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SEMANA 2
Factores de la respuesta
inflamatoria e inmunológica
del paciente quirúrgico
1
Semana 2 SIRS en paciente quirúrgico
Tabla de contenido
INTRODUCCION ................................................................................................................................................... 3
CONCEPTO E IMPORTANCIA ................................................................................................................................ 4
SIGNIFICADO Y MECANISMOS DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA ........................................................................ 5
Adaptación al estrés ........................................................................................................................................ 5
Mecanismos celulares de la respuesta inflamatoria ......................................................................................... 7
Regulación y relación de la RINFL con los diferentes sistemas .......................................................................... 9
Adecuación y desregulación de la respuesta inmuno-inflamatoria ................................................................... 9
Respuesta dual de la RINFL .............................................................................................................................. 9
La mortalidad de la sepsis grave..................................................................................................................... 11
UTILIDAD DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA EN EL MANEJO DEL PACIENTES QUIRÚRGICO ................................ 12
Principales parámetros de la respuesta inflamatoria ...................................................................................... 12
sistémica, SIRS ............................................................................................................................................... 12
Biomarcadores más relevantes empleados en la clínica ................................................................................. 13
Proteína C-reactiva (PCR) ............................................................................................................................... 14
Procalcitonina ................................................................................................................................................ 15
BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................................................... 19
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Semana 2 SIRS en paciente quirúrgico
INTRODUCCION
Entre los avances más importantes de los últimos 40 años que han impulsado la cirugía
hacia unas cuotas imparables de demanda social, se encuentra el soporte de la medicina
perioperatoria e intensiva, el conocimiento del sistema de histocompatibilidad y la
prevención del rechace de los trasplantes, el desarrollo tecnológico de la pruebas
diagnósticas de imagen y el tratamiento mínimamente invasivo de enfermedades que habían
requerido procedimientos quirúrgicos cruentos, al límite de la capacidad homeostática del
paciente. Otros aspectos en constante desarrollo como la genética del cáncer han permitido
procedimientos quirúrgicos más precoces, selectivos y específicos de huésped-enfermedad.
El avance en el conocimiento de la respuesta inflamatoria e inmune ha mejorado el
tratamiento de las enfermedades infecciosas médicas como en la tuberculosis o la malaria.
Sin embargo, los beneficios de la investigación de traslación en el campo de la modulación
de la respuesta que sigue a las infecciones bacterianas agudas con repercusión grave del
paciente todavía son escasos. Es pues una asignatura pendiente, el mejor entendimiento y
tratamiento de la respuesta inflamatoria de numerosas patologías agudas quirúrgicas que
producen un exceso inicial de mediadores y un defecto inmune posterior perpetuando el
proceso infeccioso a pesar del tratamiento antibiótico y medidas de soporte intensivo. Este
capítulo quiere clarificar y revisar de forma breve los principales aspectos de la respuesta
inflamatoria-inmune que pueden ser útiles en el diagnóstico de los pacientes con patología
quirúrgica infecciosa o inflamatoria y diseminar el concepto de que el olvido y dejadez de
los aspectos metabólicos e inmunes pueden comprometer el pronóstico de estos pacientes
graves.
