormonas del eje HPA influyen en la respuesta fisiológica a la lesión y la tensión (cuadro 2–4), pero algunas tienen
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una influencia directa en la respuesta inflamatoria o el impacto clínico inmediato se resaltan aquí, incluyendo la hormona del crecimiento (GH, growth
hormone), el factor inhibidor de macrófagos (MIF macrophage inhibitory factor), la aldosterona y la insulina.
Cuadro 2–4
Hormonas reguladas por el sistema hipotálamo, hipofisario y autonómico
Regulación hipotalámica
Hormona liberadora de corticotropina
Hormona liberadora de tirotropina
Hormona liberadora de hormona del crecimiento
Hormona liberadora de hormona luteinizadora
Regulación de la hipófisis anterior
Hormona adrenocorticotropica
Cortisol
Hormona estimuladora de tiroides
Tiroxina
Triiodotironina
Gonadotrofinas
Hormonas sexuales
Factor de crecimiento similar a la insulina
Somatostatina
Prolactina
Endorfinas
Regulación de la hipófisis posterior
Vasopresina
Oxitocina
Sistema autonómico
Norepinefrina
Epinefrina
Aldosterona
Sistema reninaangiotensina
Insulina
Glucagón
Encefalinas
El eje hipotálamohipófisissuprarrenal
Uno de los principales mecanismos por los cuales el cerebro responde a la tensión fisiológica asociado con la lesión es a través de la activación del eje
hipotálamohipófisissuprarrenal (HPA). Después de la lesión, la hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotrophinreleasing hormone) se
secreta del núcleo paraventricular (PVN, paraventricular nucleus) del hipotálamo. Esta acción está mediada en parte por las citocinas circulantes
producidas como resultado de la respuesta inmune innata a la lesión. Estos incluyen el factor de necrosis tumoral α (TNFα, tumor necrosis factorα),
IL1β, IL6 y los interferones de tipo I (IFNα/β). Las citocinas que se producen como resultado de la respuesta inmune adaptativa (IL2 e IFNγ) también
son capaces de aumentar la liberación de cortisol. La vía aferente nerviosa directa a través de las fibras vagales aferentes que se interconectan con las
neuronas que se proyectan hacia el hipotálamo también consigue desencadenar la liberación de CRH. La CRH actúa en la hipófisis anterior para
estimular la secreción de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) en la circulación sistémica. Curiosamente, las citocinas que actúan sobre el
hipotálamo también son capaces de estimular la liberación de ACTH desde la hipófisis anterior, de modo que pueden producirse elevaciones
Uno de los principales mecanismos por los cuales el cerebro responde a la tensión fisiológica asociado con la lesión es a través de la activación del eje
hipotálamohipófisissuprarrenal (HPA). Después de la lesión, la hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotrophinreleasing hormone
Access Provided by: ) se
secreta del núcleo paraventricular (PVN, paraventricular nucleus) del hipotálamo. Esta acción está mediada en parte por las citocinas circulantes
producidas como resultado de la respuesta inmune innata a la lesión. Estos incluyen el factor de necrosis tumoral α (TNFα, tumor necrosis factorα),
IL1β, IL6 y los interferones de tipo I (IFNα/β). Las citocinas que se producen como resultado de la respuesta inmune adaptativa (IL2 e IFNγ) también
son capaces de aumentar la liberación de cortisol. La vía aferente nerviosa directa a través de las fibras vagales aferentes que se interconectan con las
neuronas que se proyectan hacia el hipotálamo también consigue desencadenar la liberación de CRH. La CRH actúa en la hipófisis anterior para
estimular la secreción de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) en la circulación sistémica. Curiosamente, las citocinas que actúan sobre el
hipotálamo también son capaces de estimular la liberación de ACTH desde la hipófisis anterior, de modo que pueden producirse elevaciones
marcadas de ACTH y cortisol que son proporcionales en magnitud a la gravedad de la lesión. Además, el dolor, la ansiedad, la vasopresina, la
angiotensina II, la colecistocinina, el péptido intestinal vasoactivo y las catecolaminas contribuyen a la liberación de ACTH en el paciente lesionado.
La ACTH actúa sobre la zona fasciculada de las glándulas suprarrenales para sintetizar y secretar glucocorticoides (fig. 2–3). El cortisol es el principal
glucocorticoide en los seres humanos y es esencial para la supervivencia durante la tensión fisiológica significativa. El aumento resultante en los
niveles de cortisol luego de un traumatismo tiene varias acciones antiinflamatorias importantes.
Figura 2–3.
Síntesis de esteroides a partir del colesterol. La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) es un regulador principal de la síntesis de esteroides. Los
productos finales son mineralocorticoides, glucocorticoides y esteroides sexuales.
El cortisol provoca sus muchas acciones a través de un receptor citosólico, el receptor de glucocorticoides (GR, glucocorticoid receptor). Debido a que
es soluble en lípidos, el cortisol puede difundirse a través de la membrana plasmática para interactuar con su receptor, que se encuentra secuestrado
en el citoplasma en un complejo con proteínas de golpe de calor (fig. 2–4). Tras la unión del ligando, el GR se activa y consigue emplear varios
mecanismos para modular eventos de transcripción y señalización de genes proinflamatorios, con un efecto antiinflamatorio “neto”.79 Por ejemplo, el
complejo GR activado logra interactuar con factores de transcripción para secuestrarlos en el citoplasma, promover su degradación o inhibirlos a
través de otros mecanismos. Los genes blanco afectados incluyen citocinas proinflamatorias, factores de crecimiento, moléculas de adhesión y óxido
nítrico. Además, los glucocorticoides pueden afectar de manera negativa el acceso del factor de transcripción, el factor nuclearκB (NFκB), a las
regiones promotoras de sus genes blanco mediante un mecanismo que involucra a la histona desacetilasa 2. De esta manera, los glucocorticoides
consiguen inhibir un importante mecanismo por el cual la ligadura de TLR induce la expresión del gen proinflamatorio.80 El complejo GR también logra
unirse a secuencias de nucleótidos específicas (denominadas elementos de respuesta a glucocorticoides) para promover la transcripción de genes,
que tienen funciones antiinflamatorias. Estos incluyen interleucina10 y antagonistas del receptor de interleucina1. Además, la activación del
complejo de GR logra influir de forma indirecta en la actividad de TLR a través de una interacción con vías de señalización tales como la proteína cinasa
activada por mitógenos y las vías de cinasa1 activadas por el factor de crecimiento transformante (TAK1, transforming growth factor–activated kinase
1). Finalmente, un informe reciente demostró que los objetivos de GC atacan el supresor de la señalización de citocinas 1 (SOCS1, suppressor of
cytokine signaling 1) y los interferones de tipo 1 para regular los eventos de señalización inducidos por TLR.81
Figura 2–4.
Esquema simplificado del transporte de esteroides hacia el núcleo. Las moléculas de esteroides (S) se difunden con facilidad a través de las
membranas citoplásmicas. De manera intracelular, los receptores (R) se vuelven inactivos al ser acoplados a la proteína de golpe de calor (HSP).
Cuando S y R se unen, HSP se disocia, y el complejo SR entra en el núcleo, donde el complejo SR induce la transcripción del ADN, lo que resulta en la
síntesis de proteínas. mRNA (messenger RNA) = RNA mensajero.
cytokine signaling 1) y los interferones de tipo 1 para regular los eventos de señalización inducidos por TLR.81 Universidad del Magdalena
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Figura 2–4.
Esquema simplificado del transporte de esteroides hacia el núcleo. Las moléculas de esteroides (S) se difunden con facilidad a través de las
membranas citoplásmicas. De manera intracelular, los receptores (R) se vuelven inactivos al ser acoplados a la proteína de golpe de calor (HSP).
Cuando S y R se unen, HSP se disocia, y el complejo SR entra en el núcleo, donde el complejo SR induce la transcripción del ADN, lo que resulta en la
síntesis de proteínas. mRNA (messenger RNA) = RNA mensajero.
La insuficiencia suprarrenal representa un síndrome clínico resaltado en gran medida por cantidades inadecuadas de cortisol y aldosterona
circulantes. En lo clásico, la insuficiencia suprarrenal se describe en pacientes con glándulas suprarrenales atróficas causadas por la administración
de esteroides exógenos que se someten a una tensión fisiológica como una intervención quirúrgica. Luego, estos pacientes manifiestan signos y
síntomas como taquicardia, hipotensión, debilidad, náuseas, vómitos y fiebre. Sin embargo, ahora es evidente que la lesión traumática grave asociada
con una respuesta proinflamatoria prolongada puede aumentar el riesgo de insuficiencia crítica de corticosteroides relacionada con la enfermedad, o
CIRCI.
En el contexto posterior a la lesión, el CIRCI describe un fenómeno en el que una respuesta proinflamatoria exagerada se asocia con una respuesta
adrenocortical contundente.82 Los factores que se han relacionado con el CIRCI incluyen la desregulación del eje HPA con la síntesis adrenal alterada
del cortisol, el metabolismo del cortisol alterado y la resistencia del tejido a los corticosteroides con actividad inadecuada del receptor de
glucocorticoides. Como consecuencia, los niveles de cortisol resultan insuficientes para la intensidad de la tensión. Los investigadores han
determinado que el CIRCI en pacientes con traumatismo ocurre con más frecuencia de lo que se pensaba previamente.83 En un estudio reciente, el
CIRCI ocurrió en 38 de 70 pacientes con lesiones múltiples. En la mayoría de los casos, el diagnóstico se realizó dentro de las primeras 48 horas
posteriores a la lesión.84 Los hallazgos de laboratorio en insuficiencia suprarrenal incluyen hipoglucemia por disminución de la gluconeogénesis,
hiponatremia por insuficiencia de la reabsorción tubular renal de sodio e hipercalcemia por disminución de la caliuresis. Las pautas recomendadas
para diagnosticar CIRCI incluyen medir el cortisol delta (cambio en el cortisol basal a los 60 minutos <9 µg/dL) después de la administración de
cosintropina (250 µg) y un cortisol al azar de plasma <10 µg/dL. Las estrategias de tratamiento siguen siendo controvertidas en el contexto del
trauma.85,86
El factor inhibidor de la migración de macrófagos modula la función del cortisol
El factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) es una citocina proinflamatoria expresada por una variedad de células y tejidos, incluyendo la
adenohipófisis, los macrófagos y los linfocitos T. El MIF también se clasifica como una quimiocina atípica que se une al receptor CXC4.87 Se han
descrito varias funciones importantes del MIF en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas y en la inflamación, lo que apoya la idea de que la
MIF puede funcionar para contrarrestar la actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides.88 Por ejemplo, se ha informado que el MIF desempeña un
papel central en la exacerbación de la inflamación asociada con la lesión pulmonar aguda, donde se ha detectado en los pulmones afectados y en los
macrófagos alveolares. También se ha informado que el MIF lleva a cabo la regulación positiva en la expresión del receptor similar a Toll 4 (TLR4, Toll
like receptor 4) en macrófagos,89 y se detectó un aumento temprano en el MIF plasmático en pacientes con lesiones graves y se encontró que se
correlacionaba con la translocación NFκB y el estallido respiratorio en PMN derivado de pacientes gravemente heridos. Por otra parte, se demostró
que los pacientes que no sobrevivieron presentaban concentraciones séricas de MIF más altas en una etapa temprana después de la lesión, que
aquellos pacientes que sobrevivieron.90 Estos datos sugieren que modificar el MIF a moléculas pequeñas inhibidoras disponibles consigue ser una
nueva estrategia terapéutica para prevenir la activación temprana de PMN y el fallo orgánico subsiguiente en pacientes con lesiones graves.
Hormona del crecimiento, factor de crecimiento similar a la insulina y grelina
La hormona del crecimiento (GH) es una neurohormona expresada en lo principal por la glándula hipofisaria que tiene efectos metabólicos e
papel central en la exacerbación de la inflamación asociada con la lesión pulmonar aguda, donde se ha detectado en los pulmones afectados y en los
macrófagos alveolares. También se ha informado que el MIF lleva a cabo la regulación positiva en la expresión del receptor similar a Toll 4 (TLR4,
Universidad del Magdalena Toll
like receptor 4) en macrófagos,89 y se detectó un aumento temprano en el MIF plasmático en pacientes con lesiones graves y se encontró que se
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correlacionaba con la translocación NFκB y el estallido respiratorio en PMN derivado de pacientes gravemente heridos. Por otra parte, se demostró
que los pacientes que no sobrevivieron presentaban concentraciones séricas de MIF más altas en una etapa temprana después de la lesión, que
aquellos pacientes que sobrevivieron.90 Estos datos sugieren que modificar el MIF a moléculas pequeñas inhibidoras disponibles consigue ser una
nueva estrategia terapéutica para prevenir la activación temprana de PMN y el fallo orgánico subsiguiente en pacientes con lesiones graves.
Hormona del crecimiento, factor de crecimiento similar a la insulina y grelina
La hormona del crecimiento (GH) es una neurohormona expresada en lo principal por la glándula hipofisaria que tiene efectos metabólicos e
inmunomoduladores. La GH promueve la síntesis de proteínas y la resistencia a la insulina al tiempo que mejora la movilización de las reservas de
grasa. La secreción de GH está aumentada por la hormona liberadora de GH hipotalámica y por somatostatina. La GH ejerce en lo principal sus efectos
corriente abajo a través de la interacción directa con los receptores de la GH y a través de la síntesis hepática mejorada del factor de crecimiento tipo
insulina 1 (IGF1, insulinlike growth factor1), un factor de crecimiento anabólico que se sabe que mejora la tasa metabólica, la función de la mucosa
intestinal y pérdida proteica tras lesión traumática. Menos de 5% de IGF1 circula libre en el plasma, con el resto unido en lo principal a una de las seis
proteínas de unión a IGF (IGFBP, IGFbinding proteins), la mayoría a IGFBP3. En el hígado, el IGF1 estimula la síntesis de proteínas y la
gluconeogénesis; en el tejido adiposo, aumenta la captación de glucosa y la utilización de lípidos; y en músculo estriado, media la captación de glucosa
y la síntesis de proteínas. Además de sus efectos sobre el metabolismo celular, la GH aumenta la actividad fagocítica de los inmunocitos a través del
aumento de la producción de superóxido lisosómico. También incrementa la proliferación de poblaciones de linfocitos T.91
El estado catabólico que sigue a una lesión grave se ha relacionado con la supresión del eje de la hormona de crecimiento IGFIGFBP, ya que la
enfermedad crítica se asocia con una disminución de los niveles circulantes de IGF1. No es sorprendente, la administración de GH humana
recombinante exógena (rhGH, recombinant human GH) se ha estudiado en un ensayo clínico y aleatorizado de pacientes críticos en los que se asoció
con un aumento de la mortalidad, una dependencia prolongada del respirador mecánico y una mayor susceptibilidad a las infecciones.92 Más
recientemente, los niveles circulantes de GH fueron examinados al ingreso en 103 pacientes adultos en estado crítico. En este estudio, los niveles de
GH circulante aumentaron alrededor de siete veces en los 24 no sobrevivientes en comparación con los sobrevivientes, y fueron un predictor
independiente de mortalidad, junto con las puntuaciones de APACHE II/SAPS II. En claro contraste, el efecto de la administración de rhGH en niños
gravemente quemados, tanto de forma aguda como posterior a un tratamiento prolongado, ha demostrado ser beneficioso. Los pacientes pediátricos
con quemaduras que recibieron rhGH demostraron un crecimiento notablemente mejorado y una masa corporal magra, mientras que el
hipermetabolismo se atenuó de manera significativa.93 Este hallazgo se asoció con aumentos significativos de la GH sérica, IGFI y IGFBP3.
La grelina, un ligando natural para el receptor del secretagogo de GH 1a (GHSR1a, GHsecretagogue receptor 1a), es un estimulante del apetito que es
secretado por el estómago. El GHSR1a se expresa en una variedad de tejidos en diferentes concentraciones, incluidas las células inmunes, los
linfocitos B y T, y los neutrófilos. La grelina parece desempeñar un papel en la promoción de la secreción de GH y en la homeostasis de la glucosa, el
metabolismo de los lípidos y la función inmunológica. En un modelo de isquemia/reperfusión intestinal de roedores, la administración de grelina
inhibe la liberación de citocinas proinflamatorias, reduce la infiltración de neutrófilos, mejora la disfunción de la barrera intestinal, atenúa las lesiones
de los órganos y mejora la supervivencia. Es interesante que este efecto depende de un nervio vago intacto, y que la inyección intracerebroventricular
de grelina también era protectora.94 Estos datos sugieren que el efecto de la grelina está mediado a través del sistema nervioso central, con mucha
probabilidad a través del “antiinflamatorio colinérgico”. Se demostraron niveles altos de grelina en pacientes críticos en comparación con controles
sanos, a pesar de la presencia de marcadores inflamatorios. Además, los altos niveles de grelina fueron un factor predictivo positivo de supervivencia
en la ICU en pacientes septicémicos, comparando resultados anteriores de modelos animales. Según estos datos, la grelina parece ejercer efectos
antiinflamatorios que están mediados por diversas vías. Un trabajo reciente ha relacionado la grelina con una nueva vía mediada por la regulación
positiva de la proteína 2 desacoplada (UCP2, uncoupling protein 2), en particular en el contexto de un traumatismo craneoencefálico.95
El papel de las catecolaminas en la inflamación posterior a la lesión
La activación del sistema nervioso simpático inducida por una lesión produce la secreción de acetilcolina de las fibras simpáticas preganglionares que
inervan la médula suprarrenal. La médula suprarrenal es un caso especial de inervación autonómica y se considera una neurona posganglionar
modificada. Por tanto, la señalización de acetilcolina a las células cromafines residentes asegura que una oleada de adrenalina de epinefrina (EPI) y
norepinefrina (NE) tenga lugar en la circulación que está estrechamente regulada por los mecanismos central y periférico. Los niveles circulantes de
EPI y NE son de tres a cuatro veces elevados, un efecto que persiste durante un tiempo prolongado. La liberación de EPI se puede modular mediante la
regulación transcripcional de la feniletanolamina Nmetiltransferasa (PNMT, phenylethanolamine Nmethyltransferase), que cataliza el último paso de
la vía de biosíntesis de catecolamina que metila NE para formar EPI. La transcripción PNMT, un paso clave en la regulación de la producción de
epinefrina, se activa en respuesta a la tensión fisiológica y la hipoxia hística por el factor inducible por hipoxia 1α (HIF1A, hypoxiainducible factor 1α).
La liberación de catecolamina prepara casi con mucha inmediatez al cuerpo para la respuesta de “lucha o huida” con efectos bien descritos en los
sistemas cardiovascular y pulmonar, y en el metabolismo. Estos incluyen aumento de la frecuencia cardiaca, contractilidad miocárdica, velocidad de
conducción y presión arterial; la redirección del flujo sanguíneo al músculo estriado; aumento del metabolismo celular en todo el cuerpo, y la
movilización de la glucosa desde el hígado a través de glucogenólisis, gluconeogénesis, lipólisis y cetogénesis. Para agravar la hiperglucemia
norepinefrina (NE) tenga lugar en la circulación que está estrechamente regulada por los mecanismos central y periférico. Los niveles circulantes de
EPI y NE son de tres a cuatro veces elevados, un efecto que persiste durante un tiempo prolongado. La liberación de EPI se puede modular mediante la
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regulación transcripcional de la feniletanolamina Nmetiltransferasa (PNMT, phenylethanolamine Nmethyltransferase), que cataliza el último paso de
la vía de biosíntesis de catecolamina que metila NE para formar EPI. La transcripción PNMT, un paso clave en la regulación de la producción de
epinefrina, se activa en respuesta a la tensión fisiológica y la hipoxia hística por el factor inducible por hipoxia 1α (HIF1A, hypoxiainducible factor 1α).
La liberación de catecolamina prepara casi con mucha inmediatez al cuerpo para la respuesta de “lucha o huida” con efectos bien descritos en los
sistemas cardiovascular y pulmonar, y en el metabolismo. Estos incluyen aumento de la frecuencia cardiaca, contractilidad miocárdica, velocidad de
conducción y presión arterial; la redirección del flujo sanguíneo al músculo estriado; aumento del metabolismo celular en todo el cuerpo, y la
movilización de la glucosa desde el hígado a través de glucogenólisis, gluconeogénesis, lipólisis y cetogénesis. Para agravar la hiperglucemia
resultante, la liberación de insulina se reduce principalmente a través de la estimulación de los receptores pancreáticos adrenérgicos α. La
hiperglucemia, como se discutirá, contribuye a la respuesta proinflamatoria y a la disfunción mitocondrial.
El objetivo de esta respuesta de catecolamina bien orquestada es restablecer y mantener la homeostasis de los sistemas, incluido el sistema inmune
innato. Las catecolaminas circulantes pueden influir de manera directa en la producción de citocinas inflamatorias.96 Los datos indican que los niveles
basales de EPI condicionan la actividad y la capacidad de respuesta de las células secretoras de citocinas, lo que consigue explicar una gran
variabilidad interindividual en los perfiles de citocinas innatas observados después de la lesión. Se ha encontrado que la administración de epinefrina
a dosis más altas inhibe la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa in vivo y aumenta la producción de la citocina antiinflamatoria
interleucina IL10.97 Además, estudios in vitro indican que las concentraciones de tensión fisiológica de los glucocorticoides y la epinefrina actuando
en conjunto, pueden inhibir la producción de IL12, un potente estimulador de las respuestas Th1. Además, se ha demostrado que in vitro disminuye
la producción de citocinas Th1 y aumenta la producción de citocinas Th2 en un grado significativamente mayor en comparación con cualquiera de las
hormonas suprarrenales sola. Por tanto, las catecolaminas secretadas por la suprarrenal, en especial la epinefrina, desempeñan un papel tanto en la
regulación de las citocinas proinflamatorias innatas como en las respuestas Th adaptativas, y logran actuar junto con el cortisol durante la respuesta
de la lesión para modular la actividad de las citocinas.98
¿Cómo se explican estos efectos? Está bien establecido que una variedad de células inmunes humanas (p. ej., células mononucleares, los macrófagos y
los granulocitos expresan receptores adrenérgicos que son miembros de la familia de receptores acoplados a proteínas G que actúan a través de la
activación de segundos mensajeros intracelulares como el cAMP (cyclic adenosine monophosphate) y el influjo de iones de calcio (se analiza con más
detalle en la siguiente sección). Estos segundos mensajeros logran regular una variedad de funciones de las células inmunitarias, incluida la liberación
de citocinas y quimiocinas inflamatorias.
El sistema nervioso simpático también tiene propiedades inmunomoduladoras directas a través de su inervación de tejidos linfoides que contienen
células inmunes en reposo y activadas. La proximidad de las terminaciones nerviosas simpáticas a las células inmunitarias que responden a los
antígenos (p. ej., en el bazo) permite que una alta concentración de norepinefrina se localice dentro del microentorno de las células inmunitarias
activadas por antígeno. La norepinefrina logra interactuar con los receptores β2adrenérgicos expresados por los linfocitos CD4+ T y B, muchos de los
cuales también expresan receptores α2adrenérgicos. Además, se ha detectado la expresión de catecolamina endógena en estas células (tanto las
células T CD4+ CD25+ como los fagocitos), al igual que la maquinaria para la síntesis de catecolamina. Por ejemplo, los monocitos contienen mRNA
inducible para las enzimas generadoras de catecolamina, tirosinahidroxilasa y dopaminaβhidroxilasa, y hay datos que sugieren que las células
pueden regular su propia síntesis de catecolamina en respuesta a estímulos extracelulares. La liberación de NE por las céluas inmunes proporciona
una manera en que las células logran ejercer una regulación adicional de la activación de células inflamatorias. Por ejemplo, las células dendríticas
maduras expresan ambos tipos de receptores adrenérgicos α y β funcionales (AR, adrenergic receptor), al igual que los monocitos y los macrófagos
derivados de monocitos, mientras que las células B y las células Th1 expresan β2AR exclusivamente.99 La exposición de las PBMC a la NE desencadena
un perfil genético distinto que indica una modulación de la función de las células Th. Por tanto, la estimulación de los resultados de AR en eventos de
señalización variados para regular tanto el fenotipo de las células inmunitarias como la función de las células maduras.100
Aldosterona
La aldosterona es un mineralocorticoide liberado por la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal. Se une al receptor mineralocorticoide (MR,
mineralocorticoid receptor) de las células principales en el conducto colector del riñón, donde puede estimular la expresión de los genes implicados
en la reabsorción de sodio y la excreción de potasio para regular el volumen extracelular y la presión arterial. También se ha demostrado que los
receptores de mineralocorticoides (MR) tienen efectos sobre el metabolismo celular y la inmunidad. Por ejemplo, estudios recientes muestran que la
aldosterona interfiere con las vías de señalización de la insulina y reduce la expresión de los factores sensibilizadores a la insulina, la adiponectina y el
receptorγ activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ, peroxisome proliferator activated receptorγ), que contribuyen a la resistencia a la
insulina. En el sistema inmunológico, se ha demostrado que los monocitos, linfocitos, células dendríticas y neutrófilos poseen un MR que se une a la
aldosterona con alta especificidad, regulando el flujo de sodio y potasio, así como el inhibidor del activador de plasminógeno y la expresión de phox
p22 en estas células.101 En las células dendríticas, la activación del MR por la aldosterona induce la secreción de citocinas proinflamatorias. Además, la
aldosterona inhibe la activación de NFκB mediada por citocinas en los neutrófilos, que también poseen un MR funcional.
Insulina
en la reabsorción de sodio y la excreción de potasio para regular el volumen extracelular y la presión arterial. También se ha demostrado que los
receptores de mineralocorticoides (MR) tienen efectos sobre el metabolismo celular y la inmunidad. Por ejemplo, estudios recientes muestran que la
aldosterona interfiere con las vías de señalización de la insulina y reduce la expresión de los factores sensibilizadores a la insulina, la adiponectina y el
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receptorγ activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ, peroxisome proliferator activated receptorγ), que contribuyen a la resistencia a la
insulina. En el sistema inmunológico, se ha demostrado que los monocitos, linfocitos, células dendríticas y neutrófilos poseen un MR que se une a la
aldosterona con alta especificidad, regulando el flujo de sodio y potasio, así como el inhibidor del activador de plasminógeno y la expresión de phox
p22 en estas células.101 En las células dendríticas, la activación del MR por la aldosterona induce la secreción de citocinas proinflamatorias. Además, la
aldosterona inhibe la activación de NFκB mediada por citocinas en los neutrófilos, que también poseen un MR funcional.
Insulina
La hiperglucemia y la resistencia a la insulina son características de lesiones y enfermedades críticas debido a los efectos catabólicos de los
mediadores circulantes, incluidas las catecolaminas, el cortisol, el glucagón y la hormona del crecimiento. El aumento de estos factores proglucémicos
circulantes, en particular epinefrina, induce la glucogenólisis, lipólisis y aumento de la producción de lactato independiente del oxígeno disponible en
un proceso que se denomina “glucólisis aerobia”. Aunque hay un aumento en la producción de insulina al mismo tiempo, la tensión fisiológica intensa
se asocia con mucha frecuencia con la resistencia a la insulina, lo que lleva a una disminución de la captación de glucosa en el hígado y la periferia
que contribuye a la hiperglucemia aguda. La insulina es una hormona secretada por el páncreas, que media en el estado anabólico del hospedador a
través de la glucogénesis hepática y la glucólisis, la captación periférica de glucosa, la lipogénesis y la síntesis de proteínas.102
El receptor de insulina (IR, insulin receptor) se expresa ampliamente y consta de dos isoformas, que pueden formar homodímeros o heterodímeros
con unión a insulina. La dimerización conduce a la autofosforilación del receptor y la activación de la actividad intrínseca de tirosina cinasa. Los
eventos de señalización descendentes dependen del reclutamiento de las proteínas adaptadoras, el sustrato del receptor de insulina (IRS1, insulin
receptor substrate) y Shc al IR. La resistencia sistémica a la insulina es muy probable que se debe a señales proinflamatorias, que modulan la
fosforilación de IRS1 para afectar su función.
La hiperglucemia durante la enfermedad crítica predice un aumento de la mortalidad en pacientes con traumatismos críticos.103 Puede modular la
respuesta inflamatoria al alterar las funciones de los leucocitos y las disminuciones resultantes de la fagocitosis, la quimiotaxis, la adhesión y las
actividades de estallido respiratorio se asocian con un mayor riesgo de infección. Además, la administración de glucosa produce un rápido aumento
en la activación de NFκB y en la producción de citocinas proinflamatorias. La terapia con insulina para controlar la hiperglucemia ha crecido a favor y
se ha demostrado que se asocia con una disminución de la mortalidad y una reducción de las complicaciones infecciosas en poblaciones
seleccionadas de pacientes. Sin embargo, la tendencia hacia un control estricto de la glucemia en la unidad de cuidados intensivos no demostró
beneficios cuando se examinó en varias revisiones.104 Por tanto, aún no se ha determinado el rango ideal de glucosa en sangre para mantener a los
pacientes críticamente enfermos y evitar la hipoglucemia.
LAS RESPUESTAS A LA TENSIÓN FISIOLÓGICA CELULAR
Especies reactivas de oxígeno y la respuesta a la tensión oxidativa
Las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno [(ROS, reactive oxygen species, RNS, reactive nitrogen species, respectivamente)] son moléculas
pequeñas que son altamente reactivas debido a la presencia de electrones de órbita externa no apareados. Pueden causar daño celular a las células
del hospedador y patógenos invasores a través de la oxidación de sustratos de la membrana celular, proteínas celulares y ADN. También se ha
demostrado que las ROS tienen funciones importantes como mensajeros de señalización, muy particularmente en el sistema inmune.105,106
Los radicales de oxígeno (anión superóxido, radical hidroxilo, peróxido de hidrógeno) se producen como un subproducto del metabolismo del
oxígeno. Las áreas principales de la producción de ROS son los procesos oxidativos que involucran la cadena de transporte de electrones
mitocondrial, así como aquellos mediados por las NADPH oxidasas (NOX, NADPH oxidases), una gran clase de enzimas que producen ROS. Las enzimas
metabólicas adicionales, como las lipooxigenasas, el citocromo P450 y b5, y las ciclooxigenasas también producen ROS como subproductos de sus
reacciones.107 La síntesis de ROS se regula en varios puntos de control y mediante mecanismos de señalización complejos, como la señalización de
Ca2+, la fosforilación y pequeña activación de la proteína G, que influye tanto en el reclutamiento de las moléculas necesarias para la función NOX
como en la síntesis de ROS en las mitocondrias. No es sorprendente que la activación de NOX sea provocada por varios mediadores inflamatorios (p.
ej., TNF, quimiocinas, lisofosfolípidos, complemento y leucotrienos).
Las células hospederas están protegidas de los efectos dañinos de las ROS mediante varios mecanismos. El mejor descrito de estos es a través de la
regulación y/o activación de enzimas antioxidantes endógenas tales como superóxido dismutasas, catalasas y glutarredoxinas. La piruvato cinasa
también proporciona retroalimentación negativa para la síntesis de ROS, al igual que las moléculas que reaccionan de manera no enzimática con ROS.
En condiciones fisiológicas normales, la producción de ROS se equilibra eficazmente con estas estrategias antioxidantes. Como consecuencia, las ROS
logran actuar como moléculas de señalización a través de su capacidad para modular los residuos de cisteína por oxidación, y por tanto influyen en la
funcionalidad de las proteínas blanco.108 Las ROS también pueden contribuir a la actividad transcripcional tanto de forma indirecta a través de sus
efectos en la vida útil del factor de transcripción, y de manera directa a través de la oxidación del ADN.
como en la síntesis de ROS en las mitocondrias. No es sorprendente que la activación de NOX sea provocada por varios mediadores inflamatorios (p.
ej., TNF, quimiocinas, lisofosfolípidos, complemento y leucotrienos).
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Las células hospederas están protegidas de los efectos dañinos de las ROS mediante varios mecanismos. El mejor descrito de estos es a través de la
regulación y/o activación de enzimas antioxidantes endógenas tales como superóxido dismutasas, catalasas y glutarredoxinas. La piruvato cinasa
también proporciona retroalimentación negativa para la síntesis de ROS, al igual que las moléculas que reaccionan de manera no enzimática con ROS.
En condiciones fisiológicas normales, la producción de ROS se equilibra eficazmente con estas estrategias antioxidantes. Como consecuencia, las ROS
logran actuar como moléculas de señalización a través de su capacidad para modular los residuos de cisteína por oxidación, y por tanto influyen en la
funcionalidad de las proteínas blanco.108 Las ROS también pueden contribuir a la actividad transcripcional tanto de forma indirecta a través de sus
efectos en la vida útil del factor de transcripción, y de manera directa a través de la oxidación del ADN.
El papel de las ROS se ha descrito bien en los fagocitos, que utilizan estas pequeñas moléculas para matar patógenos. Un segundo papel importante
para las ROS es la regulación del inflamasoma. Como se mencionó anteriormente, el inflamasoma media la activación de las caspasas inflamatorias
que conducen a la producción y secreción de citocinas maduras en macrófagos.109 Es importante destacar que el inflamasoma mejor descrito, el
NLRP3, es sensible a la redox. El aumento de ROS intracelular permite el ensamblaje del complejo proteico.110 Las ROS también parecen estar
involucradas en la inmunidad adaptativa al influir en la respuesta de las células inmunitarias.106 Las ROS consiguen alterar los estados oxidativos del
grupo tiol en la superficie celular y a su vez, afectar la señalización celular. Además, las ROS intracelulares pueden inhibir la transcripción del ADN. Las
ROS se han descrito como una fuente principal de activación de fosfatasa tanto en los linfocitos B como en los T, que alcanza a regular la función de
los receptores clave y las moléculas de señalización intracelular en estas células al afectar los eventos de fosforilación. Finalmente, las grandes
cantidades de ROS no sólo logran suprimir la función celular, sino que también consiguen ocasionar la muerte celular.111
La respuesta de proteínas desplegadas
Las proteínas secretadas, unidas a la membrana y organelo específicos se pliegan en el lumen del retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum)
donde también recibe sus modificaciones postraduccionales. La tensión celular altera el control de calidad requerido para este proceso, lo que lleva a
la acumulación de proteínas desplegadas o mal plegadas. Estas apariciones son detectadas por una serie altamente conservada de proteínas de
señalización en el ER que intentan restablecer el plegamiento apropiado, mientras que al mismo tiempo disminuyen la síntesis de proteínas.112 Las
proteínas importantes involucradas en este proceso incluyen inositol que requiere la enzima 1 (IRE1, inositol requiring enzyme 1), proteína cinasa RNA
(PKR, protein kinase RNA): como ER cinasa (PERK, protein ER kinase), y activación del factor de transcripción 6 (ATF6, activating transcription factor 6).
Juntas, estas proteínas forman un complejo que genera la respuesta de la proteína desplegada (UPR, unfolded protein response). La UPR es un
mecanismo mediante el cual se envían señales al núcleo para modular la transcripción en un intento de restaurar la homeostasis. Aunque obviamente
es importante para las células epiteliales secretoras, la UPR también es importante para las células del sistema inmunológico.113
El plegamiento incorrecto significativo de proteínas produce una señal de alarma que, si no se aborda, puede provocar la muerte celular. Los genes
activados en la UPR resultan no sólo en la inhibición de la traducción, sino también en otros eventos potencialmente inmunomoduladores que
incluyen la inducción de la respuesta de fase aguda, la activación de NFκB y la generación de células B productoras de anticuerpos.114 La activación de
la UPR es también un mecanismo alternativo para la activación del inflamasoma115 y logra aumentar la producción de citocinas proinflamatorias.116
Se han demostrado de manera concluyente los marcadores de tensión del ER durante una enfermedad crítica en pacientes con quemaduras,114,117 y
en modelos animales se han detectado después del choque hemorrágico, en correlación con el grado de disfunción orgánica. La lesión por
quemadura en particular, conduce a la reducción marcada en los niveles de calcio en el ER y activación de las proteínas sensoriales de la UPR. Además,
los datos recientes en una serie de pacientes con quemaduras vinculan fuertemente la UPR con la resistencia a la insulina y la hiperglucemia en estos
pacientes.117 Por tanto, una mejor comprensión de la UPR, que se desencadena por una inflamación extensa, puede permitir la identificación de
nuevos objetivos terapéuticos para lesiones asociadas con resistencia a la insulina.118
El factor de crecimiento fibroblástico21 (FGF21, fibroblast growth factor21), una hormona identificada recientemente que regula la homeostasis
metabólica sistémica, presenta regulación positiva después del daño mitocondrial y puede ser parte de una respuesta integrada a la tensión como el
generado en la sala de emergencias y la UPR.119 En modelos animales, la inducción de la tensión en la ER con factores químicos estresantes da como
resultado una mayor expresión de FGF21. Un estudio reciente que examinó el FGF21 en pacientes críticos demostró que las concentraciones séricas de
FGF21 eran ocho veces más altas en los pacientes críticos en comparación con los controles emparejados, a pesar de la presencia de sepsis. Si bien las
concentraciones de FGF21 disminuyeron de forma gradual con el tiempo, permanecieron muy elevadas en todos los puntos de tiempo estudiados y se
correlacionaron con la mortalidad del paciente.120 Estos datos respaldan la idea de que la UPR puede desempeñar un papel importante en la
respuesta a una lesión grave.
Autofagia
En circunstancias normales, las células deben tener una forma de desechar los organelos dañados y los agregados de residuos que son demasiado
grandes para ser manejados por la degradación proteosomal. Para llevar a cabo esta tarea de mantenimiento, las células utilizan un proceso
denominado “macroautofagia” (autofagia), que se cree que se originó como una respuesta a la tensión fisiológica.121 Los pasos de la autofagia
FGF21 eran ocho veces más altas en los pacientes críticos en comparación con los controles emparejados, a pesar de la presencia de sepsis. Si bien las
concentraciones de FGF21 disminuyeron de forma gradual con el tiempo, permanecieron muy elevadas en todos los puntos de tiempo estudiados y se
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correlacionaron con la mortalidad del paciente.120 Estos datos respaldan la idea de que la UPR puede desempeñar un papel importante en la
respuesta a una lesión grave.
Autofagia
En circunstancias normales, las células deben tener una forma de desechar los organelos dañados y los agregados de residuos que son demasiado
grandes para ser manejados por la degradación proteosomal. Para llevar a cabo esta tarea de mantenimiento, las células utilizan un proceso
denominado “macroautofagia” (autofagia), que se cree que se originó como una respuesta a la tensión fisiológica.121 Los pasos de la autofagia
incluyen la absorción de citoplasma/organelo por una “membrana de aislamiento”, que también se llama un fagóforo. Los bordes del fagóforo se
fusionan para formar el autofagosoma, una vesícula de doble membrana que secuestra el material citoplásmico y es un rasgo característico de la
autofagia. El autofagosoma luego se fusiona con un lisosoma para formar un autolisosoma, donde los contenidos, junto con la membrana interna, se
degradan. Este proceso está controlado por numerosos genes específicos de autofagia y por la cinasa específica, objetivo de la rapamicina en los
mamíferos (mTOR).
Como se señaló anteriormente, la autofagia es un proceso celular normal que ocurre en células inactivas para el mantenimiento celular. Sin embargo,
en condiciones de hipoxia y baja energía celular, la autofagia se induce en un intento de proporcionar nutrientes adicionales para la producción de
energía. La inducción de la autofagia promueve un cambio de la respiración aerobia a la glucólisis y permite que los componentes celulares del
autofagosoma se hidrolicen a sustratos energéticos. Los niveles elevados de autofagia son típicos en las células inmunes activadas y son un
mecanismo para la eliminación de ROS y desechos fagocitados.
Los datos recientes apoyan la idea de que la autofagia desempeña un papel importante en la respuesta inmune.122 La autofagia es estimulada por las
citocinas Th1 y con la activación de TLR en macrófagos, pero es inhibida por las citocinas Th2. También se reconoce como un importante regulador de
la secreción de citocinas, en particular las citocinas de la familia IL1 que dependen del procesamiento de inflamasomas para la activación. Por
ejemplo, los autofagosomas consiguen secuestrar y degradar componentes de proIL1β e inflamasoma. En modelos animales de sepsis, la inhibición
de la autofagia produce un aumento de los niveles de citocinas proinflamatorias que se correlacionan con una mayor mortalidad.123 Estos datos
sugieren que la autofagia es un mecanismo protector por el cual la célula puede regular los niveles de producción de citocinas.
Apoptosis
La apoptosis (muerte celular regulada) es un mecanismo organizado dependiente de la energía para eliminar las células senescentes o disfuncionales,
incluidos los macrófagos, los neutrófilos y los linfocitos, sin promover una respuesta inflamatoria. Esto contrasta con la necrosis celular, lo que resulta
en una secuencia desorganizada de liberaciones moleculares intracelulares con activación inmunitaria posterior y respuesta inflamatoria. La
inflamación sistémica modula la señalización apoptótica en inmunocitos activos, que luego influye en la respuesta inflamatoria a través de la pérdida
de células efectoras.
La apoptosis procede principalmente a través de dos vías: la vía extrínseca y la vía intrínseca. La vía extrínseca se activa a través de la unión de los
receptores de la muerte (p. ej., Fas, TNFR), lo que conduce al reclutamiento de la proteína del dominio de la muerte asociada a Fas y la posterior
activación de la caspasa 3 (fig. 2–5). En la activación, las caspasas son los efectores de la señalización apoptótica porque median la degradación
organizada del ADN nuclear. La vía intrínseca avanza a través de mediadores de proteínas (p. ej., Bcl2, promotor de la muerte asociado a Bcl2, Bcl2
asociado a proteína X, Bim) que influyen en la permeabilidad de la membrana mitocondrial. El aumento de la permeabilidad de la membrana conduce
a la liberación del citocromo C mitocondrial, que finalmente activa la caspasa 3 y por tanto, induce la apoptosis. Estas vías no funcionan de manera
completamente autónoma porque existe una interacción y una interferencia significativa entre los mediadores de las vías extrínsecas e intrínsecas. La
apoptosis está modulada por varios factores reguladores, incluido el inhibidor de las proteínas de la apoptosis y las caspasas reguladoras (p. ej., las
caspasas 1, 8, 10).
Figura 2–5.
La vía de señalización para el receptor del factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1) (55 kDa) y TNFR2 (75 kDa) se produce mediante el reclutamiento de
varias proteínas adaptadoras al complejo receptor intracelular. La actividad de señalización óptima requiere la trimerización del receptor. TNFR1
inicialmente recluta el dominio de muerte asociado a TNFR (TRADD, TNFRassociated death domain) e induce la apoptosis a través de las acciones de
enzimas proteolíticas conocidas como caspasas, una vía compartida por otro receptor conocido como CD95 (Fas). CD95 y TNFR1 poseen secuencias
intracelulares similares conocidas como dominios de muerte (DD, death domains), y ambas reclutan las mismas proteínas adaptadoras conocidas
como dominios de muerte asociados a Fas (FADD, Fasassociated death domains) antes de activar la caspasa 8. El TNFR1 también induce apoptosis al
activar la caspasa 2 a través del reclutamiento de la proteína que interactúa con el receptor (RIP, receptorinteracting protein). La RIP también tiene un
componente funcional que puede iniciar el factor nuclearκB (NFκB) y la activación de cJun, favoreciendo la supervivencia celular y las funciones
proinflamatorias. TNFR2 carece de un componente DD pero recluta las proteínas adaptadoras conocidas como factores 1 y 2 asociados con TNFRPage 21 / 91
(TRAF1, TRAF2) que interactúan con la RIP para mediar la activación de NFκB y cJun. TRAF2 también recluta proteínas adicionales que son
antiapoptóticas, conocidas como inhibidor de proteínas de apoptosis (IAP, inhibitor of apoptosis proteins). DED (death effector domain) = dominio
inicialmente recluta el dominio de muerte asociado a TNFR (TRADD, TNFRassociated death domain) e induce la apoptosis a través de las acciones de
enzimas proteolíticas conocidas como caspasas, una vía compartida por otro receptor conocido como CD95 (Fas). CD95 y TNFR1 poseen secuencias
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intracelulares similares conocidas como dominios de muerte (DD, death domains), y ambas reclutan las mismas proteínas adaptadoras conocidas
como dominios de muerte asociados a Fas (FADD, Fasassociated death domains) antes de activar la caspasa 8. El TNFR1 también induce apoptosis al
activar la caspasa 2 a través del reclutamiento de la proteína que interactúa con el receptor (RIP, receptorinteracting protein). La RIP también tiene un
componente funcional que puede iniciar el factor nuclearκB (NFκB) y la activación de cJun, favoreciendo la supervivencia celular y las funciones
proinflamatorias. TNFR2 carece de un componente DD pero recluta las proteínas adaptadoras conocidas como factores 1 y 2 asociados con TNFR
(TRAF1, TRAF2) que interactúan con la RIP para mediar la activación de NFκB y cJun. TRAF2 también recluta proteínas adicionales que son
antiapoptóticas, conocidas como inhibidor de proteínas de apoptosis (IAP, inhibitor of apoptosis proteins). DED (death effector domain) = dominio
efector de muerte; IκB (inhibitor of κB) = inhibidor de κB; IκB/NFκB (inactive complex of NFκB that becomes activated when the IκB portion is
cleaved) = complejo inactivo de NFκB que se activa cuando la porción de IκB se escinde; JNK (cJun Nterminal kinase) = cinasa Nterminal cJun;
MEKK1 (mitogenactivated protein/extracellular regulatory protein kinase kinase kinase1) = proteína activada por mitógeno/proteína reguladora
extracelular cinasa cinasa cinasa1; NIK (NFκB–inducing kinase) = NFκBcinasa inductora; RAIDD (RIPassociated interleukin1bconverting enzyme
and cedhomologue1–like protein with death domain, which activates proapoptotic caspases) = enzima convertidora de interleucina1b asociada a
RIP y proteína similar a cedhomóloga1 con dominio de muerte, que activa las caspasas proapoptóticas. (Adaptado con el permiso de Vincent JL,
Marshall JC, Cohen J. Actualizado en Update in Intensive Care and Emergency Medicine; Vol. 31. Immune Response in Critical Illness. Berlin: Springer
Verlag; 2002).
La apoptosis durante la sepsis logra influir en la competencia última de la respuesta inmune adquirida. En un modelo murino de sepsis peritoneal, el
aumento de la apoptosis de linfocitos se asoció con la mortalidad, lo que puede deberse a una disminución resultante en la liberación de IFNγ. En el
análisis post mórtem de pacientes que expiraron de sepsis abrumadora, hubo un incremento en la apoptosis de linfocitos, mientras que la apoptosis
de macrófagos no pareció verse afectada. Los ensayos clínicos han observado una asociación entre el grado de linfopenia y la gravedad de la
enfermedad en la sepsis. Además, después de la fagocitosis de las células apoptóticas por macrófagos, se liberan mediadores antiinflamatorios como
la IL10 que consiguen exacerbar la supresión inmunitaria durante la sepsis. La apoptosis de los neutrófilos es inhibida por los productos
inflamatorios, incluidos TNF, IL1, IL3, IL6, GMCSF e IFNγ. Este retraso en la muerte celular programada consigue prolongar y exacerbar la lesión
secundaria a través de la liberación de radicales libres de neutrófilos a medida que se retrasa la depuración de las células senescentes.124
Necroptosis
La necrosis celular se refiere a la muerte prematura e incontrolada de células en tejidos vivos, por lo general causada por la exposición accidental a
factores externos como la isquemia, la inflamación o el traumatismo, que resultan en una tensión fisiológica celular extrema. La necrosis se
caracteriza por la pérdida de la integridad de la membrana plasmática y el colapso celular con la expulsión del contenido citoplásmico, pero los
núcleos celulares típicamente permanecen intactos. Los datos recientes han definido un proceso mediante el cual se produce una necrosis a través de
una serie de pasos bien descritos que dependen de una vía de señalización que involucra el complejo de proteína cinasa que interactúa con el
receptor (RIPK, receptorinteracting protein kinase). La denominada “necroptosis”, se produce en respuesta a estímulos específicos, como las señales
mediadas por TNF y TLR.125 Por ejemplo, la ligadura del receptor del factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1) en condiciones en las que la caspasa8 está
inactiva (p. ej., por agentes farmacológicos) da lugar a la generación excesiva de ROS y un colapso metabólico. El resultado neto es necrosis
programada (necroptosis). El efecto de la muerte celular por necroptosis en la respuesta inmune aún no se conoce. Sin embargo, es probable que la
firma “DAMP” que se produce en respuesta a la muerte celular necroptótica sea un contribuyente importante a la respuesta inflamatoria sistémica. La
evidencia para apoyar este concepto fue proporcionada por investigadores que examinaron el papel de la necroptosis en el modelo murino de sepsis.
factores externos como la isquemia, la inflamación o el traumatismo, que resultan en una tensión fisiológica celular extrema. La necrosis se
caracteriza por la pérdida de la integridad de la membrana plasmática y el colapso celular con la expulsión del contenido citoplásmico, pero los
núcleos celulares típicamente permanecen intactos. Los datos recientes han definido un proceso mediante el cual se produce una necrosis a través de
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una serie de pasos bien descritos que dependen de una vía de señalización que involucra el complejo de proteína cinasa que interactúa con el
receptor (RIPK, receptorinteracting protein kinase). La denominada “necroptosis”, se produce en respuesta a estímulos específicos, como las señales
mediadas por TNF y TLR.125 Por ejemplo, la ligadura del receptor del factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1) en condiciones en las que la caspasa8 está
inactiva (p. ej., por agentes farmacológicos) da lugar a la generación excesiva de ROS y un colapso metabólico. El resultado neto es necrosis
programada (necroptosis). El efecto de la muerte celular por necroptosis en la respuesta inmune aún no se conoce. Sin embargo, es probable que la
firma “DAMP” que se produce en respuesta a la muerte celular necroptótica sea un contribuyente importante a la respuesta inflamatoria sistémica. La
evidencia para apoyar este concepto fue proporcionada por investigadores que examinaron el papel de la necroptosis en el modelo murino de sepsis.
Demostraron que los ratones Ripk3 −/− fueron capaces de recuperar mejor la temperatura corporal, mostraron niveles de DAMP circulantes más bajos
y sobrevivieron a tasas más altas que sus compañeros WT.126 Estos datos sugieren que el daño celular que se produce con la necrosis programada
exacerba la respuesta inflamatoria sistémica asociada a la sepsis.
Piroptosis
La piroptosis es una forma de muerte celular programada que depende de la actividad de las enzimas proinflamatorias de caspasas asociadas con el
inflamasoma y, por tanto, es una forma inflamatoria de la muerte celular.127 La piroptosis comparte algunas características con la apoptosis, incluida
la fragmentación del ADN y la tinción positiva con anexina V, entre otras. Sin embargo, se asocia con la activación de la caspasa1 y la formación de
poros dependientes de la caspasa1 que permiten la permeabilización temprana de la membrana celular, el movimiento del electrólito hacia las
células y, finalmente, la lisis osmótica de la célula.128 Como forma de muerte celular, la piroptosis parece observarse en gran medida en macrófagos,
células dendríticas y neutrófilos, aunque también se ha documentado en otras células, en especial si expresan niveles altos de caspasa1. Como se
señaló, la piroptosis está vinculada a la activación del inflamasoma, que puede ocurrir en respuesta a diversas señales de alarma celular, incluidos los
DAMP. No es sorprendente que el mecanismo de la muerte celular lleve a la liberación de DAMP intracelulares adicionales, incluidas las proteínas
HMGB1 y S100.
Un estudio reciente examinó la piroptosis en células mononucleares de sangre periférica en una cohorte de 60 pacientes traumatizados.129 Los
investigadores encontraron que los porcentajes de PBMC piroptóticas eran significativamente más altos en pacientes traumatizados que en aquellos
en controles sanos y correlacionados con la extensión de la lesión. Además, el aumento en las PBMC piroptóticas se correlacionó de manera
significativa con los niveles elevados de citocinas (IL10, IL18 y MCP1) y fue un fuerte predictor para el desarrollo de sepsis.
MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
Citocinas
Las citocinas son una clase de compuestos de señalización de proteínas que son esenciales para las respuestas inmunitarias tanto innatas como
adaptativas. Las citocinas median en una amplia secuencia de respuestas celulares, que incluyen la migración celular, la replicación del ADN, el
recambio celular y la proliferación de inmunocitos (cuadro 2–5). Cuando funcionan localmente en el sitio de la lesión y la infección, las citocinas
median la erradicación de microorganismos invasores y también promueven la curación de heridas. Sin embargo, una respuesta de citocina
proinflamatoria exagerada a los estímulos inflamatorios puede dar lugar a inestabilidad hemodinámica (es decir, choque septicémico) y trastornos
metabólicos (es decir, emaciación muscular). Las citocinas antiinflamatorias también se liberan, al menos en parte, como una influencia opuesta en la
cascada proinflamatoria. Estos mediadores antiinflamatorios también logran causar disfunción de los inmunocitos y la inmunosupresión del
hospedador. La señalización de citocinas después de un estímulo inflamatorio logra representarse mejor como un equilibrio finamente sintonizado
de influencias opuestas y no debe simplificarse en exceso como una respuesta proinflamatoria/antiinflamatoria “en blanco y negro”. Una breve
discusión de las moléculas de citocinas importantes se incluye a continuación.
Cuadro 2–5
Citocinas y sus fuentes
CITOCINA FUENTE COMENTARIO
TNF Macrófagos/monocitos Entre los primeros respondedores después de una lesión; vida media <20 min; activa los receptores de TNF 1 y 2;

