Genética Humana

GENÉTICA
HUMANA
CURSO 2021/2022 - ULL
Comisión 1
28/09/2021
TEMA 1.1: ORGANIZACIÓN DEL GENOMA HUMANO

Nota: la información de las imágenes es importante
1. INTRODUCCIÓN
Doble hélice (2 nm)
Descubridores: Watson y Crick
Componentes: Grupos fosfato, azúcares y unas bases nitrogenadas
apiladas perpendiculares a un eje.
Complementariedad: A-T; G-C
2. CROMATINA
Componentes:
Tipos:
- No es homogénea
EUCROMATINA - Cromatina activa
CONSTITUTIVA - Función estructural
- Puede “abrirse - descondensarse” y

expresarse.
CROMOSOMA X (Mujer)
FACULTATIVA Compensación de dosis génica
HETEROCROMATINA Uno se “apaga” al azar:
- >> teñida y condensada 1º:heterocromatización al inactivarse.
2º: descondensación en ovogenesis
(activo)
3. COMPACTACIÓN
NIVEL GRADO DE COMPACTACIÓN GROSOR ESTRUCTURA
1 6 veces 11 nm Nucleosoma
2 50 veces 30 nm Solenoide
3 700 veces 300 nm Bucles/lazos
4 10.000 veces 700 nm Cromátida
CARACTERÍSTICAS
- NUCLEOSOMA: Enrollamiento negativo alrededor de un núcleo de 8 histonas (2H2A, 2H2B, 2H3 y 2H4)
Colas ricas en Lys/Arg: fusión cromatina y
mantenimiento estructura
H1: mantenimiento compactación ADN,
Tipos:
1. Nucleosoma basal: octámero de histona → 146 pb
(1 vuelta y ¾)
2. Nucleosoma completo (cromatosoma):
octámero + H1 → 166 pb (2 vueltas)
3. Nucleosoma + ADN linker (tiene entre 8-114 pb)
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- SOLENOIDE: Enrollamiento de nucleosomas sobre sí

mismos
H1: facilita la interacción entre diferentes nucleosomas.

Colas de los histonas (Lys y Arg): hace la estructura más
compacta
Tamaño del ADN linker: importante en la colocación.
- BUCLES/LAZOS:
Estructura presente en: interfase (G1,S y G2)
Interviene (mirar foto): Matriz nuclear y MARs/SARs
En zonas heterocromáticas → >nº de bucles.

- CROMÁTIDAS/CROMOSOMAS: formación bucles de matriz
Estructura presente en: mitosis (<<
transcripción)
Matriz: dinámica
Experimento (eliminación de histonas): se
ven las pp de la matriz.
4. CENTRÓMERO
Componentes:
- ADN Satélite alfa (presente en todos los cromosomas
humanos): heterocromatina constitutiva; 171 pb repetidas en
tándem. → 1500-3000 copias.
- CAJA CENP-B (secuencia concreta de 17 pb): unión de pp
CENP-B
- CENP-A: histona que sustituye a la H3
Funciones: formación de cinetocoros
5. TELÓMERO
TTAGGG: Secuencia en tándem repetida (2000 repeticiones)
Extremo 3’ protuberante: debido a hebra retardada
- Sustituido por telomerasa: sólo en células madre
- En cls somáticas: acortación de cromosomas
- Forma T-loop (bucle): para proteger el telómero de
degradación; a él se une el complejo de protección del
telómero (POR o Shelteron; 6 pp)
2
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3
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TEMA 1.2: COMPOSICIÓN DEL GENOMA

INTRODUCCIÓN:
Cada célula expresa solo una parte del genoma en cada momento (motivo de la diferenciación de cls.)
GENOMA NUCLEAR GENOMA MITOCONDRIAL
- 3.200 millones de pares de bases - 16.000 pb

- ADN lineal (23-diploide) - AND circular
- 20-25.000 genes codificantes (pp) - 37 genes
- 20.000 genes no codificantes (ARN, no pp)
Tener presente este esquema para el orden
GENOMA NUCLEAR
1. GENES Y SECUENCIAS RELACIONADAS
CONCEPTOS
Cromosoma: Genes (26%) + ADN
extragénico (74%)
Genes: Regiones reguladoras (promotor y

terminador) + intrones + exones
Pre-RNA: intrones + exones

(transcripción)
RNA maduro: solo exones (splicing).

Madurado en el splicing. Tipos:
a. Codificante (mRNA)
b. No codificante (mi/lncRNA;
sno/snRNA; t/rRNA; si/piRNA)
A. GENES CODIFICANTES Y SECUENCIAS RELACIONADAS

Características:
1) Existen 20.000-25.000 genes que 2) Datos promedios en el 3) Los genes pueden ser muy
codifican 100.000- 200.000 proteínas. genoma: diferentes1:
Explicación: splicing alternativo
1
Los genes más grandes no tienen por qué codificar las proteínas más grandes, porque los intrones influyen el tamaño del gen pero no en el producto
final
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4) Los genes pueden estar presentes como:

A. Copia única2
B. Familia multigénica: Genes que guardan una gran
identidad y función similar. Derivan de un gen
ancestral común que ha sufrido mutaciones
i) Agrupadas: En el mismo cromosoma alfa o
beta globinas
ii) Dispersas: En distintos cromosomas alfa y
beta globinas
iii) Repetidas en tándem: Histonas, rRNA, tRNA, etc
B. GENES NO CODIFICANTES (ncRNA) - 20.000 genes: Implicados en...

- Regulación expresión en:
a. Transcripción: lncRNA (long non-coding RNA)
b. Post-transcripción: miRNA3 (micro RNA)
- Procesamiento del ARN (splicing): snoRNA (small nucleolar RNA) y snRNA (small nuclear RNA). Forman parte del
espliceosoma
- Síntesis de proteínas (traducción): tRNA (transfer RNA) y rRNA (ribosomal RNA)
- Defensa del genoma: siRNA (short interfering RNA) y piRNA (PIWI protein-interacting RNA)
Función: evitar salto descontrolado de transposones (predomina en la línea germinal).
PSEUDOGENES: copias de genes con mutaciones (NO funcionales4).

Hay 20.000 en el genoma formado a partir de 25.000 genes.
NO PROCESADOS
Originados por adquisición

de mutaciones
La cadena duplicada deja de tener presión de expresión selectiva y muta, cuando esto ocurre se inserta en el
genoma como una copia original, posteriormente se darán las mutaciones
PROCESADOS
Reintegración de ADN
complementario (cDNA), en
otra región del genoma.
Durante la transcripción. Cuando el gen se encuentra en forma de AN; se puede formar un ADN
complementario mediante una transcriptasa inversa. Así, el ADN puede insertarse en cualquier parte del
genoma y permanece como como pseudogen (no tiene intrones y secuencias reguladoras)
2. ADN EXTRAGÉNICO
A. ÚNICO O BAJO NÚMEROS DE COPIAS (15%)
B. MODERADA O ALTAMENTE REPETITIVO (59%)

a. REPETICIONES DISPERSA: copias separadas en diferentes sitios del genoma (45%)
b.
2
Solo estan en una zona única de un cromosoma en concreto
3
Pueden evitar la transducción de algunos ARNm a proteínas
4
Esto es lo se pensaba antiguamente, no obstante, se ha comprobado que algunos tienen un función de regulación, mayormente del gen que proviene
(sobre todo en pseudogenes procesados)
2
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TIPO ELEMTO. CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURA % GENOMA TAMAÑO

(copias)
Tn La enzima 3-5% 1-3 kb
(MER1, transposasa guía la (300.000)
Transposones de MER2) inserción del
ADN: secuencia transposón en
*La mayoría suelen estar
invertidas (actúa la diferentes sitios del
truncados5
transposasa) genoma mediante
“corta y pega”
- Compartido con los 20 (850.000) 7kb

ratones
- Importante en
**LINE neurogeneración
(L1) (forman nuevos
Retrotransposones: exones → neuronas - Capacidad para
pasan por una copia distintas) retrotransponerse
de ARN, antes de - Gran efectividad en Tiene su propio promotor
integrarse (Copia y cáncer (permite que se inserte
pega) cerca de un gen, el
retrotransposon regula su
*Compartido con expresión), polipéptidos y
mamíferos enzimas necesarias
- Compartido con los 10 300pb

**SINE simios (1.500.000)
(Alu) - Sólos no pueden
retrotransponerse
porque no tienen
ORFs (unión cerca de
los LINE)
- Fósiles: vestigios de 8 (450.000) 1.5-11 kb
**LTR retrovirus
(HERV) *Casi todos están truncados
** LINE (Long Interspersed Nuclear Elements); SINE (Short Interspersed Nuclear Elements)
“CORTA Y PEGA” VS “COPIA Y PEGA”
c. REPETICIONES EN TÁNDEM: las copias aparecen una a continuación de la anterior

con una secuencia repetida definida
TIPO LONGITUD EJEMPLOS
ADN satélite 5-250pb→ 10Mb Heterocromatina constitutiva:
(función: estructural) - ADN satélite alfa: 171 pb (1500-30.000 copias)
- ADN satélite beta: 68 pb
- ADN satélite gamma: 220pb
ADN minisatélite 100-20.000 pb Telómeros humanos: (TTAGGG)n
ADN microsatélite (STR) Máx 150pb Polimórficos: Identificación humana: cotejo y paternidad
5
No tiene secuencia completa, no puede transponerse
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STR EN IDENTIFICACIÓN DE SOSPECHOSOS
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VARIACIÓN GENÉTICA EN LAS POBLACIONES HUMANAS