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Semana 2 SIRS en paciente quirúrgico
CONCEPTO E IMPORTANCIA
El proceso de adaptación a los cambios propuestos por el ambiente está entre los
mecanismos de perpetuación y mejora de la especie. Entre los mecanismos de regulación
que el ser humano posee para hacer frente a los diferentes y continuos episodios de estrés
destaca el del sistema neuroendocrino, que interactúa con la respuesta inmune-inflamatoria
(RINFL) para dar la respuesta más adecuada dirigida a la restauración dejando el menor
número de secuelas y marcas epigenéticas. Los diferentes agentes agresores van desde
agentes físicos a biológicos-orgánicos. El espectro en que la RINFL es variado y trasciende
el concepto de enfermedad y de infección (Figura 2.1). El grupo de Beutler y Cerami de la
universidad de Rockefeller sintetizó, hace más de 40 años, el factor de necrosis tumoral,
TNF α. Se observó que esta molécula surgía de la interacción entre el huésped y ciertos
patógenos y se determinó que pertenecía a un grupo de productos celulares sintetizados en
las fases iniciales de la cascada de reacciones y producción de señales dirigidas a conseguir
una respuesta inmune adecuada, favorecer los procesos de reparación y establecer de nuevo
la homeostasis a nivel de un gran número de sistemas y órganos, proceso que conocemos
como respuesta inmune-inflamatoria (RINFL). Si bien este concepto puede parecer
demasiado abstracto para poder ser aplicado en la práctica diaria, nada más lejos de la
realidad. El entendimiento de la RINFL puede ayudar en el diagnóstico y tratamiento
precoz de la sepsis; a los pacientes diagnosticados de pancreatitis aguda grave, determinar
qué pacientes y cuándo se van a complicar después de una intervención quirúrgica y cuándo
una infección está bajo el control de las defensas del huésped y por lo tanto, el tratamiento
antibiótico debe finalizar. Idealmente, la mejor comprensión de la RINFL deberá de ayudar
a determinar el riesgo quirúrgico de los pacientes que han de someterse a cirugía mayor y
en la valoración del riesgo beneficio del procedimiento, asignatura pendiente de
anestesiólogos y cirujanos.
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Semana 2 SIRS en paciente quirúrgico
Adaptación al estrés
Filogenéticamente los mecanismos de regulación de la RINFL están capacitados para
responder a agresiones de moderada intensidad, compatibles con la preservación de la
función y por lo tanto con la supervivencia y continuación de la especie, pero no para hacer
frente a agresiones más graves en las que la disfunción orgánica es la regla, con
mecanismos insuficientes para evitar la muerte celular no programada. La adaptación en las
situaciones de estrés se produce en gran medida por la activación del eje hipotalámico-
hipofisario (H-H) y el SNC por vía vagal, en colaboración con el estrato celular de la
RINFL, para producir fundamentalmente una respuesta cardiovascular (taquicardia),
respiratoria (taquipnea), inmune (leucocitosis) y metabólico-inflamatoria (fiebre) (Figura
2.2). Estas variables, junto con otras, son las que forman el conjunto del síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) que ha sido empleado para clasificar el impacto de
las principales causas de estrés agudo, entre los que se encuentra (pero no se limita) la
infección grave.
Teóricamente, la correcta adaptación es aquella que estimula el eje H-H-SNC y la RINFL
adecuadamente en tiempo e intensidad, recuperando los niveles basales de activación tras la
desaparición del estímulo (1). Sin embargo, los mecanismos de adaptación pueden ser
inadecuados por diferentes causas: – Si la activación persiste a pesar de que el estímulo
inicial haya menguado o desaparecido (2). Ejemplos de la persistencia inadecuada los
encontramos en pacientes con fiebre, leucocitosis, elevación persistente de la proteína-C
reactiva en pacientes sin foco séptico activo. – Falta de activación de los mecanismos de
adaptación delante de una situación de estrés. En estas circunstancias, algunos criterios de
SIRS no se expresarían. Esta falta de respuesta se observa en los pacientes con sepsis
postoperatoria o de adquisición nosocomial. En estos casos, los mecanismos de adaptación
del SIRS no se activan, traduciendo más que una falta de
sensibilidad de esta escala, una inadecuada respuesta del A pesar de su limitada
huésped mediada por una alteración genética, epigénetica o especificidad, los
fenotípica adquirida. En este sentido, estudios observacionales criterios de SIRS siguen
siendo válidos en la valoración
a gran escala han demostrado que 1 de cada 8 pacientes con del paciente
sepsis grave o shock séptico no podrían haber sido detectados con sepsis grave, dado
si el único criterio aplicado fuera la presencia de ≥ 2 criterios que integra las variables
de SIRS (3). Así pues, creemos que los criterios de SIRS son sistémicas e inmunológicas y
útiles y el número de criterios expresados se correlaciona con detecta déficits de
el pronóstico (4, 3), pero no se le puede pedir a esta escala que adaptación pronósticos.
trascienda al déficit de respuesta del huésped ni que sea
específico de solo un “estresor”, la sepsis (1).
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Semana 2 SIRS en paciente quirúrgico
Figura 2.2. Regulación y efectos de las citocinas proinflamatorias sobre los principales sistemas.