Células Kupffer induce choque significativo y catabolismo
Neutrófilos
Células NK
Astrocitos Page 23 / 91
Células endoteliales
Linfocitos T
CITOCINA FUENTE COMENTARIO Universidad del Magdalena
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TNF Macrófagos/monocitos Entre los primeros respondedores después de una lesión; vida media <20 min; activa los receptores de TNF 1 y 2;

Células Kupffer induce choque significativo y catabolismo
Neutrófilos
Células NK
Astrocitos
Linfocitos T
Células corticales
suprarrenales
Adipocitos
Queratinocitos
Osteoblastos
Mastocitos
Células dendríticas
IL1 Macrófagos/monocitos Dos formas (IL1α e IL1β); efectos fisiológicos similares al TNF; induce la fiebre a través de la actividad de la

Linfocitos B y T prostaglandina en el hipotálamo anterior; promueve la liberación de βendorfina de la hipofisaria; vida media <6
Células NK min
Células epiteliales
Queratinocitos
Fibroblastos
Osteoblastos
Astrocitos
Células corticales
suprarrenales
Megacariocitos
Plaquetas
Neutrófilos
Células neuronales
IL2 Linfocitos T Promueve la proliferación de linfocitos, la producción de inmunoglobulinas, la integridad de la barrera intestinal;

vida media <10 min; la producción atenuada después de una pérdida importante de sangre conduce a una
inmunodepresión; regula la apoptosis de linfocitos
IL3 Linfocitos T
Macrófagos
Eosinófilos
Mastocitos
IL4 Linfocitos T Induce la producción de linfocitos B de IgG4 e IgE, mediadores de la respuesta alérgica y antihelmíntica;

Mastocitos regulación negativa TNF, IL1, IL6, IL8
Basófilos
Macrófagos
Linfocitos B
Eosinófilos
Células estromales
IL5 Linfocitos T Promueve la proliferación de eosinófilos y la inflamación de las vías respiratorias

Eosinófilos
Mastocitos
Basófilos
IL6 Macrófagos Provocadas por casi todas las células inmunogénicas; larga vida media; niveles circulantes proporcionales a la
Linfocitos B intensidad de la lesión; prolonga la supervivencia de los neutrófilos activados
Neutrófilos
Células estromales
IL5 Linfocitos T Promueve la proliferación de eosinófilos y la inflamación de las vías respiratorias Access Provided by:
Eosinófilos
Mastocitos
Basófilos
IL6 Macrófagos Provocadas por casi todas las células inmunogénicas; larga vida media; niveles circulantes proporcionales a la

Linfocitos B intensidad de la lesión; prolonga la supervivencia de los neutrófilos activados
Neutrófilos
Basófilos
Mastocitos
Fibroblastos
Astrocitos
Células sinoviales
Adipocitos
Osteoblastos
Megacariocitos
Células cromafines
Queratinocitos
IL8 Macrófagos/monocitos Quimioatrayente por neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfocitos

Linfocitos T
Basófilos
Mastocitos
Células epiteliales
Plaquetas
IL10 Linfocitos T Citocina antiinflamatoria prominente; reduce la mortalidad en la sepsis animal y en los modelos de ARDS

Linfocitos B
Macrófagos
Basófilos
Mastocitos
Queratinocitos
IL12 Macrófago/monocitos Promueve la diferenciación Th1; actividad sinérgica con IL2

Neutrófilos
Queratinocitos
Linfocitos B
IL13 Linfocitos T Promueve la función de los linfocitos B; estructuralmente similar a la IL4; inhibe el óxido nítrico y la activación

endotelial
IL15 Macrófagos/monocitos Efecto antiinflamatorio; promueve la activación de los linfocitos; promueve la fagocitosis de neutrófilos en

Células epiteliales infecciones fúngicas
IL18 Macrófagos Similares a la función de IL12; niveles elevados en sepsis, particularmente infecciones grampositivas; niveles

Células de Kupffer altos encontrados en muertes cardiacas
Queratinocitos
Células corticales
suprarrenales
Osteoblastos
IFNγ Linfocitos T Media la función de IL12 e IL18; vida media de dias; encontrado en heridas 5–7 días después de la lesión;
Células NK promueve ARDS
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Macrófagos
Células de Kupffer altos encontrados en muertes cardiacas
Queratinocitos Universidad del Magdalena
Células corticales Access Provided by:
suprarrenales
Osteoblastos
IFNγ Linfocitos T Media la función de IL12 e IL18; vida media de dias; encontrado en heridas 5–7 días después de la lesión;

Células NK promueve ARDS
Macrófagos
GMCSF Linfocitos T Promueve la cicatrización de heridas y la inflamación a través de la activación de los leucocitos

Fibroblastos
Células estromales
IL21 Linfocitos T Preferentemente secretados por las células Th2; de forma similar a IL2 e IL15; activa las células NK, linfocitos B y

T; influye en inmunidad adaptativa
HMGB1 Monocitos/linfocitos Proteína cromosómica del grupo de alta movilidad; factor de transcripción del ADN; mediador tardío