1. VARIANTES DE NUCLEÓTIDO ÚNICO (SNV)
En nuestra especie (homo sapiens) existen más de 88 millones de variantes. La mayoría de las mismas son
pequeñas que afectan a menos de 50 pares de bases. Dichas variantes se conocen como SNV, ya sea por mutaciones
(cambios que dan lugar a un fenotipo en concreto porque muta un gen determinado) o por polimorfismos de un único
nucleótido (SNP) (en una proporción mayor al 1%, se genera una nueva variante, ya que en una determinada posición,
en vez de tener un nucleótido concreto, tiene otro).
- Si con respecto al genoma del individuo de referencia la persona sufre la ausencia de un nucleótido se
denominaría polimorfismo de deleción
- Si por el contrario existen individuos que con respecto al genoma de referencia presentan una inserción se
denominaría polimorfismo de inserción
También tenemos las variantes de tipo indel (inserciones-deleciones) que se presentan cuando a la vez hay
inserciones y deleciones. La persona presenta ausencia de una región o nucleótido, y en su lugar se añaden otros.
GENOMA MITOCONDRIAL
Origen mitocondrias: teoría endosimbiosis (Lynn Margulis)
● Prácticamente no contiene ADN de tipo extragénico (D-Loop), el cual solo se encuentra en un 2% (replicación
del cromosoma mitocondrial en la célula)
● Sus genes no presentan intrones, y codifican funciones relacionadas con la fosforilación oxidativa, la respiración
celular y la traducción
● Su tamaño varía entre organismos: 15-18 kb en animales y hasta 100-2.500 kb en plantas
● Existen 22 genes que codifican para non-coding RNA
● RNA mitocondrial codifica para los genes 12S y 16S del rRNA
● La cantidad de mitocondrias en las células varía dependiendo del tipo de célula de la cual estemos hablando. La
célula que posee mayor cantidad de mitocondrias son los óvulos. Aunque los espermatozoides, las células
nerviosas y las musculares también poseen grandes cantidades de este orgánulos.
1. CROMOSOMA MITOCONDRIAL
Un pequeño pero importante subconjunto de genes
codificados en el genoma humano reside en el
citoplasma de la mitocondria. Los genes
mitocondriales se heredan exclusivamente por vía materna
(línea matrilineal). Las células humanas tienen entre cientos y
miles de mitocondrias que contienen cada una varias copias de
una pequeña molécula de DNA circular, el
cromosoma mitocondrial. Aunque los productos de estos
genes realizan su función en la mitocondria, debe señalarse
que la inmensa mayoría de las proteínas que se
encuentran en la mitocondria son, de hecho, productos
de genes nucleares. Por tanto, una mutación del ADN
mitocondrial sólo será transmitida por las mujeres.
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TEMA 2: GENÉTICA MENDELIANA
2.1. MENDEL
● Estudió la herencia biológica mediante experimentos de cruces (en plantas), explicando las observaciones
empleando proporciones matemáticas.
● Formulación de tres leyes de herencia de caracteres
● Responde a la herencia de enfermedades monogénicas
- Enfermedades poco frecuentes (2%)
- OMIM: agrupa a todas las enfermedades humanas heredadas según modelo mendeliano.
- Estas enfermedades principalmente debutan en edad pediátrica (<10% desde la pubertad), cuando el
individuo ya se ha reproducido y deja el alelo defectuoso en su descendencia
2.2. REPASO: CONCEPTOS BÁSICOS DE GENÉTICA MENDELIANA
● Gen: fragmento de ADN (porción de un cromosoma) que contiene información para una característica
● Locus: lugar físico específico que ocupa un gen en el cromosoma (en plural, loci)
● Alelo: cada una de las dos formas alternativas que puede presentar un gen
● Genotipo: conjunto de alelos que posee un individuo diploide, mitad heredados del padre y la otra mitad de la
madre
○ Homocigoto: individuo que para un carácter posee dos alelos iguales (Ej.: AA o aa)
○ Heterocigoto: individuo que para un carácter tiene los dos alelos distintos (Ej. Aa o Bb)
2.3. OTROS CONCEPTOS

● Carácter o rasgo: particularidad morfológica o fisiológica determinada por uno o varios genes
● Fenotipo: manifestación externa del genotipo que depende también de la acción ambiental. Esto último no está
incluido en la genética mendeliana (ya que en la mayoría de las enfermedades Mendelianas el ambiente no
influye).
● Alelo dominante: alelo capaz de manifestar un fenotipo tanto si se encuentra en doble dosis como aún estando
en dosis simple. Normalmente se simboliza en mayúsculas (Ej.: Alelo A)
● Alelo recesivo: alelo que sólo es capaz de manifestar un fenotipo si se encuentra en doble dosis. Normalmente
se simboliza en minúsculas (Ej.: Alelo a)
● Generación parental (P): individuos que se cruzan
● Generación filial: descendientes de un cruzamiento (P -> F1 -> F2...)
En algunos rasgos genéticos el ambiente juega un papel fundamental. Ej: tendencia al colesterol alto.
2.4. 1ª LEY: LEY DE UNIFORMIDAD

● El carácter observado en los cruces viene determinado por un gen
● Cada gen puede existir en formas alternativas distintas (alelos)
● Cuando se cruzan dos razas puras (homocigóticos) para el mismo carácter con distinto fenotipo, la
descendencia es idéntica en genotipo y fenotipo
ANEMIA FALCIFORME
Gen: HBB (hemoglobin subunit beta)
- Localización: 11p15.4 (brazo corto del cromosoma 11).
- Número de exones: 3
- Longitud: 1506 pb (gen), 628 nt (mRNA), 147 aa (proteína)
- Variantes patogénicas: 258
p (“petite”): brazos cortos del cromosoma q: brazos largos del cromosoma
Variante (SNP): NM_000518.5:c.20A>T (p.Glu7Val). En la posición 20 se cambia adenina por timina (genética
transversión).
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GENÉTICA TRANSVERSIÓN: siempre que cambiamos bases diferentes (púnicas por pirimidínicas, ó viceversa)
hablamos de genética transversión
GENÉTICA DE TRANSICIÓN: si cambiamos bases de la misma naturaleza (púrica por púrica, pirimidina por
pirimidina), hablamos una genética de transición
Genotipos (fenotipos) en la población: con dos alelos se pueden generar tres fenotipos
- AA (normal)
- AT (normal
- TT (talasemia, anemia falciforme)
Por tanto, sólo si el individuo es homocigótico presentará la anemia.
2.5. 2ª LEY DE MENDEL: PRINCIPIO DE SEGREGACIÓN

● Para un carácter determinado cada individuo posee dos copias del factor hereditario (gen)
● Las copias se separan al azar en la formación de los gametos (una sola copia por gameto)
● Cada determinante genético será portado por la mitad de los gametos
● Cuando se cruzan individuos de la generación F1 (AT), la descendencia se presenta en dos formas siendo una
de ellas más abundante.
En el caso de dos individuos heterocigóticos (AT y AT), obtendremos 3 tipos de genotipos diferentes y 2
fenotipos (el 75% de los individuos serán normales y el 25% presentará la enfermedad):
- ¼ AA (normal)
- ½ AT (normal)
- ¼ TT (anemia falciforme)
2.7. 3ª LEY DE MENDEL: LEY DE LA INDEPENDENCIA DE LOS FACTORES

HEREDITARIOS
● Cruzamiento de dihíbridos, es decir, de organismos que se diferencian en dos caracteres
● Los factores hereditarios que informan de diferentes caracteres se transmiten independientemente agrupados
al azar entre la descendencia.
Gen CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

- Localización: 7q31.2
- Número de exones: 27
- Longitud: 188703 pb (gen); 6132 nt (mRNA); 1480 aa (proteína)
- Variantes patogénicas: 518
Variante: NM_000492.3:c.1521_1523delCTT (p.Phe508delPhe). 3 nucleótidos se delecionan (CTT)

Genotipos (fenotipos) en la población:
● NN (normal)
● NF (normal)
● FF (fibrosis quística)
En el caso de tener dos individuos diheterocigóticos: AT/NF y AT/NF. El hombre podrá tener 4 gametos
distintos (AN, TF, AF y TN) con una proporción del 25% cada uno, y lo mismo pasará con la mujer.
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¿Qué proporciones esperaremos de genotipos y fenotipos en la descendencia?
Para resolver este ejercicio debemos emplear un tablero de Punnett.
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SIMBOLOGÍA DE PEDIGRÍES
Los pedigríes son empleados en situaciones de consejo genético o cuando se desea rastrear una familia para
conocer de dónde proviene un alelo defectuoso.
SEXO: hombres en cuadrados, mujeres con círculos y personas con sexo no conocido con rombos
COLOR: individuo afectado se pinta la figura, no afectado no se pinta
CON PUNTO: portador obligado (no padece la enfermedad pero si uno de los alelos que la produce)
CON LÍNEA VERTICAL: portador asintomático
NÚMEROS: en genealogías muy grandes
CON LÍNEA OBLICUA: persona fallecida
PROBANDO (“p): persona con la cual se empieza el estudio de toda su familia para determinar de dónde proviene el
alelo
SIGNO DE INTERROGACIÓN: historial desconocido
FAMILIAS: con letras romanas se enumeran las generaciones
ADOPCIÓN: entre corchetes y con una línea discontinua, y se liga con una raya continua a sus padres biológicos
GEMELOS: si son idénticos se le pone una línea que los une entre sí, sino no se representaría dicha línea. En caso de
que no se sepa, se señala con una interrogación.
CONSANGUINIDAD: dos líneas entre sí a personas que son consanguíneas (parientes naturales de otra por descender
de los mismos antepasados)
1. PEDIGRÍES DE CARACTERES AUTOSÓMICOS (HERENCIA RECESIVA)

Herencia recesiva: se necesitan dos copias del material genético (aa) para transmitir la enfermedad (es decir,
los individuos deben ser homocigóticos recesivos).
Características
- El fenotipo aparece igualmente en hombres y mujeres (autosómico) y suele saltar generaciones
- Normalmente, los individuos afectados suelen tener padres no afectados
- Si ambos padres están afectados, todos sus hijos también lo estarán. Aunque existen excepciones (por ejemplo,
la sordera es autosómica recesiva pero aunque los progenitores la padezcan, pueden tener hijos que oigan)
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1.1. CARACTERES CON PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

- Mutaciones de pérdida de función (reducida o sin función; derivan en que el gen posea una función reducida
o que pierda al completo su función)
- Amplio espectro de mutaciones (variedad de enfermedades)
- La mayoría de las veces los individuos son heterocigotos compuestos (dos alelos alterados en un locus
particular, pero las alteraciones son distintas. Un alelo tiene una mutación en una zona dentro del gen y el otro
en otra)
ENFERMEDADES CON PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
● FENILCETONURIA. Fallo en el gen de la fenilalanina ● FIBROSIS QUÍSTICA (CFTR)

hidroxilasa (PAH), el cual se coloca en el brazo largo del ● ANEMIA FALCIFORME (HBB)
cromosoma 12 (región 12q22-q24.2). Posee un espectro
● ALCAPTONURIA (HGD)
muy amplio de mutaciones/variantes (366). En esta
enfermedad el ambiente SÍ que influye, a diferencia de ● ALBINISMO (OCA2)
cómo la genética mendeliana lo describiría, ya que si se ● ATAXIA TELANGIECTASIA (ATM)
detecta a edad temprana (prueba del talón), se le ● GALACTOSEMIA (GALT)
modifica la dieta al individuo (muy baja en fenilalanina)
● TAY-SACHS (HEXA)
para que no se acumule en la células cerebrales y
provoque problemas neurológicos.
Si cruzamos dos individuos portadores de la Fenilcetonuria (Aa), tendremos:

- 25% de probabilidad: descendientes afectados
- 75% de probabilidad: descendientes sanos (50% portarán la enfermedad aunque sean sanos)
2. PEDIGRÍES DE CARACTERES AUTOSÓMICOS (HERENCIA
DOMINANTE)
Son casos en los que el carácter dominante resulta ser patogénico. Por tanto, suponemos que el varón es
heterocigótico porque las probabilidades de homocigosis son muy bajas.
- El fenotipo aparece igualmente en hombres y mujeres (autosómico) y no salta generaciones (el alelo no se
puede encubrir; desde que haya un alelo mutado se mostrará la enfermedad)
- Persona está afectada → uno de sus padres afectado/a
- Un afectado heterocigótico transmitirá el rasgo a la mitad de sus descendientes y si es homocigótico lo
transmite a todos sus descendientes
- A menudo el homocigótico muestra un fenotipo más agresivo de la enfermedad
- A veces el alelo dominante es letal en homocigosis
¿Qué alteración/mutación en un gen es suficiente para que con sólamente una copia defectuosa se desarrolle la
enfermedad?
MUTACIONES DE PÉRDIDA DE FUNCIÓN MUTACIONES DE GANANCIA DE FUNCIÓN

Afecta a los genes en los que las dosis de proteínas es Afecta a un gen haciendo que este gane alguna propiedad
fundamental (no se produce la proteína o es rápidamente
degradada)
ACONDROPLASIA: una proteína activa la cascada de
señalización constantemente
COREA DE HUNTINGTON: proteína adquiere la capacidad
de agregar, con lo cual adquiere una nueva función
CHARCOT-MARIE-TOOTH: se incrementa la expresión de
HAPLOINSUFICIENCIA: con una copia no es suficiente un gen
para evitar la enfermedad OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA: se produce un efecto
dominante negativo (mutaciones en genes que codifican
proteínas, las cuales forman complejos multiproteicos)
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Comisión 4
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ENFERMEDADES
HAPLOINSUFICIENCIA ACONDROPLASIA COREA DE HUNTINGTON
(HIPERCOLESTEROLEMIA) (ENANISMO)
Una sola copia del gen normal es Una sola copia del gen mutado Una sola copia del gen mutado
incapaz de producir proteínas en produce receptores que presentan produce proteínas con una nueva
cantidades y calidad suficiente para activación constitutiva en ausencia función tóxica para la célula.
de ligando.
asegurar la función normal.
Mutación en el gen LDLR: low density Mutación en el gen FGFR3: fibroblast Mutación en el gen HTT: huntingtina
lipoprotein receptor growth factor receptor 3 - Localización: 4p16.3 (brazo
- Localización: 19p13.2 (brazo - Localización: 4p16.3 (brazo corto del cromosoma 4)
corto del cromosoma 19) corto del cromosoma 4) - Número de exones: 67
- Número de exones: 18 - Número de exones: 19 - Longitud: 169279 pb (gen);
- Longitud: 44468 pb (gen); - Longitud: 15573 pb (gen); 13498nt (mRNA); 3144 aa
5292nt (mRNA variante 1); 860 4310nt (mRNA variante 3); 808 - Variantes patogénicas: 88
aa (isoforma 1) aa (isoforma 3)
- Variantes patogénicas: 1476 - Variantes patogénicas: 146
¿CÓMO OCURRE LA MUTACIÓN? ¿CÓMO OCURRE LA MUTACIÓN? ¿CÓMO OCURRE LA MUTACIÓN?

- Si alguno de sus progenitores lo - Genética de transición (purina - Expansión triplete CAG
padece, el paciente tendrá por purina; cambio de guanina (codifica para glutamina) en
hipercolesterolemia por adenina): p.Gly380Arg región codificante (exón 1)
(g.1138G>A) - Función nueva neurotóxica:
- Activación continua FGFR3 proteína con alto contenido en
- 25% casos heredados, 75% glutamina para agregar en las
casos por mutaciones de novo neuronas, generando un
(espermatogénesis); la precipitado en dichas células
probabilidad aumenta cuanto
mayor sea la edad del padre
- 1/15.000-1/40.000
nacimientos
PROCESO: En su funcionamiento normal, PROCESO: en casos normales el receptor PROCESO: el triplete inestable2 suele
el receptor se coloca en la superficie de inhibe la proliferación de condrocitos a extenderse más de lo debido, sobre todo
las células (hepatocitos), y se internaliza partir del cartílago cuando recibe una en la espermatogénesis masculina
con una vesícula conteniendo la molécula señal (placa de crecimiento en los (dando lugar a numerosas repeticiones
de LDL para regular sus niveles en huesos). La mutación provoca que el en generaciones futuras). Es decir, a
sangre. Así pues, una vez que el receptor esté continuamente activado, medida que se expande, la enfermedad va
endosoma está dentro se libera el por lo que el individuo no crece a ir a peor y aparecerá antes (fenómeno
colesterol junto a otras moléculas. La (inhibición del crecimiento de la placa) de anticipación).
disminución del número de receptores1 Si fuera la mujer la afectada no hubiera
LDL provoca un aumento de colesterol en extensión, o sí, pero mucho menor que en
sangre, ya que se incorporan menos varones portadores afectados.
partículas de LDL a la célula (para los
heterocigóticos los niveles de colesterol
son 2 veces mayor, y homocigóticos hasta
6 veces mayor).
Si un individuo recibe una de esas
mutaciones patogénicas, tendrá la mitad
de receptores en la superficie
1
Las estatinas aumentan el nivel de receptores y por tanto, disminuye los niveles de colesterol
2
Las repeticiones normales de este triplete son de 9–36 copias y es patológico cuando están en el rango de 37–121 copias, lo cual
provoca que la huntingtina adquiera una nueva capacidad de agregar
3
Comisión 4
07/10/2021
incorporando menos partículas LDL

(aumenta el doble los niveles de
colesterol). Por tanto, hay un efecto de
dosis génica porque con la normal ya
estarás perjudicado (haploinsuficiencia).
CONSECUENCIAS: CONSECUENCIAS: enanismo con CONSECUENCIAS: movimientos

hipercolesterolemia miembros cortos, cabeza grande, descontrolados, problemas
puente nasal deprimido y frente emocionales y pérdida de capacidad
prominente, inteligencia normal. Los cognitiva. Estos síntomas comienzan
homocigotos no suelen sobrevivir a a partir de los 40 años.
la infancia temprana, por lo que
todos los acondroplásicos son
heterocigóticos
Madre de la generación I homocigótica (una banda), hombre de la generación II

(incrementa en 5 veces las repeticiones con respecto al padre y sigue sin padecer la
enfermedad), mujer con 40 años y 70 repeticiones (padece la enfermedad) y hombre
con 15 años y 103 repeticiones (padece la enfermedad)
4
Comisión 5
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Continuación de enfermedades de la otra clase…
1. INCREMENTO DE EXPRESIÓN DE GENES

ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIE-TOOTH 1A (AUTOSÓMICA DOMINANTE)
Un gen mutado produce mayor cantidad de proteína, desequilibrando el metabolismo.
● Gen PMP22:peripheral myelin protein 22 Mutación: duplicación cromosómica (chr17). La

○ Localización: 17p12 proteína se produce correctamente pero no su cantidad
○ Número de exones: 7 - Mecanismo de recombinación desigual o
○ Longitud: 35596 pb (gen); 1828nt ilºegítima (en la meiosis), ganando una copia de
(mRNA variante 1); 160 aa (isoforma 1) PMP221 (Si se pierde 1 copia neuropatía
○ Variantes patogénicas: 110 tomacular). El individuo tendrá 3 copias de
PMP22.
- Papel de PMP22 (glicoproteína de
membrana): se encarga de la compactación de
mielina. Cuando hay dosis elevadas, no se realiza
correctamente la compactación, lo que provoca
que no se lleve a cabo un buen tráfico de la señal
del potencial eléctrico, generando la patología
(polineuropatía periférica desmielinizante)
- Consecuencias: torpeza de la marcha, pies
cavos, disminución de los reflejos y alteración de
la sensibilidad.
2. EFECTO DOMINANTE NEGATIVO

OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA (AUTOSÓMICA DOMINANTE)
Un gen mutado produce proteínas que reducen o anulan la función de un complejo macromolecular.
● Gen COL1A1: collagen type I alpha 1 chain Mutaciones: una Gly es cambiada por una Cys o una Ser
○ Localización: 17q21.33 (suelen ser compactadas, no al azar). La hélice de glicina
○ Número de exones: 51 central del colágeno se ve afectada. Esto provoca que las
otras hélices tampoco se puedan compactar
○ Longitud: 17553 pb (gen); 5927nt
correctamente a pesar de que estén correctamente
(mRNA); 1464 aa fabricadas.
○ Variantes patogénicas: 312 ● Efecto Dominante Negativo: defectos
● Colágeno normal: triple hélice estructurales en colágeno tipo I. Se fabrica pero
con una cadena alfa 2 y dos mal
alfa 1. ● Adquiere osteogénesis
imperfecta de tipo I
(predisposición a la
fractura de huesos
incluso traumas leves)
● Deformidades
esqueléticas
NOTA: en algunas variantes mutacionales de la osteogénesis imperfecta la enfermedad es haploinsuficiente, ya que

un alelo tiene el gen correctamente y el otro no lo tiene.
1
Aumento de dosis génica debido a una incorrecta alineación de los cromosomas.
1
Comisión 5
11/10/2021
TEMA 2. DETERMINACIÓN DEL SEXO A NIVEL GENÉTICO
01. DIFERENCIACIÓN DEL SEXO BIOLÓGICO
Ocurre en un estadio muy temprano del desarrollo, ya que al principio los embriones tienen gónadas bipotenciales.
Dependiendo de los cromosomas del gameto, las gónadas se desarrollan según el sexo correspondiente:
XX XY
- No poseen el gen SRY. Esto favorece la - El gen SRY (solo se activa en este momento a lo
fabricación del factor FOXL2 largo de la vida) activa la transcripción de
- La corteza se transforma en ovarios que ciertos genes en cascada hasta estimular la
producen hormonas que estimularán la formación de las gónadas masculinas, generando
formación de los genitales femeninos. mayor producción de testosterona y bloqueando
- El gen RSPO1 activa la cascada femenina de los genes de la vía femenina
genes y estos desarrollaran las gónadas - La AMH (hormona antimulleriana) impide el
femeninas y bloquearan las masculinas. desarrollo de los conductos de Muller. Por tanto
- FGF9, SRY y CYP26B1 inhiben el desarrollo de se desarrollan los de Wolf
esta vía - WNT4, RSPO1 Y FOXL2 inhiben el desarrollo de
- También actívate WNT4, que activa un ruta de esta vía
deseñalización (beta-Catenina)
Mutaciones en estos genes: condiciones intersexuales.
02. LOS CROMOSOMAS SEXUALES