PAMP: Pathogen associated molecular pattern; DAMP: Damage associated molecular pattern;
EHH: Eje hipotálamo-hipofisario; ACH-R: Receptores de acetilcolina en bazo; EDRF: endothelial
derived relaxing factor; NO: oxido nítrico; tPA: activador del plasminógeno tisular; REE: Gasto
energético basal.
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Semana 2 SIRS en paciente quirúrgico
Si bien los estudios de la década de los ochenta demostraron que componentes celulares
bacterianos (LPS), al interaccionar con receptores específicos de las células inflamatorias
(CD14) eran capaces de internalizar este mensaje y estimular la transcripción y traslación
de citocinas solubles en el medio extracelular, estudios más recientes han demostrado que
este proceso es mucho más complejo y existen numerosos mecanismos que interactúan en
un tráfico celular mucho más intenso, específico y regulado. Un gran número de trastornos
agudos y crónicos aparecen como consecuencia de la desregulación de los mecanismos
celulares de la respuesta inflamatoria (RINFL) e inmune (RINM). Los compuestos que
activan los receptores de las células inflamatorias derivan bien de microorganismos
patogénicos (endotoxinas, por ejemplo), bien de sustancias y productos de necrosis tisular
aséptica (fragmentos de ADN). Así, es posible observar que diferentes entidades
nosológicas y los productos derivados de las mismas (PAMP: pathogen associated
molecular patterns y DAMP: damage associated molecular patterns), comparten ligandos,
mediadores celulares y mecanismos de regulación, a la vez que difieren en algunos
receptores y adaptadores intracelulares promoviendo, teóricamente, diferentes tipos de
respuesta (Figura 2.3). Los productos derivados de microorganismos o de deshechos
celulares interaccionan con cuatro tipos diferentes de receptores celulares. Los más
conocidos, Toll like receptors TLR, son receptores
transmembrana. Algunos de los 10 TLR que han sido Las células inflamatorias
documentados hasta la fecha pueden internalizarse y ejercer su pueden ser estimuladas
función como receptores intra-lisosomales. Además de los por productos
TLR, otros receptores pueden interaccionar con fragmentos de microbianos o por los
derivados de necrosis o
DNA, RNA (RIG-1 y NLR) o con proteínas derivadas de los
isquemia. Estos últimos
hongos, virus y bacterias (CLR) (Figura 2.4). Así pues, la son unos rápidos y
complejidad y autorregulación de la RINFL es inmensa y la potentes estimuladores de
función de los productos finales y la regulación de estos la RINFL
diferentes sistemas constituye un reto para los investigadores
básicos (5).
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Semana 2 SIRS en paciente quirúrgico
Figura 2.3. Mecanismos celulares y patrones moleculares de regulación la RI. LPS: endotoxina;
TLR-4: Toll receptor 4 (específico para endotoxina); MyD88: proteína de adaptación; IRAK: IL-1
receptor-kinasa; TRAF-6: Proteína de adaptación asociada al factor 6 del TNF; MAP3K:
proteinkinasa mitogénica activada; CLR: C type lectin receptors; RIG-1: retinoic acid inducible
gen receptors; NLR: Nod like receptors.
Figura 2.5.A. Equilibrio necesario de la respuesta inflamatoria (RI). Una respuesta inflamatoria
desmesurada conduce al fracaso multiorgánico hiperagudo (1). La respuesta inflamatoria
adecuada conduce a la curación (2). Una respuesta inflamatoria excesiva puede conducir también
al fracaso orgánico en ausencia de un exceso de mediadores, predominando los mecanismos de
contrarregulación (CR) y anergia (3); B. Hipótesis de los “dos golpes”. Los sucesivos estímulos
primarían al sistema para producir disfunción progresiva. RI: respuesta inflamatoria; CR:
mecanismos de contrarregulación y anergia; C. Adaptada de Gentile et al. J Trauma Acute Urg
2012;72:1491-501.