(descendente) de la inflamación (ARDS, ruptura de la barrera intestinal); induce “comportamiento de
enfermedad”
ARDS (acute respiratory distress syndrome) = síndrome de dificultad respiratoria aguda; GMCSF (granulocyte macrophage colonystimulating factor) = factor
estimulante de colonias de granulocitos macrófagos; IFN (interferon) = interferón; Ig (immunoglobulin) = inmunoglobulina; IL (interleukin) = interleucina; NK =
natural killer; Th1 (helper T cell subtype 1) = subtipo 1 de células T cooperadoras; Th2 (helper T cell subtype 2) = subtipo 2 de células T cooperadoras; TNF = factor
de necrosis tumoral.
Factor de necrosis tumoralα
El factor de necrosis tumoralα (TNFα) es un potente mediador inflamatorio que se moviliza con rapidez en respuesta a factores de tensión como
lesiones e infecciones. Es principalmente sintetizado por células inmunes, como macrófagos, células dendríticas y linfocitos T, y se genera en una
forma precursora que se expresa como un trímero en la superficie de las células activadas. Después de ser procesada por la metaloproteinasa, la
enzima convertidora de TNFα (TACE, TNFαconverting enzyme, también conocida como ADAMS 17), se libera una forma más pequeña y soluble de
TNF, que media sus actividades biológicas a través de los receptores de TNF de los tipos 1 y 2 (TNFR1; TNFR2).130 El TNFα transmembrana también se
une al TNFR1 y 2, pero es probable que sus actividades biológicas estén mediadas a través del TNFR2. Si bien los dos receptores comparten
homología en sus regiones de unión al ligando, existen diferencias distintivas que regulan su función biológica. Por ejemplo, el TNFR1 se expresa
mediante una amplia variedad de células, pero por lo general es secuestrado en el Golgi. Siguiendo la señalización celular adecuada, TNFR1 se
moviliza a la superficie celular, donde sensibiliza al TNF o se puede escindir de la superficie en forma de un receptor soluble que alcanza a neutralizar
al TNF.131 En contraste, la expresión de TNFR2 es confinada en lo principal a las células inmunes donde reside en la membrana plasmática. Ambos
receptores de TNF son capaces de unirse a proteínas adaptadoras intracelulares que conducen a la activación de procesos de señalización complejos
y median los efectos de TNF.
Aunque la vida media en la circulación del TNF soluble es breve, actúa sobre casi todos los tipos de células diferenciadas, provocando una amplia
gama de respuestas celulares importantes. Además, es una de las primeras citocinas que se liberan después de un traumatismo. En particular, el TNF
provoca muchas actividades metabólicas e inmunomoduladoras. Estimula la degradación muscular y la caquexia a través del aumento del
catabolismo, la resistencia a la insulina y la redistribución de aminoácidos a la circulación hepática como sustratos de combustible. El TNF también
media la activación de la coagulación, la migración celular y la fagocitosis de macrófagos y mejora la expresión de las moléculas de adhesión, la
prostaglandina E2, factor activador de plaquetas, glucocorticoides y eicosanoides. El TNFα aumenta la permeabilidad de las células endoteliales y
activa los macrófagos, las células NK y los linfocitos para inducir la secreción de diversas citocinas. Si bien el TNF desempeña claramente un papel en la
inflamación inducida por la lesión, los informes contradicen si las concentraciones de TNF posteriores a la lesión se correlacionaron con el desarrollo
del síndrome de disfunción multiorgánica.132
La familia Interleucina1
La familia de proteínas IL1 contiene 11 miembros. Los mejores estudiados son LA IL1α, la IL1β y el receptor antagonista de IL1 (IL1Ra, IL1 receptor
antagonist), pero las citocinas miembros también incluyen IL18, IL33, IL36, IL37 e IL38. IL1α e IL1β, que están codificadas por dos genes IL1
distintos, comparten funciones biológicas similares a pesar de la homología de secuencia limitada. Utilizan el mismo receptor de superficie celular,
denominado receptor de IL1 tipo 1 (IL1RI, IL1 receptor type 1), que está presente en casi todas las células. Una vez que se une a su receptor, la IL1
inicia los eventos de señalización que resultan en la síntesis y liberación de una variedad de mediadores inflamatorios. Los miembros de la familia IL1
inflamación inducida por la lesión, los informes contradicen si las concentraciones de TNF posteriores a la lesión se correlacionaron con el desarrollo
del síndrome de disfunción multiorgánica.132
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La familia Interleucina1
La familia de proteínas IL1 contiene 11 miembros. Los mejores estudiados son LA IL1α, la IL1β y el receptor antagonista de IL1 (IL1Ra, IL1 receptor
antagonist), pero las citocinas miembros también incluyen IL18, IL33, IL36, IL37 e IL38. IL1α e IL1β, que están codificadas por dos genes IL1
distintos, comparten funciones biológicas similares a pesar de la homología de secuencia limitada. Utilizan el mismo receptor de superficie celular,
denominado receptor de IL1 tipo 1 (IL1RI, IL1 receptor type 1), que está presente en casi todas las células. Una vez que se une a su receptor, la IL1
inicia los eventos de señalización que resultan en la síntesis y liberación de una variedad de mediadores inflamatorios. Los miembros de la familia IL1
se expresan como proformas (pIL1) que se maduran mediante escisión enzimática. El precursor de IL1α se expresa y almacena de forma constitutiva
en una variedad de células sanas, incluidos el epitelio y el endotelio, y su expresión puede incrementarse en respuesta a estímulos proinflamatorios o
asociados a la tensión.133
Tanto la forma precursora como la madura de ILα tienen actividades biológicas casi idénticas según lo medido por su capacidad para desencadenar
la liberación de IL6 y TNF. Con las señales apropiadas, IL1α consigue moverse tanto hacia la membrana celular, donde logra actuar sobre células
adyacentes que llevan el IL1R como hacia el núcleo donde consigue estimular la transcripción de genes. La ProIL1α también puede ser liberada
pasivamente de células dañadas en su forma activa. De esta manera, se cree que la IL1α funciona como un DAMP, que promueve la síntesis de
mediadores inflamatorios, como las quimiocinas y los eicosanoides. Estos mediadores atraen a los neutrófilos al sitio lesionado, facilitan su salida de
la vasculatura y promueven su activación. Una vez que han alcanzado su objetivo, la vida útil de los neutrófilos se prolonga por la presencia de IL
1α.8,134
La IL1β es una citocina proinflamatoria multifuncional cuya expresión y síntesis está estrechamente regulada y confinada a las células activadas,
como los monocitos, macrófagos tisulares y células dendríticas.134 A diferencia de la IL1α, la IL1β se sintetiza como un precursor inactivo, proIL1β,
que es procesado por el inflamasoma en respuesta a diversos estímulos, incluidos las citocinas y patógenos extraños, a través de receptores de
reconocimiento de patrones tales como TLR4, así como ROS. La IL1β madura se libera de la célula a través de una vía secretora no convencional.135 La
IL1β tiene un espectro de efectos proinflamatorios que son muy similares a los inducidos por el TNF, y la inyección de IL1β sola es suficiente para
inducir una respuesta inflamatoria aguda. Las dosis altas de IL1β o TNF se asocian con un compromiso hemodinámico profundo. Curiosamente, las
dosis bajas de IL1β y TNF administradas juntas provocan eventos hemodinámicos similares a los provocados por las altas dosis de cualquiera de los
mediadores, lo que sugiere un efecto sinérgico.
Hay dos tipos de receptores primarios para IL1: IL1R1 e IL1R2. IL1R1 se expresa ampliamente y media la señalización inflamatoria en la unión del
ligando. La IL1R2 se escinde de manera proteolítica de la superficie de la membrana a la forma soluble en la activación y, por tanto, sirve como otro
mecanismo para la competición y la regulación de la actividad de la IL1. La IL1α o IL1β se une primero al IL1R1, que se considera la cadena de unión
al ligando. A esto le sigue el reclutamiento de un correceptor de transmembrana, denominado proteína accesoria (IL1RAcP). Se forma un complejo de
IL1RI más IL1 más el correceptor. La señal se inicia con el reclutamiento de la proteína adaptadora MyD88 a los dominios del receptor TollIL1 (TIR)
del complejo receptor y la transducción de señales a través de intermedios, que son homólogos a la cascada de señales iniciada por los TLR. Estos
eventos culminan con la activación de NFκB y su translocación nuclear.136
Recientes estudios en animales han implicado a la IL1β posterior a la lesión en la exacerbación del traumatismo craneoencefálico.137 En un modelo de
ratón con politraumatismo, que incluía tanto traumatismo craneoencefálico como fractura de tibia, los ratones que recibieron ambas lesiones
demostraron un aumento de la neuroinflamación, daño cerebral y deficiencias de comportamiento en comparación con los ratones que recibieron un
TBI aislado. Estos cambios se correlacionaron con el aumento de los niveles de IL1β en el cerebro. El tratamiento con IL1R, el antagonista posterior a
la lesión redujo la pérdida de volumen en la corteza lesionada, así como los marcadores de lesión axonal, lo que resultó en un mejor resultado en
estos animales.
La IL18 también es un miembro de la superfamilia de citocinas IL1.138 Primero se observó como un factor inductor de IFNγ producido por
macrófagos estimulados por LPS, la expresión de IL18 se encuentra tanto en células inmunes como en células no inmunes en niveles intermedios a
bajos. Sin embargo, los macrófagos activados y las células de Kupffer producen grandes cantidades de IL18 madura. Similar a la IL1β, la IL18 se
sintetiza y almacena como una forma precursora inactiva (proIL18), y la activación requiere la activación del inflamasoma que resulta en el
procesamiento de proIL18 por la caspasa1.139 Entonces existe la célula a través de una vía secretoria no tradicional. El receptor de IL18 (IL18R, IL18
receptor) está compuesto por dos subunidades, IL18Rα e IL18Rβ, y es un miembro de la superfamilia de IL1R que es estructuralmente similar en sus
dominios citoplásmicos al TLR. Una propiedad biológica única de IL18 es el potencial, junto con IL12, para promover la respuesta Th1.
La IL18 induce la producción de IFNγ por las células T CD4+. El IFNγ, a su vez, activa los macrófagos para producir citocinas inflamatorias. A pesar de su
capacidad para inducir interferón, la IL18 logra actuar de manera similar a otras citocinas proinflamatorias al actuar de forma directa para aumentar
la expresión de la molécula de adhesión celular, la síntesis de óxido nítrico y la producción de quimiocinas por macrófagos.140 Page 27 / 91
En una cohorte de pacientes críticamente enfermos con lesión aguda del pulmón y ARDS, transcritos de mRNA relacionados con inflamasoma (CASP1,
IL1B e IL18) aumentaron en la sangre periférica. Además, la IL18 plasmática también se elevó y sirvió como marcador de riesgo de mortalidad.141
procesamiento de proIL18 por la caspasa1.139 Entonces existe la célula a través de una vía secretoria no tradicional. El receptor de IL18 (IL18R, IL18
receptor) está compuesto por dos subunidades, IL18Rα e IL18Rβ, y es un miembro de la superfamilia de IL1R que es estructuralmente similar en sus
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dominios citoplásmicos al TLR. Una propiedad biológica única de IL18 es el potencial, junto con IL12, para promover la respuesta Th1.
La IL18 induce la producción de IFNγ por las células T CD4+. El IFNγ, a su vez, activa los macrófagos para producir citocinas inflamatorias. A pesar de su
capacidad para inducir interferón, la IL18 logra actuar de manera similar a otras citocinas proinflamatorias al actuar de forma directa para aumentar
la expresión de la molécula de adhesión celular, la síntesis de óxido nítrico y la producción de quimiocinas por macrófagos.140
En una cohorte de pacientes críticamente enfermos con lesión aguda del pulmón y ARDS, transcritos de mRNA relacionados con inflamasoma (CASP1,
IL1B e IL18) aumentaron en la sangre periférica. Además, la IL18 plasmática también se elevó y sirvió como marcador de riesgo de mortalidad.141
Estudios recientes sugieren que la terapia con IL18 puede ser prometedora como terapia efectiva para promover la recuperación inmune después de
una tensión quirúrgica grave.142
La IL33, un segundo importante miembro de la familia IL1 se expresa principalmente en el epitelio de superficie y el endotelio, donde por lo normal
se une a través de un motivo de unión a la cromatina Nterminal.143 La localización nuclear es importante por su función y quizás por su regulación. La
expresión en ratones de una IL33 que carece de la secuencia de localización nuclear, resulta en una inflamación letal, lo que sugiere que la
localización nuclear actúa para prevenir la liberación extracelular no regulada.144 Similar a HMGB1 y otros miembros de la familia IL1, la IL33 carece
de una secuencia de señal para secreción activa para que su liberación sea dependiente de la lesión. Una vez liberada de las células dañadas, la IL33
de longitud completa es biológicamente activa, pero las proteasas inflamatorias pueden procesarlo en una forma madura que exhibe una actividad de
10 a 30 veces mayor. La IL33 consigue unirse a un miembro de la familia IL1R, ST2, lo que lleva a la activación de eventos transcripcionales mediados
por NFκB. Las células ST2+ incluyen macrófagos, mastocitos, células Th2 y células T reguladoras de tejidos (Treg, tissue regulatory), que son
importantes controladores de la homeostasis inmune.
La familia de interleucina2
La interleucina2 (IL2, Interleukin2) es una citocina multifuncional producida en lo principal por las células T CD4+ después de la activación del
antígeno, que desempeña funciones fundamentales en la respuesta inmune. Otras fuentes celulares para la IL2 incluyen células T CD8+ y NK,
mastocitos y células dendríticas activadas. Descubierta como un factor de crecimiento de células T, la IL2 también promueve la actividad citolítica de
las células T CD8+ y las células natural killer y modula los programas de diferenciación de células T en respuesta al antígeno. Por tanto, IL2 promueve
la diferenciación de células T CD4+ ingenuas en células T cooperadoras 1 (Th1) y T cooperadoras 2 (Th2) al tiempo que inhibe la diferenciación de
células T cooperadoras 17 (Th17) y T folicular cooperadora 1 (Tfh T, follicular helper). Además, la IL2 es esencial para el desarrollo y mantenimiento
de las células T reguladoras (Treg) y para la muerte celular programada por activación, mediando así la tolerancia y limitando las reacciones inmunes
inapropiadas. La regulación de IL2 requiere calcio y señalización de la proteína cinasa C, que conduce a la activación de factores de transcripción
como el factor nuclear de las células T activadas (NFAT, nuclear factor of activated T) y NFκB. Los microRNA también desempeñan un papel en la
regulación de la expresión de IL2.145
La IL2 se une a los receptores de IL2 (IL2R), que se expresan en los leucocitos. Los IL2R se forman a partir de varias combinaciones de tres
subunidades de receptores: IL2Rα, IL2Rβ e IL2Rγ. Estas subunidades se forman como de baja, media y alta afinidades del receptor, dependiendo de
la combinación de subunidades. Se ha cambiado el nombre de IL2Rγ por la cadena γ del receptor de citocinas común (γc), que ahora se sabe que es
compartida por IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 e IL21. La expresión del receptor de IL2 constitutivo es baja y es inducible por la ligadura del receptor de
células T y la estimulación con citocinas. Es importante destacar que la transcripción de cada subunidad del receptor se regula de manera individual
mediante un proceso complejo para lograr un control estricto de la expresión de la superficie. Una vez que el receptor está ligado, las principales vías
de señalización de IL2 que están involucradas incluyen el transductor de señal Janus cinasa (JAK, Janus Kinase) y el activador de la transcripción
(STAT, signal transducer and activator of transcription), ShcRasMAPK y fosfoinositol3cinasa (PI3K, phosphoinositol3kinase) AKT. En parte
debido a su corta vida media <10 minutos, la IL2 no se detecta con mucha facilidad después de una lesión aguda. El bloqueo del receptor de IL2
induce efectos inmunosupresores y se puede usar farmacológicamente para el trasplante de órganos. La expresión atenuada de IL2 observada
durante una lesión importante o una transfusión de sangre logra contribuir al estado relativamente inmunodeprimido del paciente de cirugía.146
Familia interleucina6
Después de una quemadura o lesión traumática, los patrones moleculares asociados con el daño (DAMP) de las células dañadas o moribundas
estimulan a los TLR para producir IL6, una citocina proinflamatoria que desempeña un papel central en la defensa del hospedador. Los niveles de IL6
en la circulación son detectables 60 minutos después de la lesión, alcanzan un máximo entre 4 y 6 horas y pueden persistir hasta 10 días. Además, los
niveles plasmáticos de IL6 son proporcionales al grado de lesión. En el hígado, la IL6 induce fuertemente un amplio espectro de proteínas de fase
aguda como la proteína C reactiva (CRP) y el fibrinógeno, entre otros, mientras que reduce la expresión de albúmina, el citocromo P450 y la
transferrina. En los linfocitos, la IL6 induce la maduración de las células B en células productoras de inmunoglobulina y regula el equilibrio
Th17/Treg. La IL6 modula el comportamiento de las células T al inducir el desarrollo de células Th17 e inhibir la diferenciación de los linfocitos Treg
junto con el factor de crecimiento βtransformante. La IL6 también promueve la angiogénesis y el aumento de la permeabilidad vascular, que están
asociados con respuestas inflamatorias locales. Hasta la fecha, se han identificado diez citocinas de la familia IL6, incluidas IL6, oncostatina M,
Después de una quemadura o lesión traumática, los patrones moleculares asociados con el daño (DAMP) de las células dañadas o moribundas
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estimulan a los TLR para producir IL6, una citocina proinflamatoria que desempeña un papel central en la defensa del hospedador. Los niveles de IL6
en la circulación son detectables 60 minutos después de la lesión, alcanzan un máximo entre 4 y 6 horas y pueden persistir hasta 10 días. Además, los
niveles plasmáticos de IL6 son proporcionales al grado de lesión. En el hígado, la IL6 induce fuertemente un amplio espectro de proteínas de fase
aguda como la proteína C reactiva (CRP) y el fibrinógeno, entre otros, mientras que reduce la expresión de albúmina, el citocromo P450 y la
transferrina. En los linfocitos, la IL6 induce la maduración de las células B en células productoras de inmunoglobulina y regula el equilibrio
Th17/Treg. La IL6 modula el comportamiento de las células T al inducir el desarrollo de células Th17 e inhibir la diferenciación de los linfocitos Treg
junto con el factor de crecimiento βtransformante. La IL6 también promueve la angiogénesis y el aumento de la permeabilidad vascular, que están
asociados con respuestas inflamatorias locales. Hasta la fecha, se han identificado diez citocinas de la familia IL6, incluidas IL6, oncostatina M,
neuropoyetina, IL11, IL27 e IL31.147
El receptor de interleucina6 (IL6R, gp80) se expresa en hepatocitos, monocitos, linfocitos B y neutrófilos en humanos. Sin embargo, muchas otras
células responden a la IL6 a través de un proceso conocido como señalización trans.148 En este caso, existen IL6Rs solubles (sIL6R, soluble IL6R) en
el suero y se unen a IL6, formando un complejo IL6/sIL6R. El receptor soluble se produce por escisión proteolítica de la superficie de los neutrófilos
en un proceso que es estimulado por la proteína C reactiva, los factores del complemento y los leucotrienos. El complejo IL6/sIL6R puede unirse al
receptor gp130, que se expresa de forma ubicua en las células. Tras la estimulación con IL6, gp130 transduce dos vías principales de señalización: la
vía JAKSTAT3 y la vía SHP2GabRasErkMAPK, que está regulada por el supresor citoplásmico de la señalización de citocinas (SOCS3, suppressor of
cytokine signaling). Estos eventos de señalización logran llevar a un aumento de la expresión de moléculas de adhesión, así como a quimiocinas y
citocinas proinflamatorias. Los niveles elevados de IL6 en plasma se han asociado con mortalidad durante sepsis intraabdominal.149 Además, se ha
informado que la elevación prolongada (más de 3 días) de las concentraciones de IL6 se correlaciona con la aparición de complicaciones y mortalidad
después de una lesión traumática grave. Más recientemente, un metaanálisis analizó el valor predictivo de la IL6 para el desarrollo de complicaciones
y mortalidad después de un traumatismo y encontró que la concentración de IL6 en las primeras 24 horas después del traumatismo fue predictiva
para el desarrollo de un fallo multiórganos y muerte.150
Hemos hablado casi exclusivamente acerca de los factores que inician la respuesta proinflamatoria luego de la tensión o lesión celular. El
restablecimiento de la homeostasis inmune después de estos eventos requiere la resolución de la inflamación y el inicio de los procesos de reparación
de tejidos. La interleucina10 (IL10, interleukin10) desempeña un papel central en esta respuesta antiinflamatoria al regular la duración y la magnitud
de la inflamación en el hospedador.151
En la actualidad la familia IL10 tiene seis miembros, entre ellos IL10, IL19, IL20, IL22, IL24 e IL26. La IL10 es producida por una variedad de células
inmunes de orígenes mieloide y linfoide. Su síntesis presenta regulación positiva en momentos de tensión e inflamación sistémica; sin embargo, cada
tipo de célula que produce IL10 lo hace en respuesta a diferentes estímulos, lo que permite un control estricto de su expresión. La IL10 ejerce efectos
al unirse al receptor de IL10 (IL10R, IL10 receptor), que es un tetrámero formado por dos subunidades distintas, IL10R1 e IL10R2. En específico, IL
10 se une primero a la subunidad IL10R1, que luego recluta IL10R2, permitiendo que se forme el complejo receptor. Si bien IL10R2 se expresa con
amplitud, la expresión de IL10R1 se limita a los leucocitos, de modo que los efectos de la IL10 se limitan al sistema inmunológico. Una vez que se
produce la ligadura del receptor, la señalización procede de la activación de JAK1 y STAT3. En particular, STAT3 junto con IL10 es absolutamente
necesario para la transcripción de los genes responsables de la respuesta antiinflamatoria (AIR, antiinflammatory response). La IL10 inhibe la
secreción de citocinas proinflamatorias, incluyendo TNF e IL1, en parte a través de la regulación negativa de NFκB y, por tanto, funciona como un
regulador de retroalimentación negativa de la cascada inflamatoria.151 En macrófagos, la IL10 suprime la transcripción de 20% de todos los genes
inducidos por LPS. Además, los modelos experimentales de inflamación han demostrado que la neutralización de IL10 aumenta la producción de TNF
y la mortalidad, mientras que la restitución de IL10 circulante reduce los niveles de TNF y los efectos perjudiciales posteriores. El aumento de los
niveles plasmáticos de IL10 también se ha asociado con la mortalidad y la gravedad de la enfermedad después de una lesión traumática.
Familia de interleucina12
La interleucina12 (IL12) es exclusiva de las citocinas por ser la única citocina heterodimérica. Esta familia, que incluye IL12, IL23, IL27 e IL35,
consiste en una cadena α que es estructuralmente similar a la citocina IL6 y una cadena β que es similar al receptor clase I para citocinas. Los
miembros individuales de la familia IL12 se forman a partir de varias combinaciones de las subunidades α y β. A pesar del intercambio de
subunidades individuales y las similitudes de sus receptores, las citocinas IL12 tienen diferentes funciones biológicas. La IL12 y la IL23 se consideran
proinflamatorias, citocinas estimuladoras con funciones clave en el desarrollo de los subconjuntos Th1 y Th17 de células T cooperadoras. En
contraste, tanto la IL27 como la IL35 parecen tener funciones inmunorreguladoras que están asociadas con la inhibición de citocinas en poblaciones
específicas de células Treg, en particular las células Th17.152 Los efectos de estas citocinas requieren cadenas receptoras específicas que también se
comparten entre las citocinas. La complejidad de la señalización se evidencia en el hecho de que estas cadenas receptoras pueden funcionar tanto
como dímeros como monómeros. La ligadura de los receptores IL12 inicia eventos de señalización a través de la vía JAKSTAT. Page 29 / 91
La síntesis y liberación de IL12 aumenta durante la endotoxemia y la sepsis.153 Junto con la IL18, estimula los linfocitos para aumentar la secreción de
consiste en una cadena α que es estructuralmente similar a la citocina IL6 y una cadena β que es similar al receptor clase I para citocinas. Los
miembros individuales de la familia IL12 se forman a partir de varias combinaciones de las subunidades α y β. A pesar del intercambio de
subunidades individuales y las similitudes de sus receptores, las citocinas IL12 tienen diferentes funciones biológicas. La IL12 y la IL23 se consideran
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proinflamatorias, citocinas estimuladoras con funciones clave en el desarrollo de los subconjuntos Th1 y Th17 de células T cooperadoras. En
contraste, tanto la IL27 como la IL35 parecen tener funciones inmunorreguladoras que están asociadas con la inhibición de citocinas en poblaciones
específicas de células Treg, en particular las células Th17.152 Los efectos de estas citocinas requieren cadenas receptoras específicas que también se
comparten entre las citocinas. La complejidad de la señalización se evidencia en el hecho de que estas cadenas receptoras pueden funcionar tanto
como dímeros como monómeros. La ligadura de los receptores IL12 inicia eventos de señalización a través de la vía JAKSTAT.
La síntesis y liberación de IL12 aumenta durante la endotoxemia y la sepsis.153 Junto con la IL18, estimula los linfocitos para aumentar la secreción de
IFNγ. La IL12 también estimula la citotoxicidad de las células NK y la diferenciación de las células T cooperadoras en este contexto. La liberación de IL
12 es inhibida por la IL10, y su deficiencia inhibe la fagocitosis en los neutrófilos. En modelos experimentales de tensión inflamatoria, la
neutralización de IL12 confirió un beneficio de mortalidad en ratones durante la endotoxemia.
La IL23, un miembro importante de la familia IL12, es una citocina heterodimérica compuesta por una subunidad p19 única vinculada a una
subunidad p40 que es común con IL12. La IL23 parece ser una importante señal de supervivencia para un subconjunto específico de células T
cooperadoras (Th), células Th17, donde proporciona un estímulo secundario para la diferenciación de Th17.152 Se ha demostrado recientemente la
expansión de la población de células Th17 después de una lesión traumática y puede marcar un cambio fenotípico temprano en la población celular
que tiene un significado pronóstico.154,155
La IL17A (también llamada IL17) es la principal citocina efectora producida predominantemente por un subconjunto de células T cooperadoras, las
células T cooperadoras 17 (Th).156 Es el miembro fundador de la familia de citocinas IL17, que incluye IL17A hasta la F. La actividad descrita
originalmente para IL17A era promover la diferenciación de células progenitoras de médula ósea a lo largo del linaje granulopoyético. Estudios
posteriores han confirmado que se requiere IL17A para aumentar el número de neutrófilos en circulación después de la tensión. En el contexto de la
infección, ahora se sabe que la IL17 actúa en conjunto con la IL23 para la regulación positiva del factor estimulante de colonias de granulocitos para
promover la granulopoyesis. También se ha demostrado que IL17A regula la producción de quimiocinas específicas en las células epiteliales del
intestino y del pulmón y, por tanto, puede modular tanto la emigración de neutrófilos a estos tejidos como su activación en el sitio. La IL17 también
induce la expresión de metaloproteinasas de matriz, que pueden hacer que la matriz extracelular sea más accesible para el reclutamiento de células
inmunes.156
La IL17 tiene la capacidad de inducir la expresión de importantes citocinas proinflamatorias, incluidas IL1β, IL6, y el TNF de macrófagos y otras
células, y de esta manera, crea un bucle autosuficiente que mejora su propia producción y fortalece sus efectos generales.157 Datos recientes apoyan
un papel fundamental para IL17 en la respuesta inmune después del traumatismo y han identificado asociaciones entre aumento de la expresión de
IL17 asociada con los resultados de la respuesta inmune Th17 después de un traumatismo contuso.154
Interferones
Los interferones se reconocieron por primera vez como mediadores solubles que inhibían la replicación viral a través de la activación de genes
antivirales específicos en células infectadas. Los interferones se clasifican en tres tipos según la especificidad del receptor y la homología de
secuencia. Los dos tipos principales, tipo I y tipo II se tratan en la siguiente sección.
La familia del interferón tipo I está compuesta por veinte proteínas distintas. Estos incluyen IFNα, IFNβ, e IFNω, que están relacionados de forma
estructural y se unen a un receptor común.158 Probablemente son producidos por la mayoría de los tipos de células y tejidos después de la detección
de PAMP/DAMP por receptores citosólicos o de membrana, incluyendo TLR en macrófagos y células dendríticas. Los IFN de tipo 1 se unen a un
receptor heterodimérico de interferón (α y β) del receptor transmembrana, lo que resulta en la activación del STAT y la translocación nuclear. En el
núcleo, los STAT diméricos reclutan un factor transcripcional adicional para formar un complejo capaz de unirse a elementos de respuesta
estimulados por interferón, que inducen cientos de genes estimulados por IFN.
Los interferones de tipo I influyen en las respuestas inmunitarias adaptativas induciendo la maduración de las células dendríticas y estimulando la
expresión de MHC de clase I. El IFNα y el IFNβ también mejoran las respuestas inmunitarias al aumentar la citotoxicidad de las células NK tanto en
cultivo como in vivo. Además, se han implicado en la mejora de la síntesis de quimiocinas, en particular las que reclutan células mieloides y linfoides.
Por tanto, la señalización de IFN/STAT tiene efectos importantes sobre la movilización, el reclutamiento hístico y la activación de las células inmunes
que componen el infiltrado inflamatorio. En contraste, los IFN de tipo I parecen inhibir la actividad del inflamasoma, posiblemente a través de IL10.159
El interferón de tipo II, IFNγ, se secreta por varios linfocitos T, células NK y células presentadoras de antígenos en respuesta a antígenos bacterianos y
160 En respuesta al IFNγ, los
citocinas. Funciona como un regulador clave de la activación de macrófagos hacia el fenotipo proinflamatorio “M1”.
macrófagos producen altos niveles de citocinas proinflamatorias como IL1β, IL12, IL23 y TNFα así como las especies reactivas de nitrógeno y
oxígeno. Como consecuencia, los macrófagos demuestran una fagocitosis y destrucción mejoradas. Además, la señalización de IFNγ genera citocinas
Los interferones de tipo I influyen en las respuestas inmunitarias adaptativas induciendo la maduración de las células dendríticas y estimulando la
expresión de MHC de clase I. El IFNα y el IFNβ también mejoran las respuestas inmunitarias al aumentar la citotoxicidad de las células NK tanto en
cultivo como in vivo. Además, se han implicado en la mejora de la síntesis de quimiocinas, en particular las que reclutan células mieloides y linfoides.
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Por tanto, la señalización de IFN/STAT tiene efectos importantes sobre la movilización, el reclutamiento hístico y la activación de las células inmunes
que componen el infiltrado inflamatorio. En contraste, los IFN de tipo I parecen inhibir la actividad del inflamasoma, posiblemente a través de IL10.159
El interferón de tipo II, IFNγ, se secreta por varios linfocitos T, células NK y células presentadoras de antígenos en respuesta a antígenos bacterianos y
citocinas. Funciona como un regulador clave de la activación de macrófagos hacia el fenotipo proinflamatorio “M1”.160 En respuesta al IFNγ, los
macrófagos producen altos niveles de citocinas proinflamatorias como IL1β, IL12, IL23 y TNFα así como las especies reactivas de nitrógeno y
oxígeno. Como consecuencia, los macrófagos demuestran una fagocitosis y destrucción mejoradas. Además, la señalización de IFNγ genera citocinas
y factores inflamatorios adicionales para mantener la inflamación y ayudar a mantener las respuestas Th1.
La regulación por IFNγ de la actividad de los macrófagos puede contribuir a la lesión pulmonar aguda después de una cirugía mayor o un
traumatismo. Un nivel disminuido de IFNγ, como se ve en ratones knockout, se asocia con una mayor susceptibilidad a los patógenos virales y
bacterianos. Además, el IFNγ promueve la diferenciación de los linfocitos T al subtipo 1 de las células T cooperadoras y también mejora el cambio del
isotipo de los linfocitos B a los receptores de inmunoglobulina G.158
Los receptores de todos los subtipos de IFN pertenecen a la clase II de los receptores de citocinas y utilizan la vía de señalización JAKSTAT para la
señalización nuclear, aunque la activación de STAT diferente (p. ej., STAT1 y STAT2) es favorecida por los receptores individuales.
Factor estimulante de colonias de granulocitosmacrófagos/interlucina3/interlucina5
El factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF), IL3 e IL5 componen una pequeña familia de citocinas que regulan el
crecimiento y la activación de las células inmunitarias. Son en gran parte los productos de los linfocitos T activados, que cuando se liberan, estimulan
el comportamiento de las células mieloides mediante la inducción de la expresión de citocinas y la presentación de antígenos. De esta manera, GM
CSF, IL3 e IL5 logran vincular las respuestas inmunitarias innatas y adquiridas. Con la excepción de los eosinófilos, GMCSF/IL3/IL5 no son
esenciales para la función constitutiva de las células hematopoyéticas. Más bien, desempeñan un papel importante cuando el hospedador está bajo
tensión fisiológica al aumentar la cantidad de células activadas y sensibilizadas necesarias para reforzar la defensa del hospedador.161 En la
actualidad, el GMCSF se encuentra en ensayos clínicos para su administración a niños con una puntuación de gravedad de la lesión >10 después de
traumatismo contundente o penetrante. El objetivo del estudio es proporcionar evidencia de la efectividad del GMCSF como un agente que puede
mejorar la supresión inmune postraumática.
Los receptores para la familia de citocinas GMCSF/IL3/IL5 se expresan a un nivel muy bajo en las células hematopoyéticas. Al igual que los otros
receptores de citocinas analizados, son heterodímeros compuestos por una subunidad α específica de citocinas y una subunidad β común (βc), que es
compartida por los tres receptores y es necesaria para la transducción de señales de alta afinidad. La unión de la citocina a su receptor activa JAK2
STAT, MAPK y eventos de señalización mediado por PI3K para regular una variedad de comportamientos celulares importantes, incluida la función
efectora en células maduras.
Eicosanoides
Metabolitos de grasas poliinsaturadas omega6: ácido araquidónico
Los eicosanoides se derivan en lo principal por oxidación del fosfolípido de la membrana, ácido araquidónico (AA, arachidonic acid), que es
relativamente abundante en los lípidos de la membrana de las células inflamatorias. El principal precursor del ácido araquidónico es el ácido
linolénico ácido graso poliinsaturado omega6 (n6) (PUFA, polyunsaturated fatty acid), una de las fuentes principales es el aceite de soya (soja). No es
sorprendente, se cree que un exceso de ácido linolénico promueve la inflamación a través de una mayor disponibilidad de AA y, a su vez, de
eicosanoides.
Los eicosanoides generados a partir del AA incluyen prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Cuando una célula detecta el estímulo adecuado, el
AA se libera de los fosfolípidos o diacilgliceroles por la activación enzimática de la fosfolipasa A2 (fig. 2–6A). Los prostanoides, que incluyen todas las
prostaglandinas (PG, prostaglandin) y los tromboxanos, resultan de la acción secuencial de la enzima ciclooxigenasa (COX, cyclooxygenase) y las
sintetasas terminales sobre el ácido araquidónico. En contraste, el ácido araquidónico puede oxidarse a lo largo de la vía de la lipooxigenasa a través
de la enzima central 5lipooxigenasa, para producir varias clases de leucotrienos y lipoxinas, que tienen funciones antiinflamatorias. En general, los
efectos de los eicosanoides están mediados por receptores específicos, que son miembros de una superfamilia de receptores acoplados a proteína G.
Figura 2–6.
Diagrama esquemático del A metabolismo del ácido araquidónico y B del ácido eicosapentaenoico. LT = leucotrieno; PG = prostaglandina; TXA2 =
tromboxano A2; HPEPE (hydroperoxyeicosapentaenoic acid) = ácido hidroperoxieicosapentaenoico. Page 31 / 91
de la enzima central 5lipooxigenasa, para producir varias clases de leucotrienos y lipoxinas, que tienen funciones antiinflamatorias. En general, los
efectos de los eicosanoides están mediados por receptores específicos, que son miembros de una superfamilia de receptores acoplados a proteína G.
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Figura 2–6.
Diagrama esquemático del A metabolismo del ácido araquidónico y B del ácido eicosapentaenoico. LT = leucotrieno; PG = prostaglandina; TXA2 =
tromboxano A2; HPEPE (hydroperoxyeicosapentaenoic acid) = ácido hidroperoxieicosapentaenoico.
Los eicosanoides no se almacenan dentro de las células, sino que se generan con rapidez en respuesta a muchos estímulos proinflamatorios, que
incluyen lesión hipóxica, lesión hística directa, endotoxina (lipopolisacárido), norepinefrina, vasopresina, angiotensina II, bradicinina, serotonina,
acetilcolina, citocinas e histamina. Tienen una amplia gama de funciones fisiológicas, que incluyen la neurotransmisión y la regulación vasomotora.
Los eicosanoides también participan en la regulación de las células inmunitarias (cuadro 2–6), al modular la intensidad y la duración de las respuestas
inflamatorias.
Cuadro 2–6
Acciones sistémicas estimulantes e inhibidoras de los eicosanoides
ÓRGANO/FUNCIÓN ESTIMULADOR INHIBIDOR
Páncreas
Secreción de insulina estimulada por la glucosa 12HPETE PGE2