X Y
TAMAÑO (Mb) 155 59 (50% heterocromatinizado y 50%

eucromatina)
GENES 1669 172
REGIONES ÚNICAS Conservada (XCR) y añadida SRY y regiones palindrómicas

(XAR)
REGIONES COMPARTIDAS Pseudoautosómicas (PAR): regiones donde X e Y se combinan. Dos regiones:

PAR1 y PAR2. Siguen patrones de herencia autosómica a pesar de ser
cromosomas sexuales.
2
Comisión 5
11/10/2021
Transpuesta desde X (XTR). Se traspuso al cromosoma Y

Parte de la regiónañadida (XAR)
GENES COMPARTIDOS 27 genes del Y que codifican proteínas de los cuales 20 genes son homólogos en
el X.
03. MECANISMO DE COMPENSACIÓN DE DOSIS GÉNICA: LIONIZACIÓN

(a) ¿Cómo es posible que la distinta dosis de los genes presentes en el cromosoma X no cause problemas en
varones?
● 1949 M. Barr → Corpúsculo de Barr únicamente en las células
femeninas.
● 1959 S. Ohno → ese corpúsculo es la inactivación de uno de los
cromosomas X
● 1961 M. Lyon →inactivación al azar en fases tempranas y queda fijada (el X del
padre o el X de la madre)
(b) Inactivación del cromosoma X
Mamíferos: uno de los cromosomas X se heterocromatiniza, aparentemente al azar
(cuando el embrión tiene entre 10-16 días).
- Todos los descendientes de estas células tendrán el cromosoma X
correspondiente activado (dependiendo cual se active en la 1ª célula) y el otro
inactivo.
PROCESO O MECANISMO DE INACTIVACIÓN
En el cromosoma X (brazo) existe, un centro de inactivación del X (XIC). En esta región hay una serie de tránscritos:
- XIST = transcrito específico para inactivar. Se queda en forma de molécula de ARNm larga, no se traduce
(long non coding RNA), madura y se coloca a lo largo del cromosoma X que se va a inactivar, y traerá
maquinaria epigenética modificadora de las histonas que van a cerrar la cromatina, y que compactarán el
ADN. Se le añadirá la histona Macro 2A
- TSIX = transcrito que aparece en el cromosoma ACTIVO. ARNm antisentido del XIST (se transcriben en
cadenas diferentes/complementarias)
Conceptos:
- INTENSIFICADOR/ENHANCER: son secuencias de DNA a las que se le unen proteínas que estimulan la
expresión génica y, por tanto, sintetice más RNA. Suelen estar cerca de genes específicos.
- AISLADOR/INSULATOR: hace lo contrario, cuando se les unen proteínas bloquean a las proteínas que se
unen a los intensificadores, luego no favorecen la expresión génica.
3
Comisión 5
11/10/2021
X INACTIVO (1º recuento de cromosomas X) X ACTIVO (1º recuento de cromosomas)
1) Recuento de cromosomas, si hay dos se inactiva 1) Recuento de cromosomas, si hay dos se inactiva
uno uno
2) El insulator está metilado (reprime su 2) Insulator no está metilado
transcripción) 3) Esta región al actuar como aislador se le une la
3) TSIX se inactiva proteína CTCF que hace que el amplificador o
enhancer (lo bloquea) no active XIST
4) XIST está activado por el amplificador y se
4) Se transcribe TSIX
transcribe a la derecha. (Cuando se expresa, se
genera un RNA que va a recubrir todo el
cromosoma y va a reclutar proteínas que
compactan el DNA.)
GATAS CAREY Y CALICO: EJEMPLO VISUAL DE MOSAICISMO DE LAS CÉLULAS FEMENINAS
La inactivación de los cromosomas X se puede ver

claramente en el ejemplo de:
El color de la gata depende del cromosoma de X. En las
zonas donde la gata tenga el pelaje naranja el alelo
inactivo será el negro, mientras que en caso de que la
región sea de pelaje negro el alelo naranja será el
inactivo.
El ser humano (sexo femenino) tambien son mosaicos,

habrá zonas en las que se expresen el alelo de la madre y
otras zonas el alelo del padre.
04. INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X ES INCOMPLETA
Las mujeres con un solo cromosoma X desarrollan el síndrome Turner. ¿Por qué razón?
Hay genes que se escapan de la inactivación X, es decir, no se inactiva el 100% de los genes de dicho cromosoma.
En condiciones normales de desarrollo:
● Se inactivan un 75% de los genes presentes en X
● 15% escapa totalmente a la inactivación → Homólogos en Y. Doble dosis génica en mujeres para evitar el
síndrome, y doble dosis génica en el sexo masculino para contraerlo.
● 10% se inactivan parcialmente (en estudio). Parece ser que entre las mujeres somos más diversas, ya que no
activamos los mismos genes. Ni siquiera en todos los tejidos es igual.
Por lo tanto, una mujer con el síndrome le falta la dosis génica que no se inactiva, ese 25 % de doble dosis génica (de ahí
que sean estériles).
05. ANEUPLOIDÍAS EN CROMOSOMAS SEXUALES

En el caso de las enfermedades autosómicas el individuo no se podrá desarrollar correctamente ya que necesita el gen
(excepción: síndrome de down). Pero en el casos de las enfermedades somáticas esto no ocurre porque solo queda
activado un gen X en cualquiera de los casos (regla de n-1).
4
Comisión 5
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ANEUPLOIDÍA2 SÍNDROME FRECUENCIA CARACTERÍSTICAS BARR (n-1)
X0 Turner 4/10^4 Escasa estatura, 0

pliegues de la piel en
cuello, tórax ancho,
suelen ser estériles
Sexo XXX Poli-X 10/10^410/1 Triple X: altas y 2

femenino 0^4 delgadas, algunas
XXXX estériles, retraso, 3
problemas físicos.
XXXXX Más cromosomas X 4
aumentan el retraso
mental
XYY -- 25/10425/10 Tendencia a ser más 0

^4 altos de lo
normalTendencia a
ser más altos de lo
normal
Sexo XXY Klinefelter 10 - Desarrollo genital 1

masculino 40/10410-40/ afectado, escaso
XXYY 10^4 vello, altura superior 1
a la normal y
XXXY estériles 2
Las personas con aneuploidías de los cromosomas sexuales nacen y se desarrollan gracias al mecanismo de inactivación
de las células
2
Número incorrecto de cromosomas (más o menos de 46). Las aneuploidías de los cromosomas sexuales están más permitidos en la naturaleza, con
respecto a las de los autosomas (sólo en el Síndrome de Down los individuos pueden sobrevivir). Trisomías, monosomías no sobreviven.
5
Comisión 6
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Continuación de la clase anterior…
1.CONDICIONES INTERSEXUALES
a. Trastorno del desarrollo sexual (DSD, disorders of sex
differentiation).
- Definición: individuos en los que hay discordancia
entre cromosomas, gónadas, genitales internos y
externos, y el sexo que muestran o en el que han
sido criados.
- Frecuencia: 1/ 20.000 nacimientos
- Causa: ocurre porque sigue una distribución
incorrecta en la recombinación de los
cromosomas paternos.1
b. Gónadas y genitales
Puede tener cromosomas XX, cromosomas XY o ambos.
- Doble Gónada: Los individuos presentan a la
Los genitales externos pueden ser ambiguos o pueden
vez ovarios y testículos diferenciados.
tener apariencia masculina o femenina. ... Incluyen,
- Genitales internos:
entre otros, 45, XO (solamente un cromosoma X) y 47
- Trompa y útero en el lado del ovario.
XXY, 47, XXX - ambos casos tienen un cromosoma sexual
- Conducto deferente, próstata y vesícula
adicional, sea un X o un Y.
seminal en el lado del testículo.
- Alternativamente gónadas que contienen una
mezcla de tejido ovárico y testicular (ovotestes)
- Genitales externos ambiguos con tendencia a la
virilización.
- Talla normal.
- Cuerpo “musculado” o femenino
¿Qué se hace ante estas situaciones? Esperas a que el individuo sepa su identidad para realizarle una
reconstrucción genital, si ese es su deseo. Sino esperas, la persona a lo mejor no se indentifica con el sexo asignado por
operación (de unos gilipollas) al nacer.
TEMA 2. CARACTERES LIGADOS, INFLUENCIADOS Y LIMITADOS AL SEXO

En la población se observan fenotipos relacionados exclusivamente o frecuentemente con mujeres o con
hombres.
a. Base genética de las diferencias de fenotipos:
- Los rasgos que están directamente ligados a los cromosomas sexuales muestran patrones distintivos de
herencia. Cuando hablamos de herencia ligada al sexo nos referimos a genes que están en el cromosoma X,
porque existen muy pocos casos relacionados con el Y.
- Los genes autosómicos (presentes tanto en hombres como en mujeres) pueden estar influenciados por los
niveles de las distintas hormonas sexuales. Esto quiere decir que los genes pueden expresarse de manera
distinta en cada uno de los individuos dependiendo de su condición sexual.
- Hay rasgos autosómicos que se expresan de manera limitada solo en un sexo.
b. Caracteres ligados: genes en el cromosoma X.
1. PEDIGRÍES DE CARACTERES LIGADOS AL X DE HERENCIA RECESIVA
1. Afecta preferentemente a varones y puede saltar a otras generaciones, principalmente a
través de mujeres portadoras.
2. Todos los hijos varones de madres afectadas por la enfermedad estarán afectados
1
El cromosoma X e Y recombinan por la región PAR, a veces ocurre mal porque se alinean incorrectamente y debido a ello se produce
el traslado del gen SRY desde el PARs del cromosoma X materno hacia el cromosoma X paterno. Así, el nuevo individuo será XX pero
también tendrá el gen SRY, lo que dará rasgos y características de ambos sexos
1
Comisión 6
14/10/2021
3. La mitad de los hijos varones de madres

portadoras serán normales y la otra mitad
afectados
4. Una mujer portadora y un hombre normal
tendrían hijas normales (la mitad portadoras)
5. Una mujer normal (homocigótica) y un hombre
afectado tendrían descendencia normal, pero
todas las hijas serían portadoras
6. Algunas mujeres heterocigóticas pueden estar
afectadas = heterocigotas manifiestas. Estas
mujeres inactivan preferentemente el
cromosoma X normal/no defectuoso en sus
células o en tejidos pertinentes. Así, el único
Ejemplos: Daltonismo2, Hemofilia A,
cromosoma activo es el defectuoso (que provoca
Distrofia muscular de Duchenne
la enfermedad). Suelen tener un fenotipo más
liviano en comparación a varones con la
enfermedad
2. PEDIGRÍES DE CARACTERES LIGADOS AL X DE HERENCIA