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Semana 2 SIRS en paciente quirúrgico
La mortalidad de los pacientes con sepsis grave ha mejorado en los últimos años. Estudios
observacionales (3) han demostrado una disminución de alrededor del 50 % en la
mortalidad global de los pacientes. Sin embargo, las causas de esta mejora están todavía por
clarificar. Estudios pioneros (11) demostraron el beneficio de la detección, diagnóstico y
tratamiento precoz y por objetivos de la sepsis grave y promovieron la introducción
intensiva de estos paquetes de medidas en los hospitales generales. Algunas de las medidas
empleadas en estos paquetes de actuación (tratamiento antibiótico precoz), han confirmado
repetidamente su eficacia en estudios controlados (12, 13). Sin embargo, estudios recientes
(14) no han podido corroborar el beneficio de estos bundle propuestos inicialmente. Estos
resultados, hasta cierto punto desconcertantes, podrían deberse a varias razones. En primer
lugar, la mejora e implementación de las medidas de diagnóstico y tratamiento del paciente
séptico son universales y la mortalidad observada ha disminuido ostensiblemente, por lo
que el margen de mejora es menor y por tanto dependiente (la significación estadística) de
una muestra poblacional mucho mayor. Por otra parte, si el beneficio del “módulo” del
diagnóstico microbiológico y tratamiento antibiótico precoz no se discute, los resultados
discordantes pueden reflejar la falta real de eficacia otras medidas auxiliares, como la
necesidad de colocación de vía central y monitorización-optimización de parámetros, como
la saturación venosa central de oxígeno. Sin embargo y pesar de esta mejora, un porcentaje
relevante de pacientes siguen falleciendo en el contexto de sepsis persistente o recidivante,
catabolismo proteico que no responde al soporte nutricional y dependencia a las medidas de
soporte vital. La infección persistente y/o recidivante se asocia a infecciones por patógenos
de bajo grado, nosocomiales y a la dificultad o inadecuación del control de foco de la
infección quirúrgica. El grupo de la Universidad de Florida ha acuñado el término de
síndrome de inflamación persistente, inmunosupresión e hipercatabolismo (PICS) al
conjunto de alteraciones como la hipoalbuminemia (< 3 g/dl), disminución de la
prealbúmina (< 0,80 x 109 /l) y PCR elevada (> 150 mg/l), que presenta el paciente que
acaba en un porcentaje elevado de casos en fracaso orgánico y muerte (10). ¿Cuáles son las
causas de esta disregulación que se observa en pacientes que fallecen en ausencia de un
exceso de citocinas proinflamatorias predominando los mecanismos de baja respuesta y
anergia? Se ha sugerido que el tipo y magnitud de la agresión puede influenciar el perfil de
mediadores producidos. Así por ejemplo, se ha observado que los pacientes con
quemaduras o traumatismos severos presentan un perfil de predominio antinflamatorio del
tipo Th2 (T helper: IL-4, IL-10, IL-13) en detrimento de mediadores proinflamatorios del
tipo Th1 (TNFα, IL-1, IL-8, ING γ, GM-CSF). Esta especial inmunomodulación conduciría
al paciente a un estado de anergia y fracaso orgánico secundario. Otro de los posibles
mecanismos por los que el paciente puede presentar estados de déficit inmune es la
observación de que, inmediatamente después de la lesión
inicial se produce una disminución y marginación de los
Atención al paciente
neutrófilos hacia los focos de inflamación. Este vaciamiento con infección quirúrgica
medular de células inflamatorias junto a un dramático que presenta de forma
incremento de la apoptosis linfocitaria, conduce al proceso persistente, PCR elevada,
conocido como mielopoyesis de urgencia y la producción hipoalbuminemia y
de células mieloides supresoras de la respuesta inmune linfopenia absoluta que
no se recupera
innata (10). Estos procesos se producen de forma inmediata
y preceden a la constitución de la respuesta inmune clásica
(15) (Figura 2.6).
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Semana 2 SIRS en paciente quirúrgico
La clasificación del SIRS promovida en la reunión de consenso del 1992 del American
College of Chest Physicians, clasificó las distintas enfermedades en función de la
repercusión sistémica que distintas entidades y diferentes etiopatogenias producen sobre el
huésped. La Conferencia de Consenso define así la clasificación del SIRS (Systemic
Inflammatory Response Síndrome)1 que integra parámetros de respuesta inmune celular,
cardiovasculares, respiratorios y de mecanismos de regulación central como la fiebre.