Secreción de glucagón PGD2, PGE2
Hígado
Producción de glucosa estimulada por el glucagón PGE2
Grasa
Lipólisis estimulada por hormonas PGE2
Hueso
Hígado
Producción de glucosa estimulada por el glucagón PGE2
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Grasa
Lipólisis estimulada por hormonas PGE2
Hueso
Reabsorción PGE2, PGEm, 6KPGE1, PGF1α, PGI2
Hipófisis
Prolactina PGE1
Hormona luteinizante PGE1, PGE2, 5HETE
Hormona estimulante de la tiroides
PGA1, PGB1, PGE1, PGE1
PGE1
Paratiroides
Hormona paratiroidea PGE2 PGF2
Pulmón
Broncoconstricción PGF2α, TXA2, LTC4, LTD4, LTE4 PGE2
Riñón
Estimulación de la secreción de renina PGE2, PGI2
Sistema gastrointestinal
Efecto citoprotector PGE2
Respuesta inmunitaria
Supresión de actividad de linfocitos PGE2
Sistema hematológico
Agregación plaquetaria TXA2 PGI2
5HETE (5hydroxyeicosatetraenoic acid) = ácido hidroxieicosatetraenoico 5; 12HPETE (12hydroxyperoxyeicosatetraenoic acid) = ácido 12
hidroxiperoxieicosatetraenoico; 6KPGE1 (6ketoprostaglandin E1) = 6cetoprostaglandina E1; LT (leukotriene) = leucotrieno; PG (prostaglandin) = prostaglandina;
PGEm (13,14dihydro15ketoPGE2) = 13,14dihidro15cetoPGE2 (metabolito principal de la orina de PGE2); TXA2 (thromboxane A2) = tromboxano A2.
Los glucocorticoides, los NSAID y los inhibidores de leucotrienos pueden bloquear con éxito los productos finales de las vías de eicosanoides a la
inflamación modulada.
La producción de eicosanoides es específica para células y estimulantes. Por tanto, los eventos de señalización que se inician dependerán de las
concentraciones y los tipos de eicosanoides generados, así como del complemento único de receptores expresados por sus células blanco. Por
ejemplo, la prostaglandina E2 (PGE2, prostaglandin E2) suprime la función efectora de los macrófagos (es decir, la fagocitosis y la destrucción
intracelular de patógenos) a través de un mecanismo que depende del aumento de los niveles de cAMP. La PGE2 también modula la producción de
quimiocinas y mejora la acumulación local de linfocitos T reguladores y células supresoras derivadas de mieloides. La prostaciclina (PGI2, Prostacyclin)
tiene un efecto inhibitorio sobre las respuestas inmunitarias mediadas por Th1 y Th2, al tiempo que mejora la diferenciación de Th17 y la producción
de citocinas. Los leucotrienos son potentes mediadores de la fuga capilar, así como la adherencia de los leucocitos, la activación de los neutrófilos, la
broncoconstricción y la vasoconstricción. El leucotrieno B4 se sintetiza a partir del ácido araquidónico en respuesta a la señalización aguda de Ca2+
La producción de eicosanoides es específica para células y estimulantes. Por tanto, los eventos de señalización que se inician dependerán de las
concentraciones y los tipos de eicosanoides generados, así como del complemento único de receptores expresados por sus células blanco. Por
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ejemplo, la prostaglandina E2 (PGE2, prostaglandin E2) suprime la función efectora de los macrófagos (es decir, la fagocitosis y la destrucción
intracelular de patógenos) a través de un mecanismo que depende del aumento de los niveles de cAMP. La PGE2 también modula la producción de
quimiocinas y mejora la acumulación local de linfocitos T reguladores y células supresoras derivadas de mieloides. La prostaciclina (PGI2, Prostacyclin)
tiene un efecto inhibitorio sobre las respuestas inmunitarias mediadas por Th1 y Th2, al tiempo que mejora la diferenciación de Th17 y la producción
de citocinas. Los leucotrienos son potentes mediadores de la fuga capilar, así como la adherencia de los leucocitos, la activación de los neutrófilos, la
broncoconstricción y la vasoconstricción. El leucotrieno B4 se sintetiza a partir del ácido araquidónico en respuesta a la señalización aguda de Ca2+
inducida por mediadores inflamatorios.162 Los receptores de leucotrienos de alta afinidad (BLT1) se expresan principalmente en leucocitos, incluidos
los granulocitos, eosinófilos, macrófagos y linfocitos T diferenciados, mientras que el receptor de baja afinidad es expresado en muchos tipos de
células. Los leucotrienos, en particular el leucotrieno B4 (LTB4, leukotriene B4), se han relacionado con el desarrollo tanto de la lesión pulmonar aguda
como de la lesión renal aguda después del choque hemorrágico en modelos animales.163,164
Metabolitos de grasas poliinsaturadas omega3: todos los ácidos eicosapentaenoico 5, 8, 11, 14, 17cis
La segunda familia principal de PUFA es el ácido graso omega3, el ácido αlinolénico, que se encuentra principalmente en peces de agua fría. El ácido
αlinolénico es el precursor metabólico del ácido eicosapentaenoico (EPA, eicosapentaenoic acid) y el ácido docosahexaenoico (DHA,
docosahexaenoic acid). Los PUFA omega3 también son sustratos para las enzimas ciclooxigenasa y lipooxigenasa que producen eicosanoides, pero
los mediadores producidos tienen una estructura diferente de los mediadores derivados de AA, y esto influye en sus acciones (fig. 2–6B). Por ejemplo,
se informa que los ácidos grasos omega3 tienen efectos antiinflamatorios específicos, incluida la inhibición de la actividad NFκB, la liberación de TNF
de las células hepáticas de Kupffer y la adhesión y migración de los leucocitos. Los derivados clave de los PUFA omega3 también se han identificado y
sintetizado. Estos incluyen resolvinas, protectinas y maresinas. En una variedad de sistemas modelo, se ha demostrado que las resolvinas atenúan los
fenotipos inflamatorios de varias células inmunitarias al disminuir el reclutamiento de neutrófilos, reduciendo la síntesis de citocinas
proinflamatorias y regulando la activación del factor de transcripción.165,166
La proporción de PUFA omega6 en la dieta y omega3 se refleja en la composición de la membrana de varias células, incluidas las células del sistema
inmunitario, que tiene implicaciones potenciales para la respuesta inflamatoria. Por ejemplo, una dieta rica en PUFA omega6 dará como resultado
células cuyas membranas son “PUFA omega6”. Cuando los PUFA omega6 son el principal lípido de la membrana plasmática disponible para la
actividad de la fosfolipasa, los PUFA son más proinflamatorios (es decir, se generan prostaglandinas de 2 series). Muchas preparaciones de lípidos son
a base de soya y, por tanto, compuestas en lo principal de ácidos grasos omega6. Se piensa que estos son “mejoradores de la inflamación”. La
suplementación nutricional con ácido graso omega3 tiene el potencial de amortiguar la inflamación al cambiar la composición de la membrana
celular en el factor de PUFA omega3. En un estudio de pacientes de cirugía, la suplementación preoperatoria con ácido graso omega3 se asoció con
una menor necesidad de ventilación mecánica, una menor estancia hospitalaria y una menor mortalidad con un buen perfil de seguridad.167
Sistema de contacto plasmático
Complemento
Después de una lesión traumática, se produce una activación casi inmediata del sistema del complemento, que es un importante mecanismo efector
del sistema inmunitario innato. Se pensó que el sistema del complemento actuaba en su inicio como la “primera línea de defensa” requerida para los
hospedadores contra los patógenos, atándolos y eliminándolos de la circulación. Los datos recientes indican que el complemento también participa
en la eliminación de complejos inmunes, así como de células lesionadas y muertas. Además, se reconoce que el complemento contribuye a la
movilización de células madre/progenitoras hematopoyéticas (HSPC, hematopoietic stem/progenitor cells) y al metabolismo de los lípidos.168 Aunque
la activación del complemento está representada por lo normal como un proceso lineal en el que se activan vías paralelas, en realidad funciona más
como un núcleo central que está estrechamente conectado a la red con otros sistemas. Luego, dependiendo de la señal de activación, varios eventos
de iniciación y regulación actúan en conjunto para aumentar la vigilancia inmunológica.
La activación del complemento procede a través de distintas vías. El inicio de la ruta se produce por la unión y activación de una unidad de
reconocimiento específica a su ligando designado. La vía clásica, que a menudo se conoce como “dependiente de anticuerpos”, se inicia mediante la
unión directa de C1q a sus ligandos comunes, que incluyen agregados de IgM/IgG. De forma alternativa, C1q puede activar el complemento al unirse a
moléculas solubles de reconocimiento de patrones como las pentraxinas (p. ej., proteína C reactiva [CRP]). En una serie de etapas subsiguientes de
activación y amplificación, la vía conduce finalmente a la generación de C3a y C5a, que son anafilotoxinas potentes, además de C3b, que actúa como
una opsonina. Un producto adicional, C5b, inicia la formación del complejo de ataque a la membrana, que se inserta en la membrana celular para
formar un poro lítico. El efecto posterior de la señalización del complemento es la activación de neutrófilos que conduce a la producción de ROS, así
como a la proteasa y la secreción de mediadores vasoactivos.168 La cascada del complemento también produce la liberación de citocinas Page 34 / 91
proinflamatorias sinérgicamente con la señalización de TLR, que contribuye a la inflamación sistémica y la fuga capilar generalizada después de una
lesión grave.
reconocimiento específica a su ligando designado. La vía clásica, que a menudo se conoce como “dependiente de anticuerpos”, se inicia mediante la
unión directa de C1q a sus ligandos comunes, que incluyen agregados de IgM/IgG. De forma alternativa, C1q puede activar el complemento al unirse a
moléculas solubles de reconocimiento de patrones como las pentraxinas (p. ej., proteína C reactiva [CRP]). En una serie de etapas subsiguientes de
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activación y amplificación, la vía conduce finalmente a la generación de C3a y C5a, que son anafilotoxinas potentes, además de C3b, que actúa como
una opsonina. Un producto adicional, C5b, inicia la formación del complejo de ataque a la membrana, que se inserta en la membrana celular para
formar un poro lítico. El efecto posterior de la señalización del complemento es la activación de neutrófilos que conduce a la producción de ROS, así
como a la proteasa y la secreción de mediadores vasoactivos.168 La cascada del complemento también produce la liberación de citocinas
proinflamatorias sinérgicamente con la señalización de TLR, que contribuye a la inflamación sistémica y la fuga capilar generalizada después de una
lesión grave.
Un medio adicional de activación del complemento a través de la vía de la lectina es iniciado por las lectinas de unión a manosa (MBL, mannose
binding lectins) o ficolinas, que se unen a estructuras específicas de carbohidratos. Se ha especulado que esta vía es un mecanismo importante para la
activación del complemento después de una lesión por interacciones con fragmentos de matriz y DAMP mitocondriales. Además, tanto el pH bajo
como las serinaproteasas de la cascada de coagulación logran contribuir a la activación del complemento. Como consecuencia, los altos niveles de
componentes activados del complemento pueden ayudar a continuar impulsando la inflamación sistémica después de la lesión.169
Sistema calicreínacinina
El sistema calicreínacinina, también conocido como sistema de “contacto”, es un grupo de proteínas que contribuyen tanto a la coagulación como a la
inflamación. La precalicreína circula en el plasma unida a un cininógeno de alto peso molecular (HK, high kininogen). Una variedad de estímulos
conducen a la unión del complejo precalicreínaHK al factor Hageman (factor XII) para iniciar la cascada de coagulación intrínseca. Esto da lugar a la
formación de la serina proteasa calicreína, que es proinflamatoria y procoagulante. La calicreína escinde el HK para formar bradicinina (BK,
bradykinin).
Las cininas (p. ej., BK) median varios procesos fisiológicos, incluida la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad capilar, el edema hístico y la
quimiotaxis de neutrófilos.170 También aumentan la vasodilatación renal y, por consiguiente, reducen la presión de perfusión renal. Los receptores de
la cinina son miembros de la familia de las rodopsinas de los receptores acoplados a la proteína G y se encuentran en el endotelio vascular y las células
del músculo liso. Los receptores de cinina tienen una rápida regulación positiva después de la señalización de TLR4 y citocinas y parecen tener efectos
importantes tanto en el comportamiento de las células inmunes como en los mediadores inmunitarios.171 Por ejemplo, la activación del receptor de
cinina B1 produce un aumento de la quimiotaxis de neutrófilos, mientras que el aumento de la expresión del receptor B2 causa activación de las vías
araquidónicasprostaglandinas. Los niveles de bradicinina y calicreína aumentan después del choque hemorrágico y la lesión hística. El grado de
elevación en los niveles de estos mediadores se ha asociado con la magnitud de la lesión y la mortalidad.
Serotonina
La serotonina es una monoamina neurotransmisora (5hidroxitriptamina, 5HT) derivado del triptófano. La serotonina es sintetizada por las neuronas
en el CNS, así como por las células enterocromafines intestinales, que son la principal fuente de plasma 5HT. Una vez en el plasma, la 5HT se absorbe
con mucha rapidez en las plaquetas a través del transportador de serotonina (SERT, serotonin transporter), donde se almacena en los gránulos
densos en concentraciones milimolares o se dirige a la degradación. Es interesante que la expresión superficial del SERT en plaquetas sea sensible a
los niveles de 5HT en plasma, que a su vez modula el contenido de 5HT en plaquetas. Los receptores para la serotonina están ampliamente
distribuidos en la periferia y se encuentran en el tracto GI, el sistema cardiovascular y algunas células inmunitarias.172 La serotonina es un potente
vasoconstrictor y también modula la inotropía cardiaca y la cronotropía a través de vías no adrenérgicas de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP).
La serotonina se libera en los sitios de lesión, principalmente por las plaquetas. Trabajos recientes han demostrado un papel importante para la 5HT
plaquetaria en la respuesta inflamatoria local a la lesión. Usando ratones que carecen de la isoforma no neuronal de la triptófano hidroxilasa (Tph1,
tryptophan hydroxylase), el paso limitante de la síntesis de 5HT en la periferia, los investigadores demostraron menos neutrófilos circulando en
vénulas mesentéricas.173 Los ratones Tph1−/−, en respuesta a un estímulo inflamatorio, también mostraron disminución de la extravasación de
neutrófilos. En conjunto, estos datos indican un papel importante para la 5HT no neuronal en el reclutamiento de neutrófilos en sitios de inflamación
y lesiones.
Histamina
La histamina es una amina endógena de acción corta que se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. Es sintetizada por la histidina descarboxilasa
(HDC, histidine decarboxylase), que descarboxila el aminoácido histidina. La histamina se libera con mucha rapidez o se almacena en las neuronas, la
piel, la mucosa gástrica, los mastocitos, los basófilos y las plaquetas, y los niveles plasmáticos aumentan con el choque hemorrágico, el traumatismo,
la lesión térmica y la sepsis.174 No es sorprendente que las citocinas circulantes puedan aumentar la expresión de las células inmunitarias de HDC para
contribuir aún más a la síntesis de histamina. Hay cuatro subtipos de receptores de histamina (HR, histamine receptor) con diferentes funciones
fisiológicas, pero todos son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G de rodopsina. La unión a H1R media la vasodilatación, la
broncoconstricción, la motilidad intestinal y la contractilidad miocárdica. Los ratones knockout para H1R demuestran defectos inmunológicos
significativos, que incluyen respuestas alteradas de linfocitos B y T.
La histamina es una amina endógena de acción corta que se distribuye ampliamente por todo el cuerpo. Es sintetizada por la histidina descarboxilasa
(HDC, histidine decarboxylase), que descarboxila el aminoácido histidina. La histamina se libera con mucha rapidez o se almacena en las neuronas, la
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piel, la mucosa gástrica, los mastocitos, los basófilos y las plaquetas, y los niveles plasmáticos aumentan con el choque hemorrágico, el traumatismo,
la lesión térmica y la sepsis.174 No es sorprendente que las citocinas circulantes puedan aumentar la expresión de las células inmunitarias de HDC para
contribuir aún más a la síntesis de histamina. Hay cuatro subtipos de receptores de histamina (HR, histamine receptor) con diferentes funciones
fisiológicas, pero todos son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G de rodopsina. La unión a H1R media la vasodilatación, la
broncoconstricción, la motilidad intestinal y la contractilidad miocárdica. Los ratones knockout para H1R demuestran defectos inmunológicos
significativos, que incluyen respuestas alteradas de linfocitos B y T.
La unión a H2R se describe mejor por su estimulación de la secreción ácida de células parietales gástricas. Sin embargo, el H2R también puede
modular un rango de actividades del sistema inmunológico, como la degranulación de mastocitos, la síntesis de anticuerpos, la producción de
citocinas Th1 y la proliferación de linfocitos T. El H3R se clasificó en su inicio como un autorreceptor presináptico en el sistema nervioso central (CNS) y
periférico. Sin embargo, los datos que utilizan ratones knockout para H3R demuestran que también participa en la inflamación en el CNS. Los ratones
knockout para H3R muestran una mayor gravedad de las enfermedades neuroinflamatorias, que se correlacionan con la desregulación de la
permeabilidad de la barrera hematoencefálica y una mayor expresión de la proteína inflamatoria 2 macrófaga, la proteína 10 inducible por IFN y la
CXCR3 por parte de los linfocitos T periféricos. El H4R se expresa por lo general en la médula ósea, pero también se ha detectado en leucocitos,
incluidos neutrófilos, eosinófilos, mastocitos, células dendríticas, linfocitos T y basófilos. El H4R está emergiendo como un importante modulador de
la quimioatracción y la producción de citocinas en estas células. Por tanto, está claro que las células de la respuesta inmunitaria tanto innata como
adaptativa pueden ser normalizadas por la histamina, que se regula después de la lesión.175
RESPUESTA CELULAR A LA LESIÓN
Familias de receptores de citocinas y sus vías de señalización
Las citocinas actúan sobre sus células blanco al unirse a receptores de membrana específicos. Estas familias de receptores se han organizado por
motivos estructurales e incluyen receptores de citocinas tipo I, receptores de citocinas tipo II, receptores de quimiocinas, receptores del factor de
necrosis tumoral (TNFR) y receptores del factor de crecimiento transformante (TGFR). Además, hay receptores de citocinas que pertenecen a las
superfamilias de receptores de inmunoglobulina. Varios de estos receptores tienen vías de señalización características que están asociadas con ellos.
Estos serán revisados brevemente en la siguiente sección.
Señalización de JAKSTAT
Un importante subgrupo de citocinas, que comprende alrededor de 60 factores, se unen a receptores denominados receptores de citocinas de tipo
I/II. Las citocinas que se unen a estos receptores incluyen IFN de tipo I, IFNγ, muchas interleucinas (p. ej., IL6, IL10, IL12 e IL13) y factores de
crecimiento hematopoyéticos. Estas citocinas desempeñan roles esenciales en el inicio, mantenimiento y modulación de la inmunidad innata y
adaptativa para la defensa del hospedador. Todos los receptores de citocinas de tipos I/II se asocian selectivamente con las cinasas Janus (JAK1, JAK2,
JAK3, TYK2), que representan una familia de tirosinacinasas que median la transducción de señales para estos receptores. Como tal, la vía de
señalización de JAKSTAT se considera un centro de comunicación central para el sistema inmune.176
Las JAK se unen constitutivamente a los receptores de citocinas, y en la unión del ligando y la dimerización del receptor, las JAK activadas fosforilan el
receptor para reclutar un transductor de señales y un activador de moléculas de transcripción (STAT, signal transducer and activator of transcription)
(fig. 2–7). Las proteínas STAT activadas se dimerizan y translocan en el núcleo donde modulan la transcripción de los genes blanco. En lugar de ser una
vía estrictamente lineal, es probable que las citocinas individuales activen más de una combinación de JAKSTAT. Las implicaciones moleculares para
esto en términos de señalización de citocinas aún se están esclareciendo, pero el desarrollo de inhibidores específicos de JAK (jakinibs) está haciendo
avanzar el campo con mucha rapidez.177 Es interesante observar que la unión de STATADN se puede observar a los pocos minutos de la unión de las
citocinas. También se ha demostrado que las STAT modulan la transcripción génica a través de mecanismos epigenéticos. Por tanto, los JAK y las
STAT son actores centrales en la regulación de la función de las células inmunitarias clave, al proporcionar una plataforma de señalización para
citocinas proinflamatorias (IL6 a través de JAK1 y STAT3); citocinas antiinflamatorias (IL10 a través de STAT3) y señales integradoras necesarias para
el desarrollo y diferenciación de células T cooperadoras y reguladoras. La vía de JAK/STAT se inhibe por la acción de la fosfatasa, la exportación de
STAT desde el núcleo, así como la interacción de proteínas antagónicas.178 La señalización de JAK/STAT también se ha relacionado con la pérdida de
masa muscular secundaria que se produce con la inflamación crónica y persistente.179
Figura 2–7.
La vía de señalización de la cinasa/señal Janus y el activador de la transcripción (JAK/STAT) también requieren la dimerización de las unidades
monoméricas. Las moléculas STAT poseen sitios de “acoplamiento” que permiten la dimerización de STAT. Los complejos STAT se translocan en el
núcleo y sirven como factores de transcripción de genes. La activación de JAK/STAT se produce en respuesta a citocinas (p. ej., interleucina6) y
factores de tensión celular, y se ha encontrado que induce la proliferación celular y la función inflamatoria. Se han identificado moléculas
intracelulares que inhiben la función STAT, conocidas como supresores de la señalización de citocinas (SOCS). P (phosphate) = fosfato.
STAT desde el núcleo, así como la interacción de proteínas antagónicas.178 La señalización de JAK/STAT también se ha relacionado con la pérdida de
masa muscular secundaria que se produce con la inflamación crónica y persistente.179
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Figura 2–7.
La vía de señalización de la cinasa/señal Janus y el activador de la transcripción (JAK/STAT) también requieren la dimerización de las unidades
monoméricas. Las moléculas STAT poseen sitios de “acoplamiento” que permiten la dimerización de STAT. Los complejos STAT se translocan en el
núcleo y sirven como factores de transcripción de genes. La activación de JAK/STAT se produce en respuesta a citocinas (p. ej., interleucina6) y
factores de tensión celular, y se ha encontrado que induce la proliferación celular y la función inflamatoria. Se han identificado moléculas
intracelulares que inhiben la función STAT, conocidas como supresores de la señalización de citocinas (SOCS). P (phosphate) = fosfato.
Supresores de la señalización de citocinas
Las moléculas supresoras de señalización de citocinas (SOCS, suppressor of cytokine signaling) son una familia de proteínas que funcionan como un
asa de retroalimentación negativa para los receptores de citocinas de los tipos I y II al terminar la señalización JAK/STAT. En la actualidad hay ocho
miembros de la familia (SOCS17 y CIS [proteína que contiene SH2 inducible por citocinas]) que están asociados con la señalización del receptor de
citocinas. Los receptores de reconocimiento de patrones, incluidos los receptores de lectina tanto de TLR como los de tipo C, también activan SOCS.180
De forma curiosa, la inducción de proteínas SOCS también se logra a través de activadores de señalización JAK/STAT, creando un asa de
retroalimentación inhibitoria a través del cual las citocinas consiguen autoregularse con efectividad extinguiendo su propia señal. Las moléculas de
SOCS pueden influir de manera positiva y negativa en la activación de macrófagos y células dendríticas y son cruciales para el desarrollo y la
diferenciación de los linfocitos T.181 Todas las proteínas SOCS son capaces de regular la señalización del receptor a través del reclutamiento de
componentes de degradación proteasomal a sus proteínas blanco, ya sea el blanco un receptor específico o una molécula adaptadora asociada. Una
vez asociadas con el complejo SOCS, las proteínas blanco se ubican con facilidad y se dirigen a la degradación proteasomal. SOCS1 y SOCS3 también
pueden ejercer un efecto inhibitorio sobre la señalización de JAKSTAT a través de su dominio de la región inhibidora de la cinasa Nterminal (KIR,
kinase inhibitory region), que actúa como un seudosustrato para JAK.
Se ha demostrado que SOCS3 es un regulador positivo de las respuestas de TLR4 en macrófagos mediante la inhibición de la activación de STAT3
mediada por el receptor IL6.181,182 Una deficiencia de la actividad de SOCS puede hacer que una célula sea hipersensible a ciertos estímulos, como
citocinas inflamatorias y hormonas del crecimiento. Curiosamente, en un modelo murino, el knockout de SOCS resultó en un fenotipo letal en parte
debido a la señalización de interferón no regulada.
componentes de degradación proteasomal a sus proteínas blanco, ya sea el blanco un receptor específico o una molécula adaptadora asociada. Una
vez asociadas con el complejo SOCS, las proteínas blanco se ubican con facilidad y se dirigen a la degradación proteasomal. SOCS1 y SOCS3 también
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pueden ejercer un efecto inhibitorio sobre la señalización de JAKSTAT a través de su dominio de la región inhibidora de la cinasa Nterminal (KIR,
kinase inhibitory region), que actúa como un seudosustrato para JAK.
Se ha demostrado que SOCS3 es un regulador positivo de las respuestas de TLR4 en macrófagos mediante la inhibición de la activación de STAT3
mediada por el receptor IL6.181,182 Una deficiencia de la actividad de SOCS puede hacer que una célula sea hipersensible a ciertos estímulos, como
citocinas inflamatorias y hormonas del crecimiento. Curiosamente, en un modelo murino, el knockout de SOCS resultó en un fenotipo letal en parte
debido a la señalización de interferón no regulada.
Los receptores de quimiocinas son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G
Todos los receptores de quimiocina son miembros de la familia de receptores transmembrana (GPCR, GProteinCoupled Receptor) acoplados a
proteína G, una de las más grandes y diversas familias de proteínas de membrana. Los GPCR funcionan al detectar un amplio espectro de señales
extracelulares, que incluyen fotones, iones, pequeñas moléculas orgánicas y proteínas completas. Después de la unión del ligando, los GPCR
experimentan cambios conformacionales, lo que provoca el reclutamiento de proteínas G heterotriméricas en la superficie citoplásmica (fig. 2–8). Las
proteínas G heterotriméricas están compuestas por tres subunidades, Gα, Gβ y Gγ, cada una de las cuales tiene numerosos miembros, lo que aumenta
la complejidad de la señalización. Sin embargo, al señalizar, las proteínas G se desempeñan funcionalmente como dímeros porque la señal se
comunica ya sea por la subunidad Gα o el complejo Gβγ. La familia de GPCR incluye los receptores para catecolaminas, bradicininas y leucotrienos,
además de una variedad de otros ligandos importantes para la respuesta inflamatoria.183 En general, los GPCR se pueden clasificar según sus
propiedades farmacológicas en cuatro familias principales: receptores semejantes a rodopsina clase A, receptores semejantes a secretina clase B,
metabotrópicos de glutamato/feromona y receptores frizzled. Como se señaló anteriormente, la activación del GPCR por la unión del ligando da como
resultado un cambio de dominio extracelular, que luego se transmite a la porción citoplásmica del receptor para facilitar el acoplamiento a sus
principales moléculas efectoras, las proteínas G heterotriméricas. Aunque hay más de 20 subunidades Gα conocidas, se han dividido en cuatro
familias en función de la similitud de secuencia, lo que ha servido para definir el acoplamiento del receptor y el efector. Estos incluyen Gαs y Gαi, que
señalizan a través de la activación (Gαs) o inhibición (Gαi) de la adenilato ciclasa para aumentar o disminuir los niveles de monofosfato de adenosina
cíclico (cAMP), respectivamente. El aumento del cAMP intracelular puede activar la transcripción génica a través de la actividad de los transductores de
señal intracelular, como la proteína cinasa A. Las subunidades de Ga también incluyen la vía Gq, que estimula la fosfolipasa Cβ para producir los
mensajeros intracelulares trifosfato de inositol y diacilglicerol. El inositol trifosfato desencadena la liberación de calcio de los almacenes
intracelulares, mientras que el diacilglicerol recluta la proteína cinasa C a la membrana plasmática para su activación. Finalmente, Gα12/13 parece
actuar a través de la señalización mediada por Rho y Ras.
Figura 2–8.
Los receptores acoplados a la proteína G son proteínas transmembranas. Los receptores de proteína G responden a ligandos como la adrenalina y la
serotonina. En la unión del ligando al receptor (R), la proteína G (G) sufre un cambio conformacional a través de la conversión de trifosfato de
guanosinadifosfato de guanosina y, a su vez, activa el componente efector (E). El componente E posteriormente activa los segundos mensajeros. El
papel del trifosfato de inositol (IP3, inositol triphosphate) es inducir la liberación de calcio del retículo endoplásmico (ER). El cAMP = trifosfato de
adenosina cíclico.
Superfamilia del factor de necrosis tumoral
serotonina. En la unión del ligando al receptor (R), la proteína G (G) sufre un cambio conformacional a través de la conversión de trifosfato de
guanosinadifosfato de guanosina y, a su vez, activa el componente efector (E). El componente E posteriormente activa los segundos mensajeros. El
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papel del trifosfato de inositol (IP3, inositol triphosphate) es inducir la liberación de calcio del retículo endoplásmico (ER). El cAMP = trifosfato de
adenosina cíclico.
Superfamilia del factor de necrosis tumoral
La vía de señalización para el receptor del factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1) (55 kDa) y TNFR2 (75 kDa) se produce mediante el reclutamiento de
varias proteínas adaptadoras al complejo receptor intracelular. La actividad de señalización óptima requiere la trimerización del receptor. El TNFR1
en su inicio recluta el dominio de muerte asociado a TNFR (TRADD) e induce la apoptosis a través de las acciones de enzimas proteolíticas conocidas
como caspasas, una vía compartida por otro receptor, CD95 (Fas). CD95 y TNFR1 poseen secuencias intracelulares similares conocidas como
dominios de muerte (DD), y ambas reclutan las mismas proteínas adaptadoras (dominios de muerte asociados a Fas [FADD]) antes de activar la
caspasa 8. El TNFR1 también induce apoptosis al activar la caspasa 2 a través del reclutamiento de la proteína que interactúa con el receptor (RIP). La
RIP también tiene un componente funcional que puede iniciar el factor nuclear κB (NFκB) y la activación de cJun, favoreciendo la supervivencia
celular y las funciones proinflamatorias. El TNFR2 carece de un componente DD pero recluta las proteínas adaptadoras conocidas como factores 1 y 2
asociados a TNFR (TRAF1, TRAF2) que interactúan con RIP para mediar la activación de NFκB y cJun. El TRAF2 también recluta proteínas adicionales
que son antiapoptóticas, conocidas como inhibidores de las proteínas de la apoptosis (IAP).
Familia de receptores del factor de crecimiento βtransformante
El factor de crecimiento transformante β1 (TGFβ1, transforming growth factorβ1) es una citocina pleiotrópica expresada por células inmunes que
tiene potentes actividades inmunorreguladoras. Específicamente, los datos recientes indican que TGFβ es esencial para la homeostasis de los
linfocitos T, ya que los ratones deficientes en TGFβ1 desarrollan una enfermedad inflamatoria autoinmune multiorgánica y mueren unas pocas
semanas después del nacimiento, un efecto que depende de la presencia de linfocitos T maduros. Los receptores para los ligandos de TGFβ son la
superfamilia de receptores de TGFβ, que son proteínas transmembrana de tipo I que contienen actividad intrínseca de cinasa de serina/treonina.
Estos receptores comprenden dos subfamilias, los receptores de tipo I y los de tipo II que se distinguen por la presencia de un dominio de membrana
rico en glicina/serina que se encuentra en los receptores de tipo I. Cada ligando TGFβ se une a una combinación característica de receptores de tipo I
y tipo II, los cuales son necesarios para la señalización. Que un receptor tipo I o II se una en primer lugar al ligando, está determinado por este último,
luego el segundo receptor tipo I o tipo II se recluta para formar un complejo de señalización heteromérico. Cuando el TGFβ se une al TGFβR, la
heterodimerización activa el receptor que luego recluta y de forma directa activa una Smad (Smad 2 o 3) asociada al receptor a través de la
fosforilación. Una Smad “común” adicional es luego reclutada. El complejo de Smad activado se traslada al núcleo y, con otros cofactores nucleares,
regula la transcripción de los genes blanco. El TGFβ también puede inducir la rápida activación de la vía de señalización de la cinasa regulada por la
señal extracelular (ERK, extracellular signalregulated kinase), además de otras vías MAPK (JNK, p38MAPK). ¿Cómo inhibe el TGFβ la respuesta
inmunitaria? Uno de los efectos más importantes es la supresión de la producción de interleucina2 por parte de los linfocitos T. También inhibe la
proliferación de linfocitos T.184 Más recientemente, se observó que el TGFβ logra regular la maduración de las células dendríticas diferenciadas y las
respuestas de los linfocitos T mediadas por células dendríticas. Es importante destacar que el TGFβ puede inducir macrófagos de “activación
alternativa”, denominados macrófagos M2, que expresan una amplia gama de moléculas antiinflamatorias, incluidas la IL10 y la arginasa1.
REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL Y TRASLACIONAL DE LA RESPUESTA A LA LESIÓN
Eventos transcripcionales después de traumatismo cerrado
inmunitaria? Uno de los efectos más importantes es la supresión de la producción de interleucina2 por parte de los linfocitos T. También inhibe la
proliferación de linfocitos T.184 Más recientemente, se observó que el TGFβ logra regular la maduración de las células dendríticas diferenciadas y las
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respuestas de los linfocitos T mediadas por células dendríticas. Es importante destacar que el TGFβ puede inducir macrófagos de “activación
alternativa”, denominados macrófagos M2, que expresan una amplia gama de moléculas antiinflamatorias, incluidas la IL10 y la arginasa1.
REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL Y TRASLACIONAL DE LA RESPUESTA A LA LESIÓN
Eventos transcripcionales después de traumatismo cerrado
Los investigadores han examinado la respuesta transcripcional en leucocitos circulantes en una gran serie de pacientes que sufrieron un
traumatismo cerrado grave. Este trabajo identificó un abrumador cambio en el transcriptoma de leucocitos, con más del 80% de las funciones
celulares y vías que demuestran alguna alteración en la expresión génica. En particular, los cambios en la expresión génica de las vías involucradas en
las respuestas inmunitarias sistémicas, inmunitarias innatas, antiinflamatorias compensatorias e inmunitarias adaptativas fueron simultáneos y
marcados. Además, ocurrieron rápidamente (en 4 a 12 horas) y se prolongaron durante días y semanas. Cuando se compararon diferentes lesiones (es
decir, traumatismo cerrado, lesión por quemadura, modelo humano de endotoxemia), los patrones de expresión génica fueron similares de manera
sorprendente, lo que sugiere que la respuesta a la tensión fisiológica tanto a la lesión como a la inflamación está altamente conservada y puede seguir
una vía universal que incluye denominadores comunes. Finalmente, la recuperación clínica tardía y la lesión del órgano no se asociaron con un patrón
distinto de elementos de respuesta transcripcional.3 Estos datos describen un nuevo paradigma basado en la observación de una respuesta
transcripcional rápida y coordinada a la lesión traumática grave que involucra tanto sistemas de inmunidad innatos como adaptativos. Además, los
datos respaldan la idea de que los individuos que están destinados a morir a causa de sus lesiones se caracterizan en su mayoría por el grado y la
duración de su respuesta inflamatoria desregulada en lugar de una “característica singular” que indica un “segundo golpe”.
Regulación transcripcional de la expresión génica
Muchos genes están regulados en el punto de transcripción del ADN y, por tanto, influyen en la expresión del RNA mensajero (mRNA) y su producto
posterior (fig. 2–9). La expresión génica se basa en la acción coordinada de los factores de transcripción y los coactivadores (es decir, las proteínas
reguladoras), que son complejos que se unen a secuencias de ADN altamente específicas en una región del gen blanco conocido como región
promotora. Las secuencias potenciadoras del ADN median la expresión génica, mientras que las secuencias represoras son regiones no codificantes
que unen proteínas para inhibir la expresión génica. Por ejemplo, el factor nuclear κB (NFκB), uno de los factores de transcripción mejor descritos,
tiene un papel central en la regulación de los productos génicos expresados después de los estímulos inflamatorios (fig. 2–10). La familia de factores
de transcripción NFκB está compuesta por cinco miembros que comparten un dominio común. Forman numerosos homo o heterodímeros que por lo
general se retienen en el citosol a través de la unión inhibitoria del inhibidor de κB (IκB, inhibitor of κB). En respuesta a un estímulo inflamatorio (p.
ej., TNF, IL1 o DAMP), una secuencia de reacciones de fosforilación de mediadores intracelulares conduce a la degradación de IκB y la posterior
liberación de NFκB para permitir la translocación nuclear y el inicio de la transcripción.
Figura 2–9.
La expresión génica y la síntesis de proteínas pueden ocurrir dentro de un periodo de 24 horas. El proceso se consigue regular en varias etapas:
transcripción, procesamiento de RNA mensajero (mRNA) o empaquetamiento de proteínas. En cada etapa, es posible desactivar el mRNA o la proteína,
haciendo que estas moléculas no funcionen.
Figura 2–9.
La expresión génica y la síntesis de proteínas pueden ocurrir dentro de un periodo de 24 horas. El proceso se consigue regular en varias etapas:
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transcripción, procesamiento de RNA mensajero (mRNA) o empaquetamiento de proteínas. En cada etapa, es posible desactivar el mRNA o la proteína,
haciendo que estas moléculas no funcionen.
Figura 2–10.
El inhibidor de la unión de κB (IκB) a las subunidades p50p65 del factor nuclear κB (NFκB) inactiva la molécula. La unión del ligando al receptor activa
una serie de moléculas de señalización en sentido descendente, de las cuales la cinasa IκB es una. El complejo NFκB fosforilado experimenta además
la ubiquitinización y la degradación del proteasoma de IκB, activando NFκB, que se transloca en el núcleo. La resíntesis rápida de IκB es un método
para inactivar el complejo p50p65. La IL1 = interleucina1; P = fosfato; TNF = factor de necrosis tumoral.
Regulación epigenética de la transcripción
El acceso al ADN de los mecanismos de proteínas involucrados en los procesos de transcripción está estrechamente regulado por las histonas, que
son una familia de proteínas básicas que se asocian con el ADN en el núcleo. Las proteínas histonas ayudan a condensar el ADN en nucleosomas muy
compactos que limitan la transcripción. La evidencia emergente indica que la activación transcripcional de muchos genes proinflamatorios requiere la
remodelación del nucleosoma, un proceso que está regulado por las enzimas modificadoras de histonas.185 Existen al menos siete modificaciones
identificadas de la cromatina, incluidas la acetilación, la metilación, la fosforilación, la ubiquitinilación, la sumolización, la ribosilación de ADP, la
desiminación y la isomerización de prolina. La alteración del empaquetamiento de la cromatina de esta manera hace que el ADN sea más o menos
accesible para la transcripción. Recientemente, el desarrollo de la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP, chromatin immunoprecipitation)
acoplado a una tecnología de secuenciación de ADN masivamente paralela (ChIPSeq) ha permitido el mapeo de modificaciones de histonas en células
vivas. De esta manera, ha permitido la identificación de la gran cantidad de modificaciones de histonas postraduccionales que están “escritas” y
“borradas” por las enzimas modificadoras de histonas. El papel de las modificaciones de las histonas en la regulación de la expresión génica se
conoce como control “epigenético”.
La adición de un grupo acetilo a los residuos de glicina en las histonas es una marca epigenética asociada con la activación del gen. Estos grupos
acetilo son mantenidos de forma reversible por las histonas acetiltransferasas (HAT, histone acetyltransferases) y las histonas desacetilasas
(HDAC, histone deacetylases).186 Se ha demostrado que el choque hemorrágico altera la acetilación de las proteínas de la histona a través de un
desequilibrio de la actividad de HDAC/HAT en el corazón, pulmón e hígado en patrón específico del tejido. En modelos animales, la administración
accesible para la transcripción. Recientemente, el desarrollo de la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP, chromatin immunoprecipitation)
acoplado a una tecnología de secuenciación de ADN masivamente paralela (ChIPSeq) ha permitido el mapeo de modificaciones de histonas en células
vivas. De esta manera, ha permitido la identificación de la gran cantidad de modificaciones de histonas postraduccionales que están “escritas” y
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“borradas” por las enzimas modificadoras de histonas. El papel de las modificaciones de las histonas en la regulación de la expresión génica se
conoce como control “epigenético”.
La adición de un grupo acetilo a los residuos de glicina en las histonas es una marca epigenética asociada con la activación del gen. Estos grupos
acetilo son mantenidos de forma reversible por las histonas acetiltransferasas (HAT, histone acetyltransferases) y las histonas desacetilasas
(HDAC, histone deacetylases).186 Se ha demostrado que el choque hemorrágico altera la acetilación de las proteínas de la histona a través de un
desequilibrio de la actividad de HDAC/HAT en el corazón, pulmón e hígado en patrón específico del tejido. En modelos animales, la administración
después del choque del ácido valproico inhibidor de HDAC mejoró la supervivencia general.187 En la actualidad el ácido valproico se encuentra en
ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento del choque hemorrágico.188
Regulación transduccional de la expresión génica inflamatoria
Una vez que se generan las transcripciones del mRNA, también puede ser regulado por una variedad de mecanismos, que incluyen a) splicing, que
puede escindir el mRNA y eliminar las regiones no codificantes; b) capping, que modifica los extremos 5′ de la secuencia del mRNA para inhibir la
degradación por exonucleasas, y c) la adición de una cola poliadenilada, que agrega una secuencia no codificante al mRNA, para regular la vida media
de la transcripción. Datos recientes han identificado a los microRNA (miRNA) como importantes reguladores de la traducción de la expresión
génica a través de su unión a secuencias parcialmente complementarias en la región 3′ no traducida (3′UTR, 3′untranslated region) de las
transcripciones del mRNA blanco.189 La unión de miRNA al mRNA por lo general resulta en el silenciamiento de genes. Los microRNA son RNA
endógenos de una sola cadena de casi 22 nucleótidos de longitud que están altamente conservados en los eucariotas. Los microRNA se codifican de
forma individual o se logran transcribir en grupos “policistrónicos” y se producen mediante un mecanismo de expresión y procesamiento elaborado.
Después de que se genera un transcrito de miRNA primario por la RNA polimerasa II o III, se procesa en el núcleo para producir un transcrito de miRNA
precursor de horquilla corta. El precursor luego se transporta al citoplasma, donde el miRNA maduro final se genera mediante una proteína
denominada Dicer. El miRNA de doble tira maduro se incorpora luego en el complejo de silenciamiento inducido por RNA (RISC, RNAinduced
silencing complex) en el citoplasma. Una vez programado con un RNA pequeño, RISC puede silenciar genes dirigidos por uno de varios mecanismos
distintos, trabajando en a) el nivel de síntesis de proteínas mediante la inhibición de la traducción, b) el nivel de transcripción a través de la
degradación del mRNA, o c) el nivel del mismo genoma a través de la formación de heterocromatina o por eliminación del ADN. Los miRNA están
involucrados en la señalización de TLR en el sistema inmunitario innato al atacar múltiples moléculas en las vías de señalización de TLR.190 El
traumatismo craneoencefálico altera los perfiles de miRNA en suero que logran ser útiles como biomarcadores para TBI intensas y como blancos
terapéuticos.189
RESPUESTA INFLAMATORIA MEDIADA POR CÉLULAS
Neutrófilos
Los neutrófilos (PMN, polimorphonuclear) se encuentran entre los primeros en responder a los sitios de infección y lesión y, como tales, son
mediadores potentes de la inflamación aguda.191 La movilización de los PMN desde la médula ósea se facilita mediante la reducción en la expresión de
la médula ósea del estroma de células derivadas de factor 1 (SDF1, stromal cellderived factor1 también CXCL12) y la expresión subsiguiente de SDF1 y
su receptor CXCR4 en tejidos blanco.192 Este y otros mediadores quimiotácticos inducen la adherencia de PMN al endotelio vascular y promueven la
eventual migración de células hacia el tejido lesionado. Las señales tempranas para el reclutamiento de PMN incluyen moléculas “autógenas”
endógenas liberadas de tejidos dañados, como las DAMP descritas anteriormente, y también incluyen proteínas de histonas y trifosfato de adenosina.
Las moléculas DAMP también pueden inducir la secreción de quimiocinas poderosas como la IL8 (CXCL8), que logra unirse a los glucosaminoglicanos
de los tejidos, creando un gradiente para la migración de los PMN. Los PMN por lo general tienen vidas medias cortas (4 a 10 horas). Sin embargo, las
señales inflamatorias pueden promover su longevidad en los tejidos blanco, lo que logra contribuir a sus posibles efectos perjudiciales y la posterior
lesión de los espectadores. Además, después de un traumatismo estéril, se reclutan grandes cantidades de PMN inmaduros de la médula ósea a la
circulación.193
Una vez cebados y activados por estímulos inflamatorios, incluyendo TNF, IL1 y patógenos microbianos, los PMN son capaces de amplificar la
respuesta inflamatoria así como la liberación de efectores tóxicos como las ROS y las enzimas proteolíticas en el espacio extracelular.193 Los
neutrófilos también consiguen descargar su contenido de gránulos en el espacio extracelular, y muchas de estas proteínas también tienen efectos
importantes en las respuesta inmunitarias innatas y adaptativas. Cuando están altamente activados, los neutrófilos logran extruir una malla de fibras
de cromatina, compuestas de ADN e histonas que están decoradas con contenido de gránulos. Los neutrófilos denominados trampas extracelulares o
NET, se describieron por primera vez como un mecanismo eficaz mediante el cual los neutrófilos consiguen inmovilizar las bacterias para facilitar su
destrucción. En el contexto de la lesión hística, los NETS puede permitir la presentación continua de antígenos automáticos en el sistema inmunitario
194 Los NETS también pueden actuar como cebadores de los linfocitos T, haciendo
del hospedador, que consigue contribuir a una mayor lesión hística.
que su umbral de activación sea más bajo.
Una vez cebados y activados por estímulos inflamatorios, incluyendo TNF, IL1 y patógenos microbianos, los PMN son capaces de amplificar la
respuesta inflamatoria así como la liberación de efectores tóxicos como las ROS y las enzimas proteolíticas en el espacio extracelular. 193 Los
neutrófilos también consiguen descargar su contenido de gránulos en el espacio extracelular, y muchas de estas proteínas también tienen efectos
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importantes en las respuesta inmunitarias innatas y adaptativas. Cuando están altamente activados, los neutrófilos logran extruir una malla de fibras
de cromatina, compuestas de ADN e histonas que están decoradas con contenido de gránulos. Los neutrófilos denominados trampas extracelulares o
NET, se describieron por primera vez como un mecanismo eficaz mediante el cual los neutrófilos consiguen inmovilizar las bacterias para facilitar su
destrucción. En el contexto de la lesión hística, los NETS puede permitir la presentación continua de antígenos automáticos en el sistema inmunitario
del hospedador, que consigue contribuir a una mayor lesión hística.194 Los NETS también pueden actuar como cebadores de los linfocitos T, haciendo
que su umbral de activación sea más bajo.
Los neutrófilos facilitan el reclutamiento de monocitos en tejidos inflamados. Estas células reclutadas son capaces de fagocitar neutrófilos
apoptóticos para contribuir a la resolución de la respuesta inflamatoria y promover la reparación hística.195 Sin embargo, al menos una parte de la
población de neutrófilos del sitio de la lesión es capaz de reingresar al torrente sanguíneo y regresar a la médula ósea en un proceso regulado por el
receptor CXC4 de quimiocina.196 Si la migración inversa de los neutrófilos es beneficiosa para el hospedador o es probable que cause una lesión en un
órgano distante, es necesario realizar una investigación más a fondo.
Monocitos/macrófagos
Los monocitos y macrófagos son fagocitos mononucleares que desempeñan un papel fundamental en la inflamación y la respuesta a la lesión.197 Los
monocitos son leucocitos derivados de los progenitores de la médula ósea que circulan en el torrente sanguíneo y reciben los estímulos correctos,
salen de la vasculatura y se diferencian en monocitos derivados de macrófagos (p. ej., macrófagos alveolares o células de Kupffer) al migrar a los
tejidos apropiados. Los macrófagos representan la gran cantidad de fagocitos que residen en tejidos en condiciones de reposo. A diferencia de los
monocitos, se derivan de precursores embrionarios y pueden repoblar sus números por autorenovación o por monocitos derivados de la médula
ósea.198 Juntos, los monocitos/macrófagos son las principales células efectoras que detectan y responden a “señales de peligro” por lo general a
través de mecanismos que incluyen la fagocitosis de detritos celulares, la liberación de mediadores inflamatorios y el reclutamiento de células
inmunitarias adicionales en los sitios de lesión. Además, estas células cumplen funciones homeostáticas más allá de la defensa del hospedador al
realizar funciones importantes en la remodelación de tejidos, tanto durante el desarrollo como en el animal adulto. El SDF1 también se ha implicado
en el reclutamiento de monocitos a sitios de lesión hística.199 Es importante destacar que SDF1 forma un complejo con HMGB1, una molécula DAMP,
que incrementa su función quimiotáctica. Junto con CXCR4, el complejo SDF1HMGB1 induce la migración temprana de monocitos a los tejidos
lesionados, donde desempeñan un papel importante en la coordinación entre la inmunidad innata y la adaptativa.
En los tejidos, los fagocitos mononucleares son quiescentes. Sin embargo, responden a estímulos externos (p. ej., PAMP, DAMP, linfocitos activados)
cambiando su fenotipo.200 En respuesta a varias señales, los macrófagos pueden experimentar la activación clásica de M1 (estimulada por ligandos de
TLR e IFNγ) o activación alternativa de M2 (estimulada por las citocinas de tipo II IL4/IL13); estos estados reflejan la polarización Th1Th2 de los
linfocitos T descritas en la siguiente sección. El fenotipo M1 se caracteriza por la expresión de altos niveles de citocinas proinflamatorias, como TNFα,
IL1 e IL6, además de la síntesis de ROS y RNS. Los macrófagos activados también pueden secretar HMGB1 y de esta manera, consiguen reclutar
macrófagos adicionales para formar un bucle autoactivador.
Por otra parte, se considera que los macrófagos M2 están involucrados en la promoción de la reparación de heridas y la restauración de la
homeostasis inmune a través de su expresión de arginasa1 e IL10, además de una variedad de PRR (p. ej., moléculas de eliminación).201 En realidad,
este sistema de clasificación es demasiado simplista. De hecho, los macrófagos son muy heterogéneos y poseen propiedades especializadas que se
adaptan con precisión a los tejidos individuales. Por tanto, es probable que también posean una respuesta individualizada al daño hístico local.197
En un modelo en ratón de choque hemorrágico/reperfusión, los macrófagos desempeñan un papel clave en el reclutamiento de células madre
hematopoyéticas de la médula ósea al secretar el factor estimulante de granulocito monocito (GMCSF) en respuesta a la circulación de HMGB1.202 En
el pulmón, los macrófagos alveolares perciben a DAMP y fragmentos de matriz extracelular a través de receptores de reconocimiento de patrones. En
respuesta, aumentan su expresión de TLR4, que prepara la respuesta de la célula frente a una infección potencial.203 Al mismo tiempo, liberan
citocinas proinflamatorias y ROS, que contribuyen a dañar las células epiteliales alveolares. Más recientemente, los datos indican que un desequilibrio
de las poblaciones de macrófagos M1/M2 en el pulmón contribuye a la lesión pulmonar aguda después del choque hemorrágico (HS, hemorrhagic
shock).204 En este estudio, los investigadores demostraron que la resucitación/HS produjo una disminución significativa en los macrófagos del
fenotipo M2, con un aumento retardado en M1. El incremento de la población M2 antes de la lesión disminuyó el grado de lesión pulmonar según se
evaluó histológicamente.
Linfocitos e inmunidad de linfocitos T
La expresión de los genes asociados con la respuesta inmune adaptativa se altera con mucha rapidez después de un traumatismo cerrado grave.3 De
hecho, una lesión significativa se asocia con una supresión inmunitaria adaptativa que se caracteriza por una inmunidad mediada por células
alteradas. Esto se correlaciona tanto con una disminución en el número total de linfocitos como con el equilibrio entre las poblaciones de células NK y
T.205
shock).204 En este estudio, los investigadores demostraron que la resucitación/HS produjo una disminución significativa en los macrófagos del
fenotipo M2, con un aumento retardado en M1. El incremento de la población M2 antes de la lesión disminuyó el grado de lesión pulmonar según se
evaluó histológicamente. Access Provided by:
Linfocitos e inmunidad de linfocitos T
La expresión de los genes asociados con la respuesta inmune adaptativa se altera con mucha rapidez después de un traumatismo cerrado grave.3 De
hecho, una lesión significativa se asocia con una supresión inmunitaria adaptativa que se caracteriza por una inmunidad mediada por células
alteradas. Esto se correlaciona tanto con una disminución en el número total de linfocitos como con el equilibrio entre las poblaciones de células NK y
T.205
Los linfocitos T CD4+ (cooperadores) desempeñan un papel central en la función del sistema inmunitario a través de sus efectos en la producción de
anticuerpos de los linfocitos B, su mejora de funciones celulares específicas de TReg y su asistencia con la activación de macrófagos. Las células CD4+
Th se dividen de manera funcional en subconjuntos, que incluyen los linfocitos Th1, Th2 y Th17. Cada uno de estos grupos produce citocinas efectoras
específicas que están bajo un control transcripcional único. Las funciones específicas de estas células incluyen el reconocimiento y la destrucción de
patógenos intracelulares (inmunidad celular, células Th1); regulación de la producción de anticuerpos (inmunidad humoral, linfocitos TH2), y
mantenimiento de la inmunidad de la mucosa y la integridad de la barrera (linfocitos Th17). A través de la historia, las actividades se han caracterizado
como proinflamatorias (Th1) y antiinflamatorias (Th2), respectivamente, según lo determinan sus distintas firmas de citocinas (fig. 2–11). Dada la
acción proinflamatoria de la IL17A producida por los linfocitos Th17, también podrían ubicarse en esta categoría. Sin embargo, está claro que la
diferenciación de Th17 es más compleja y puede involucrar dos fenotipos distintos, un fenotipo patógeno caracterizado por una mayor producción de
IL17 y un fenotipo más regulatorio en el que se incrementa la expresión de IL10.206
Figura 2–11.
Inmunidad específica mediada por linfocitos T cooperadores subtipo 1 (TH1) y subtipo 2 (TH2) después de la lesión. Se favorece una respuesta TH1 en
lesiones menores, con inmunidad de anticuerpos intacta mediada por células y opsonizantes contra infecciones microbianas. Esta inmunidad
mediada por células incluye la activación de monocitos, linfocitos B y linfocitos T citotóxicos. Un cambio hacia la respuesta TH2 de las células T
cooperadoras ingenuas se asocia con lesiones de mayor magnitud y no es tan eficaz contra las infecciones microbianas. Una respuesta TH2 incluye la
activación de eosinófilos, mastocitos, inmunoglobulina 4 de linfocitos B y producción de inmunoglobulina E. (Los estimulantes primarios y los
principales productos de citocinas de tales respuestas están en negrita.) La interleucina4 (IL4) y la IL10 son inhibidores conocidos de la respuesta
TH1. El interferónγ (IFNγ) es un inhibidor conocido de la respuesta TH2. Aunque no son las citocinas, los glucocorticoides son potentes estimulantes
de una respuesta TH2, que pueden contribuir en parte a los efectos inmunosupresores del cortisol. GMCSF = factor estimulante de colonias de
granulocitosmacrófagos; IL = interleucina; TGF = factor de crecimiento transformante; TNF = factor de necrosis tumoral. (Adaptado con permiso de
Lin E, Calvano SE, Lowry SF. Citocinas inflamatorias y respuesta celular en cirugía. Cirugía. 2000 febrero;127(2):117–126).
Evidencia reciente sugiere que la población de linfocitos Th17 se altera después de una lesión traumática grave. La citometría de masas por tiempo de
vuelo (CyTOF, cytometry by timeofflight) se usó para recopilar datos de fenotipado de células individuales en células mononucleares de sangre
periférica circulante de una cohorte de pacientes con traumatismo gravemente lesionados.155 Los investigadores identificaron una expansión de
TH1. El interferónγ (IFNγ) es un inhibidor conocido de la respuesta TH2. Aunque no son las citocinas, los glucocorticoides son potentes estimulantes
de una respuesta TH2, que pueden contribuir en parte a los efectos inmunosupresores del cortisol. GMCSF = factor estimulante de colonias de
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granulocitosmacrófagos; IL = interleucina; TGF = factor de crecimiento transformante; TNF = factor de necrosis tumoral. (Adaptado con permiso de
Lin E, Calvano SE, Lowry SF. Citocinas inflamatorias y respuesta celular en cirugía. Cirugía. 2000 febrero;127(2):117–126).
Evidencia reciente sugiere que la población de linfocitos Th17 se altera después de una lesión traumática grave. La citometría de masas por tiempo de
vuelo (CyTOF, cytometry by timeofflight) se usó para recopilar datos de fenotipado de células individuales en células mononucleares de sangre
periférica circulante de una cohorte de pacientes con traumatismo gravemente lesionados.155 Los investigadores identificaron una expansión de
linfocitos Th17 en todos los puntos del tiempo después de la lesión y se asoció con un aumento en el perfil de citocinas asociado con un fenotipo
Th17. Esto apoya el trabajo previo que también demuestra una respuesta inmune fuerte tipo 17 temprana (dentro de las primeras 24 horas) entre los
no sobrevivientes, que también identificó un perfil Th17 más consistente con los linfocitos Th17 “patógenas”.154
La recuperación exitosa de una lesión también depende de una respuesta balanceada de Th1/Th2. Después de la lesión, sin embargo, hay una
reducción en la diferenciación de los linfocitos Th1 y la producción de citocinas a favor de una mayor población de linfocitos Th2 y sus productos de
señalización. Como consecuencia, tanto la activación de macrófagos como la síntesis de citocinas proinflamatorias están inhibidas. Este desequilibrio,
que puede estar asociado con una menor producción de IL12 por los monocitos/macrófagos activados, se ha asociado con un mayor riesgo de
complicaciones infecciosas después de la cirugía y el traumatismo. ¿Cuáles son los mecanismos sistémicos responsables de este cambio? Se han
implicado varios eventos, incluido el efecto directo de los glucocorticoides sobre la producción de IL12 de monocitos y la expresión del receptor de IL
12 de linfocitos T. Además, también se ha demostrado que la producción de catecolaminas simpatoadrenales reduce la producción de IL12 y la
síntesis de citocinas proinflamatorias. Finalmente, un trabajo más reciente ha implicado células mieloides inmaduras circulantes, denominadas
células opresoras derivadas de mieloides, que tienen actividad supresora inmune, muy particular a través de su mayor expresión de arginasa.208
Estas células tienen el potencial de agotar el microentorno de la arginina, lo que lleva a más disfunción de linfocitos T.
Estudios recientes se han centrado en los componentes celulares del sistema inmunológico en el contexto de politraumatismo. Mientras que la
activación de granulocitos y monocitos/macrófagos después de un traumatismo ha sido bien descrita, trabajos más recientes han demostrado que las
células dendríticas (CD, dendritic cells) también se activan en respuesta a señales de lesión, para estimular las respuestas inmunitarias tanto innatas
como adaptativas.
Las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos (APC, antigenpresenting cells) más importantes para iniciar las respuestas de los
linfocitos T contra los antígenos proteicos. Las “señales de peligro” primarias que son reconocidas y activadas por la DC incluyen residuos de células
dañadas o en proceso de muerte (p. ej., HMGB1, ácidos nucleicos que incluyen nucleótidos simples y productos de degradación de la matriz
extracelular). Con frecuencia, se hace referencia a las CD como “APC profesionales”, ya que su función principal es capturar, procesar y presentar
antígenos tanto endógenos como exógenos que, junto con sus moléculas coestimuladoras, son capaces de inducir una respuesta inmune primaria en
los demás linfocitos T en reposo. Además, tienen la capacidad de regular aún más la respuesta inmune, tanto de forma positiva como negativa, a
través de la regulación positiva y la liberación de moléculas inmunomoduladoras como la quimiocina CCL5 (RANTES) y la quimiocina CXC CXCL5.
Finalmente, se han implicado tanto en la inducción y el mantenimiento de la tolerancia inmune como en la adquisición de memoria inmune.209 Existen
clases y subconjuntos distintos de CD, que son funcionalmente heterogéneos. Diferentes niveles de receptores de detección de la lesión (p. ej., TLR)
Las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos (APC, antigenpresenting cells) más importantes para iniciar las respuestas de los
linfocitos T contra los antígenos proteicos. Las “señales de peligro” primarias que son reconocidas y activadas por la DC incluyen residuos de células
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dañadas o en proceso de muerte (p. ej., HMGB1, ácidos nucleicos que incluyen nucleótidos simples y productos de degradación de la matriz
extracelular). Con frecuencia, se hace referencia a las CD como “APC profesionales”, ya que su función principal es capturar, procesar y presentar
antígenos tanto endógenos como exógenos que, junto con sus moléculas coestimuladoras, son capaces de inducir una respuesta inmune primaria en
los demás linfocitos T en reposo. Además, tienen la capacidad de regular aún más la respuesta inmune, tanto de forma positiva como negativa, a
través de la regulación positiva y la liberación de moléculas inmunomoduladoras como la quimiocina CCL5 (RANTES) y la quimiocina CXC CXCL5.
Finalmente, se han implicado tanto en la inducción y el mantenimiento de la tolerancia inmune como en la adquisición de memoria inmune.209 Existen
clases y subconjuntos distintos de CD, que son funcionalmente heterogéneos. Diferentes niveles de receptores de detección de la lesión (p. ej., TLR)
que dictan una respuesta preferencial a los DAMP en ese sitio. Aunque es relativamente pequeño en número en relación con la población total de
leucocitos, la distribución diversa de DC en casi todos los tejidos corporales subraya su potencial para un papel de colaboración en el inicio de la
respuesta inflamatoria sistémica estéril inducida por traumatismo. Los datos apoyan una alteración fenotípica en estas células después de una lesión
traumática.210
Plaquetas
Las plaquetas son pequeños fragmentos circulantes (2 µm) de un precursor celular más grande, el megacariocito que se encuentra por lo general
dentro de la médula ósea. Aunque las plaquetas carecen de un núcleo, contienen tanto mRNA como una gran cantidad de proteínas citoplásmicas y de
superficie que las equipan para una funcionalidad diversa. Si bien su papel en la hemostasia está bien descrito, un trabajo más reciente sugiere que
las plaquetas desempeñan un papel en las respuestas inflamatorias locales y sistémicas, en particular después de la isquemia/reperfusión. Las
plaquetas expresan receptores funcionales scavenger y receptores tipo Toll (TLR) que son detectores importantes tanto de patógenos como de
moléculas asociadas a la lesión.211
En el sitio de la lesión hística, las interacciones complejas entre plaquetas, células endoteliales y leucocitos circulantes facilitan la activación celular
por numerosas alarminas locales y mediadores inmunes. Por ejemplo, la activación de TLR4 específica de plaquetas puede hacer que los trombocitos
se unan y activen a los neutrófilos para extruir su ADN para formar trampas extracelulares de neutrófilos o NET, una acción que facilita la capacidad
del sistema inmunitario innato para atrapar bacterias, pero también conduce a células endoteliales locales dañadas.212
Una vez activadas, las plaquetas adoptan un fenotipo proinflamatorio inicial al expresar y liberar una variedad de moléculas de adhesión, citocinas y
otros moduladores inmunitarios, incluida la proteína del grupo 1 de alta movilidad (HMGB1), la interleucina (IL)1β y el ligando CD40 (CD40L, CD154).
Sin embargo, las plaquetas activadas también expresan grandes cantidades del factor inmunosupresor, el factor de crecimiento transformante β
(TGFβ), que se ha implicado en la homeostasis de las células Treg.
Recientemente, en un gran modelo animal de hemorragia, los niveles de TGFβ mostraron aumento significativo 2 horas después de la lesión, lo que
sugiere un posible mecanismo para la disfunción inmune relacionada con la lesión,213 y, mientras que el CD154 soluble no aumentó después de la
hemorragia y el traumatismo craneoencefálico en ese estudio, en un modelo murino de lesión de isquemiareperfusión mesentérica, expresión
plaquetaria de CD40 y CD154 se vinculó a daños de órganos remotos.
Mastocitos
Los mastocitos son importantes en la respuesta primaria a la lesión porque se encuentran en los tejidos. Se ha encontrado que la liberación de TNF de
los mastocitos es crucial para el reclutamiento de neutrófilos y la eliminación de patógenos.
También se sabe que los mastocitos desempeñan un papel importante en la respuesta anafiláctica a los alergenos. Con la activación de estímulos que
incluyen la unión al alergeno, la infección y el traumatismo, los mastocitos producen histamina, citocinas, eicosanoides, proteasas y quimiocinas, lo
que conduce a la vasodilatación, la fuga capilar y el reclutamiento de inmunocitos. Se cree que los mastocitos son importantes células efectoras del
sistema inmunitario a través de la liberación de IL3, IL4, IL5, IL6, IL10, IL13 e IL14, así como factor migracióninhibidor de macrófagos.214
LESIÓN MEDIADA POR EL ENDOTELIO
Endotelio vascular
En condiciones fisiológicas, el endotelio vascular tiene importantes propiedades anticoagulantes y forma una barrera crítica para regular la migración
tisular de las células circulantes. Después de la lesión, las células endoteliales se modulan de manera diferencial, lo que resulta en un cambio
procoagulante que puede conducir a la microtrombosis y lesiones a los órganos. El trabajo reciente ha asociado la disfunción vascular posterior a la
lesión (endoteliopatía traumática) con los niveles circulantes de sindecan1, un marcador sustituto de la alteración del glucocáliz de las células
endoteliales.215 En una cohorte de más de 400 pacientes con lesiones graves, las mediciones más altas de sindecan1 correlacionadas con ISS y niveles
de catecolaminas en plasma y, finalmente, con mortalidad en este grupo. La hipótesis de los autores es que el aumento de la alteración del glucocáliz
endotelial da como resultado una lesión de las células endoteliales y un fenotipo alterado que da como resultado un estado protrombótico que
Endotelio vascular
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En condiciones fisiológicas, el endotelio vascular tiene importantes propiedades anticoagulantes y forma una barrera crítica para regular la migración
tisular de las células circulantes. Después de la lesión, las células endoteliales se modulan de manera diferencial, lo que resulta en un cambio
procoagulante que puede conducir a la microtrombosis y lesiones a los órganos. El trabajo reciente ha asociado la disfunción vascular posterior a la
lesión (endoteliopatía traumática) con los niveles circulantes de sindecan1, un marcador sustituto de la alteración del glucocáliz de las células
endoteliales.215 En una cohorte de más de 400 pacientes con lesiones graves, las mediciones más altas de sindecan1 correlacionadas con ISS y niveles
de catecolaminas en plasma y, finalmente, con mortalidad en este grupo. La hipótesis de los autores es que el aumento de la alteración del glucocáliz
endotelial da como resultado una lesión de las células endoteliales y un fenotipo alterado que da como resultado un estado protrombótico que
conduce a la trombosis microvascular y la consiguiente disfunción de los órganos.
Interacción neutrófiloendotelio
La respuesta inflamatoria regulada a la infección facilita la migración de los neutrófilos y otros inmunocitos a las regiones comprometidas a través de
las acciones del aumento de la permeabilidad vascular, los quimioatrayentes y los factores de adhesión endotelial aumentados denominados
selectinas que se elaboran en las superficies celulares (cuadro 2–7). En respuesta a los estímulos inflamatorios liberados por los leucocitos centinela
en los tejidos, incluidas las quimiocinas, la trombina, los leucotrienos, la histamina y el TNF, se activa el endotelio vascular y se altera la expresión de la
proteína de la superficie. En el transcurso de 10 a 20 minutos, los depósitos almacenados de la molécula de adhesión Pselectina se movilizan a la
superficie celular donde puede mediar el reclutamiento de neutrófilos (fig. 2–12). Después de 2 horas, los procesos de transcripción de células
endoteliales proporcionan una expresión superficial adicional de Eselectina. La Eselectina y la Pselectina se unen a la Pselectina glucoproteína
ligando1 (PSGL1, Pselectin glycoprotein ligand1) en los neutrófilos para organizar la captura y rodamiento de estos leucocitos y permitir la
extravasación de inmunocitos dirigidos. Las quimiocinas inmovilizadas en la superficie endotelial crean un gradiente quimiotáctico para mejorar aún
más el reclutamiento de células inmunes.216
Cuadro 2–7
Moléculas que median la adhesión leucocitoendotelial, categorizadas por familia
ADHESIÓN INDUCTORES DE
ACCIÓN ORIGEN CÉLULAS BLANCO
MOLECULAR EXPRESIÓN
Selectinas
SelectinaL Rodamiento rápido Leucocitos Nativa Endotelio, plaquetas,