DOMINANTE
1. No salta generaciones. Gen dominante
2. Los varones afectados tienen madres afectadas3
3. Las mujeres afectadas tienen madres o padres afectados.
4. A partir de una madre afectada la mitad de sus hijas e hijos
estarán afectados (50%)
5. A partir de un padre afectado todas sus hijas estarán
afectadas
6. Las mujeres heterocigóticas suelen presentar un fenotipo
más suave y más variable4
Ejemplos: síndrome del cromosoma X frágil
3. PEDIGRÍES DE CARACTERES LIGADOS AL Y

1. Afecta solo a varones. Nunca afecta a las mujeres
(XX)
2. El padre de los hijos afectados siempre está
afectado
3. Todos los hijos varones de un padre afectado están
afectados
4. Suelen ser causados por problemas en la
movilidad o rapidez de los espermatozoides
5. Actualmente se suele producir en fecundaciones in
vitro (ya que ese espermatozoide consigue que
fecunde el óvulo)
6. De forma “natural” es más raro que se produzca, ya Ejemplos: Síndromes de fallo en espermatogénesis por la
que los espermatozoides tienen menos movilidad o velocidad de los espermatozoides (SPGFY1,
posibilidades de llegar al óvulo SPGFY2: 400042, 415000)
2
Fallo en el gen que sintetiza para la percepción color rojo y verde.
3
Recuerda: no hay transmisión de un padre afectado a un varón porque los individuos heredan el cromosoma Y de dicho sujeto. Este defecto va
ligado al cromosoma X, no al cromosoma Y.
4
Incluso pueden no presentar la enfermedad (mecanismo de inactivación del cromosoma X)
2
Comisión 6
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4. CARACTERES INFLUIDOS POR EL SEXO

- Esto puede ser debido a la expresión diferencial de genes
autosómicos o pseudoautosómicos dependiendo del contexto
hormonal.
- El mismo alelo es: dominante en varones y recesivo en mujeres.
- Ejemplo: calvicie prematura en humanos (109200); Gen AFA1 (alelo
Ac5)
- Los genotipos puestos en diferentes cuerpos no dan el mismo
fenotipo
- Aunque una mujer sea “calva” su fenotipo se presentará más leve
que en un hombre
5. CARACTERES LIMITADOS POR EL SEXO

Características: únicamente se expresan en un sexo,
aunque los genes que lo determinan estén presentes en
ambos sexos y el alelo defectuoso puede ser transmitido
por hombres y mujeres.
Ejemplo. Síndrome de Pubertad precoz limitada al varón
(176410): se entra en la pubertad antes de los 4 años.
Individuos fértiles y estatura corta.
●
Afectación del gen LHCGR (cromosoma 2:
autosoma): codifica para el receptor de la
hormona luteinizante (LH).
● Mutación p. D578G (ganancia de función)6.
Provoca que el receptor esté continuamente
activado cuando solo debería estar activado por la
hormona LH.
Otro ejemplo: la acondroplasia (gen XIX)
CUESTIÓN PRÁCTICA
PREGUNTA: Si el padre fuera homocigótico para el alelo recesivo (pp) y la madre heterocigótica (Pp), ¿cuál
sería el fenotipo esperado para los descendientes varones o hembras?
RESPUESTA: La mitad de los hijos varones tendrán la enfermedad y serán portadores, mientras que ninguna
hija tendrá la enfermedad pero la mitad serán portadoras. Tanto los hombres como las mujeres pueden transmitir la
enfermedad, pero sólo los varones la padecerán
6. HERENCIA PSEUDOAUTOSÓMICA
Características: Genes que se hallan en las regiones
pseudoautosómicas (PAR1 y PAR2) de los cromosomas sexuales, y
actúa como herencia autosómica dominante. Son rasgos codificados
por genes ubicados en las regiones homólogas de los cromosomas
sexuales (X e Y), y por tanto, tanto mujeres como hombres tendrán
dos copias del gen
Ejemplo: Discondrosteosis (127300).

● Afectación del gen SHOX (PD: Pseudoautosómica
dominante)
● Localización cromosoma X: Xp22.23
● Localización cromosoma Y: Yp11.2
5
Se escribe A y c pequeña porque dependiendo del sexo será dominante o recesivo. La calvicie se puede heredar de la madre y/o del padre
6
P: proteína; D: aspartato; G: glicina. REPASAR LOS AMINOÁCIDOS
3
Comisión 6
14/10/2021
El varón señalado con la flecha no concuerda con una enfermedad X dominante, ya que un padre enfermo NO puede
transmitir la enfermedad a su hijo. Por esto sabemos que es una herencia pseudoautosómica.
Se comporta como una herencia autosómica normal, pero la llamamos pseudo ya que la mutación está en los cromosomas
sexuales.
4
Comisión 7
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TEMA 3: EXCEPCIONES A LAS LEYES DE MENDEL
Las enfermedades mendelianas están en un 2% en la población (fenotipo más deducible)

En la mayoría de rasgos humanos el fenotipo no es fácilmente deducible a partir del genotipo, ya que existen otros
factores o tipos de herencia que afectan al mismo:
● Dominancia incompleta ● Expresividad ● Anticipación genética
● Sobredominancia ● Fenocopia ● Impronta genética parental
● Codominancia ● Heterogeneidad genética ● Mosaicos
● Alelos letales ● Pleiotropía ● Quimeras
● Penetrancia ● Interacciones génicas ● Herencia materna
DOMINANCIA PARCIAL O INCOMPLETA
Los individuos heterocigóticos se distinguen de ambos homocigotos y su fenotipo es intermedio entre ambos.
Ej: Tenemos dos plantas homocigotas (o puras). Una de

pétalos rojo (AA-dominante ) y otra planta blanca
(aa-recesiva). Según Mendel el progenitor debería ser
rojo por el alelo dominante pero es rosado heterocigoto
(Aa)
Ej: Si cruzo dos plantas heterocigotas se pueden dar los

tres genotipos por lo tanto veremos los tres fenotipos
en diferente proporción estadística
Enfermedades de dominancia parcial en humanos: son muy raras en humanos porque normalmente el individuo
heterocigoto tiene un alelo más suave que uno homocigótico. Ej: hipercolesterolemia familiar (individuos
heterocigóticos con la mitad de receptores de LDL y homocigóticos sin ellos)
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Características: Niveles altos de colesterol total y

colesterol LDL, xantomas tendinosos, xantelasmas y
aterosclerosis precoz.
Gen: OMIM 143890. Enfermedad autosómica dominante,

causada por mutaciones en el receptor de las
lipoproteínas de baja densidad (LDLR, situado en
19p13).
NOTA: Las estatinas no están relacionadas con el receptor del colesterol. Las estatinas bloquean la síntesis endógena
del colesterol.
SOBREDOMINANCIA
La sobredominancia tiene lugar cuando individuos heterocigotos para un locus presentan una mayor eficacia
biológica que individuos homocigotos para ese mismo locus.
1
Comisión 7
19/10/2021
Ej: Anemia falciforme. En los países con malaria endémica el alelo de

la anemia falciforme (Hbs) está en mayor cantidad, esto se debe al
fenómeno de sobredominancia de individuos heterocigotos. Un
individuo homocigótico normal sí podrá ser afectado por malaria.
Causa: los descendientes heterocigotos que presentan un alelo

mutado (HbA Hbs) son resistentes a la enfermedad de la malaria ya
que el protozoo no se puede reproducir, impidiendo la expansión de
la malaria debido a la anemia → glóbulos deformes (semiluna).
CODOMINANCIA
Los individuos heterocigóticos se distinguen de los homocigotos y su fenotipo muestra características de ambos
homocigóticos. Por tanto, el organismo presentará ambos fenotipos sin mezclar.
Ej: Sistema MN (sistema sanguíneo). Los individuos

pueden presentar una o dos sustancias antigénicas en la
superficie de sus eritrocitos.
Un individuo con Ag Lm, producirán anticuerpos anti M

pero no Anti N por lo tanto fenotipo M. Pero un individuo
heterocigótico (LmLn) producirá anticuerpos anti M y
anti N, es decir, muestra el fenotipo MN, uno de cada
progenitor.
ALELOS MÚLTIPLES: SISTEMA AB0

Diferencia entre A, B y 0
A Su glicosil transferasa puede meter un residuo de Entre estos genes el A domina sobre i (0). B
N-acetil-galactosamina. Este residuo de azúcar se pondrá en el dominante sobre i (0). A=B Codominante
antígeno 0 que se encuentra en la superficie del eritrocito.
Genera el antígeno A Con un gen de tres alelos podemos formar seis
genotipos
B Su glicosil transferasa puede meter un residuo de galactosa. La
galactosa se une al antígeno O formando el antígeno B. Individuos AB: mostrará los dos antígenos en
la superficie del eritrocito
C Su glicosil transferasa no es funcional, por lo tanto, no serán
capaces de poner en la superficie del eritrocito esos
determinantes antigénicos.
2
Comisión 7
19/10/2021
CRUCE DE INDIVIDUOS Ai x Bi (proporciones en F1):
Excepción a las leyes de Mendel (múltiples alelos), ya que

todas las variantes estudiadas por Mendel estaban
determinadas por dos alelos.
DONACIÓN
A QUIÉN PUEDE DONAR DE QUIÉN PUEDE RECIBIR
O A, B y AB (donante universal) O
A A y AB AyO
B B y AB ByO
AB AB O, A, B y AB (receptor universal)
NOTA: los genes con alelos múltiples son muy comunes en la población, y en los genes que se estudian.
ALELOS LETALES
Son aquellos que causan que el gen no sea funcional o que tenga una actividad anormal y dañina.
Ocasiona que sea imposible o muy improbable obtener un organismo vivo con un genotipo homocigoto (o, en algunos
casos, incluso heterocigoto). Esto provoca una alteración de las proporciones esperadas de fenotipos a partir de un
determinado cruce.
Ejemplo: Acondroplasia (autosómica

dominante) (OMIM 100800) → Provoca que el
receptor ( del estadio de desarrollo) esté
continuamente activado. Los homocigóticos para
mutaciones del gen FGFR31 no llegan a nacer,
salvo raras excepciones.
En el cruce entre dos individuos acondroplásicos,

los descendientes homocigotos no nacen, mueren
por vía intrauterina. Provoca que el porcentaje de
fenotipos del individuo cambie su número, ya que
el individuo homo nunca llegará a nacer.
NOTA. También existen alelos letales recesivos, como es el caso de consanguinidad familiar. El cruce entre, por ejemplo,
primos y hermanos podrá dar lugar a homocigosis de dichos alelos → individuos con anomalías muy graves o que no
nacen directamente.
1
Fundamental en el estadio de desarrollo, y una alteración que provoque su no expresión de manera no deletérea (AA) es
incompatible con la vida. Aunque en los acondroplásicos también existe la expresión de este receptor en su forma normal, y en su
forma deletérea activada constantemente → enfermedad y características propias
3
Comisión 7
19/10/2021
PENETRANCIA
Proporción de individuos en una población que manifiestan el fenotipo correspondiente al genotipo que presentan.
Penetrancia (P) = (Nº individuos fenotipo esperado / Total individuos) x 100
La penetrancia puede ser: EJEMPLO. 9 individuos portadores, 5 de ellos