Estudios prospectivos han demostrado que la clasificación del SIRS no se comporta de
forma estática si no que constituye un continuum desde su forma más leve (con dos
criterios) hasta la variante más grave del shock séptico. En este espectro de gravedad se
observa una correlación positiva entre la gravedad del SIRS y la tasa de mortalidad (4). A
pesar de su empleo casi universal, la clasificación del SIRS ha sido criticada por ser
inespecífica y presentar sensibilidad limitada. El déficit de sensibilidad de la puntuación de
SIRS, radica obviamente en que no todos los pacientes con sepsis grave expresan alguno de
los parámetros que incluye el SIRS. Pero, además, existen parámetros que se expresan en
un mayor porcentaje. Estudios observacionales multicéntricos recientes demuestran que, los
parámetros que se expresan con mayor frecuencia son la taquicardia y la taquipnea y los
que menos la leucocitosis y la fiebre (3). Estos hallazgos están en la línea de las
observaciones realizadas en pacientes sometidos a cirugía colorrectal que presentan
infección postoperatoria grave, en que la taquicardia y la taquipnea se expresan con una
mayor frecuencia que la fiebre o la alteración en el recuento leucocitario (16). La causa de
esta diferente expresión de parámetros de SIRS aún debe de ser dilucidada y es preciso
conocer si este déficit de respuesta se asocia a un peor pronóstico. Además, en la atención
del paciente séptico, la falta de fiebre y leucocitosis puede retardar el diagnóstico a tiempo
comprometer el pronóstico del paciente. La medición de la variabilidad de la frecuencia 12
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Procalcitonina
En la búsqueda de marcadores más precoces y específicos de infección, se ha documentado
que el precursor de la calcitonina, la procalcitonina (PCT) se eleva de forma precoz en la
infección grave y alcanza niveles por debajo de 1 ng/ml a las 48 horas del postoperatorio.
Este péptido precursor de la calcitonina observa una elevación precoz después de la
inyección de endotoxina en voluntarios sanos y observa una buena correlación con el grado
de infección y el pronóstico final. A pesar de que la PCT fue impulsada hace más 15 años,
el empleo en las unidades de pacientes graves no está generalizado. Varias pueden ser las
razones para este fenómeno. Primero, los conceptos básicos en relación a la función, origen
y mecanismos de regulación dentro de la RINFL de la procalcitonina, a diferencia de la
PCR, son poco conocidos y pobremente divulgados. Se sabe que la PCT, como pro-
hormona de la calcitonina puede ser producida por diferentes tejidos durante la sepsis, pero
a diferencia de las citocinas, no se recupera en estudios in vitro en sangre completa
estimulada. Segundo, los valores medidos de PCT en plasma observan una variabilidad
considerable, hecho que en los estudios de correlación y eficacia de este test diagnóstico,
los puntos de corte empleados son intervalos de valores. En un metaanálisis del 2007(24) en
donde la inclusión de los estudios fue muy selectiva (18 estudios) y se valoraron los
posibles vías de publicación, se concluyó que la PCT no era útil en el diagnóstico de la
sepsis grave con una sensibilidad y especificidad del 71 %. Cinco años más tarde un nuevo
metaanálisis (25) observa una sensibilidad y especificidad de 0,77 y 0,79, respectivamente
con una ABC de 0,85. Sin embargo, los puntos de corte incluidos en el estudio van desde <
1 hasta 13 ng/ml, lo que indica una alta variabilidad en la medición. Este factor, junto a la
presencia de una heterogeneidad del 96 % (muy alta) en el conjunto de los estudios, hace
aconsejar a los autores que la interpretación de los valores de PCT debe interpretarse con
cautela. En las Tablas 2.1, 2.2 y 2.3 se muestran los estudios más recientes en relación al
empleo de la PCR y la PCT en las patologías quirúrgicas más frecuentes, el manejo de la
pancreatitis aguda y en la detección de la infección de espacio quirúrgico después de la
cirugía colorrectal (16, 26-29).
Es importante que el cirujano esté familiarizado con el empleo de algún biomarcador y conozca la
cinética en relación a las patologías que atiende y al tipo de cirugía que realiza.
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