SelectinaP Rodamiento lento Plaquetas y endotelio Trombina, histamina eosinófilo
SelectinaE Rodamiento muy lento Endotelio Citocinas Neutrófilo, monocitos,
Neutrófilo, monocitos,
linfocitos
Inmunoglobulinas
ICAM1 Adhesión/transmigración Endotelio, leucocitos, fibroblastos, Citocinas Leucocitos

ICAM2 firme epitelio Nativas Leucocitos
VCAM1 Adhesión firme Endotelio, plaquetas Citocinas Monocitos, linfocitos
PECAM1 Adhesión/transmigración Endotelio Nativas Endotelio, plaquetas,
firme Endotelio, plaquetas, leucocitos leucocitos
Adhesión/transmigración
Integrinas β2 (CD18)
CD18/11a Adhesión/transmigración Leucocitos Activación de leucocitos Endotelio

CD18/11b (Mac1) firme Neutrófilos, monocitos, células NK Activación de leucocitos Endotelio
CD18/11c Adhesión/transmigración Neutrófilos, monocitos, células NK Activación de leucocitos Endotelio
firme
Adhesión
VLA4 Adhesión/transmigración Linfocitos, monocitos Activación de leucocitos Monocitos, endotelio,
firme epitelio
endoteliales proporcionan una expresión superficial adicional de Eselectina. La Eselectina y la Pselectina se unen a la Pselectina glucoproteína
ligando1 (PSGL1, Pselectin glycoprotein ligand1) en los neutrófilos para organizar la captura y rodamiento de estos leucocitos y permitir la
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extravasación de inmunocitos dirigidos. Las quimiocinas inmovilizadas en la superficie endotelial crean un gradiente quimiotáctico para mejorar aún
más el reclutamiento de células inmunes.216
Cuadro 2–7
Moléculas que median la adhesión leucocitoendotelial, categorizadas por familia
ADHESIÓN INDUCTORES DE
ACCIÓN ORIGEN CÉLULAS BLANCO
MOLECULAR EXPRESIÓN
Selectinas
SelectinaL Rodamiento rápido Leucocitos Nativa Endotelio, plaquetas,

SelectinaP Rodamiento lento Plaquetas y endotelio Trombina, histamina eosinófilo
SelectinaE Rodamiento muy lento Endotelio Citocinas Neutrófilo, monocitos,
Neutrófilo, monocitos,
linfocitos
Inmunoglobulinas
ICAM1 Adhesión/transmigración Endotelio, leucocitos, fibroblastos, Citocinas Leucocitos

ICAM2 firme epitelio Nativas Leucocitos
VCAM1 Adhesión firme Endotelio, plaquetas Citocinas Monocitos, linfocitos
PECAM1 Adhesión/transmigración Endotelio Nativas Endotelio, plaquetas,
firme Endotelio, plaquetas, leucocitos leucocitos
Adhesión/transmigración
CD18/11a Adhesión/transmigración Leucocitos Activación de leucocitos Endotelio

CD18/11b (Mac1) firme Neutrófilos, monocitos, células NK Activación de leucocitos Endotelio
CD18/11c Adhesión/transmigración Neutrófilos, monocitos, células NK Activación de leucocitos Endotelio
firme
Adhesión
VLA4 Adhesión/transmigración Linfocitos, monocitos Activación de leucocitos Monocitos, endotelio,

firme epitelio
ICAM1 (intercellular adhesion molecule1) = molécula de adhesión intercelular1; ICAM2 (intercellular adhesion molecule2) = molécula de adhesión intercelular2;
Mac1 (macrophage antigen 1) = antígeno macrófago 1; PECAM1 (plateletendothelial cell adhesion molecule1) = molécula de adhesión de células endoteliales
plaquetarias 1; VCAM1 (vascular cell adhesion molecule1) = molécula de adhesión de células vasculares1; VLA4 (very late antigen4) = antígeno4 muy tardío.
Figura 2–12.
Secuencia simplificada de la interacción de neutrofiloendotelio mediada por selectina después de un estímulo inflamatorio. CAPTURA (anclaje),
predominantemente mediada por la Lselectina celular con contribución de la selectinaP endotelial, describe el reconocimiento inicial entre
leucocitos y endotelios, en el que los leucocitos circulantes se marginan hacia la superficie endotelial. RODAMIENTO RÁPIDO (20 a 50 μm/s) es una
consecuencia de la rápida eliminación de la selectina L de las superficies celulares y la formación de nuevos enlaces de Lselectina descendente a
endotelio, que se producen en tándem. RODAMIENTO LENTO (10 a 20 μm/s) está mediado predominantemente por Pselectinas. El rodamiento más
lento (3 a 10 μm/s) antes de la detención está mediado predominantemente por las selectinas E, con la contribución de las selectinas P. La DETENCIÓN
(adhesión firme) que conduce a la transmigración está mediada por las integrinas β y la familia de inmunoglobulinas de las moléculas de adhesión.
Además de interactuar con el endotelio, los leucocitos activados también reclutan otros leucocitos al sitio inflamatorio mediante interacciones
directas, que están mediadas en parte por selectinas. (Adaptado con permiso de Lin E, Calvano SE, Lowry SF. Neutralización de la selectina: ¿tiene
sentido biológico? Crit Care Med. 1999 Sep; 27(9):2050–2053).
predominantemente mediada por la Lselectina celular con contribución de la selectinaP endotelial, describe el reconocimiento inicial entre
leucocitos y endotelios, en el que los leucocitos circulantes se marginan hacia la superficie endotelial. RODAMIENTO RÁPIDO (20 a 50 μm/s) es una
consecuencia de la rápida eliminación de la selectina L de las superficies celulares y la formación de nuevos enlaces de Lselectina descendente a
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endotelio, que se producen en tándem. RODAMIENTO LENTO (10 a 20 μm/s) está mediado predominantemente por Pselectinas. El rodamiento más
lento (3 a 10 μm/s) antes de la detención está mediado predominantemente por las selectinas E, con la contribución de las selectinas P. La DETENCIÓN
(adhesión firme) que conduce a la transmigración está mediada por las integrinas β y la familia de inmunoglobulinas de las moléculas de adhesión.
Además de interactuar con el endotelio, los leucocitos activados también reclutan otros leucocitos al sitio inflamatorio mediante interacciones
directas, que están mediadas en parte por selectinas. (Adaptado con permiso de Lin E, Calvano SE, Lowry SF. Neutralización de la selectina: ¿tiene
sentido biológico? Crit Care Med. 1999 Sep; 27(9):2050–2053).
También son importantes las interacciones secundarias leucocitoleucocito en las que la unión de PGSL1 y Lselectina facilita el anclaje adicional de
leucocitos. Aunque existen propiedades distinguibles entre las selectinas individuales en el rodamiento de leucocitos, el rodamiento efectivo
probablemente implica un grado significativo de superposición funcional.217
Quimiocinas
Las quimiocinas son una familia de proteínas pequeñas (8–13 kDa) que se identificaron por primera vez a través de sus efectos quimiotácticos y
activadores sobre células inflamatorias. Se producen en niveles altos después de casi todas las formas de lesión en todos los tejidos, donde son
atrayentes clave para la extravasación de células inmunitarias. Se han identificado más de 50 quimiocinas diferentes y 20 receptores de quimiocinas.
Las quimiocinas se liberan a partir de células endoteliales, mastocitos, plaquetas, macrófagos y linfocitos. Son proteínas solubles que, cuando se
secretan, se unen a los glucosaminoglicanos en la superficie celular o en la matriz extracelular. De esta manera, las quimiocinas pueden formar un
gradiente químico fijo que promueve la salida de las células inmunitarias hacia las áreas blanco. Respaldando la idea de su importancia en el
reclutamiento de leucocitos después de la lesión, un subconjunto de quimiocinas se elevan temprano luego de la lesión traumática tanto en
sobrevivientes como en no sobrevivientes.218
Las quimiocinas se distinguen (en general) de las citocinas en virtud de sus receptores, que son miembros de la superfamilia de receptores acoplados
a proteínasG. La mayoría de los receptores de quimiocinas reconocen más de un ligando de quimiocinas, lo que conduce a la redundancia en la
señalización de quimiocinas.
Las quimiocinas se subdividen en familias en función de sus secuencias de aminoácidos en su extremo Nterminal. Por ejemplo, las quimiocinas CC
contienen dos residuos de cisteína Nterminal que son inmediatamente adyacentes (de ahí la denominación “CC”), mientras que las cisteínas N
terminales en las quimiocinas CXC están separadas por un solo aminoácido. Las quimiocinas CXC son importantes en particular para la función
proinflamatoria de los neutrófilos (PMN). Los miembros de la familia de quimiocinas CXC, que incluyen IL8 (CXCL8), inducen la migración de
neutrófilos y la secreción de contenidos granulares y metabolitos citotóxicos. Entre las familias de quimiocinas adicionales se incluyen las quimiocinas
C y CX3.216
a proteínasG. La mayoría de los receptores de quimiocinas reconocen más de un ligando de quimiocinas, lo que conduce a la redundancia en la
señalización de quimiocinas.
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Las quimiocinas se subdividen en familias en función de sus secuencias de aminoácidos en su extremo Nterminal. Por ejemplo, las quimiocinas CC
contienen dos residuos de cisteína Nterminal que son inmediatamente adyacentes (de ahí la denominación “CC”), mientras que las cisteínas N
terminales en las quimiocinas CXC están separadas por un solo aminoácido. Las quimiocinas CXC son importantes en particular para la función
proinflamatoria de los neutrófilos (PMN). Los miembros de la familia de quimiocinas CXC, que incluyen IL8 (CXCL8), inducen la migración de
neutrófilos y la secreción de contenidos granulares y metabolitos citotóxicos. Entre las familias de quimiocinas adicionales se incluyen las quimiocinas
C y CX3.216
Estudios recientes apoyan la idea de que un subconjunto de quimiocinas, monocina inducida por interferón γ (MIG, monokine induced by γ
interferon), proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP1, monocyte chemotactic protein 1) y proteínas inducidas por interferón γ 10 (IP10,
interferon γinduced proteins 10) logran funcionar en conjunto para regular la respuesta inflamatoria posterior a la lesión y pueden servir como
biomarcadores para el resultado clínico en pacientes con traumatismo.218,219 Estos investigadores proponen que MIG, MCP1 e IP10 funcionan como
un “interruptor de quimiocinas” en el que los niveles relativos de cada quimioquina pueden promover su propia expresión, lo que suprime la
expresión de los otros dos según la gravedad y el tipo de lesión.220 De esta manera, los autores proponen que el equilibrio entre estas tres
quimiocinas, regulando la producción de mediadores inflamatorios (p. ej., IL6) puede ayudar a correlacionarse con los resultados a largo plazo.
Óxido nítrico
El óxido nítrico (NO, Nitric oxide) se conoció desde su inicio como factor relajante derivado del endotelio debido a su efecto sobre el músculo liso
vascular. La relajación celular normal del músculo liso vascular se mantiene mediante una salida constante de NO que está regulada en el endotelio
tanto por los eventos mediados por el flujo como por los receptores. El NO también puede reducir la microtrombosis al reducir la adhesión y la
agregación plaquetarias (fig. 2–13) e interferir con la adhesión de los leucocitos al endotelio. El NO atraviesa con facilidad las membranas celulares y
tiene una vida media corta de unos pocos segundos. La formación de NO endógeno se deriva en gran parte de la acción de la NO sintasa (NOS, NO
synthase), que se expresa de forma constitutiva en las células endoteliales (NOS3, eNOS). El óxido nítrico sintasa genera NO al catalizar la degradación
de Larginina a Lcitrulina y NO, en presencia de oxígeno y NADPH. Hay dos isoformas adicionales de NOS: NOS neuronal (NOS1, nNOS) y NOS
inducible (iNOS/NOS2), que se expresa en respuesta a citocinas y productos bacterianos. Los efectos vasodilatadores del NO están mediadas por la
guanilil ciclasa, una enzima que se encuentra en las células del músculo liso vascular y en la mayoría de las demás células del cuerpo. Cuando el NO
es formado por el endotelio, se difunde con mucha rapidez en las células adyacentes donde se une y activa la guanilil ciclasa. Esta enzima cataliza la
desfosforilación de GTP a cGMP, que sirve como un segundo mensajero para muchas funciones celulares importantes, en particular para señalar la
relajación del músculo liso.
Figura 2–13.
Interacción endotelial con células musculares lisas y con plaquetas intraluminales. La prostaciclina (prostaglandina I2 o PGI2) se deriva del ácido
araquidónico (AA) y el óxido nítrico (NO) se deriva de la Larginina. El aumento en el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y el monofosfato de
guanosina cíclico (cGMP) da como resultado la relajación del músculo liso y la inhibición de la formación de trombos plaquetarios. Las endotelinas
(ET) se derivan de la “gran ET” y contrarrestan los efectos de la prostaciclina y el NO.
Interacción endotelial con células musculares lisas y con plaquetas intraluminales. La prostaciclina (prostaglandina I2 o PGI2) se deriva del ácido
araquidónico (AA) y el óxido nítrico (NO) se deriva de la Larginina. El aumento en el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y el monofosfato de
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guanosina cíclico (cGMP) da como resultado la relajación del músculo liso y la inhibición de la formación de trombos plaquetarios. Las endotelinas
(ET) se derivan de la “gran ET” y contrarrestan los efectos de la prostaciclina y el NO.
La síntesis de NO aumenta debido a la regulación positiva de la expresión de iNOS en respuesta a mediadores proinflamatorios como TNFα, IL1β y
productos microbianos.221,222 De hecho, estudios tanto en modelos animales como en humanos han demostrado que las lesiones sistémicas graves y
la hemorragia asociada producen una regulación temprana de iNOS en el hígado, pulmón, bazo y sistema vascular. En estas circunstancias, se informa
que el NO funciona como un inmunorregulador, que es capaz de modular la producción de citocinas y el desarrollo de células inmunes.223 En
particular, datos recientes apoyan el papel de iNOS/eNOS en la regulación de la disfunción de los linfocitos T en el contexto de traumatismo como lo
demuestra la proliferación suprimida y la liberación de citocinas TH1. En particular, la formación de Snitrosotioles, que puede servir como un
interruptor molecular para regular las funciones de las proteínas, logra explicar muchos efectos de señalización tanto del NO derivado de iNOS como
de eNOS en el sistema inmunitario con respecto a la activación y señalización de los linfocitos T a través del receptor de los linfocitos T. En los
linfocitos T, los efectos del NO se han implicado en la regulación de la sinapsis inmune, así como en la regulación de la bioenergética mitocondrial, lo
que indica que el NO consigue desempeñar un papel importante como vínculo entre la inmunidad innata y adaptativa.224
Al inicio, la inhibición de la producción de NO parece ser una estrategia prometedora en pacientes con sepsis grave. Sin embargo, un ensayo clínico
aleatorizado en pacientes con choque septicémico determinó que el tratamiento con un inhibidor NOS no selectivo se asoció con un aumento de la
mortalidad en comparación con el placebo.225 Datos más recientes que utilizan un modelo ovino de peritonitis demostraron que la inhibición selectiva
de la iNOS redujo la hipertensión arterial pulmonar y deterioro del intercambio de gases y promovió un mayor flujo sanguíneo de órganos viscerales,
coincidiendo con concentraciones más bajas de citocinas en el plasma.226 Estos datos sugieren que la selección específica de iNOS en el contexto de la
sepsis puede seguir siendo una opción terapéutica viable.
Trabajos recientes en el uso de un modelo animal de traumatismo craneoencefálico (TBI) demostraron que el TBI agudo produce disfunción
endotelial en un lecho vascular remoto.227 Los investigadores relacionaron el efecto del TBI con la producción deficiente de óxido nítrico (NO) y
también con un aumento de la actividad arterial de la arginasa, lo que implica el agotamiento de la Larginina por la arginasa con la disminución de la
producción de NO.
Prostaciclina
Los efectos inmunitarios de la prostaciclina (PGI2, prostacyclin) se han discutido anteriormente. Los efectos mejor descritos de la PGI2 están en el
sistema cardiovascular, donde es producida por las células endoteliales vasculares. La prostaciclina es un potente vasodilatador que también inhibe la
agregación plaquetaria. En el sistema pulmonar, la PGI2 reduce la presión arterial pulmonar, así como la hiperreactividad bronquial. En los riñones, la
PGI2 modula el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular. La prostaciclina actúa a través de su receptor (un receptor acoplado a la
proteína G de la familia de la rodopsina) para estimular la enzima, la adenilato ciclasa, que permite la síntesis de monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP) a partir del ATP. Esto conduce a una disminución mediada por cAMP en el calcio intracelular y la posterior relajación del músculo liso.
Durante la inflamación sistémica, la expresión de la prostaciclina endotelial se ve afectada y, por tanto, el endotelio favorece un perfil más
procoagulante. Se han utilizado análogos de la prostaciclina exógenos, tanto intravenosos como inhalados, para mejorar la oxigenación en pacientes
Los efectos inmunitarios de la prostaciclina (PGI2, prostacyclin) se han discutido anteriormente. Los efectos mejor descritos de la PGI2 están en el
sistema cardiovascular, donde es producida por las células endoteliales vasculares. La prostaciclina es un potente vasodilatador que también inhibe la
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agregación plaquetaria. En el sistema pulmonar, la PGI2 reduce la presión arterial pulmonar, así como la hiperreactividad bronquial. En los riñones, la
PGI2 modula el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular. La prostaciclina actúa a través de su receptor (un receptor acoplado a la
proteína G de la familia de la rodopsina) para estimular la enzima, la adenilato ciclasa, que permite la síntesis de monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP) a partir del ATP. Esto conduce a una disminución mediada por cAMP en el calcio intracelular y la posterior relajación del músculo liso.
Durante la inflamación sistémica, la expresión de la prostaciclina endotelial se ve afectada y, por tanto, el endotelio favorece un perfil más
procoagulante. Se han utilizado análogos de la prostaciclina exógenos, tanto intravenosos como inhalados, para mejorar la oxigenación en pacientes
con lesión pulmonar aguda. Los primeros estudios clínicos con prostaciclina han arrojado algunos resultados alentadores.228 Sin embargo, un
estudio reciente que examinó la administración de epoprostenol en el contexto de una lesión grave y TBI demostró y la atenuación de la respuesta
inflamatoria medida por marcadores serológicos no tuvo ningún efecto en el resultado a largo plazo.229
Endotelinas
Las endotelinas (ET, endothelins) son potentes mediadores de la vasoconstricción ET1, sintetizada por lo general por células endoteliales, es el
vasoconstrictor endógeno más potente, y se estima que es 10 veces más potente que la angiotensina II. La liberación de ET tiene regulación positiva en
respuesta a hipotensión, LPS, lesión, trombina, TGFb, IL1, angiotensina II, vasopresina, catecolaminas y anoxia. La liberación de ET está regulada de
manera transcripcional y se produce en el lado abluminal de las células endoteliales. Muy poco se almacena en las células; por tanto, un incremento de
plasma en la ET se asocia con un aumento marcado en la producción. Se han identificado tres receptores de endotelina que funcionan a través del
mecanismo del receptor acoplado a la proteína G. Los receptores ETB se asocian con un aumento de NO y la producción de prostaciclina, que puede
servir como mecanismo de retroalimentación. La activación del receptor de ETA auricular se ha asociado con un aumento de la inotropía y la
cronotropía. La administración de ET1 se asocia con un incremento de la resistencia vascular pulmonar y edema pulmonar y logra contribuir a
anomalías pulmonares durante la sepsis. En niveles bajos, junto con el NO, las ET regulan el tono vascular. Sin embargo, a concentraciones elevadas,
las ET consiguen interrumpir el flujo sanguíneo normal y la distribución y comprometer el suministro de oxígeno al tejido. Los datos recientes vinculan
la expresión de la endotelina en la vasculatura pulmonar con la inflamación persistente asociada con el desarrollo de hipertensión pulmonar.230 La
expresión de la endotelina está vinculada a la iniciación postraduccional y transcripcional de la respuesta de la proteína desplegada en las células
afectadas, lo que resulta en la producción de citocinas inflamatorias.231 La estimulación persistente de la endotelina1 puede jugar un papel en la
disminución de la reactividad vascular que es evidente después del choque hemorrágico.232
Factor activador de plaquetas
La fosfatidilcolina es un componente lipídico importante de la membrana plasmática. Su procesamiento enzimático por la fosfolipasa A2 citosólica
(cPLA2, cytosolic phospholipase A2) o la fosfolipasa A2 independiente del calcio (iPLA2, independent phospholipase A2) genera moléculas pequeñas de
lípidos potentes, que funcionan como segundos mensajeros intracelulares. Uno de ellos es el ácido araquidónico, la molécula precursora de los
eicosanoides. Otro es el factor activador de plaquetas (PAF). Durante la inflamación aguda, las células inmunes liberan el PAF luego de la
activación de la PLA2. El receptor para PAF (PAFR), que se expresa de forma constitutiva por plaquetas, leucocitos y células endoteliales, es un receptor
acoplado a la proteína G de la familia de la rodopsina. La unión del ligando al PAFR promueve la activación y agregación de plaquetas y leucocitos, la
adherencia de los leucocitos, la motilidad, la quimiotaxis y la invasión, así como la generación de ROS.233 Además, la activación de los PMN humanos
por PAF induce la extrusión de trampas extracelulares de neutrófilos (NET). La activación plaquetaria induce IL1 a través de un nuevo mecanismo
postranscripcional. Finalmente, la ligadura de PAFR resulta no sólo en la regulación de numerosos genes proinflamatorios, incluidos COX2, iNOS e IL
6, sino también en la generación de intermedios de lípidos como el ácido araquidónico y los lisofosfolípidos a través de la activación de la fosfolipasa
PLA2. Se ha demostrado de manera experimental que los antagonistas de los receptores de PAF mitigan los efectos de la isquemia y la lesión por
reperfusión. Es de destacar que la sepsis humana se asocia con una reducción de los niveles de PAFacetilhidrolasa, que inactiva el PAF al eliminar un
grupo acetilo. De hecho, la administración de PAFacetilhidrolasa en pacientes con sepsis grave ha producido cierta reducción en el fallo multiple de
órganos y la mortalidad;234 sin embargo, los ensayos clínicos de fase III más grandes no mostraron beneficio.
Péptidos natriuréticos
Los péptidos natriuréticos, el factor natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic factor) y el péptido natriurético cerebral (BNP, brain natriuretic
peptide), son una familia de péptidos que se liberan por lo general por el tejido auricular y ventricular, respectivamente, pero también son
sintetizados por el intestino, riñón, cerebro, glándulas suprarrenales y endotelio. Las formas funcionalmente activas de los péptidos son fragmentos
Cterminales de una prohormona más grande, y ambos fragmentos N y Cterminales son detectables en la sangre (referidos a un proBNP Nterminal y
proANF, respectivamente). El ANF y BNP comparten la mayoría de las propiedades biológicas, incluidas las propiedades diuréticas, natriuréticas,
vasorrelajantes y de remodelación cardiaca que se ven afectadas por la señalización a través de un receptor común: el receptor de guanilil ciclasa (GC).
Ambos se incrementan en el contexto de trastornos cardiacos; sin embargo, la evidencia indica algunas distinciones en el contexto de la inflamación.
Por ejemplo, se ha detectado un aumento de proBNP en pacientes septicémicos en ausencia de disfunción miocárdica y parece tener importancia
Péptidos natriuréticos
Los péptidos natriuréticos, el factor natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic factor) y el péptido natriurético cerebral (BNP, brain natriuretic
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peptide), son una familia de péptidos que se liberan por lo general por el tejido auricular y ventricular, respectivamente, pero también son
sintetizados por el intestino, riñón, cerebro, glándulas suprarrenales y endotelio. Las formas funcionalmente activas de los péptidos son fragmentos
Cterminales de una prohormona más grande, y ambos fragmentos N y Cterminales son detectables en la sangre (referidos a un proBNP Nterminal y
proANF, respectivamente). El ANF y BNP comparten la mayoría de las propiedades biológicas, incluidas las propiedades diuréticas, natriuréticas,
vasorrelajantes y de remodelación cardiaca que se ven afectadas por la señalización a través de un receptor común: el receptor de guanilil ciclasa (GC).
Ambos se incrementan en el contexto de trastornos cardiacos; sin embargo, la evidencia indica algunas distinciones en el contexto de la inflamación.
Por ejemplo, se ha detectado un aumento de proBNP en pacientes septicémicos en ausencia de disfunción miocárdica y parece tener importancia
pronóstica.235 Más recientemente, los investigadores examinaron los cambios en el proBNP Nterminal (NTproBNP, Nterminal proBNP) en una
cohorte de pacientes con lesiones graves y determinó que el nivel persistentemente alto de NTproBNP en pacientes con traumatismos mayores es
indicativo de un resultado pobre.236
METABOLISMO QUIRÚRGICO
Las horas iniciales después de la lesión quirúrgica o traumática se asocian metabólicamente con un gasto energético corporal total reducido y la
pérdida de nitrógeno en la orina. Con una adecuada reanimación y estabilización del paciente lesionado, una repriorización del uso del sustrato se
produce para preservar la función vital de los órganos y para apoyar la reparación del tejido lesionado. Esta fase de recuperación también se
caracteriza por funciones que participan en la restauración de la homeostasis, tales como tasas metabólicas aumentadas y consumo de oxígeno,
preferencia enzimática por sustratos fácilmente oxidables como la glucosa y estimulación del sistema inmunológico. La comprensión de las
alteraciones colectivas en el metabolismo de aminoácidos (proteínas), carbohidratos y lípidos característicos del paciente quirúrgico sienta las bases
sobre las cuales se puede implementar el apoyo metabólico y nutricional.
Metabolismo durante el ayuno
El metabolismo del combustible durante los estados de ayuno sin tensión fisiológica ha servido a través de la historia como el estándar con el que se
comparan las alteraciones metabólicas después de una lesión aguda y una enfermedad crítica (fig. 2–14). Para mantener las necesidades metabólicas
basales (es decir, en reposo y en ayunas), un adulto sano normal requiere alrededor de 22 a 25 kcal/kg por día extraído de fuentes de carbohidratos,
lípidos y proteínas. Este requisito consigue aumentar sustancialmente durante estados de tensión fisiológica intensa, como los que se ven en
pacientes con lesiones por quemaduras.
Figura 2–14.
Utilización de combustible en un hombre de 70 kg durante el ayuno a corto plazo con un gasto de energía basal aproximado de 1 800 kcal. Durante la
inanición, las proteínas musculares y las reservas de grasa proporcionan combustible para el hospedador, siendo este último el más abundante. RBC
(red blood cell) = eritrocitos; WBC (white blood cell) = leucocitos.
En el adulto sano, las principales fuentes de combustible durante el ayuno a corto plazo (<5 días) se derivan de la proteína muscular y la grasa
corporal, siendo la grasa la fuente de energía más abundante (cuadro 2–8). El cuerpo adulto normal contiene 300 a 400 g de hidratos de carbono en
forma de glucógeno, de los cuales 75 a 100 g se almacenan en el hígado. Alrededor de 200 a 250 g de glucógeno se almacenan dentro de las células
musculares esqueléticas, cardiacas y lisas. Las mayores reservas de glucógeno dentro del músculo no están fácilmente disponibles para uso sistémico
debido a una deficiencia en la glucosa 6 fosfatasa, pero están disponibles para las necesidades energéticas de las células musculares. Por tanto, en el
estado de ayuno, las reservas de glucógeno hepático se agotan de manera rápida y preferencial, lo que da como resultado una caída de la
concentración de glucosa en suero en cuestión de horas (<16 horas).
Cuadro 2–8
En el adulto sano, las principales fuentes de combustible durante el ayuno a corto plazo (<5 días) se derivan de la proteína muscular y la grasa
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corporal, siendo la grasa la fuente de energía más abundante (cuadro 2–8). El cuerpo adulto normal contiene 300 a 400 g de hidratos de carbono en
forma de glucógeno, de los cuales 75 a 100 g se almacenan en el hígado. Alrededor de 200 a 250 g de glucógeno se almacenan dentro de las células
musculares esqueléticas, cardiacas y lisas. Las mayores reservas de glucógeno dentro del músculo no están fácilmente disponibles para uso sistémico
debido a una deficiencia en la glucosa 6 fosfatasa, pero están disponibles para las necesidades energéticas de las células musculares. Por tanto, en el
estado de ayuno, las reservas de glucógeno hepático se agotan de manera rápida y preferencial, lo que da como resultado una caída de la
concentración de glucosa en suero en cuestión de horas (<16 horas).
Cuadro 2–8
A . Reservas de combustible corporal en un hombre de 70 kg y B . Energía equivalente a la oxidación del sustrato
A. COMPONENTE MASA (kg) ENERGÍA (kcal) DÍAS DISPONIBLES
Agua y minerales 49 0 0
Proteína 6.0 24 000 13.0
Glucógeno 0.2 800 0.4
Grasa 15 140 000 78.0
Total 70.2 164 800 91.4
B. O 2 CONSUMIDO C O2 PRODUCCIÓN COCIENTE kcaL/g REQUISITO DIARIO