- Completa: el 100% de los individuos manifiestan el expresan el fenotipo.
fenotipo esperado según su genotipo (todos los que
porten la enfermedad la expresarán).
- Incompleta: no todos los individuos con
determinado genotipo expresan el fenotipo que les
P = (5/9) x 100 = 55,6% de los individuos que
corresponde según su genotipo (ej.: polidactilia →
portan el alelo defectuoso padecerán la enfermedad
autosómica dominante, y retinitis pigmentosa). Puede
complicar mucho la interpretación de un pedigrí
porque afecta a ambos sexos y puede saltar
generaciones.
EXPRESIVIDAD VARIABLE
Grado de expresión individual de un fenotipo para un genotipo determinado. Un gen tiene expresividad variable
cuando distintos individuos con un mismo genotipo manifiestan el fenotipo con una gravedad o nivel diferente.
Ejemplo: síndrome de Waardenburg: sordera, ojos de

distinto color, mechón blanco, canas prematuras. Puede
cursar con una expresividad muy cambiante, cualquier
combinación de esas características se expresa de una
manera dependiendo de la persona (depende de tu
background/fondo genético) aunque el alelo heredado
sea el mismo.
EJEMPLO. Mujer con todos los síntomas del síndrome,

presenta 6 descendientes (3 heredan el alelo defectuoso).
NO CONFUNDIR EXPRESIVIDAD CON PENETRANCIA: La expresividad tiene una penetrancia del 100% pero se
expresa de manera diferente, mientras que en la penetrancia el gen se expresa o no se expresa.
NOTA: la expresividad variable y la penetrancia incompleta se pueden combinar en un mismo gen.
FENOCOPIAS
Modificación fenotípica producida por condiciones ambientales que origina un fenotipo similar o igual al producido
por un genotipo o condiciones genéticas específicas, no es enfermedad hereditaria.
Ej. Rubéola en el embarazo y su relación con la sordera

en el futuro descendiente:
- Infección antes de la semana 8 → ceguera,
sordera, retraso mental, alteraciones cardíacas y
abdominales.
- Infección después de la semana 16 →
alteraciones en la audición.
Uno de los primeros test que se le hacen a la embarazada
es para detectar Ac contra la rubéola.
Ej: tienes un bebé con sordera y piensas que puede ser
por una mutación en el gen de la conexina 26 (GJB2) o
por una infección de rubéola durante el embarazo
después de la semana 16 (fenocopias)
4
Comisión 7
19/10/2021
HETEROGENEIDAD GENÉTICA
TIPOS EJEMPLOS
Heterogeneidad de locus: variantes en genes distintos causan Hemocromatosis: enfermedad del metabolismo
el mismo fenotipo o enfermedad. del hierro, que se acumula en distintos órganos y
causa fallos.
Existen varias entradas de genes en el OMIM:
- HFE1 (recesiva)
- HFE2A (recesiva)
- HFE2B (recesiva)
- HFE3 (recesiva)
- HFE4 (dominante)
- HFE5 (dominante)
Heterogeneidad alélica: distintos alelos del mismo gen Retinitis pigmentosa: grupo heterogéneo de
originan condiciones distintas, pero clínicamente similares. Cada enfermedades oculares que cursan con
alelo genera un fenotipo diferente, depende del tipo de mutación degeneración progresiva de la retina. Muchísimos
que tenga en el gen en concreto. Variantes en un mismo gen genes implicados, con distintos patrones de
causan distinto fenotipo herencia: autosómica recesiva, herencia
autosómica dominante o ligada al X.
5
Comisión 8
21/10/2021
COMPLEMENTACIÓN
HETEROGENEIDAD GENÉTICA DE LOCUS. Mutaciones en distintos genes provocan la misma enfermedad.
Ej: Sordera (enfermedad autosómica recesiva).

Primer cruce (existe complementación → distinto gen
dañado): los padres son sordos pero sus hijos no los son.
Esto se debe a que en esta familia el gen que produce
sordera está en distintos locus para ambos progenitores. En
el varón el alelo defectuoso es el “b” y en la mujer el alelo
defectuoso es el “a”. Por lo tanto todos sus hijos van a ser
AaBb (diheterocigóticos), no presentan sordera.
Segundo cruce (no existe complementación → mismo

gen dañado): los padres son sordos y todos sus hijos son
sordos. Los padres poseen el mismo locus afectado. Por lo
tanto, todos sus hijos serán bb y serán sordos.
NOTA: Si dos personas diheterocigóticas se cruzan, la posibilidad de tener un hijo sordo es de 1/16
HETEROGENEIDAD GENÉTICA ALÉLICA. Mutaciones en el mismo gen producen condiciones distintas.
Distintos alelos del mismo gen originan condiciones distintas, pero clínicamente similares
EJEMPLOS
Mutaciones en el gen de DM Duchenne (OMIM 310200): mutaciones → deleciones grandes (ausencia de

la distrofina (DMD) → distrofina) → pacientes gravemente afectados. Empieza a aparecer a los 5 años y provoca
distrofia muscular. Este debilidad muscular . Los individuos con esta enfermedad no suelen superar la edad de 17
gen es fundamental para años.
fabricar una proteína DM Becker (OMIM 300376): mutaciones no tan graves → retiene parte de la función
esencial para la (permanece la síntesis de distrofina, aunque mal y en baja cantidad) → forma más suave.
musculatura lisa. Edad de aparición de 12 años, suele tener debilidad esquelética pero la esperanza de vida
es de 40-50 años.
Mutaciones en el gen Existen más de 120 mutaciones en SERPINA1, algunos de pérdida de función.
SERPINA1 y deficiencia Al menos 30 alelos conllevan niveles de ATT más bajos o ausentes → Enfisema
de la pulmonar y/o hepatopatías. En casos muy raros se produce paniculitis (alteración de
alpha-1-antitripsina1 la capa grasa subcutánea de la piel).
(AAT)
Mutaciones en el gen Existen más de 1.800 mutaciones distintas del gen CFTR.
CFTR2 y fibrosis quística Manifestación más frecuente: enfermedad pulmonar grave y progresiva, insuficiencia
pancreática, ausencia congénita de conductos deferentes en varones.
Otras manifestaciones (diversidad de fenotipos): afectación pulmonar con función
pancreática normal o únicamente alteraciones del tracto reproductor masculino.
1
Enzima fundamental. Función protectora: evita que las infecciones de los patógenos se vuelvan peores y más crónicas. Se sintetiza en el hígado (sino
se metaboliza bien puede formar precipitados → hepatopatías).
2
Muy importante para regular la entrada de cloro y el crecimiento celular (sobre todo en el epitelio pulmonar).
1
Comisión 8
21/10/2021
Tema 3.2
PLEIOTROPÍA
Efecto de un único gen en la expresión de múltiples características
CAUSAS EJEMPLO
1. La expresión de un solo gen puede afectar Variante en el gen PAH3. En individuos con las dos
diferentes funciones en la cél. Ej. Un defecto en copias defectuosas del gen se producirá: fenilcetonuria
una proteína del microtúbulo puede afectar la (acumulación de fenilalanina), ojos azules y piel clara
división celular y el movimiento celular. (ausencia de melanina), retraso mental y fallos en el SN
2. Un gen puede expresarse en diferentes tipos (afectación al SN y neurotransmisores).
de células. Ej. un gen puede expresarse en una
cél. muscular y también una cél. nerviosa. Importancia de la tirosina
3. Un gen puede expresarse en diferentes etapas Precursor fundamental de neurotransmisores como la
del desarrollo. Ej. Un gen puede expresarse dopamina y de la melanina, lo que explica el fenotipo
durante el desarrollo embrionario y también en el presentado en la fenilcetonuria.
tejido adulto.
INTERACCIONES GÉNICAS Y EPISTASIA

Interacciones génicas: tienen lugar cuando un Epistasia: tipo de interacción génica en la que los alelos de un gen
único fenotipo viene determinado por la pueden mantener relaciones de dominancia con respecto a los de
actividad de varios genes que actúan de otro gen, impidiendo su manifestación. Un gen domina sobre otro
manera coordinada. gen.
INTERACCIÓN GÉNICA CON EPISTASIA RECESIVA
El gen A en homocigosis para el alelo recesivo

(aa) presenta el genotipo epistático (siendo B
el gen hipostático).
Gen epistático domina sobre el gen

hipostático.
Si el individuo tuviera un alelo normal en En condiciones normales el gen A que codifica a x enzima produciría el intermediario y el
cada gen de la enzima que participa en la ruta, gen B generaría otra enzima y obtendría el producto final.
esta se llevaría a cabo correctamente. Pero en caso de mutación el gen aa no funciona por lo tanto no produce la enzima, con lo
cual no hay intermediario y el gen B no puede actuar.
EJEMPLO
FENOTIPO BOMBAY: Ejemplo: esto se da en

algunas personas de sangre tipo 0.
El locus H (gen epistático) codifica la función
para sintetizar el carbohidrato precursor, a su
vez sustrato del locus AB0 (gen hipostático).
Si el genotipo es homocigótico recesivo ‘hh’
no hay síntesis de precursor (fenotipo
Bombay).
3
Fenilalanina-hidroxilasa: cataliza el paso de fenilalanina a tirosina
2
Comisión 8
21/10/2021
EJ: una mujer (A) y un hombre(AB) tienen

una hija O. ¿Por qué sucede esto? La hija tiene
el locus H homocigoto (hh), por lo tanto no
tienen el precursor sobre el que el alelo A4 o
el alelo B5 puede colocar el azúcar6. Pero a su
descendencia esta chica puede transmitir su
alelo sanguíneo, en este caso (Bi)
LA MAYOR PARTE DE LA POBLACIÓN TIENE UN GRUPO SANGUÍNEO ACORDE A SU GENOTIPO.
ANTICIPACIÓN GÉNICA
Aparición de una enfermedad a edades cada vez más tempranas y con síntomas más graves dentro de una misma
familia, debido a expansión de trinucleótidos.
Ej.: Corea de Huntington (meiosis masculina) o síndrome del X-frágil (ligada al “ X dominante”, meiosis femenina)
Síndrome del X-frágil
Gen FMR1. El triplete 5’ UTR (CGG repeat) se suele