SUSTRATO (L/g) (L/g) RESPIRATORIO RECOMENDADO
Glucosa 0.75 0.75 1.0 4.0 7.2 g/kg por día
Dextrosa — — — 3.4 —
Lípido 2.0 1.4 0.7 9.0 1 g/kg por día
Proteína 1.0 0.8 0.8 4.0 0.8 g/kg por día
Durante el ayuno, un adulto sano de 70 kg utilizará 180 g de glucosa por día para apoyar el metabolismo de las células glucolíticas obligadas, como las
neuronas, los leucocitos, los eritrocitos y la médula renal. Otros tejidos que utilizan la glucosa como combustible son el músculo estriado, la mucosa
intestinal, los tejidos fetales y los tumores sólidos.
El glucagón, la norepinefrina, la vasopresina y la angiotensina II pueden promover la utilización de las reservas de glucógeno (glucogenólisis) durante
el ayuno. Aunque el glucagón, la epinefrina y el cortisol promueven de manera directa la gluconeogénesis, la epinefrina y el cortisol también
promueven el transporte de piruvato al hígado para la gluconeogénesis. Los precursores de la gluconeogénesis hepática incluyen lactato, glicerol y
aminoácidos como la alanina y la glutamina. El lactato es liberado por la glucólisis dentro del músculo estriado, así como por los eritrocitos y los
leucocitos. El reciclaje de lactato y piruvato para la gluconeogénesis se conoce comúnmente como ciclo de Cori, que logra proporcionar hasta un 40%
de glucosa en plasma durante la inanición (fig. 2–15).
Figura 2–15.
El reciclado de lactato periférico y piruvato para la gluconeogénesis hepática se realiza mediante el ciclo de Cori. La alanina dentro de los músculos
estriados también puede usarse como un precursor de la gluconeogénesis hepática. Durante la inanición, dicho ácido graso proporciona fuentes de
combustible para la función enzimática hepática basal. RBC = eritrocito; WBC = leucocito.
Figura 2–15.
El reciclado de lactato periférico y piruvato para la gluconeogénesis hepática se realiza mediante el ciclo de Cori. La alanina dentro de los músculos
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estriados también puede usarse como un precursor de la gluconeogénesis hepática. Durante la inanición, dicho ácido graso proporciona fuentes de
combustible para la función enzimática hepática basal. RBC = eritrocito; WBC = leucocito.
La producción de lactato a partir del músculo estriado es insuficiente para mantener las necesidades sistémicas de glucosa durante el ayuno a corto
plazo (inanición simple). Por tanto, cantidades significativas de proteína deben degradarse diariamente (75 g/d para un adulto de 70 kg) para
proporcionar el sustrato de aminoácido para la gluconeogénesis hepática. La proteólisis durante la inanición, que resulta principalmente de la
disminución de la insulina y el aumento de la liberación de cortisol, se asocia con un aumento de la excreción urinaria de nitrógeno de 7 a 10 g/d hasta
30 g o más por día.237 Aunque la proteólisis durante la inanición ocurre por lo general dentro del músculo estriado, también ocurre la degradación de
proteínas en los órganos sólidos.
En la inanición prolongada, la proteólisis sistémica se reduce a casi 20 g/d y la excreción urinaria de nitrógeno se estabiliza entre 2 y 5 g/día (fig. 2–16).
Esta reducción en la proteólisis refleja la adaptación de los órganos vitales (p. ej., miocardio, cerebro, corteza renal y músculo estriado) al uso de
cuerpos cetónicos como su principal fuente de combustible. En ayunas prolongadas, los cuerpos cetónicos se convierten en una importante fuente de
combustible para el cerebro después de 2 días y gradualmente se convierten en la principal fuente de combustible en 24 días.
Figura 2–16.
Utilización del combustible en la inanición prolongada. Las reservas de glucógeno hepático se agotan y hay una reducción adaptativa de la proteólisis
como fuente de combustible. El cerebro usa cetonas como combustible. Los riñones se convierten en participantes importantes en la
gluconeogénesis. RBC = eritrocito; WBC = leucocito.
La desaminación mejorada de los aminoácidos para la gluconeogénesis durante la inanición aumenta en consecuencia la excreción renal de los iones
de amonio. Los riñones también participan en la gluconeogénesis mediante el uso de glutamina y glutamato y pueden convertirse en la fuente
principal de gluconeogénesis durante la inanición prolongada, lo que representa hasta la mitad de la producción sistémica de glucosa.
Las reservas de lípidos dentro del tejido adiposo proporcionan un 40% o más de gasto calórico durante la inanición. Los requerimientos de energía
para las funciones enzimáticas y musculares basales (p. ej., gluconeogénesis, transmisión nerviosa y contracción cardiaca) se satisfacen mediante la
movilización de triglicéridos del tejido adiposo. En una persona de 70 kg en reposo, en ayunas, se logran movilizar casi 160 g de ácidos grasos libres y
glicerol del tejido adiposo por día. La liberación de ácidos grasos libres es estimulada en parte por una reducción en los niveles séricos de insulina y en
parte por el aumento en la circulación de glucagón y catecolamina. Dichos ácidos grasos libres, como los cuerpos cetónicos, son utilizados como
combustible por tejidos como el corazón, el riñón (corteza renal), el músculo y el hígado. La movilización de las reservas de lípidos para obtener
energía disminuye de manera importante la tasa de glucólisis, gluconeogénesis y proteólisis, así como la necesidad general de glucosa para sostener
al hospedador. Además, los cuerpos cetónicos evitan la utilización de la glucosa al inhibir la enzima piruvato deshidrogenasa.
Metabolismo después de una lesión
Las reservas de lípidos dentro del tejido adiposo proporcionan un 40% o más de gasto calórico durante la inanición. Los requerimientos de energía
para las funciones enzimáticas y musculares basales (p. ej., gluconeogénesis, transmisión nerviosa y contracción cardiaca) se satisfacen mediante la
movilización de triglicéridos del tejido adiposo. En una persona de 70 kg en reposo, en ayunas, se logran movilizar casi 160 g de ácidos grasos libres y
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glicerol del tejido adiposo por día. La liberación de ácidos grasos libres es estimulada en parte por una reducción en los niveles séricos de insulina y en
parte por el aumento en la circulación de glucagón y catecolamina. Dichos ácidos grasos libres, como los cuerpos cetónicos, son utilizados como
combustible por tejidos como el corazón, el riñón (corteza renal), el músculo y el hígado. La movilización de las reservas de lípidos para obtener
energía disminuye de manera importante la tasa de glucólisis, gluconeogénesis y proteólisis, así como la necesidad general de glucosa para sostener
al hospedador. Además, los cuerpos cetónicos evitan la utilización de la glucosa al inhibir la enzima piruvato deshidrogenasa.
Metabolismo después de una lesión
Las lesiones o las infecciones inducen respuestas neuroendocrinas e inmunológicas únicas que diferencian el metabolismo de la lesión del ayuno sin
tensión fisiológica (fig. 2–17). La magnitud del gasto metabólico en el tiempo parece ser directamente proporcional a la gravedad de la lesión, con
lesiones térmicas e infecciones graves que tienen las mayores demandas de energía (fig. 2–18). Es de destacar que los primeros días después de la
sepsis y el traumatismo no son estados hipermetabólicos, con las lesiones más graves asociadas con el incremento de la “hibernación metabólica”.
Sin embargo, en la semana 2, el gasto total de energía aumenta dramáticamente.238 El aumento del gasto energético está mediado en parte por la
activación simpática y la liberación de catecolaminas, que se ha replicado mediante la administración de catecolaminas a sujetos humanos sanos.
Primero se discute de manera intencional el metabolismo de los lípidos después de la lesión porque este macronutriente se convierte en la principal
fuente de energía durante estados de tensión fisiológica.239
Figura 2–17.
La lesión aguda se asocia con alteraciones significativas en la utilización del sustrato. Hay una mayor pérdida de nitrógeno, indicativo de catabolismo.
La grasa sigue siendo la fuente principal de combustible en estas circunstancias. RBC = eritrocito; WBC = leucocito.
Figura 2–18.
Influencia de la gravedad de la lesión en el metabolismo en reposo (gasto de energía en reposo o REE). El área sombreada indica REE normal.
(Reproducido con permiso de Long CL, Schaffel N, Geiger JW, et al.: Metabolic response to injury and illness: estimation of energy and protein needs
from indirect calorimetry and nitrogen balance. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1979 NovDec; 3(6):452–456).
Figura 2–18.
Influencia de la gravedad de la lesión en el metabolismo en reposo (gasto de energía en reposo o REE). El área sombreada indica REE normal.
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(Reproducido con permiso de Long CL, Schaffel N, Geiger JW, et al.: Metabolic response to injury and illness: estimation of energy and protein needs
from indirect calorimetry and nitrogen balance. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1979 NovDec; 3(6):452–456).
Metabolismo de los lípidos después de una lesión
Los lípidos no son simplemente fuentes de combustible no proteicas, no carbohidratadas que minimizan el catabolismo de las proteínas en el
paciente lesionado. El metabolismo de los lípidos influye potencialmente en la integridad estructural de las membranas celulares, así como en la
respuesta inmune durante la inflamación sistémica. Las reservas de tejido adiposo dentro del cuerpo (triglicéridos) son la fuente de energía
predominante (50 a 80%) durante una enfermedad crítica y después de una lesión. La movilización de grasa (lipólisis) ocurre por lo general en
respuesta al estímulo de las catecolaminas de la triglicérido lipasa sensible a las hormonas. Otras influencias hormonales que potencian la lipólisis
incluyen la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone), catecolaminas, hormona tiroidea, cortisol, glucagón, liberación de
la hormona del crecimiento y reducción de los niveles de insulina.240
Absorción de lípidos
Aunque el proceso no se comprende bien, el tejido adiposo proporciona combustible para el hospedador en forma de ácidos grasos libres y glicerol
durante las enfermedades y lesiones críticas. La oxidación de 1 g de grasa produce casi 9 kcal de energía. Aunque el hígado es capaz de sintetizar
triglicéridos a partir de carbohidratos y aminoácidos, las fuentes dietéticas y exógenas proporcionan la principal fuente de triglicéridos. Los lípidos de
la dieta no son fácilmente absorbibles en el intestino, pero requieren lipasa pancreática y fosfolipasa en el duodeno para hidrolizar los triglicéridos en
ácidos grasos libres y monoglicéridos. Los ácidos grasos libres y los monoglicéridos se absorben con facilidad por los enterocitos intestinales, que
resintetizan los triglicéridos mediante la esterificación de los monoglicéridos con acil coenzima A (acilCoA, acyl coenzyme A) graso (fig. 2–19). Los
triglicéridos de cadena larga (LCT, Longchain triglycerides), definidos como aquellos con 12 carbonos o más, por lo general se someten a este
proceso de esterificación y entran en la circulación a través del sistema linfático como quilomicrones. Las cadenas de ácidos grasos más cortas entran
de forma directa en la circulación portal y son transportadas al hígado por los transportadores de albúmina. Los hepatocitos utilizan ácidos grasos
libres como fuente de combustible durante los estados de tensión fisiológica, pero también pueden sintetizar fosfolípidos o triglicéridos (es decir,
lipoproteínas de muy baja densidad) durante los estados alimentados. El tejido sistémico (p. ej., el músculo y el corazón) logra usar quilomicrones y
triglicéridos como combustible por hidrólisis con lipoproteína lipasa en la superficie luminal del endotelio capilar.241 El traumatismo o sepsis suprime
la actividad de la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo y en el músculo, presumiblemente mediado por TNF.
Figura 2–19.
La lipasa pancreática dentro de los bordes en cepillo del intestino delgado hidroliza los triglicéridos en monoglicéridos y ácidos grasos. Estos
componentes se difunden con facilidad en los enterocitos intestinales, donde se reesterifican en triglicéridos. Los triglicéridos resintetizados se unen
a las proteínas transportadoras para formar quilomicrones, que son transportados por el sistema linfático. Los triglicéridos más cortos (aquellos con
<10 átomos de carbono) pueden evitar este proceso y entrar de manera directa en el portal de circulación para el transporte al hígado. CoA = coenzima
A.
Figura 2–19.
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La lipasa pancreática dentro de los bordes en cepillo del intestino delgado hidroliza los triglicéridos en monoglicéridos y ácidos grasos. Estos
componentes se difunden con facilidad en los enterocitos intestinales, donde se reesterifican en triglicéridos. Los triglicéridos resintetizados se unen
a las proteínas transportadoras para formar quilomicrones, que son transportados por el sistema linfático. Los triglicéridos más cortos (aquellos con
<10 átomos de carbono) pueden evitar este proceso y entrar de manera directa en el portal de circulación para el transporte al hígado. CoA = coenzima
A.
Lipólisis y oxidación de ácidos grasos
Los periodos de demanda de energía están acompañados por la movilización de ácidos grasos libres de las reservas adiposas. Esto está mediado por
influencias hormonales (p. ej., catecolaminas, ACTH, hormonas tiroideas, hormona del crecimiento y glucagón) en la lipasa de triglicéridos a través de
una vía de cAMP (fig. 2–20). En los tejidos adiposos, la lipasa de triglicéridos hidroliza los triglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol. Los ácidos
grasos libres entran en la circulación capilar y son transportados por la albúmina a los tejidos que requieren esta fuente de combustible (p. ej., el
corazón y el músculo estriado). La insulina inhibe la lipólisis y favorece la síntesis de triglicéridos al aumentar la actividad de la lipoproteína lipasa, así
como los niveles intracelulares de glicerol3fosfato. El uso de glicerol como combustible depende de la disponibilidad de glicerocinasa tisular, que es
abundante en el hígado y los riñones.
Figura 2–20.
Movilización grasa en el tejido adiposo. La activación de la lipasa de triglicéridos mediante la estimulación hormonal de las células adiposas se
produce a través de la vía del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Los triglicéridos se hidrolizan en serie con la liberación resultante de ácidos
grasos libres (FFA, free fatty acid) en cada paso. Los FFA se difunden con facilidad en el lecho capilar para el transporte. Los tejidos con glicerocinasa
logran usar glicerol como combustible al formar glicerol3fosfato. El glicerol3fosfato puede esterificarse con FFA para formar triglicéridos o
consigue usarse como un precursor de la gluconeogénesis renal y hepática. El músculo estriado y las células adiposas tienen poca glicerocinasa y, por
tanto, no usan glicerol como combustible.
grasos libres (FFA, free fatty acid) en cada paso. Los FFA se difunden con facilidad en el lecho capilar para el transporte. Los tejidos con glicerocinasa
logran usar glicerol como combustible al formar glicerol3fosfato. El glicerol3fosfato puede esterificarse con FFA para formar triglicéridos o
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consigue usarse como un precursor de la gluconeogénesis renal y hepática. El músculo estriado y las células adiposas tienen poca glicerocinasa y, por
tanto, no usan glicerol como combustible.
Los ácidos grasos libres absorbidos por las células se conjugan con acilCoA dentro del citoplasma. El transporte de acilCoA graso desde la membrana
mitocondrial externa a través de la membrana mitocondrial interna ocurre a través de la vía de carnitina (fig. 2–21). Los triglicéridos de cadena media
(MCT, mediumchain triglycerides), definidos como los seis a 12 carbonos de longitud, evita la vía de carnitina y atraviesa con facilidad las membranas
mitocondriales. Esto explica en parte el hecho de que los MCT se oxidan de manera más eficiente que los LCT. Idealmente, la rápida oxidación de los
MCT los hace menos propensos a la acumulación de grasa, muy particular en las células inmunes y el sistema reticuloendotelial, un hallazgo común
con la administración de lípidos en la nutrición parenteral.242 Sin embargo, el uso exclusivo de los MCT como combustible en estudios en animales se
ha asociado con mayores demandas metabólicas y toxicidad, así como deficiencia de ácidos grasos esenciales.
Figura 2–21.
Los ácidos grasos libres (FFA) en las células forman acilcoenzima A (CoA) grasa con CoA. La acilCoA grasa no puede entrar en la membrana
mitocondrial interna y requiere carnitina como proteína transportadora (lanzadera de carnitina). Una vez dentro de la mitocondria, la carnitina se
disocia, y la acilCoA grasa es reformada. La molécula de carnitina se transporta de nuevo al citosol para su reutilización. La acilCoA grasa sufre una β
oxidación para formar acetilCoA para entrar en el ciclo del ácido tricarboxílico. “R” representa una parte del grupo acilo de acilCoA.
Los ácidos grasos libres (FFA) en las células forman acilcoenzima A (CoA) grasa con CoA. La acilCoA grasa no puede entrar en la membrana
mitocondrial interna y requiere carnitina como proteína transportadora (lanzadera de carnitina). Una vez dentro de la mitocondria, la carnitina se
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disocia, y la acilCoA grasa es reformada. La molécula de carnitina se transporta de nuevo al citosol para su reutilización. La acilCoA grasa sufre una β
oxidación para formar acetilCoA para entrar en el ciclo del ácido tricarboxílico. “R” representa una parte del grupo acilo de acilCoA.
Dentro de las mitocondrias, la acilCoA grasa sufre una βoxidación, que produce acetilCoA con cada paso a través del ciclo. Cada molécula de acetil
CoA posteriormente ingresa en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA, tricarboxylic acid) para una oxidación adicional para producir 12 moléculas de
adenosina trifosfato (ATP, adenosine triphosphate), dióxido de carbono y agua. El exceso de moléculas de acetilCoA participa como precursor para la
cetogénesis. A diferencia del metabolismo de la glucosa, la oxidación de los ácidos grasos requiere proporcionalmente menos oxígeno y produce
menos dióxido de carbono. Esto se cuantifica con frecuencia como la proporción de dióxido de carbono producido sobre el oxígeno consumido para
la reacción y se conoce como el cociente respiratorio (RQ, respiratory quotient). Un RQ de 0.7 implicaría una mayor oxidación de ácidos grasos para el
combustible, mientras que un RQ de 1 indica una mayor oxidación de carbohidratos (sobrealimentación). Un RQ de 0.85 sugiere la oxidación de
cantidades iguales de ácidos grasos y glucosa.
Cetogénesis
El agotamiento de carbohidratos retarda la entrada de acetilCoA en el ciclo de TCA por la depleción de los intermediarios de TCA y la actividad
enzimática. El aumento de la lipólisis y la disponibilidad reducida de carbohidratos sistémicos durante la inanición desvía el exceso de acetilCoA hacia
la cetogénesis hepática. Varios tejidos extrahepáticos, pero no el hígado en sí, son capaces de usar cetonas como combustible. La cetosis representa
un estado en el que la producción de cetonas hepáticas excede la utilización de cetonas extrahepáticas.
La tasa de cetogénesis parece estar inversamente relacionada con la gravedad de la lesión. Los traumatismos graves, el choque grave y la sepsis
atenúan la cetogénesis al aumentar los niveles de insulina y al provocar la rápida oxidación tisular de los ácidos grasos libres. Las lesiones e
infecciones menores se asocian con elevaciones modestas en las concentraciones de ácidos grasos libres en plasma y en la cetogénesis. Sin embargo,
en estados de tensión fisiológica menor, la cetogénesis no excede la de la inanición sin tensión fisiológica.
Metabolismo de los carbohidratos
Los carbohidratos ingeridos y enteros se digieren por lo general en el intestino delgado, donde las enzimas pancreáticas e intestinales reducen los
carbohidratos complejos a unidades diméricas. Las disacaridasas (p. ej., sacarosa, lactasa y maltasa) dentro del borde en cepillo intestinal desdoblan
los carbohidratos complejos en unidades simples de hexosa, que se transportan a la mucosa intestinal. La glucosa y la galactosa se absorben
principalmente por el transporte activo dependiente de la energía acoplado a la bomba de sodio. Sin embargo, la absorción de fructosa se produce
por difusión facilitada dependiente de la concentración. Ni la fructosa ni la galactosa dentro de la circulación ni el manitol exógeno (para la lesión
neurológica) evocan una respuesta de insulina. La administración intravenosa de fructosa en dosis bajas en humanos en ayunas se ha asociado con la
conservación de nitrógeno, pero la utilidad clínica de la administración de fructosa en lesiones humanas queda por demostrar.
Metabolismo de los carbohidratos
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Los carbohidratos ingeridos y enteros se digieren por lo general en el intestino delgado, donde las enzimas pancreáticas e intestinales reducen los
carbohidratos complejos a unidades diméricas. Las disacaridasas (p. ej., sacarosa, lactasa y maltasa) dentro del borde en cepillo intestinal desdoblan
los carbohidratos complejos en unidades simples de hexosa, que se transportan a la mucosa intestinal. La glucosa y la galactosa se absorben
principalmente por el transporte activo dependiente de la energía acoplado a la bomba de sodio. Sin embargo, la absorción de fructosa se produce
por difusión facilitada dependiente de la concentración. Ni la fructosa ni la galactosa dentro de la circulación ni el manitol exógeno (para la lesión
neurológica) evocan una respuesta de insulina. La administración intravenosa de fructosa en dosis bajas en humanos en ayunas se ha asociado con la
conservación de nitrógeno, pero la utilidad clínica de la administración de fructosa en lesiones humanas queda por demostrar.
La discusión del metabolismo de los carbohidratos se refiere en lo principal a la utilización de la glucosa. La oxidación de 1 g de carbohidratos
produce 4 kcal, pero las soluciones de azúcar como las que se encuentran en los fluidos intravenosos o la nutrición parenteral proporcionan sólo 3.4
kcal/g de dextrosa. En la inanición, la producción de glucosa se produce a expensas de las reservas de proteínas (es decir, el músculo estriado). Por
tanto, el objetivo principal para la administración de glucosa de mantenimiento en pacientes quirúrgicos es minimizar la pérdida de masa muscular.
La administración exógena de pequeñas cantidades de glucosa (alrededor de 50 g/día) facilita la entrada de grasa en el ciclo del TCA y reduce la
cetosis. A diferencia de la inanición en sujetos sanos, en pacientes septicémicos y traumatizados, nunca se ha demostrado que la provisión de glucosa
exógena suprima completamente la degradación de aminoácidos para la gluconeogénesis. Esto sugiere que durante los periodos de tensión
fisiológica, otros mediadores hormonales y proinflamatorios tienen una profunda influencia en la tasa de degradación de las proteínas y que es
inevitable cierto grado de desgaste muscular. Sin embargo, se ha demostrado que la administración de insulina revierte el catabolismo de las
proteínas durante la tensión fisiológica grave al estimular la síntesis de proteínas en músculo estriado y al inhibir la degradación de las proteínas de
los hepatocitos. La insulina también estimula la incorporación de precursores elementales en los ácidos nucleicos en asociación con la síntesis de RNA
en las células musculares.
En las células, la glucosa se fosforila para formar glucosafosfato. La glucosa6fosfato puede polimerizarse durante la glucogénesis o catabolizarse en
la glucogenólisis. El catabolismo de la glucosa se produce por escisión a piruvato o lactato (vía del ácido pirúvico) o por descarboxilación a pentosas
(derivación pentosa) (fig. 2–22).
Figura 2–22.
Esquema simplificado del catabolismo de la glucosa a través de la vía de monofosfato de pentosa o por descomposición en piruvato. La glucosa6
fosfato se convierte en una importante “encrucijada” para el metabolismo de la glucosa.
El exceso de glucosa proveniente de la sobrealimentación, como se refleja en RQ >1.0, puede provocar afecciones como la glucosuria, la termogénesis
y la conversión a grasa (lipogénesis). La administración excesiva de glucosa produce una producción elevada de dióxido de carbono, que logra ser
perjudicial en pacientes con función pulmonar subóptima, así como hiperglucemia, que logra contribuir al riesgo infeccioso y la depresión
inmunológica.
Las lesiones y las infecciones graves inducen de forma aguda un estado de intolerancia a la glucosa periférica, a pesar de la amplia producción de
insulina en niveles varias veces por encima del nivel de referencia. Esto logra ocurrir en parte debido a la actividad reducida de piruvato Page 61 / 91
deshidrogenasa del músculo estriado después de la lesión, lo que disminuye la conversión de piruvato en acetilCoA y la posterior entrada en el ciclo
del TCA. Las estructuras de tres carbonos (p. ej., piruvato y lactato) que, por consiguiente, se acumulan, se derivan al hígado como sustrato para la
gluconeogénesis. Además, los estudios regionales de cateterización de tejidos y dilución de isótopos han demostrado un aumento en la producción
El exceso de glucosa proveniente de la sobrealimentación, como se refleja en RQ >1.0, puede provocar afecciones como la glucosuria, la termogénesis
y la conversión a grasa (lipogénesis). La administración excesiva de glucosa produce una producción elevada de dióxido de carbono, que logra ser
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perjudicial en pacientes con función pulmonar subóptima, así como hiperglucemia, que logra contribuir al riesgo infeccioso y la depresión
inmunológica.
Las lesiones y las infecciones graves inducen de forma aguda un estado de intolerancia a la glucosa periférica, a pesar de la amplia producción de
insulina en niveles varias veces por encima del nivel de referencia. Esto logra ocurrir en parte debido a la actividad reducida de piruvato
deshidrogenasa del músculo estriado después de la lesión, lo que disminuye la conversión de piruvato en acetilCoA y la posterior entrada en el ciclo
del TCA. Las estructuras de tres carbonos (p. ej., piruvato y lactato) que, por consiguiente, se acumulan, se derivan al hígado como sustrato para la
gluconeogénesis. Además, los estudios regionales de cateterización de tejidos y dilución de isótopos han demostrado un aumento en la producción
neta de glucosa esplácnica de 50 a 60% en pacientes septicémicos y un aumento de 50 a 100% en pacientes quemados.242 El aumento en los niveles de
glucosa en plasma es proporcional a la gravedad de la lesión, y se cree que esta respuesta gluconeogénica hepática neta está bajo la influencia del
glucagón. A diferencia del sujeto no tenso, en el paciente hipermetabólico y en estado crítico, la respuesta gluconeogénica hepática a la lesión o sepsis
no puede suprimirse mediante la administración exógena o con exceso de glucosa, sino que persiste. La gluconeogénesis hepática, que se deriva por
lo general del catabolismo de la alanina y la glutamina, proporciona una fuente de combustible preparada para tejidos como los del sistema nervioso,
las heridas y los eritrocitos, que no requieren insulina para el transporte de glucosa. Las elevadas concentraciones de glucosa también proporcionan
una fuente de energía necesaria para los leucocitos en tejidos inflamados y en sitios de invasiones microbianas.
La vía de la glucosa lejos de los órganos no esenciales, como el músculo estriado y los tejidos adiposos, está mediada por catecolaminas. Los
experimentos con administración de catecolaminas y glucagón en animales han demostrado niveles elevados de glucosa en plasma como resultado
del aumento de la gluconeogénesis hepática y la resistencia periférica a la insulina. De manera curiosa, aunque la administración de glucocorticoides
por sí sola no incrementa los niveles de glucosa, prolonga y aumenta los efectos hiperglucémicos de las catecolaminas y el glucagón cuando se
administra glucocorticoide al mismo tiempo que este último.
Las reservas de glucógeno dentro de los músculos estriados pueden movilizarse mediante la activación de la epinefrina de los receptores β
adrenérgicos, proteínas de unión a GTP (proteínas G), que posteriormente activan el segundo mensajero, cAMP. El cAMP activa la fosforilasa cinasa,
que a su vez conduce a la conversión de glucógeno a glucosa1fosfato. La fosforilasa cinasa también logra ser activada por el segundo mensajero, el
calcio, a través de la descomposición del fosfato de fosfatidilinositol que es el caso de la glucogenólisis hepática mediada por vasopresina.243
Metabolismo de proteínas y de aminoácidos
La ingesta promedio de proteínas en adultos jóvenes sanos varía de 80 a 120 g/día, y cada 6 g de proteína producen alrededor 1 g de nitrógeno. La
degradación de 1 g de proteína produce casi 4 kcal de energía, similar al rendimiento en el metabolismo de los carbohidratos. Después de la lesión, la
proteólisis sistémica inicial, mediada en lo principal por los glucocorticoides, aumenta la excreción urinaria de nitrógeno a niveles superiores a 30
g/día, lo que corresponde alrededor de una pérdida en la masa corporal magra de 1.5% por día. Una persona lesionada que no recibe nutrición
durante 10 días puede, en teoría, perder un 15% de masa corporal magra. Por tanto, los aminoácidos no pueden considerarse una reserva de
combustible a largo plazo y, de hecho, el agotamiento excesivo de proteínas (es decir, de 25 a 30% del peso corporal magro) no es compatible con el
mantenimiento de la vida.244
El catabolismo de proteínas después de una lesión proporciona sustratos para la gluconeogénesis y para la síntesis de proteínas de fase aguda. Los
estudios de incorporación de aminoácidos y los análisis de proteínas radiomarcados confirman que el músculo estriado se agota preferentemente de
forma aguda después de la lesión, mientras que los tejidos viscerales (p. ej., el hígado y el riñón) permanecen relativamente conservados. La excreción
acelerada de urea después de una lesión también está asociada con la excreción de elementos intracelulares como el azufre, el fósforo, el potasio, el
magnesio y la creatinina. Por el contrario, la rápida utilización de elementos como el potasio y el magnesio durante la recuperación de una lesión
importante puede indicar un periodo de cicatrización del tejido.
Los cambios netos en el catabolismo y la síntesis de proteínas corresponden a la gravedad y la duración de la lesión (fig. 2–23). Las operaciones
electivas y las lesiones menores dan como resultado una menor síntesis de proteínas y una degradación moderada de las proteínas. Los traumatismos
graves, las quemaduras y la sepsis se asocian con un aumento del catabolismo de proteínas. El incremento en el nitrógeno urinario y el balance
negativo de nitrógeno se consiguen detectar temprano después de la lesión y el pico en 7 días. Este estado de catabolismo de proteínas puede
persistir durante 3 a 7 semanas. El estado físico previo y la edad del paciente parecen influir en el grado de proteólisis después de una lesión o sepsis.
La activación del sistema ubiquitinaproteosoma en las células musculares es una de las vías principales para la degradación de proteínas durante una
lesión aguda. Esta respuesta se ve acentuada por la hipoxia hística, la acidosis, la resistencia a la insulina y los niveles elevados de glucocorticoides.
Figura 2–23.
El efecto de la gravedad de la lesión en la pérdida de nitrógeno.
Downloaded 2022917 11:30 P Your IP is 45.65.200.13 (Reproducido con permiso de Long CL, Schanffel N, Geiger JW, et al.: Metabolic
response to injury and illness: estimation of energy and protein needs from indirect calorimetry and nitrogen balance. JPEN J Parenter Enteral Nutr
CAPÍTULO 2: Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico, Siobhan A. Corbett .
Page 62 / 91
1979 NovDec;3(6):452–456).
La activación del sistema ubiquitinaproteosoma en las células musculares es una de las vías principales para la degradación de proteínas durante una
lesión aguda. Esta respuesta se ve acentuada por la hipoxia hística, la acidosis, la resistencia a la insulina y los niveles elevados de glucocorticoides.
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Figura 2–23.
El efecto de la gravedad de la lesión en la pérdida de nitrógeno. (Reproducido con permiso de Long CL, Schanffel N, Geiger JW, et al.: Metabolic
response to injury and illness: estimation of energy and protein needs from indirect calorimetry and nitrogen balance. JPEN J Parenter Enteral Nutr.
1979 NovDec;3(6):452–456).
NUTRICIÓN EN EL PACIENTE QUIRÚRGICO
El objetivo del apoyo nutricional en el paciente quirúrgico es prevenir o revertir los efectos catabólicos de una enfermedad o lesión. Aunque se
han usado varios parámetros biológicos importantes para medir la eficacia de los regímenes nutricionales, la validación definitiva para el apoyo
nutricional en pacientes quirúrgicos debería ser la mejora en el resultado clínico y la restauración de la función.
Estimación de las necesidades energéticas
A todos los pacientes ingresados en el hospital se les debe evaluar su estado nutricional. La evaluación nutricional global se lleva a cabo para
determinar la intensidad de las deficiencias o el exceso de nutrientes y para ayudar a predecir las necesidades nutricionales. La información
pertinente se obtiene al determinar la presencia de pérdida de peso, enfermedades crónicas o hábitos alimentarios que influyen en la cantidad y
calidad de la ingesta de alimentos. También se deben investigar los hábitos sociales que predisponen a la desnutrición y el uso de medicamentos que
pueden influir en la ingesta de alimentos o la micción. La exploración física busca evaluar la pérdida de tejido muscular y adiposo, la disfunción de los
órganos y los cambios sutiles en la piel, el cabello o la función neuromuscular que reflejen una deficiencia nutricional manifiesta o inminente. Los
datos antropométricos (es decir, el cambio de peso, el grosor del pliegue cutáneo y el área muscular de la circunferencia del brazo) y las
determinaciones bioquímicas (es decir, la excreción de creatinina, el nivel de albúmina, el nivel de prealbúmina, el recuento de linfocitos totales y el
nivel de transferrina) se pueden utilizar para justificar la historia y el estado físico del paciente. Esta información, junto con la puntuación de la
evaluación del riesgo nutricional, logra identificar a los pacientes que consiguen beneficiarse del apoyo nutricional temprano.
Para los pacientes en estado crítico y lesionado, se deben utilizar sistemas de puntuación validados, como la Evaluación de Riesgo Nutricional (NRS,
Nutritional Risk Screening)245 o la puntuación del Riesgo de Nutrición en el Estado de Enfermedad Crítica (NUTRIC, Nutrition Risk in the Critically Ill)246
para hacer esta determinación se debe realizar en conjunto con la evaluación de la función del tracto GI y riesgo de aspiración. La apreciación por la
tensión y la historia natural del proceso de la enfermedad, en combinación con la evaluación nutricional, sigue siendo la base para identificar a los
pacientes con necesidad aguda o anticipada de apoyo nutricional. En la actualidad, se puede evitar la nutrición enteral especializada en pacientes que
se consideran de bajo riesgo nutricional con baja gravedad de la enfermedad hasta una semana. Sin embargo, su estado nutricional debe reevaluarse
de manera regular.247
Un objetivo fundamental del apoyo nutricional es cumplir con los requisitos de energía para los procesos metabólicos esenciales y la reparación de
tejidos. Si no se proporcionan fuentes de energía adecuadas no proteicas, se producirá el consumo de reservas de tejido magro. La necesidad de
energía puede medirse por calorimetría indirecta, que es el estándar de oro en pacientes hospitalizados y se recomienda para personas en estado
243
crítico. Sin embargo, el uso de la calorimetría indirecta, muy particular en pacientes en estado crítico, puede no estar disponible o factible en este
contexto. Además, logra llevar a una sobreestimación de los requisitos calóricos que se ha asociado con un mayor riesgo de complicaciones
248
pacientes con necesidad aguda o anticipada de apoyo nutricional. En la actualidad, se puede evitar la nutrición enteral especializada en pacientes que
se consideran de bajo riesgo nutricional con baja gravedad de la enfermedad hasta una semana. Sin embargo, su estado nutricional debe reevaluarse
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de manera regular.247
Un objetivo fundamental del apoyo nutricional es cumplir con los requisitos de energía para los procesos metabólicos esenciales y la reparación de
tejidos. Si no se proporcionan fuentes de energía adecuadas no proteicas, se producirá el consumo de reservas de tejido magro. La necesidad de
energía puede medirse por calorimetría indirecta, que es el estándar de oro en pacientes hospitalizados y se recomienda para personas en estado
crítico.243 Sin embargo, el uso de la calorimetría indirecta, muy particular en pacientes en estado crítico, puede no estar disponible o factible en este
contexto. Además, logra llevar a una sobreestimación de los requisitos calóricos que se ha asociado con un mayor riesgo de complicaciones
infecciosas.248
En ausencia de calorimetría indirecta, el gasto de energía en reposo también se puede estimar utilizando una ecuación predictiva publicada. Ajustadas
por el tipo de tensión quirúrgica, tales ecuaciones son adecuadas para estimar las necesidades de energía en la mayoría de los pacientes
hospitalizados. De forma alternativa, una ecuación simple basada en el peso de 25 a 30 kcal/kg (usando peso corporal seco o habitual) por día es
apropiada con un bajo riesgo de sobrealimentación y es consistente con las recomendaciones actuales de la Sociedad Americana de Nutrición
Parenteral y Enteral (ASPEN, American Society of Parenteral and Enteral Nutrition) en el entorno de la ICU.247 Después de un traumatismo o sepsis, las
demandas de sustratos de energía aumentan durante la fase de recuperación y pueden requerir mayores calorías no proteicas más allá del gasto
energético calculado (cuadro 2–9). Estas calorías adicionales no proteicas proporcionadas después de la lesión son por lo general de 1.2 a 2 veces
mayores que el gasto de energía en reposo calculado, según el tipo de lesión. Rara vez es apropiado exceder este nivel de ingesta de energía no
proteica durante la altura de la fase catabólica. Hoy día, la nutrición enteral estándar proporciona de 49 a 53% de las calorías como carbohidratos y de
29 a 30% de las calorías como grasa, lo cual es consistente con las recomendaciones actuales. Para la nutrición parenteral, las soluciones madre que
contienen dextrosa se preparan y están disponibles en diferentes concentraciones. El porcentaje de calorías que aporta la dextrosa debe
determinarse en función de cada paciente de acuerdo con la gravedad de la lesión/enfermedad y las necesidades calóricas estimadas. Las emulsiones
lipídicas pueden incluirse en la mezcla total o administrarse por separado en soluciones de 10 o 20% con 1.1 kcal/mL y 2 kcal/mL, respectivamente.
Cuadro 2–9
Ajustes calóricos por encima del gasto de energía basal (BEE, basal energy expenditure) en condiciones hipermetabólicas
kcal/kg POR AJUSTE SOBRE GRAMOS DE PROTEÍNAS/kg POR CALORÍAS SIN PROTEÍNAS:

CONDICIÓN
DÍA BEE DÍA NITRÓGENO
Desnutrición 25–30 1.1 1 150:1

normal/moderada
Tensión leve 25–30 1.2 1.2 150:1
Tensión moderada 30 1.4 1.5 120:1
Tensión intensa 30–35 1.6 2.0 90–120:1
Quemaduras 35–40 2.0 2.5 90–100:1
El segundo objetivo del soporte nutricional es cumplir los requisitos de sustrato para la síntesis de proteínas. El soporte nutricional de proteínas es
muy importante en especial para mantener la función inmunológica y la masa corporal magra y está más estrechamente vinculado a los resultados
positivos que a la ingesta calórica total. Aunque la necesidad de proteína promedio de los individuos sanos se define como 0.8 g/kg por día por la
Junta de Alimentos y Nutrición del Consejo Nacional de Investigación de Estados Unidos, las recomendaciones actuales para la dosificación de
proteínas superan esta cantidad (1.2–2 g de proteína/kg por día), en especial para los enfermos críticos y heridos. Una mayor ingesta de proteínas
parece respaldar un mejor equilibrio de nitrógeno y en la actualidad se recomienda un soporte nutricional rico en proteínas para pacientes con índice
de masa corporal >30.247
Vitaminas y minerales
Las necesidades de vitaminas y minerales esenciales por lo general se logran cumplir con facilidad en el paciente promedio con un curso
posoperatorio sin complicaciones. Por tanto, las vitaminas usualmente no se administran en ausencia de deficiencias preoperatorias. Los pacientes
mantenidos con dietas elementales o con hiperalimentación parenteral requieren suplementos vitamínicos y minerales completos. Las dietas
enterales comerciales contienen cantidades variables de minerales esenciales y vitaminas. Es necesario asegurarse de que haya un reemplazo
adecuado disponible en la dieta o mediante suplementos. Existen numerosas preparaciones comerciales de vitaminas disponibles para uso
intravenoso o intramuscular, aunque la mayoría no contiene vitamina K y algunas no contienen vitamina B12 ni ácido fólico. Los minerales traza
Vitaminas y minerales
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Las necesidades de vitaminas y minerales esenciales por lo general se logran cumplir con facilidad en el paciente promedio con un curso
posoperatorio sin complicaciones. Por tanto, las vitaminas usualmente no se administran en ausencia de deficiencias preoperatorias. Los pacientes
mantenidos con dietas elementales o con hiperalimentación parenteral requieren suplementos vitamínicos y minerales completos. Las dietas
enterales comerciales contienen cantidades variables de minerales esenciales y vitaminas. Es necesario asegurarse de que haya un reemplazo
adecuado disponible en la dieta o mediante suplementos. Existen numerosas preparaciones comerciales de vitaminas disponibles para uso
intravenoso o intramuscular, aunque la mayoría no contiene vitamina K y algunas no contienen vitamina B12 ni ácido fólico. Los minerales traza
suplementarios logran administrarse por vía intravenosa a través de preparaciones comerciales. La suplementación con ácidos grasos esenciales
también puede ser necesaria, muy especial en pacientes con depleción de las reservas adiposas.
Sobrealimentación
La sobrealimentación por lo general se debe a una sobreestimación de las necesidades calóricas, como ocurre cuando se usa el peso corporal real
para calcular el BEE en poblaciones de pacientes como los enfermos críticos con una sobrecarga de líquidos significativa y los obesos. La calorimetría
indirecta se puede usar para cuantificar las necesidades de energía, pero con frecuencia sobreestima el BEE entre 10 a 15% en pacientes sometidos
con tensión fisiológica, en especial si reciben apoyo con respirador mecánico. En estos casos, el peso seco estimado debe obtenerse de los registros
previos a la lesión o los miembros de la familia. El peso corporal magro ajustado también se consigue calcular. La sobrealimentación logra contribuir
al deterioro clínico mediante el aumento del consumo de oxígeno, el incremento de la producción de dióxido de carbono y la necesidad prolongada de
soporte respiratorio, hígado graso, supresión de la función de los leucocitos, hiperglucemia y mayor riesgo de infección.
NUTRICIÓN ENTERAL
Fundamentos para la nutrición enteral
La nutrición enteral (EN, enteral nutrition) es preferible a la nutrición parenteral (PN, parenteral nutrition) basada en el menor costo de la alimentación
enteral y los riesgos asociados de la vía intravenosa, incluidas las complicaciones de acceso vascular.249 De otras consideraciones son las
consecuencias del desuso del tracto gastrointestinal, que incluye la disminución de la producción de IgA soluble y la producción de citocinas, así como
el sobrecrecimiento bacteriano y la función alterada de la barrera mucosa y las defensas inmunitarias. En apoyo de esta idea, el metaanálisis reciente
demostró una reducción significativa de las complicaciones infecciosas en pacientes críticamente enfermos o lesionados que recibieron EN cuando se
los comparó con PN, así como con la duración de la estadía en ICU.250 Si bien se recomienda EN como la primera opción para el apoyo nutricional en
pacientes que lo pueden tolerar, un gran ensayo reciente en Europa que comparó la EN isocalórica precoz frente a la PN en pacientes adultos en
estado crítico con choque no redujo la mortalidad ni el riesgo de infecciones secundarias, pero sí asociado con un mayor riesgo de complicaciones
digestivas, incluida la isquemia intestinal.251
Los beneficios de la alimentación enteral en pacientes sometidos a cirugía electiva parecen estar relacionados con su estado nutricional
preoperatorio. Los estudios históricos que comparan la nutrición enteral y parenteral posoperatoria en pacientes sometidos a cirugía gastrointestinal
han demostrado una reducción de las complicaciones infecciosas y la producción de proteínas en fase aguda en aquellos alimentados por vía enteral.
Sin embargo, los estudios aleatorizados prospectivos de pacientes con estado nutricional adecuado (albúmina ≥4 g/dL) sometidos a cirugía
gastrointestinal no muestran diferencias en el resultado y las complicaciones entre los que recibieron nutrición enteral y los que recibieron líquidos
intravenosos de mantenimiento sólo en los primeros días después de la cirugía.252
Alimentación temprana v s. tardía
Las recomendaciones actuales apoyan la nutrición enteral temprana (dentro de las 48 horas) en pacientes críticamente enfermos, pero con una
advertencia.253 Es probable que la “nutrición completa” temprana sea dañina y se asocie con una tasa de infección más alta. Por tanto, el objetivo es
un blanco calórico por debajo del gasto energético real, con el objetivo de proporcionar >80% del total estimado de objetivos de energía
gradualmente de 3 a 4 días. La EN temprana puede proteger la función de la barrera epitelial enteral y ayudar a mantener la diversidad del
microbioma. Si bien la limitación calórica temprana parece beneficiar al paciente crítico en comparación con la sobrealimentación, la restricción
probablemente crea un déficit significativo en la provisión de proteínas considerando la baja proporción de proteínas a calorías de la mayoría de los
productos enterales.254
En este sentido, es importante distinguir La “subalimentación permisiva” en la que las calorías totales proporcionadas promedian 1 500 kcal/día con
40 g/día de proteína de nutrición hipocalórica que tiene las mismas calorías totales con 140 g/día de proteína. La nutrición hipocalórica se recomienda
en la actualidad para los pacientes obesos en estado crítico, pero algunos investigadores argumentan que esta estrategia nutricional también puede
beneficiar a los pacientes no obesos, en especial durante el periodo agudo temprano de la enfermedad crítica.255 Esta recomendación excluye a
aquellos pacientes cuya pérdida de peso previa a la ICU indica que están desnutridos.
A medida que el paciente entra en el periodo de recuperación de su enfermedad, es probable que las necesidades totales de proteínas y calorías
probablemente crea un déficit significativo en la provisión de proteínas considerando la baja proporción de proteínas a calorías de la mayoría de los
productos enterales.254
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En este sentido, es importante distinguir La “subalimentación permisiva” en la que las calorías totales proporcionadas promedian 1 500 kcal/día con
40 g/día de proteína de nutrición hipocalórica que tiene las mismas calorías totales con 140 g/día de proteína. La nutrición hipocalórica se recomienda
en la actualidad para los pacientes obesos en estado crítico, pero algunos investigadores argumentan que esta estrategia nutricional también puede
beneficiar a los pacientes no obesos, en especial durante el periodo agudo temprano de la enfermedad crítica.255 Esta recomendación excluye a
aquellos pacientes cuya pérdida de peso previa a la ICU indica que están desnutridos.
A medida que el paciente entra en el periodo de recuperación de su enfermedad, es probable que las necesidades totales de proteínas y calorías
aumenten de manera significativa. Según nuestra comprensión de la inanición, es probable que se requiera un aumento de la entrega extrínseca de
calorías y proteínas durante este periodo.
Para los pacientes que se someten a cirugía electiva, los pacientes sanos sin desnutrición que se someten a una cirugía sin complicaciones consiguen
tolerar 10 días de inanición parcial (es decir, sólo líquidos intravenosos de mantenimiento) antes de que se produzca un catabolismo proteico
clínicamente significativo. Es probable que se indique una intervención temprana en pacientes en los que se haya identificado desnutrición proteico
calórica preoperatoria. Otros escenarios clínicos para los cuales se han comprobado los beneficios del apoyo nutricional enteral incluyen deterioro
neurológico permanente, disfunción orofaríngea, síndrome del intestino corto y trasplante de médula ósea.
El inicio de la nutrición enteral debe ocurrir tan pronto como sea posible después de una reanimación apropiada, que se determina con mayor
facilidad mediante la producción adecuada de orina. La presencia de ruidos intestinales y el paso de flatos o heces no son requisitos previos absolutos
para el inicio de la nutrición enteral, pero en el contexto de la alimentación con gastroparesia debe administrarse de manera distal al píloro. Los
residuos gástricos de 200 mL o más en un periodo de 4 a 6 horas o distensión abdominal requieren el cese de la alimentación y el ajuste de la velocidad
de administración. La descompresión gástrica concomitante con la alimentación distal del intestino delgado puede ser apropiada en ciertos pacientes,
como aquellos con traumatismo craneoencefálico con gastroparesia. No hay pruebas que respalden la suspensión de la alimentación entérica en
pacientes después de la resección intestinal o en pacientes con fístulas enterocutáneas de bajo gasto <500 mL/día. De hecho, una reciente revisión
sistemática de estudios de alimentación enteral temprana (dentro de las 24 horas posteriores a la cirugía gastrointestinal) no mostró ningún efecto
sobre la fuga anastomótica y la reducción de la mortalidad. La alimentación enteral temprana también se asocia a una menor incidencia de formación
de fístulas en pacientes con abdomen abierto. La alimentación enteral también debe ofrecerse a los pacientes con síndrome de intestino corto o
malabsorción clínica, pero las calorías necesarias, los minerales esenciales y las vitaminas deben complementarse utilizando modalidades
parenterales.
Alimentación enteral intermitente v s. continua
La nutrición enteral se puede administrar de forma continua o intermitente; sin embargo, la elección estándar para adultos con lesiones críticas es la
alimentación enteral continua (CEF, continuous enteral feeding) debido a las tasas de complicaciones más bajas.247 Los datos también sugieren que la
CEF logra promover el anabolismo proteico al inhibir la descomposición de las proteínas.256
Fórmulas enterales
Para la mayoría de los pacientes críticamente enfermos, la elección de la fórmula enteral estará determinada por una serie de factores e incluirá un
juicio clínico en cuanto a la “mejor adaptación” a las necesidades de los pacientes. En general, las fórmulas de alimentación que deben considerarse
son promotoras de la tolerancia GI, antiinflamatorias, inmunomoduladoras, de apoyo a los órganos y nutrición enteral estándar. Además, las pautas
de las sociedades de nutrición profesional identifican ciertas poblaciones de pacientes que pueden beneficiarse de formulaciones con
farmaconutrientes específicos.257 Para muchos otros, cada médico debe usar su propio juicio clínico sobre qué fórmula satisfará mejor las
necesidades del paciente.
El estado funcional del tracto gastrointestinal determina el tipo de soluciones enterales que se utilizarán. Los pacientes con un tracto gastrointestinal
intacto tolerarán soluciones complejas, pero los pacientes que no han sido alimentados a través del tracto gastrointestinal durante periodos
prolongados tienen menos probabilidades de tolerar los carbohidratos complejos. En aquellos pacientes que tienen dificultades para tolerar las
fórmulas enterales estándar, las fórmulas basadas en péptidos y triglicéridos de cadena media con probióticos pueden disminuir los problemas de
tolerancia GI. Además, en pacientes con problemas de malabsorción demostrados, como las enfermedades inflamatorias del intestino o el síndrome
del intestino corto, las pautas actuales avalan la provisión de fórmulas de proteínas hidrolizadas para mejorar la absorción. Aún no se han hecho
pautas con respecto al contenido de fibra de las fórmulas enterales. Sin embargo, evidencia reciente indica que la suplementación de fórmulas
enterales con fibra dietética soluble logra ser beneficiosa para mejorar la consistencia de las heces en pacientes con diarrea.
Los factores que influyen en la elección de la fórmula enteral también incluyen el grado de disfunción del órgano (p. ej., renal, pulmonar, hepática o
gastrointestinal), los nutrientes necesarios para restaurar la función óptima y la curación, y el costo de productos específicos. Todavía no hay datos
concluyentes para recomendar una categoría de producto sobre otra, y los comités de apoyo nutricional por lo general desarrollan el formulario
enteral más rentable para las categorías de enfermedades más comunes dentro de la institución.
tolerancia GI. Además, en pacientes con problemas de malabsorción demostrados, como las enfermedades inflamatorias del intestino o el síndrome
del intestino corto, las pautas actuales avalan la provisión de fórmulas de proteínas hidrolizadas para mejorar la absorción. Aún no se han hecho
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pautas con respecto al contenido de fibra de las fórmulas enterales. Sin embargo, evidencia reciente indica que la suplementación de fórmulas
enterales con fibra dietética soluble logra ser beneficiosa para mejorar la consistencia de las heces en pacientes con diarrea.
Los factores que influyen en la elección de la fórmula enteral también incluyen el grado de disfunción del órgano (p. ej., renal, pulmonar, hepática o
gastrointestinal), los nutrientes necesarios para restaurar la función óptima y la curación, y el costo de productos específicos. Todavía no hay datos
concluyentes para recomendar una categoría de producto sobre otra, y los comités de apoyo nutricional por lo general desarrollan el formulario
enteral más rentable para las categorías de enfermedades más comunes dentro de la institución.
Como se discutió ampliamente en las primeras secciones de este capítulo, la cirugía y el traumatismo dan como resultado una respuesta inflamatoria
“estéril” significativa que afecta a los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos. La provisión de nutrientes moduladores del sistema inmunitario,
denominada “inmunonutrición”, es uno de los mecanismos por los cuales se puede respaldar la respuesta inmunitaria y un intento de reducir el
riesgo de infección. En la actualidad, los mejores nutrientes inmunes estudiados son la glutamina, la arginina y los PUFA omega3.
“Inmunonutrientes”
Como se analiza ampliamente en las primeras secciones de este capítulo, la cirugía y el traumatismo dan como resultado una respuesta inflamatoria
“estéril” significativa que afecta tanto al sistema inmunitario innato como al adaptativo. La provisión de nutrientes inmunomoduladores,
denominados “inmunonutrición”, es un mecanismo por el cual se puede respaldar la respuesta inmune y un intento de reducir el riesgo de infección.
Los estudios han demostrado que una variedad de nutrientes, incluidos los aminoácidos (glutamina y arginina); lípidos (omega3 PUFA), y los
micronutrientes (p. ej., vitamina C y selenio) consiguen brindar apoyo al sistema inmunológico. Si bien la evidencia actual no respalda su uso
universalmente, puede existir un beneficio para pacientes individuales.258 En la actualidad, los PUFA mejorados estudiados son la glutamina, la
arginina y los PUFA omega3.
La glutamina es el aminoácido más abundante en el cuerpo humano, que comprende casi dos tercios de la reserva de aminoácidos intracelulares
libre. Considerado un aminoácido no esencial, la glutamina es un sustrato necesario para la síntesis de nucleótidos en la mayoría de las células en
división y, por tanto, proporciona una fuente significativa de combustible para los enterocitos. También sirve como una importante fuente de
combustible para los inmunocitos. Durante los estados de tensión, las reservas de glutamina periférica se agotan con mucha rapidez, y el aminoácido
se desvía preferentemente como una fuente de combustible hacia los órganos viscerales y los tumores, respectivamente.259 Estas situaciones crean, al
menos de forma experimental, un entorno cargado de glutaminas con posibles consecuencias inmunitarias, generando así interés en la
suplementación con glutamina enteral y parenteral. Sin embargo, recientemente se informaron datos de dos grandes ensayos clínicos controlados
aleatorios en los que los pacientes en estado crítico que recibieron suplementos de glutamina demostraron aumento de la mortalidad a los 6 meses
en los pacientes que recibieron glutamina.260 Por tanto, en la actualidad no se recomienda la suplementación con glutamina en el paciente crítico.247
La arginina, también un aminoácido no esencial en sujetos sanos, atrajo la atención por sus propiedades que le permiten mejorar la respuesta
inmune, beneficiar la cicatrización de heridas y asociarse con una mejor supervivencia en modelos animales de sepsis y lesiones.261 Sin embargo, la
arginina se logra metabolizar a óxido nítrico, a través de la óxido nítrico sintasa (NOS). Si la NOS está regulada positivamente, con la arginina como
sustrato disponible, la producción de NO también puede aumentar, lo que obtiene un impacto negativo en el paciente crítico. Al igual que con la
glutamina, los beneficios de la suplementación con la arginina experimental durante los estados de tensión fisiológica son diversos. En estudios
clínicos con pacientes críticamente enfermos y lesionados y pacientes sometidos a cirugía por ciertas neoplasias malignas, la administración enteral
de la arginina ha conducido a una retención neta de nitrógeno y síntesis de proteínas, mientras que las dietas isonitrogenadas no lo han hecho.
Algunos de estos estudios también proporcionan evidencia in vitro de una función inmunocítica mejorada. La utilidad clínica de la suplementación
con la arginina para mejorar el resultado general del paciente sigue siendo un área de investigación.262
Como se mencionó anteriormente, los ácidos grasos poliinsaturados omega3 (PUFA, aceite de canola o aceite de pescado) desplazan a los
ácidos grasos omega6 en las membranas celulares, que teóricamente reduce la respuesta proinflamatoria de la producción de prostaglandinas. Por
tanto, ha habido un interés significativo en reducir la proporción de omega6 a omega3. Sin embargo, los datos con respecto a la suplementación de
la alimentación enteral con aceite de pescado como fuente de PUFA omega3 se han mezclado, sin que se haya demostrado una mejoría en las
complicaciones respiratorias en pacientes con traumatismo grave y posibles beneficios en pacientes con sepsis leve.166
Fórmulas poliméricas estándar
La mayoría de las fórmulas poliméricas proporcionan una densidad calórica de 1 a 2 kcal/mL, y se requieren alrededor 1 500 a 1 800 mL para cumplir
con las necesidades diarias. Estas composiciones proporcionan carbohidratos, proteínas, electrólitos, agua, grasa y vitaminas solubles en grasa de
referencia (algunas no contienen vitamina K). Estos no contienen una gran cantidad de fibra y por tanto dejan un mínimo de residuos. Estas soluciones
por lo general se consideran las fórmulas estándar o de primera línea para pacientes estables con un tracto gastrointestinal intacto. Se requiere una
función digestiva normal para esta fórmula.
Fórmulas que contienen fibra
Fórmulas poliméricas estándar
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La mayoría de las fórmulas poliméricas proporcionan una densidad calórica de 1 a 2 kcal/mL, y se requieren alrededor 1 500 a 1 800 mL para cumplir
con las necesidades diarias. Estas composiciones proporcionan carbohidratos, proteínas, electrólitos, agua, grasa y vitaminas solubles en grasa de
referencia (algunas no contienen vitamina K). Estos no contienen una gran cantidad de fibra y por tanto dejan un mínimo de residuos. Estas soluciones
por lo general se consideran las fórmulas estándar o de primera línea para pacientes estables con un tracto gastrointestinal intacto. Se requiere una
función digestiva normal para esta fórmula.
Fórmulas que contienen fibra
Las fórmulas isotónicas con fibra contienen fibra soluble e insoluble, que por lo general se basa en la soya. De manera fisiológica, las soluciones
basadas en fibra retrasan el tiempo de tránsito intestinal y pueden reducir la incidencia de diarrea en comparación con las soluciones que no son de
fibra. Es más beneficioso a este respecto en pacientes que tienen un alto número de deposiciones sueltas.263 La fibra estimula la actividad de la lipasa
pancreática y es degradada por las bacterias intestinales en ácidos grasos de cadena corta (SCFA, shortchain fatty acids), un combustible importante
para los colonocitos. Datos recientes también han demostrado la expresión de los receptores de SCFA en los leucocitos, lo que sugiere que la
fermentación de la fibra por el microbioma colónico puede regular de manera indirecta la función de las células inmunitarias. Otra ventaja potencial
de las fórmulas que contienen fibra es la inclusión de fibras prebióticas con el objetivo de impactar positivamente los blancos bacterianos en el
intestino, así como la función de barrera intestinal. Si bien se ha realizado una investigación limitada en esta área para determinar el posible impacto
en los resultados clínicos, la adición de estos aditivos de fibra soluble fermentables es algo que debe considerarse en el paciente de la ICU como una
medida que logra ayudar a mantener o restablecer un equilibrio saludable de bacterias intestinales comensales.
Fórmulas de mejora inmunológica
Las fórmulas de mejora inmunológica están fortificadas con nutrientes especiales que pretenden mejorar varios aspectos de la función de los órganos
inmunitarios o sólidos como se mencionó con anterioridad. Dichos aditivos incluyen la glutamina, la arginina, los ácidos grasos omega3 y
nucleótidos.264 Aunque varios ensayos han propuesto que uno o más de estos aditivos reducen las complicaciones quirúrgicas y mejoran el resultado,
otros no han sido corroborados uniformemente por otros ensayos. Las guías de práctica clínica canadienses actualmente no recomiendan la adición
de suplementos de la arginina para pacientes en estado crítico debido a la posibilidad de daño cuando se usan en pacientes septicémicos.265 Los PUFA
con omega3 resulta del estudio EDENOmega demostrando que la suplementación enteral de n3 ácidos grasos, ácido γlinolénico y antioxidantes no
mejoraron el objetivo primario de los días sin ventilación u otros resultados clínicos en pacientes con lesión pulmonar aguda y pueden ser
perjudiciales.266 La suplementación con glutamina debe guiarse estrictamente por la condición individual del paciente por las razones discutidas con
anterioridad.
Fórmulas con alta densidad calórica
La distinción principal de las fórmulas con alta densidad calórica es un mayor valor calórico para el mismo volumen. La mayoría de los productos
comerciales de esta variedad proporcionan 1.5 a 2 kcal/mL y, por tanto, son adecuados para pacientes que requieren restricción de líquidos o para
aquellos que no pueden tolerar administraciones de gran volumen. Como se esperaba, estas soluciones tienen una osmolalidad más alta que las
fórmulas estándar y son adecuadas para la alimentación intragástrica.
Fórmulas con alto contenido proteico/fórmulas bariátricas
Las fórmulas con alto contenido de proteínas están disponibles en mezclas isotónicas y no isotónicas y se proponen para pacientes críticamente
enfermos o con traumatismos con altas necesidades de proteínas. Estas fórmulas tienen proporciones no proteicas de nitrógeno entre 80:1 y 120:1. Si
bien algunos estudios observacionales muestran resultados mejorados con una mayor ingesta de proteínas en pacientes críticamente enfermos, hay
datos limitados de ensayos aleatorios que impiden sacar conclusiones sólidas sobre la dosis de proteína en pacientes críticamente enfermos.
Como se mencionó anteriormente, ha habido apoyo para la alimentación hipocalórica y rica en proteínas en pacientes obesos. Como tal, se han
desarrollado fórmulas enterales denominadas “fórmulas bariátricas”. Como ejemplo, un producto tiene 1 kcal/mL de fórmula, de 37% de las calorías
provenientes de proteínas. Como la evidencia de alto contenido proteico, la alimentación hipocalórica es de bajo grado, no está claro si los resultados
clínicos con respecto a la supervivencia y las complicaciones infecciosas mejoran, y se requieren más datos para una recomendación definitiva.267
Fórmulas elementales
Las fórmulas elementales contienen nutrientes predigeridos y proporcionan proteínas en forma de pequeños péptidos. Los carbohidratos complejos
son limitados, y el contenido de grasa, en forma de MCT y LCT, es mínimo. La principal ventaja de esta fórmula es la facilidad de absorción, pero la
escasez inherente de grasas, vitaminas asociadas y oligoelementos limita su uso a largo plazo como fuente principal de nutrientes. Debido a su alta
osmolaridad, la dilución o las bajas velocidades de administración suelen ser necesarias, muy especial en pacientes críticos. Estas fórmulas se han
utilizado con frecuencia en pacientes con malabsorción, insuficiencia intestinal y pancreatitis, pero su costo es significativamente mayor que el de las
fórmulas estándar. Hasta la fecha, no ha habido evidencia de su beneficio en el uso de rutina.
clínicos con respecto a la supervivencia y las complicaciones infecciosas mejoran, y se requieren más datos para una recomendación definitiva. 267
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Fórmulas elementales
Las fórmulas elementales contienen nutrientes predigeridos y proporcionan proteínas en forma de pequeños péptidos. Los carbohidratos complejos
son limitados, y el contenido de grasa, en forma de MCT y LCT, es mínimo. La principal ventaja de esta fórmula es la facilidad de absorción, pero la
escasez inherente de grasas, vitaminas asociadas y oligoelementos limita su uso a largo plazo como fuente principal de nutrientes. Debido a su alta
osmolaridad, la dilución o las bajas velocidades de administración suelen ser necesarias, muy especial en pacientes críticos. Estas fórmulas se han
utilizado con frecuencia en pacientes con malabsorción, insuficiencia intestinal y pancreatitis, pero su costo es significativamente mayor que el de las
fórmulas estándar. Hasta la fecha, no ha habido evidencia de su beneficio en el uso de rutina.
Fórmulas de insuficiencia renal
Los principales beneficios de las fórmulas renales son el menor volumen de líquido y las concentraciones de potasio, fósforo y magnesio necesarias
para cumplir con las necesidades diarias de calorías. Este tipo de formulación casi exclusivamente contiene aminoácidos esenciales y tiene una alta
proporción de calorías y en nitrógeno no proteico; sin embargo, no contiene oligoelementos ni vitaminas. Las pautas actuales sugieren que los
pacientes con enfermedad renal crónica (CKD, chronic kidney disease) que requieren alimentación enteral deben recibir “formulaciones enterales
estándar”. Además, también se sugieren las recomendaciones estándar para el soporte de proteínas y calorías.263
Fórmulas para la insuficiencia hepática
Cerca de 50% de las proteínas en las fórmulas de insuficiencia hepática son aminoácidos de cadena ramificada (p. ej., leucina, isoleucina y valina). El
objetivo de dicha fórmula es reducir los niveles de aminoácidos aromáticos y aumentar los niveles de aminoácidos de cadena ramificada, lo que
potencialmente puede revertir la encefalopatía en pacientes con insuficiencia hepática.268 El uso de estas fórmulas es controvertido, sin embargo,
porque no hay beneficios claros han sido probados por ensayos clínicos. Se debe evitar la restricción de proteínas en pacientes con enfermedad
hepática en etapa terminal porque tales pacientes tienen una desnutrición energética proteica significativa que los predispone a una morbilidad y
mortalidad adicionales.269 Al igual que en los pacientes con CKD, al inicio se recomiendan formulaciones estándar, a menos que el paciente desarrolle
una encefalopatía hepática que es refractario al tratamiento estándar. Con respecto a la suplementación de proteínas, los datos indican que
proporcionar 1.5 g de proteína/kg por día mejora los resultados clínicos en estos pacientes.270
Acceso para apoyo nutricional enteral
Las técnicas disponibles y el repertorio para el acceso enteral han brindado múltiples opciones para alimentar el intestino. Los métodos utilizados en
la actualidad y las indicaciones preferidas se resumen en el cuadro 2–10.271
Cuadro 2–10
Opciones para el acceso a la alimentación enteral
OPCIONES DE ACCESO COMENTARIOS
Sonda nasogástrica Solamente uso a corto plazo; riesgos de aspiración; traumatismo nasofaríngeo; dislocación frecuente
Sonda nasoduodenal/ nasoyeyunal Uso a corto plazo; menores riesgos de aspiración en el yeyuno; desafíos de colocación (a menudo es
necesaria la asistencia radiográfica)
Gastrostomía endoscópica percutánea Se requieren habilidades de endoscopia; puede ser utilizada para la descompresión gástrica o alimentación
(PEG, Percutaneous endoscopic en bolo; riesgos de aspiración; consigue durar 12–24 meses; tasas de complicación ligeramente más altas con
gastrostomy) la colocación y las fugas en el sitio
Gastrostomía quirúrgica Requiere anestesia general y laparotomía pequeña; el procedimiento logra permitir la colocación de puertos
de alimentación duodeno/yeyunal extendidos; posibilidad de colocación laparoscópica
Gastrostomía fluoroscópica Colocación a ciegas con aguja y puntas en T para anclar al estómago; puede enhebrar un catéter más
pequeño a través de gastrostomía en duodeno/yeyuno bajo fluoroscopia
Sonda yeyunal mediante PEG La colocación yeyuynal con endoscopio regular depende del operador; el tubo yeyunal a menudo se
desplaza retrógrado; procedimiento de dos etapas con colocación de PEG, seguido de conversión
fluoroscópica con sonda de yeyuno a través de PEG
Yeyunostomía endoscópica percutánea Colocación de sonda endoscópica directa con enteroscopio; retos de colocación; mayor riesgo de lesión
Acceso para apoyo nutricional enteral Universidad del Magdalena
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Las técnicas disponibles y el repertorio para el acceso enteral han brindado múltiples opciones para alimentar el intestino. Los métodos utilizados en
la actualidad y las indicaciones preferidas se resumen en el cuadro 2–10.271
Cuadro 2–10
Opciones para el acceso a la alimentación enteral
OPCIONES DE ACCESO COMENTARIOS
Sonda nasogástrica Solamente uso a corto plazo; riesgos de aspiración; traumatismo nasofaríngeo; dislocación frecuente
Sonda nasoduodenal/ nasoyeyunal Uso a corto plazo; menores riesgos de aspiración en el yeyuno; desafíos de colocación (a menudo es
necesaria la asistencia radiográfica)
Gastrostomía endoscópica percutánea Se requieren habilidades de endoscopia; puede ser utilizada para la descompresión gástrica o alimentación
(PEG, Percutaneous endoscopic en bolo; riesgos de aspiración; consigue durar 12–24 meses; tasas de complicación ligeramente más altas con
gastrostomy) la colocación y las fugas en el sitio
Gastrostomía quirúrgica Requiere anestesia general y laparotomía pequeña; el procedimiento logra permitir la colocación de puertos
de alimentación duodeno/yeyunal extendidos; posibilidad de colocación laparoscópica
Gastrostomía fluoroscópica Colocación a ciegas con aguja y puntas en T para anclar al estómago; puede enhebrar un catéter más
pequeño a través de gastrostomía en duodeno/yeyuno bajo fluoroscopia
Sonda yeyunal mediante PEG La colocación yeyuynal con endoscopio regular depende del operador; el tubo yeyunal a menudo se
desplaza retrógrado; procedimiento de dos etapas con colocación de PEG, seguido de conversión
fluoroscópica con sonda de yeyuno a través de PEG
Yeyunostomía endoscópica percutánea Colocación de sonda endoscópica directa con enteroscopio; retos de colocación; mayor riesgo de lesión
directa (DPEJ, Direct percutaneous
endoscopic jejunostomy)
Yeyunostomía quirúrgica Comúnmente realizada durante la laparotomía; anestesia general; la colocación laparoscópica por lo general
requiere un asistente para enhebrar el catéter; la laparoscopia ofrece una visualización directa de la
colocación del catéter
Yeyunostomía fluoroscópica Enfoque difícil con riesgos de lesiones; no se hace comúnmente
Sondas nasoentéricas
La alimentación nasogástrica debe reservarse para aquellas personas que tengan buen nivel de conciencia y los reflejos laríngeos protectores para
minimizar los riesgos de aspiración. Incluso en pacientes intubados, las alimentaciones nasogástricas a menudo se pueden recuperar de la succión
traqueal. La alimentación nasoyeyunal se asocia con menos complicaciones pulmonares, incluido el riesgo de neumonía, pero el acceso más allá del
píloro requiere un mayor esfuerzo para lograrlo. Por tanto, se prefiere el uso rutinario de la alimentación del intestino delgado en unidades donde el
acceso del intestino delgado es fácilmente factible. Donde puede haber dificultades para obtener acceso, la alimentación del intestino delgado logra
considerarse una prioridad para aquellos pacientes con alto riesgo de intolerancia a la nutrición enteral (p. ej., altos residuos gástricos).
La inserción ciega de las sondas de alimentación nasogástrica está plagada de mala colocación, y la instilación de aire con auscultación es incorrecta
para determinar la posición correcta. Por lo general, se requiere confirmación radiográfica para verificar la posición de la sonda de alimentación
nasogástrica.
Se han recomendado varios métodos para el paso de las sondas de alimentación nasoentéricas al intestino delgado, incluido el uso de agentes
procinéticos, posicionamiento de decúbito lateral derecho, insuflación gástrica, angulación de las sondas y aplicación de torque en el sentido de las
agujas del reloj. Sin embargo, la colocación exitosa de las sondas de alimentación por estos métodos es altamente variable y depende del operador.
Además, consume mucho tiempo y los índices de éxito de la intubación después del duodeno hacia el yeyuno por estos métodos son <20%. La
intubación guiada por fluoroscopia más allá del píloro tiene una tasa de éxito >90%, y más de la mitad de estas intubaciones resultan en una
colocación yeyunal. De manera similar, la colocación guiada por endoscopia más allá del píloro tiene altas tasas de éxito, pero los intentos de avanzar
de la sonda más allá de la segunda porción del duodeno utilizando un gastroduodenoscopio estándar es poco probable que tenga éxito.
para determinar la posición correcta. Por lo general, se requiere confirmación radiográfica para verificar la posición de la sonda de alimentación
nasogástrica.
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Se han recomendado varios métodos para el paso de las sondas de alimentación nasoentéricas al intestino delgado, incluido el uso de agentes
procinéticos, posicionamiento de decúbito lateral derecho, insuflación gástrica, angulación de las sondas y aplicación de torque en el sentido de las
agujas del reloj. Sin embargo, la colocación exitosa de las sondas de alimentación por estos métodos es altamente variable y depende del operador.
Además, consume mucho tiempo y los índices de éxito de la intubación después del duodeno hacia el yeyuno por estos métodos son <20%. La
intubación guiada por fluoroscopia más allá del píloro tiene una tasa de éxito >90%, y más de la mitad de estas intubaciones resultan en una
colocación yeyunal. De manera similar, la colocación guiada por endoscopia más allá del píloro tiene altas tasas de éxito, pero los intentos de avanzar
de la sonda más allá de la segunda porción del duodeno utilizando un gastroduodenoscopio estándar es poco probable que tenga éxito.
La alimentación del intestino delgado es más confiable para brindar nutrición que la alimentación nasogástrica. Además, los riesgos de neumonía por
aspiración pueden reducirse 25% con la alimentación de intestino delgado en comparación con la alimentación nasogástrica. Las desventajas del uso
de las sondas de alimentación nasoentéricas son la obstrucción, el retorcimiento y el desplazamiento o extracción inadvertidos de la sonda, así como
las complicaciones nasofaríngeas. Si la alimentación nasoentérica se requerirá por más de 30 días, el acceso se debe convertir en uno percutáneo.272
Gastrostomía endoscópica percutánea
Las indicaciones más comunes para la gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) incluyen mecanismos de deglución alterados, obstrucción
orofaríngea o esofágica y traumatismo facial mayor. Con frecuencia se usa para pacientes debilitados que requieren suplementos de calorías,
hidratación o dosificación frecuente de medicamentos. También es apropiado para pacientes que requieren descompresión gástrica pasiva. Las
contraindicaciones relativas para la colocación de PEG incluyen ascitis, coagulopatía, várices gástricas, neoplasias gástricas y falta de un sitio
abdominal adecuado. La mayoría de las sondas tiene un tamaño de 18F a 28F y pueden usarse durante 12 a 24 meses.
La identificación del sitio para PEG requiere la transiluminación endoscópica del estómago anterior contra la pared abdominal. Se pasa un
angiocatéter de calibre 14 a través de la pared abdominal hacia el estómago completamente insuflado. Un alambre guía se enrosca a través del
angiocatéter, se agarra con un lazo o una pinza, y se saca a través de la boca. El extremo cónico de la sonda de PEG se fija al alambre guía y se coloca en
posición fuera de la pared abdominal. El tubo de PEG está asegurado sin tensión contra la pared abdominal, y muchos han informado que usan el
tubo dentro de las horas de la colocación. Algunos han practicado conectar la sonda de PEG a una bolsa de drenaje para la descompresión pasiva
durante 24 horas antes de su uso, lo que permite más tiempo para que el estómago se selle contra el peritoneo.
Si no se dispone de endoscopia o si hay obstáculos técnicos que impiden la colocación de PEG, el radiólogo intervencionista puede intentar el
procedimiento por vía percutánea bajo guía fluoroscópica insuflando primero el estómago contra la pared abdominal con un tubo nasogástrico. Si
esto tampoco tiene éxito, se puede considerar la colocación de una sonda de gastrostomía quirúrgica, en particular con métodos mínimamente
invasivos. Cuando se contempla la cirugía, puede ser prudente considerar el acceso directo al intestino delgado para el suministro de nutrición.
Si bien los tubos de PEG mejoran el suministro nutricional, facilitan los cuidados de enfermería y son superiores a las sondas nasogástricas, ocurren
complicaciones graves en casi 3% de los pacientes. Estas complicaciones incluyen infección de la herida, fascitis necrotizante, peritonitis, aspiración,
fugas, desalojo, perforación intestinal, fístulas entéricas, sangrado y neumonía por broncoaspiración.273 Para los pacientes con gastroparesia
significativa u obstrucción de la salida gástrica, la alimentación a través de sondas de PEG es peligrosa. En tales casos, la sonda de PEG se logra usar
para la descompresión y permite el acceso para convertirla de PEG en una sonda de alimentación transpilórica.
Gastrostomíayeyunostomía endoscópica percutánea y yeyunostomía endoscópica percutánea directa
Si bien las alimentaciones con bolos gástricos son más fisiológicas, los pacientes que no consiguen tolerar las alimentaciones gástricas o que tienen
riesgos significativos de broncoaspiración deben recibir alimentación directamente después del píloro. En el método de gastrostomíayeyunostomía
endoscópica percutánea (PEGJ, percutaneous endoscopic gastrostomyjejunostomy), se pasa un tubo de 9F a 12F a través de un tubo de PEG
existente, más allá del píloro y hacia el duodeno. Esto se puede lograr mediante guía endoscópica o fluoroscópica. Con puntas de catéter y cables guía
pesados, la sonda consigue avanzar más allá del ligamento de Treitz. Sin embargo, se ha informado que la incidencia del mal funcionamiento a largo
plazo de la sonda de PEGJ es >50% como resultado de la migración retrógrada de la sonda hacia el estómago, torceduras u obstrucciones.
La colocación directa de la sonda de yeyunostomía endoscópica percutánea (DPEJ, Direct percutaneous endoscopic jejunostomy) utiliza las mismas
técnicas que la colocación de la sonda PEG, pero requiere un enteroscopio o colonoscopio para alcanzar el yeyuno. El mal funcionamiento del tubo
DPEJ es probablemente menos frecuente que el mal funcionamiento de la sonda PEGJ, y el retorcimiento o la obstrucción por lo general se evitan por
la colocación de catéteres de mayor calibre. La tasa de éxito de la colocación del tubo DPEJ es variable debido a la complejidad de las habilidades
endoscópicas requeridas para localizar un sitio yeyunal adecuado. En tales casos donde los medios endoscópicos no son factibles, la colocación
quirúrgica de la sonda de yeyunostomía es más apropiada, en especial cuando se dispone de técnicas mínimamente invasivas.
Gastrostomía quirúrgica y yeyunostomía Page 71 / 91
Para un paciente que se someta a una cirugía abdominal o traumatológica compleja, se debe pensar durante las intervenciones quirúrgicas sobre las
posibles vías para un posterior apoyo nutricional, ya que la laparotomía permite el acceso directo al estómago o al intestino delgado. La única
La colocación directa de la sonda de yeyunostomía endoscópica percutánea (DPEJ, Direct percutaneous endoscopic jejunostomy) utiliza las mismas
técnicas que la colocación de la sonda PEG, pero requiere un enteroscopio o colonoscopio para alcanzar el yeyuno. El mal funcionamiento del tubo
DPEJ es probablemente menos frecuente que el mal funcionamiento de la sonda PEGJ, y el retorcimiento o la obstrucción por lo general se evitan por
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la colocación de catéteres de mayor calibre. La tasa de éxito de la colocación del tubo DPEJ es variable debido a la complejidad de las habilidades
endoscópicas requeridas para localizar un sitio yeyunal adecuado. En tales casos donde los medios endoscópicos no son factibles, la colocación
quirúrgica de la sonda de yeyunostomía es más apropiada, en especial cuando se dispone de técnicas mínimamente invasivas.
Gastrostomía quirúrgica y yeyunostomía
Para un paciente que se someta a una cirugía abdominal o traumatológica compleja, se debe pensar durante las intervenciones quirúrgicas sobre las
posibles vías para un posterior apoyo nutricional, ya que la laparotomía permite el acceso directo al estómago o al intestino delgado. La única
contraindicación absoluta para la alimentación con yeyunostomía es la obstrucción intestinal distal. Las contraindicaciones relativas incluyen edema
intenso de la pared intestinal, enteritis por radiación, enfermedad inflamatoria intestinal, ascitis, inmunodeficiencia grave e isquemia intestinal. La
yeyunostomía con catéter y aguja también se puede hacer con un proceso mínimo de aprendizaje. El mayor inconveniente suele ser la posibilidad de
obstrucción o el rodamiento del catéter 6F.274
La distensión y los cólicos abdominales son los efectos adversos comunes de la nutrición enteral temprana. Algunos también han informado
problemas mecánicos respiratorios como resultado de la intolerancia a la alimentación enteral. La mayoría de estos se logran corregir al interrumpir
temporalmente la alimentación y reanudar a una velocidad de administración más baja.
La neumatosis intestinal y la necrosis del intestino delgado son problemas poco frecuentes pero importantes en pacientes que reciben alimentación
por sonda yeyunal. Se han propuesto varios factores contribuyentes, incluida la hiperosmolaridad de las soluciones enterales, el crecimiento excesivo
de bacterias, la fermentación y la acumulación de productos de degradación metabólica. Se cree que la fisiopatología común es la distensión intestinal
y la consiguiente reducción de la perfusión de la pared intestinal. Los factores de riesgo de estas complicaciones incluyen choques cardiógeno y
circulatorio, uso de vasopresores, diabetes mellitus y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Por tanto, la alimentación enteral en el paciente
crítico debe demorarse hasta que se haya logrado una reanimación adecuada. Como alternativa, se han utilizado con éxito la fórmula enteral
estándar, el retraso en aumentar las velocidades de administración, o el uso de soluciones monoméricas con baja osmolalidad que requieren menos
digestión por el tracto gastrointestinal.
NUTRICIÓN PARENTERAL
La nutrición parenteral es la administración continua de una solución hiperosmolar que contiene carbohidratos, proteínas, grasas y otros nutrientes
necesarios a través de un catéter permanente insertado en la vena cava superior. Para obtener el máximo beneficio, la proporción de calorías y
proteínas debe ser adecuada (al menos 100 a 150 kcal/g de nitrógeno), y tanto los carbohidratos como las proteínas deben infundirse de manera
simultánea. Cuando las fuentes de calorías y nitrógeno se dan en diferentes momentos, hay una disminución significativa en la utilización de
nitrógeno. Estos nutrientes se pueden administrar en cantidades considerablemente mayores que los requisitos básicos de calorías y nitrógeno, y este
método ha demostrado ser altamente exitoso para lograr el crecimiento y desarrollo, el balance positivo de nitrógeno y el aumento de peso en una
variedad de situaciones clínicas. Los ensayos clínicos y el metaanálisis de los estudios de alimentación parenteral en el periodo perioperatorio han
sugerido que el apoyo nutricional preoperatorio logra beneficiar a algunos pacientes quirúrgicos, en particular a aquellos con desnutrición extensa.
A través de la historia, el uso a corto plazo de la nutrición parenteral (PN) en pacientes críticamente enfermos (es decir, con una duración <7 días)
cuando pudo haberse instuido nutrición enteral (EN) se asoció con tasas más altas de complicaciones infecciosas. Sin embargo, parece que el
aumento de la mortalidad asociada con la PN puede haberse asociado con un aporte calórico excesivo. Los datos más recientes no han mostrado
diferencias de mortalidad entre EN y PN cuando se redujo y emparejó el suministro calórico. Un metaanálisis reciente confirmó este resultado y no
observó un incremento en las complicaciones infecciosas.250 Dicho esto, el riesgo/beneficio para la PN en la ICU es mucho más pequeño y en un
paciente con bajo riesgo nutricional proporciona pocos beneficios durante la primera semana de hospitalización en la ICU.
Fundamentos de la nutrición parenteral
Las indicaciones principales para la nutrición parenteral son malnutrición, sepsis o lesión quirúrgica o traumática en pacientes gravemente enfermos
para los cuales no es posible utilizar el tracto gastrointestinal para la alimentación.247 La nutrición parenteral no debe utilizarse únicamente sobre la
base del diagnóstico médico o estado de enfermedad. Más bien, el uso de la PN se recomienda para aquellos pacientes críticamente enfermos o
lesionados que tienen un alto riesgo nutricional, cuando la EN no es posible. De manera alternativa, la PN también se puede usar para complementar
la EN después de 1 semana de uso si el uso de la EN no logra cumplir con >60% de las necesidades de energía y proteínas.247
El uso seguro y exitoso de la nutrición parenteral requiere la selección adecuada de pacientes con necesidades nutricionales específicas, experiencia
con la técnica, y conciencia de las complicaciones asociadas. En pacientes con desnutrición significativa, la nutrición parenteral consigue mejorar con
mucha rapidez el balance de nitrógeno, lo que alcanza a mejorar la función inmunológica. El uso posoperatorio de rutina de la nutrición parenteral no
tiene beneficios clínicos y consigue asociarse con un aumento significativo en la tasa de complicaciones. Al igual que con la nutrición enteral, los
objetivos fundamentales son proporcionar suficientes calorías y un sustrato de nitrógeno para promover la reparación del tejido y mantener la
integridad o el crecimiento de la masa magra del tejido.
base del diagnóstico médico o estado de enfermedad. Más bien, el uso de la PN se recomienda para aquellos pacientes críticamente enfermos o
lesionados que tienen un alto riesgo nutricional, cuando la EN no es posible. De manera alternativa, la PN también se puede usar para complementar
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la EN después de 1 semana de uso si el uso de la EN no logra cumplir con >60% de las necesidades de energía y proteínas.247
El uso seguro y exitoso de la nutrición parenteral requiere la selección adecuada de pacientes con necesidades nutricionales específicas, experiencia
con la técnica, y conciencia de las complicaciones asociadas. En pacientes con desnutrición significativa, la nutrición parenteral consigue mejorar con
mucha rapidez el balance de nitrógeno, lo que alcanza a mejorar la función inmunológica. El uso posoperatorio de rutina de la nutrición parenteral no
tiene beneficios clínicos y consigue asociarse con un aumento significativo en la tasa de complicaciones. Al igual que con la nutrición enteral, los
objetivos fundamentales son proporcionar suficientes calorías y un sustrato de nitrógeno para promover la reparación del tejido y mantener la
integridad o el crecimiento de la masa magra del tejido.
Nutrición parenteral total
La nutrición parenteral total (TPN, Total parenteral nutrition), también conocida como nutrición parenteral central, requiere acceso a una vena de
gran diámetro para suministrar todas las necesidades nutricionales del individuo. El contenido de glucosa de la solución es alto (15–25%), y todos los
demás macronutrientes y micronutrientes se pueden entregar por esta vía.
Nutrición parenteral periférica
La menor osmolaridad de la solución utilizada para la nutrición parenteral periférica (PPN, peripheral parenteral nutrition), secundaria a niveles
reducidos de glucosa (5 a 10%) y proteína (3%), permite su administración a través de las venas periféricas. Algunos nutrientes no se logran
complementar porque no se logran concentrar en pequeños volúmenes. Por tanto, la PPN no es apropiada para reinsertar a pacientes con
desnutrición grave. Se puede considerar si las rutas centrales no están disponibles o si se requiere apoyo nutricional suplementario. Por lo general, la
PPN se usa por periodos cortos (<2 semanas). Más allá de este tiempo, se debe instituir la TPN.
Inicio de la nutrición parenteral
La solución básica para la nutrición parenteral contiene una concentración final de 15 a 25% de glucosa y 3 a 5% de aminoácidos cristalinos. Las
soluciones por lo general se preparan en condiciones estériles en la farmacia a partir de kits disponibles comercialmente que contienen las soluciones
componentes y el equipo de transferencia. La preparación en la farmacia bajo campanas de flujo laminar reduce la incidencia de contaminación
bacteriana de la solución. La preparación adecuada con un apropiado control de calidad es absolutamente esencial para evitar complicaciones
sépticas.
La correcta provisión de electrólitos y aminoácidos debe tener en cuenta las vías de pérdida de líquidos y electrólitos, la función renal, la tasa
metabólica, la función cardiaca y el estado de la enfermedad subyacente.
Las preparaciones de vitaminas intravenosas también se deben agregar a las fórmulas parenterales. Las deficiencias de vitaminas son raras si se usan
tales preparaciones. Además, dado que la vitamina K no forma parte de ninguna solución vitamínica preparada comercialmente, debe
complementarse semanalmente. Durante la nutrición parenteral prolongada con soluciones sin grasa, la deficiencia de ácidos grasos esenciales
puede llegar a ser clínicamente evidente y se manifiesta como una dermatitis seca y escamosa y la pérdida de cabello. El síndrome se consigue prevenir
mediante la administración periódica de una emulsión de grasa a una tasa equivalente de 10 a 15% del total de calorías. Es posible que se necesiten
minerales traza esenciales después de una TPN prolongada y logran suministrarse mediante la adición directa de preparaciones comerciales. La
presentación más frecuente de las deficiencias de minerales traza es la erupción eccematoide que se desarrolla de forma difusa y en áreas
intertriginosas en pacientes con deficiencia de zinc. Otras deficiencias raras de minerales traza incluyen una anemia microcítica asociada con la
deficiencia de cobre y la intolerancia a la glucosa probablemente relacionada con la deficiencia de cromo. Las últimas complicaciones rara vez se ven,
excepto en pacientes que reciben nutrición parenteral durante periodos prolongados. La administración diaria de suplementos de minerales traza
comercialmente disponibles evitará la mayoría de estos problemas.
Dependiendo de la tolerancia a los líquidos y al nitrógeno, las soluciones de nutrición parenteral en su mayoría pueden aumentarse durante 2 a 3 días
hacia la velocidad de administración deseada. Las recomendaciones actuales sugieren que la nutrición hipocalórica (alta en proteínas con una menor
dosis de calorías) se considere en los enfermos críticos o lesionados durante la primera semana en la ICU. La dosis objetivo sugerida es <20 kcal/kg
por día o <80% de las necesidades calóricas estimadas con proteínas adecuadas (>1.2 g/kg por día). Se sugiere esta estrategia para minimizar el riesgo
de hiperglucemia y resistencia a la insulina, lo que logra reducir las complicaciones infecciosas. La insulina se puede suplementar según sea necesario
para garantizar la tolerancia a la glucosa, con un rango de glucosa en la sangre de 140 o 150 a 180 mg/dL para la población general de la ICU.247 En
ocasiones la administración de líquidos intravenosos adicionales y electrólitos consigue ser necesaria en pacientes con altas pérdidas persistentes de
líquido.
El paciente debe ser monitoreado con cuidado para detectar el desarrollo de complicaciones relacionadas con los electrólitos, el volumen, equilibrio
ácidobase y complicaciones sépticas. Los signos vitales y la diuresis deben medirse con regularidad y el paciente debe pesarse a menudo. Los ajustes
frecuentes del volumen y la composición de las soluciones son necesarios durante el curso de la terapia. Las muestras para la medición de electrólitos
se extraen diariamente hasta que los niveles se mantengan estables y cada 2 o 3 días a partir de entonces. Los conteos sanguíneos, el nivel de
de hiperglucemia y resistencia a la insulina, lo que logra reducir las complicaciones infecciosas. La insulina se puede suplementar según sea necesario
para garantizar la tolerancia a la glucosa, con un rango de glucosa en la sangre de 140 o 150 a 180 mg/dL para la población general de la ICU. 247 En
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ocasiones la administración de líquidos intravenosos adicionales y electrólitos consigue ser necesaria en pacientes con altas pérdidas persistentes de
líquido.
El paciente debe ser monitoreado con cuidado para detectar el desarrollo de complicaciones relacionadas con los electrólitos, el volumen, equilibrio
ácidobase y complicaciones sépticas. Los signos vitales y la diuresis deben medirse con regularidad y el paciente debe pesarse a menudo. Los ajustes
frecuentes del volumen y la composición de las soluciones son necesarios durante el curso de la terapia. Las muestras para la medición de electrólitos
se extraen diariamente hasta que los niveles se mantengan estables y cada 2 o 3 días a partir de entonces. Los conteos sanguíneos, el nivel de
nitrógeno de la urea en la sangre, los niveles de los indicadores de la función hepática y los niveles de fosfato y magnesio se determinan al menos
semanalmente.
La orina o el nivel de glucosa en sangre capilar se verifican cada 6 horas, y la concentración de glucosa en suero se controla al menos una vez al día
durante los primeros días de la administración y en intervalos frecuentes a partir de entonces. La intolerancia relativa a la glucosa, que a menudo se
manifiesta como glucosuria, logra ocurrir después del inicio de la nutrición parenteral. Si los niveles de la misma en la sangre permanecen elevados o
la glucosuria persiste, la concentración de glucosa se disminuye, la velocidad de administración debe ser relantizada o se agrega insulina regular a
cada frasco. El aumento en la concentración de glucosa en la sangre observado después de iniciar la nutrición parenteral puede ser temporal, ya que
el páncreas normal aumenta su producción de insulina en respuesta a la administración continua de carbohidratos. En pacientes con diabetes
mellitus, se puede requerir insulina adicional.
El potasio es esencial para lograr un balance positivo de nitrógeno y reemplazar las reservas intracelulares agotadas. Además, puede producirse un
cambio significativo de ion potasio desde el espacio extracelular al intracelular debido a la gran administración de glucosa, con la hipocalcemia
resultante, la alcalosis metabólica y la mala utilización de la glucosa. En algunos casos, consiguen requerirse hasta 240 mEq de ion potasio al día. La
hipocalcemia logra causar glucosuria, que se trataría con potasio, no con insulina. Por tanto, antes de administrar insulina, debe controlarse el nivel
de potasio sérico para evitar exacerbar la hipocalcemia.
Los pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina pueden exhibir grandes fluctuaciones en los niveles de glucosa en la sangre mientras
reciben nutrición parenteral. Esto puede requerir terapia de insulina intravenosa basada en protocolo. Además, el reemplazo parcial de las calorías de
glucosa con emulsiones de lípidos consigue aliviar estos problemas en pacientes seleccionados.
Las emulsiones lipídicas derivadas de los aceites de soya o cártamo se usan ampliamente como un nutriente adyuvante para prevenir el desarrollo de
deficiencia de ácidos grasos esenciales, aunque datos recientes respaldan la reducción de la carga total de PUFA omega6 a favor de PUFA omega3 o
MCT. Las recomendaciones actuales son limitar la administración de emulsión de grasa por vía intravenosa durante la primera semana de
hospitalización a un máximo de 100 g por semana en dos dosis divididas. Esto se basa en emulsiones estándar que están basadas en soya. A medida
que se adquieren datos sobre los PUFA omega3, incluidas las emulsiones a base de aceite de pescado o aceite de oliva, estas recomendaciones
consiguen modificarse.
La entrega de nutrición parenteral requiere acceso intravenoso central. El acceso temporal o a corto plazo se puede lograr con un catéter percutáneo
de calibre 16 insertado en una vena yugular interna o subclavia y posicionado en la vena cava superior. Se puede alcanzar un acceso más permanente
con la intención de proporcionar nutrición parenteral a largo plazo o domiciliaria colocando un catéter con un puerto subcutáneo para el acceso
mediante un túnel de un catéter con una longitud subcutánea sustancial o insertando un catéter largo a través de la vena basílica o cefálica hacia la
vena cava superior.
Complicaciones de la nutrición parenteral
Complicaciones técnicas
Una de las complicaciones más comunes y graves asociadas con la alimentación parenteral a largo plazo es la sepsis secundaria a la contaminación del
catéter venoso central. También se debe considerar la contaminación de las soluciones, pero es raro si se han seguido los protocolos farmacéuticos
adecuados. Las infecciones del torrente sanguíneo asociadas a la línea central (CLABSI, Central lineassociated blood stream infections) se producen
como consecuencia de la siembra hematógena del catéter con bacterias. Uno de los primeros signos de sepsis sistémica por CVABSI puede ser el
desarrollo repentino de intolerancia a la glucosa (con o sin aumento de la temperatura) en un paciente que previamente se ha mantenido con
alimentación parenteral sin dificultad. Cuando esto ocurre, o si la fiebre alta (>38.5 °C [101.3 °F]) se desarrolla sin causa obvia, se indica una búsqueda
diligente de un posible foco séptico. También se deben investigar otras causas de fiebre. Si la fiebre persiste, debe retirarse el catéter de
administración y enviarse para cultivo. Si el catéter es la causa de la fiebre, la eliminación de la fuente infecciosa suele ir seguida de una rápida
defervescencia. Algunos centros ahora están reemplazando los catéteres considerados de bajo riesgo de infección a través de una guía metálica. Sin
embargo, si los hemocultivos son positivos y la punta del catéter también es positiva, entonces el catéter debe retirarse y colocarse en un sitio nuevo.
Si la evidencia de infección persiste durante 24 a 48 horas sin una fuente definible, el catéter debe reemplazarse en la vena subclavia opuesta o en una
de las venas yugulares internas, y la administración debe reiniciarse. 275
El uso de catéteres multilumen puede estar asociado con un riesgo ligeramente mayor de infección. Esto es muy probable que esté asociado con una
desarrollo repentino de intolerancia a la glucosa (con o sin aumento de la temperatura) en un paciente que previamente se ha mantenido con
alimentación parenteral sin dificultad. Cuando esto ocurre, o si la fiebre alta (>38.5 °C [101.3 °F]) se desarrolla sin causa obvia, se indica una búsqueda
diligente de un posible foco séptico. También se deben investigar otras causas de fiebre. Si la fiebre persiste, debe retirarse el catéter de
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administración y enviarse para cultivo. Si el catéter es la causa de la fiebre, la eliminación de la fuente infecciosa suele ir seguida de una rápida
defervescencia. Algunos centros ahora están reemplazando los catéteres considerados de bajo riesgo de infección a través de una guía metálica. Sin
embargo, si los hemocultivos son positivos y la punta del catéter también es positiva, entonces el catéter debe retirarse y colocarse en un sitio nuevo.
Si la evidencia de infección persiste durante 24 a 48 horas sin una fuente definible, el catéter debe reemplazarse en la vena subclavia opuesta o en una
de las venas yugulares internas, y la administración debe reiniciarse.275
El uso de catéteres multilumen puede estar asociado con un riesgo ligeramente mayor de infección. Esto es muy probable que esté asociado con una
mayor manipulación del catéter y un uso intensivo. La tasa de infección del catéter es más alta para las colocadas en la vena femoral, más baja para las
de la vena yugular y más baja para las de la vena subclavia. Cuando los catéteres permanecen por menos de 3 días, los riesgos de infección son
insignificantes. Si el tiempo de permanencia es de 3 a 7 días, el riesgo de infección es de 3 a 5%. Los tiempos de permanencia de más de 7 días se
asocian con un riesgo de infección del catéter de 5 a 10%. La estricta adherencia a las precauciones de barrera también reduce la tasa de infección, al
igual que la implementación de listas de verificación de procedimientos para garantizar el cumplimiento de las pautas basadas en la evidencia que
demuestran reducir el riesgo infeccioso.276
Otras complicaciones relacionadas con la colocación de catéteres incluyen el desarrollo de neumotórax, hemotórax, hidrotórax, lesión de la arteria
subclavia, lesión del conducto torácico, arritmia cardiaca, embolia aérea, embolia por catéter y perforación cardiaca con taponamiento. Todas estas
complicaciones pueden evitarse mediante el estricto cumplimiento de las técnicas adecuadas. Además, se ha demostrado que el uso de la guía
ecográfica durante la colocación de la línea CV disminuye de manera significativa la tasa de fracaso, la tasa de complicaciones y el número de intentos
necesarios para un acceso exitoso.277
Complicaciones metabólicas
La hiperglucemia logra desarrollarse con tasas normales de administración en pacientes con tolerancia a la glucosa alterada o en cualquier paciente si
las soluciones hipertónicas se administran con demasiada rapidez. Esta es una complicación particularmente común en pacientes con diabetes
latente y en pacientes sometidos a tensión fisiológica o traumatismo quirúrgico grave. El tratamiento de la afección consiste en la sustitución de
volumen con corrección de anomalías electrolíticas y la administración de insulina. Esta complicación se logra evitar con una cuidadosa atención al
balance diario de líquidos y un monitoreo frecuente de los niveles de glucosa en sangre y electrólitos séricos.
La creciente experiencia ha enfatizado la importancia de no sobrealimentar al paciente alimentado por vía parenteral. Esto es particularmente cierto
para el paciente agotado en el que la administración de calorías en exceso puede resultar en retención de dióxido de carbono e insuficiencia
respiratoria. Además, el exceso de alimentación también se ha relacionado con el desarrollo de esteatosis hepática o una marcada deposición de
glucógeno en pacientes seleccionados. La colestasis y la formación de cálculos biliares son comunes en pacientes que reciben nutrición parenteral a
largo plazo. Las anomalías leves pero transitorias de la transaminasa sérica, la fosfatasa alcalina y los niveles de bilirrubina ocurren en muchos
pacientes alimentados por vía parenteral. El hecho de que las enzimas hepáticas no se estabilicen o se normalice después de 7 a 14 días debería
sugerir otra etiología.
Atrofia intestinal
La falta de estimulación intestinal se asocia con atrofia de la mucosa intestinal, disminución de la altura de las vellosidades, crecimiento excesivo de
bacterias, reducción del tamaño del tejido linfoide, reducción de la producción de inmunoglobulina A y deterioro de la inmunidad intestinal. Las
implicaciones clínicas completas de estos cambios no están bien comprendidas, aunque se ha demostrado la translocación bacteriana en modelos
animales. El método más eficaz para prevenir estos cambios es proporcionar al menos algunos nutrientes por vía enteral. En pacientes que requieren
TPN, puede ser factible infundir pequeñas cantidades de alimentación a través del tracto gastrointestinal.
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CAPÍTULO 2 - Respuesta Sistémica A La Lesión y Apoyo Metabólico