repetir en el gen de la población de 5-40 repeticiones.
Este gen produce una proteína que es importante para el
desarrollo sináptico y la plasticidad neuronal.
En cuanto a las repeticiones:
- 55-200: premutación. Provoca que se
transcriba mejor y haya más cantidad de RNAm
y proteína. Las mujeres (20%) presentan
síndrome ovárico ligado a x frágil7 y 16% el
síndrome de ataxia8. En el caso de los hombre,
un 40% presenta la enfermedad del X frágil con
retraso mental
- Más de 200: mutación. Ya existe un retraso
mental tanto en hombres como en mujeres.
Expansión de trinucleótidos
¿Por qué se expande tanto ? Estas repeticiones (micro
satélites) son complicadas de replicar por el ARN
polimerasa. Debido a que la cadena de nueva síntesis es
propensa a formar bucles (deslizamiento y estabilización
de las hebras durante la replicación generando
inserciones), provocando un aumento del nº de
repeticiones
Estas regiones son puntos calientes.
4
Transferasa coloca la N-acetilgalactosamina en su centro activo.
5
Colocación del residuo de azúcar (galatosa) en su centro activo.
6
Que seamos A ó B depende del residuo de azúcar.
7
Síndrome ovárico ligado a X-frágil: mujeres se vuelven menopáusicas prematuramente, sus ovarios son similares a los de una persona mayor.
Suelen tener infertilidad.
8
Síndrome de ataxia o temblor asociado al síndrome de X frágil: presenta movimientos descontrolados similares a el Párkinson.
3
Comisión 8
21/10/2021
EJEMPLO PRÁCTICO
Varón presenta premutación (70). Los hijos heredan el
70 del padre y 29 o 30 de la madre.
Pero una de sus hijas, en la meiosis femenina, al tener

hijos con un individuo normal, ocurre una expansión
enorme que puede llegar a 385 o 450 produciendo
mutaciones.
No se sabe porque solo ocurre en meiosis femenina, se
está investigando.
IMPRONTA GENÉTICA PARENTAL

Si se cruza un león macho con una tigresa el resultado es un ligre. Similar a la tigresa pero mucho más grande y de un
color más marrón a parte de tener las rayas
Si se cruza un tigre y una leona el resultado es un tigón. Tienen un fenotipo parecido a la leona y más pequeño que el
ligre.
¿Por qué no es lo mismo un león con tigresa que un tigre con leona? Esto es por la impronta genética parental.
IMPRONTA GENÉTICA PARENTAL
- Expresión diferencial de algunos

genes dependiendo del progenitor
desde el que se ha transmitido el
cromosoma (herencia materna o
paterna).
- La impronta responde a marcas
epigenéticas, cambios reversibles en
el ADN que implican metilación.
Provoca que de las dos copias de un
gen solo se exprese una. Ej.: la copia IGF2 se debe expresar en el cromosoma paterno y el gen
- En el cromosoma 11 se expresan H19 del cromosoma materno. Si no pasa esto el individuo tendría un
diferencialmente dos genes en base a síndrome.
la combinación de: una isla CpG, un
intensificador y un aislador. Cromosoma femenino: el ICR9 no está metilado, por lo tanto se puede
poner una proteína aisladora (CTCF), esta evita que el enhancer actúe
en IGF2 y actúe solo en el H19.
Cromosoma masculino: la región ICR se metila y también el gen H19
(se cierra su expresión). Al estar metilado no se puede unir CTCF. Esto
permite al enhancer tener total libertad y esto promueve la expresión
del gen IGF2.
¿Por qué esto es así? Hipótesis solo aplicable para estos genes importados
IGF2 (factor de crecimiento de insulina) contribuye al desarrollo del embrión en su plenitud. El H19 es un inhibidor
del crecimiento (molécula de RNAm que regula la expresión del genoma, long coding RNA).
En el caso de que el cromosoma venga del padre, lo que le interesa es que se exprese IGF2 para que el bebé salga
robusto incluso a expensas de la madre. El femenino le interesa que el bebé nazca pero tampoco morirse en el parto,
por lo que el objetivo es que el embrión crezca con un tamaño compensado para seguir trayendo individuos.
9
Región de control de imprinting.
4
Comisión 9
26/10/2021
CONTINUACIÓN DE EXCEPCIONES DE LA TEORÍA MENDELIANA
1. HIPÓTESIS DEL CONFLICTO PARENTAL (IMPRONTA GENÉTICA

PARENTAL)
Esta hipótesis sólo afecta a los genes que se enfrentan en el cromosoma 11.
● Expresión diferencial de algunos genes

dependiendo del progenitor desde el que se ha
transmitido el cromosoma (herencia materna o
paterna). Es decir, en la impronta no tiene lugar una
expresión bialélica, sino monoalélica1.
● La impronta responde a marcas epigenéticas,

cambios reversibles en el ADN que implican
metilación.
Imagen: En el cromosoma paterno (b)los
● En el cromosoma 11 se expresan diferencialmente dos espermatozoides metilan la región de control de
genes en base a la combinación de: una isla CpG, un imprinting (ICR)2, evitando la activación del gen H19 y
intensificador y un aislador. permitiendo al enhancer la activación y transcripción
del gen IGF22 y promueve la transcripción de ese
factor de crecimiento. En el cromosoma materno (a),
*NOTA: La condición normal es que se exprese una sola la región ICR no está controlada o metilada, de forma
copia del gen improntado Igf2 (de herencia paterna) y una que el factor CTCF bloquea la actuación del enhancer
H19 (materna). sobre Igf2 y hace que actúe sobre el gen H19.
El gen H19 es un long-non-coding DNA que tiene funciones de supresión del crecimiento, mientras que el IGF2 favorece
el crecimiento.
TEORÍA DEL GEN EGOÍSTA: Un gen egoísta de origen paterno se interesará por un buen desarrollo del bebe. Sin
embargo, un gen egoísta desde el punto de vista materno tiene como prioridad la propagación y descendencia, por lo
que frena el crecimiento del embrión.
2. IMPRONTA GENÉTICA: PRADER-WILLI Y ANGELMAN
Región 15q11→ Región de control del imprinting
SÍNDROME DE PRADER-WILLI
Falta de expresión de los genes específicos del
cromosoma paterno tras deleción.
- Síntomas: obesidad, hipotonía muscular,
retraso mental, hipogonadismo,
hipopigmentación, baja estatura, rasgos
dismórficos.
SÍNDROME DE ANGELMAN
Falta de expresión del gen UBE3A específico del
Genes improntados (expresión de una copia en cada cromosoma materno.
cromosoma, una única dosis génica): En el cr paterno el - Síntomas: retraso mental grave, temblor,
centro de control está abierto (los genes pueden ataxia, marcha anormal, tendencia a la risa,
expresarse) pero el gen UBE3A está cerrado. En el cr trastorno del sueño, convulsiones.
materno el centro de control está cerrado y el UB3A está
abierto.
1
Se expresa el cromosoma materno o paterno, pero no los dos.
2
No es la condición general en los genes, lo normal es que cada gen exprese una copia materna y otra paterna.
1
Comisión 9
26/10/2021
CAUSAS DE LA AUSENCIA DE GENES:

- Deleción
- Deleción de los centros de imprinting
- Disomía uniparental (UPD): a. Síndrome de Prader Willi: Dos copias de un
- Mutaciones puntuales cromosoma provienen del mismo
progenitor/cromosomas uniparentales. Se debe a un
error en la segregación de los cromosomas en la meiosis.
Puede dar lugar a embriones trisómicos, que gracias al
rescate del embrión, pierden uno de los cromosomas.
b. Síndrome de Angelman: Los dos cromosomas 15 se

van juntos a una célula durante la división del óvulo. De
esta forma, un gameto se quedará sin cromosoma 15 y al
ser fecundado se producirá una monosomía. El rescate se
produce mediante una duplicación del cromosoma 15,
produciéndose una disomía uniparental, ya que los dos
cromosomas son paternos (no expresión del UB3A).
a) Cromosoma 15 materno + cromosoma 15 paterno
→ individuo normal
a) Si se pierde el cromosoma 15 del
espermatozoide→ 2 cromosomas 15
uniparentales→ Síndrome de Prader Willi
3. MOSAICOS
Son alteraciones postcigóticas que producen dos o más líneas celulares
genéticamente diferentes. Cuando tiene lugar la mutación de una de las
cél, todas las cél resultantes van a adquirirla, generando individuos
mosaicos (cél normales y mutadas).
En este caso podemos asumir que ocurre una mutación de ENFERMEDADES RELACIONADAS:
novo en los individuos estudiados, pero resulta
extremadamente raro que una mutación al azar se de en dos
personas diferentes de igual manera.
El mosaicismo en línea germinal hace referencia a
aquellas mutaciones que pueden transmitirse a la
descendencia sin haberse desarrollado en el individuo. Ej.
Un padre con espermatozoides mutados.
En el mosaicismo somático las mutaciones no se
transmiten a la descendencia. - Osteogénesis imperfecta →6% de formas graves de
osteogénesis imperfecta.
- Otros: hemofilia A, hemofilia B y DMD.
EJEMPLO DE MOSAICISMO DE LÍNEA GERMINAL: OSTEOGÉNESIS IMPERFECTA

A. Varón A x mujer A→ Hijo con osteogénesis imperfecta (enfermedad
autosómica dominante).
¿Enfermedad autosómica dominante?: El varón A no tiene la enfermedad. El
individuo podría tener un alelo defectuoso que pasa a su descendiente, y de
quien lo hereda tiene penetrancia incompleta. Sin embargo, en la osteogénesis
NO existe penetrancia incompleta.
2
Comisión 9
26/10/2021
Varón x mujer (1ª

B. Varón A x mujer B→ Hija con osteogénesis imperfecta. generación)→Varón A (2ª
El hijo tiene la misma mutación que su hermana. La tasa de mutaciones generación)
idénticas es muy baja, por lo que se trata de un mosaicismo de línea germinal
(la mutación se encuentra en los espermatozoides).
4. QUIMERAS
Unión de dos cigotos gemelos no idénticos para generar un
único embrión y con colonización limitada de uno de los
gemelos. Puede ir o no acompañada de sintomatología clínica
en función del parche; si los embriones son del mismo sexo no
hay síntomas, en cambio si son de diferente sexo
probablemente haya sintomatología.
CASO LYDIA FAIRCHILD: Gracias a este caso se descubre la no complementariedad perfecta con la descendencia en las
quimeras. Genéticamente, en algunos tejidos tenía alelos con la complementariedad de su descendencia y en otros no.
¿Hay problemas autoinmunes en las quimeras? Sí, hay algunos casos en los que hay ataques hacia ciertas células del
otro embrión y otros en los cuales no se reconocen las cls. propias como impropias. Incluso, hay casos en los que las
personas afectadas tienen más alelos de lo normal y eso puede generar gran cantidad de enfermedades.
MICROQUIMERISMO
Presencia de un reducido nº de cls. originarias de un individuo en otro
diferente (cls. genéticamente diferentes a las del individuo huésped). Esto se
Tiene lugar tanto en el recién nacido produce durante la gestación del individuo e intercambio de sustancias en el
torrente sanguíneo. Puede resultar en enfermedades autoinmunes.
como en la madre gestante
RESUMEN: QUIMERAS VS MOSAICOS
QUIMERAS MOSAICOS
Cls. diferentes que se originan de más de un cigoto Cls. diferentes que vienen de un solo cigoto
3
Comisión 9
26/10/2021
TEMA 4: HERENCIA POLIGÉNICA Y MULTIFACTORIAL