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CAPÍTULO 2 - Respuesta Sistémica A La Lesión y Apoyo Metabólico

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UBICACIÓN CELULAR RECONOCIDA COMO DAMP FUNCIÓN INMUNOMODULATORIA

HSP90 Citoplasma, retículo Puede actuar como chaperona DAMP para activar la Se enlaza y optimiza la acción de la RNA

HSP70 Puede funcionar tanto La HSP70 exógena provoca el flujo de calcio celular, la Logra tener acciones antiinflamatorias cuando la

HSP60 Mitocondria La HSP60 exógena inhibe la activación de NF­κB Desempeña un papel en el tráfico de proteínas

CITOCINA FUENTE COMENTARIO

TNF Macrófagos/monocitos Entre los primeros respondedores después de una lesión; vida media <20 min; activa los receptores de TNF 1 y 2;

TNF Macrófagos/monocitos Entre los primeros respondedores después de una lesión; vida media <20 min; activa los receptores de TNF 1 y 2;

IL­1 Macrófagos/monocitos Dos formas (IL­1α e IL­1β); efectos fisiológicos similares al TNF; induce la fiebre a través de la actividad de la

IL­2 Linfocitos T Promueve la proliferación de linfocitos, la producción de inmunoglobulinas, la integridad de la barrera intestinal;

IL­4 Linfocitos T Induce la producción de linfocitos B de IgG4 e IgE, mediadores de la respuesta alérgica y antihelmíntica;

IL­5 Linfocitos T Promueve la proliferación de eosinófilos y la inflamación de las vías respiratorias

IL­6 Macrófagos Provocadas por casi todas las células inmunogénicas; larga vida media; niveles circulantes proporcionales a la

IL­8 Macrófagos/monocitos Quimioatrayente por neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfocitos

IL­10 Linfocitos T Citocina antiinflamatoria prominente; reduce la mortalidad en la sepsis animal y en los modelos de ARDS

IL­12 Macrófago/monocitos Promueve la diferenciación Th1; actividad sinérgica con IL­2

IL­13 Linfocitos T Promueve la función de los linfocitos B; estructuralmente similar a la IL­4; inhibe el óxido nítrico y la activación

IL­15 Macrófagos/monocitos Efecto antiinflamatorio; promueve la activación de los linfocitos; promueve la fagocitosis de neutrófilos en

IL­18 Macrófagos Similares a la función de IL­12; niveles elevados en sepsis, particularmente infecciones grampositivas; niveles

IFN­γ Linfocitos T Media la función de IL­12 e IL­18; vida media de dias; encontrado en heridas 5–7 días después de la lesión;

GM­CSF Linfocitos T Promueve la cicatrización de heridas y la inflamación a través de la activación de los leucocitos

IL­21 Linfocitos T Preferentemente secretados por las células Th2; de forma similar a IL­2 e IL­15; activa las células NK, linfocitos B y

HMGB1 Monocitos/linfocitos Proteína cromosómica del grupo de alta movilidad; factor de transcripción del ADN; mediador tardío

ÓRGANO/FUNCIÓN ESTIMULADOR INHIBIDOR

Secreción de insulina estimulada por la glucosa 12­HPETE PGE2

Hormona paratiroidea PGE2 PGF2

Broncoconstricción PGF2α, TXA2, LTC4, LTD4, LTE4 PGE2

Agregación plaquetaria TXA2 PGI2

Selectina­L Rodamiento rápido Leucocitos Nativa Endotelio, plaquetas,

ICAM­1 Adhesión/transmigración Endotelio, leucocitos, fibroblastos, Citocinas Leucocitos

CD18/11a Adhesión/transmigración Leucocitos Activación de leucocitos Endotelio

Selectina­L Rodamiento rápido Leucocitos Nativa Endotelio, plaquetas,

ICAM­1 Adhesión/transmigración Endotelio, leucocitos, fibroblastos, Citocinas Leucocitos

CD18/11a Adhesión/transmigración Leucocitos Activación de leucocitos Endotelio

VLA­4 Adhesión/transmigración Linfocitos, monocitos Activación de leucocitos Monocitos, endotelio,

A. COMPONENTE MASA (kg) ENERGÍA (kcal) DÍAS DISPONIBLES

Proteína 6.0 24 000 13.0

Glucógeno 0.2 800 0.4

Grasa 15 140 000 78.0

Total 70.2 164 800 91.4

B. O 2 CONSUMIDO C O2 PRODUCCIÓN COCIENTE kcaL/g REQUISITO DIARIO

Glucosa 0.75 0.75 1.0 4.0 7.2 g/kg por día

Lípido 2.0 1.4 0.7 9.0 1 g/kg por día

Proteína 1.0 0.8 0.8 4.0 0.8 g/kg por día

kcal/kg POR AJUSTE SOBRE GRAMOS DE PROTEÍNAS/kg POR CALORÍAS SIN PROTEÍNAS:

Desnutrición 25–30 1.1 1 150:1

Tensión leve 25–30 1.2 1.2 150:1

Tensión moderada 30 1.4 1.5 120:1

Tensión intensa 30–35 1.6 2.0 90–120:1

Quemaduras 35–40 2.0 2.5 90–100:1

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HSP60 Mitocondria La HSP60 exógena inhibe la activación de NFκB Desempeña un papel en el tráfico de proteínas

IL1 Macrófagos/monocitos Dos formas (IL1α e IL1β); efectos fisiológicos similares al TNF; induce la fiebre a través de la actividad de la

IL2 Linfocitos T Promueve la proliferación de linfocitos, la producción de inmunoglobulinas, la integridad de la barrera intestinal;

IL4 Linfocitos T Induce la producción de linfocitos B de IgG4 e IgE, mediadores de la respuesta alérgica y antihelmíntica;

IL5 Linfocitos T Promueve la proliferación de eosinófilos y la inflamación de las vías respiratorias

IL6 Macrófagos Provocadas por casi todas las células inmunogénicas; larga vida media; niveles circulantes proporcionales a la

IL8 Macrófagos/monocitos Quimioatrayente por neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfocitos

IL10 Linfocitos T Citocina antiinflamatoria prominente; reduce la mortalidad en la sepsis animal y en los modelos de ARDS

IL12 Macrófago/monocitos Promueve la diferenciación Th1; actividad sinérgica con IL2

IL13 Linfocitos T Promueve la función de los linfocitos B; estructuralmente similar a la IL4; inhibe el óxido nítrico y la activación

IL15 Macrófagos/monocitos Efecto antiinflamatorio; promueve la activación de los linfocitos; promueve la fagocitosis de neutrófilos en

IL18 Macrófagos Similares a la función de IL12; niveles elevados en sepsis, particularmente infecciones grampositivas; niveles

IFNγ Linfocitos T Media la función de IL12 e IL18; vida media de dias; encontrado en heridas 5–7 días después de la lesión;

GMCSF Linfocitos T Promueve la cicatrización de heridas y la inflamación a través de la activación de los leucocitos

IL21 Linfocitos T Preferentemente secretados por las células Th2; de forma similar a IL2 e IL15; activa las células NK, linfocitos B y

Secreción de insulina estimulada por la glucosa 12HPETE PGE2

SelectinaL Rodamiento rápido Leucocitos Nativa Endotelio, plaquetas,

ICAM1 Adhesión/transmigración Endotelio, leucocitos, fibroblastos, Citocinas Leucocitos

SelectinaL Rodamiento rápido Leucocitos Nativa Endotelio, plaquetas,

ICAM1 Adhesión/transmigración Endotelio, leucocitos, fibroblastos, Citocinas Leucocitos

VLA4 Adhesión/transmigración Linfocitos, monocitos Activación de leucocitos Monocitos, endotelio,

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