1. HERENCIA CUANTITATIVA
Caracteres cualitativos o discontinuos:
Carácteres dicotómicos, relacionados con la
genética Mendeliana simple (un gen con dos alelos).
La mayoría de las características fenotípicas son

más complejas y continuas:
- Se expresan en un amplio espectro continuo
de fenotipos
- Caracteres medibles: presión arterial, altura,
peso, color de piel, tasa de crecimiento, se
habla de caracteres cuantitativos. Se habla de
caracteres que se distribuyen normalmente
(con media, varianza, etc). Entre las dos
variables “límites” hay un continuo de
fenotipos. a. HISTORIA
- Morgan a través de los cruces con moscas, corroboró la
teoría de Mendel.
- Francis Galton: los mecanismos de Mendel no explican
los caracteres cuantitativos (los genes humanos son
continuos).
- Wilhelm Johannsen: descubre que hay influencia tanto
de factores genéticos como de factores ambientales.
- George Yuke: muchos genes pueden actuar
conjuntamente en un mismo carácter y generar
caracteres continuos.
- Herman Nilsson-Ehle: Corroboró la hipótesis de
George Yuke.
b. EXPERIMENTO:
Experimento con trigo de dos colores. El experimento partía de líneas puras.
1. Semilla de trigo de color rojo pura x semilla de trigo blanca pura → Roja intermedia (F1) → dominancia
incompleta
2. Roja intermedia x Roja intermedia (en la genética mendeliana se esperaría proporción 25% AA, 50% Aa, 25% aa)
→ Rango de fenotipos más amplio → no se trata de la dominancia incompleta (F2)
c. BASES DE LA HERENCIA CUANTITATIVA

Dos genes/alelos distintos actúan sobre un solo carácter (ej. color de la semilla), pudiendo generar diferentes fenotipos
dependiendo de la manera en que interactúen.
A. Los alelos tienen efectos aditivos contribuyendo independientemente al color (A+): Sobre el color del
grano actúan el gen A y el gen B. El alelo A+ contribuye al aporte de color al grano. Por ejemplo: una semilla es
morada cuando los alelos que suman al carácter color son cuatro A +, sin embargo, otras semillas tienen cuatro
alelos A- (no suman al caracter color) por lo que la semilla es blanca.
4
Comisión 9
26/10/2021
- En la generación F1, cruzando los individuos

genotípicamente idénticos, veríamos las posibles
combinaciones que existen.
- En la generación F2, combinaremos los genes A y B,
para cada uno de los genotipos pondremos las tres
opciones posibles y multiplicarlos para obtener las
proporciones finales. Aquellos individuos que tengan
mayor número de alelos que sumen, tendrán un color Existen 5 fenotipos distintos: Violeta→ 4 alelos; Rojo
más intenso. oscuro→ 3 alelos; Rojo→ 2 alelos; Rojo claro→ 1 alelo;
Blanco→ 0 alelos
d. Conclusión
- El color del grano (carácter cuantitativo que se distribuye normalmente), se hereda según los mismos
principios de Mendel.
- Dos genes actúan sobre el mismo carácter (color de la semilla) y dichos genes poseen alelos con carácter
aditivo, contribuyendo independientemente al color.
- Muchos locis, denominados QTLs son regiones del genoma que contribuyen al carácter cuantitativo y la
mayoría son genes que codifican proteínas. En estos genes existen regiones enhancer o promotoras
susceptibles a aumentar la transcripción, y reguladoras.
- A medida que tengamos más QTLs que contribuyen al carácter, los fenotipos y genotipos van a aumentar
hasta llegar a una distribución o espectro continuo.
- Existen relaciones de dominancia.
5
Comisión 10
28/10/2021
TEMA 4.1: BASES DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

(Continuación de la clase anterior)
1. HERENCIA CUANTITATIVA, EJEMPLO EN HUMANOS

1.1. COLOR DE OJOS
- Supongamos que el carácter cuantitativo denominado color de la ojos está influenciado por 2 loci: A y B.
- Cada loci tiene 2 alelos: + (aditivo) y – (no aditivo)
- Cada alelo + contribuye a aumentar la pigmentación. Es decir, es aditivo. Será la mayúscula.
Ambos tienen el color de los ojos marrón no muy oscuro y son diheterocigóticos
Un fenotipo puede venir determinado por múltiples genotipos
Esto es una simplificación → se estima que en el color de ojos hay al menos 10 genes involucrados, por lo tanto
hay más fenotipos que los mencionados.
Genotipos posibles: 9
Fenotipos posibles (teniendo en cuenta el carácter aditivo): 5
AABB: marrón oscuro intenso (todos suman al carácter color).
aabb: azules claros (ningún alelo suma al carácter color).
Entre medio toda una graduación…
AABb (o AaBB): ojos marrones con tono inferior a AABB (tres alelos que suman).
AaBb: tono marrón más suave que el anterior (dos alelos que suman).
Aabb (o aaBb): Tono verde, ya no es marrón (un solo alelo que suma).
Los alelos segregan exactamente igual que la herencia mendeliana clásica pero la interpretación es
diferente. Recordemos que son QTLs (quantitative trait loci). Esto explica una mayor diversidad de fenotipo
respecto al color de ojos en la población.
1.2. COLOR DE PIEL
Ahora veremos otro ejemplo más complicado: tenemos 3 genes que contribuyen al color de la piel.
- Supongamos que el carácter cuantitativo color de la piel está influenciado por 3 loci: A, B y C.
- Cada loci tiene 2 alelos: + y –
- Cada alelo + contribuye a aumentar el color (mayúsculas).
- Cada alelo - no suma (minúscula).
1
Comisión 10
28/10/2021
Se cruza un individuo con piel muy clara (aabbcc) con

otro individuo de piel muy oscura (AABBCC) porque todos sus
alelos para el color de piel suman.
El cruce entre estos dará lugar a un solo tipo de gameto y
genotipo (AaBbCc), cuyo color de piel es intermedio pero no igual
que al de los padres.
F1: híbrido, es decir, en este individuo tres alelos suman y tres
no. Individuo triheterocigótico.
El híbrido AaBbCc se cruza con otro AaBbCc:

- Cada uno da lugar a 8 gametos diferentes
- En el cruce se podrán dar 64 posibilidades
- Entre estos individuos habrá 7 clases fenotípicas
P FENOTIPO Y PROBABILIDAD GENOTIPO
1/64 Piel más clara (ningún alelo aabbcc

suma)
1/64 Piel muy oscura (suman todos AABBCC

los alelos)
6/64 Piel bastante clara ( suma 1 Aabbcc (aaBbcc,

alelo) aabbCc)
15/64 Piel con un tono superior al AaBbcc (AabbCc,

anterior (suman 2 alelos) aaBbCc)
20/64 Piel intermedia (suman 3 AaBbCc

alelos)
15/64 Piel bastante oscura (suman 4 AABbCc (AaBBCc, Hay muchos más genes que intervienen en
alelos) AaBbCC) el color de la piel
6/64 Piel con un tono superior al AABBCc

anterior ( suman 5 alelos) (AaBBCC,AABbCC)
CONCLUSIÓN: Fenotípicamente los individuos se diferencian en el tono del color de la piel por la suma de alelos
aditivos al carácter color de piel, por lo que se trata de una distribución continua en la población. Para los
caracteres continuos intervienen muchos genes que influyen en ese carácter.
1.3. GENERALIZACIÓN DEL MODELO DE HERENCIA POLIGÉNICA
Modelo generalizado que se deduce teniendo en cuenta la

influencia de varios genes (herencia cuantitativa) sobre el
carácter que estamos estudiando. Si fuera un gen tendríamos
tres genotipos (AA, Aa, aa) y tres fenotipos distintos si los
consideramos aditivos (+, mayúsculas).
- La frecuencia del homocigótico recesivo o dominante es 1/4.

- Sabemos que un individuo heterocigótico puede dar lugar a dos gametos distintos a y A en una
proporción del 50%.
2
Comisión 10
28/10/2021
- En el caso de individuos diheterocigóticos se forman 9 genotipos, 5 clases fenotípicas y la frecuencia

de homocigóticos (recesivos o dominantes) del 1/16.
- Los gametos que pueden formar un individuo triheterocigótico son 8, 27 genotipos, 7 fenotipos y la
frecuencia de homocigóticos sería del 1/64.
(Obsérvese estas proporciones en la tabla inferior).
Genes 1 2 3 4 n
Gametos 2 4 8 16 2n
Genotipos 3 9 27 81 3n
Fenotipos 3 5 7 8 2n+1
Homocigóticos 1/4 1/16 1/64 1/256 (1/4)n

(dominantes o recesivos)
1.4. ¿QUÉ OCURRE SI TENEMOS EN CUENTA EL AMBIENTE?: A los caracteres

aditivos o no aditivos hay que sumarles el ambiente.
- En los caracteres cuantitativos hay que tener en
cuenta que para cada uno de los genotipos
posibles habrá un rango de fenotipos. Y que
incluso estos fenotipos pueden solapar para
diferentes genotipos.
- Un carácter que está influenciado tanto por
muchos loci o genes y el ambiente se dice que es
MULTIFACTORIAL (esta es la característica
general de la mayoría de las enfermedades). Es
decir, es la herencia poligénica condicionada por
los factores ambientales.
No se sabe si pertenece al AA o es un extremo de los

Ejemplo:si no nos da el sol porque es invierno y individuos heterocigóticos. El ambiente hace que un
estamos estudiando, nuestra piel será mucho más genotipo muestre un rango importante de fenotipos.
blanca que si es agosto y estamos tomando el sol. El
genotipo no ha cambiado, pero el fenotipo sí porque
está influyendo el ambiente.
1.5. CARACTERES CON UMBRAL

Existen enfermedades que parecen estar influenciadas por la herencia mendeliana, cuando en realidad lo
están por la herencia cuantitativa:
- Caracteres que parecen discontinuos o
cualitativos (dos opciones, el individuo tiene la
enfermedad o no la tiene) pero realmente son
cuantitativos.
- Hay un umbral a partir del cual la
característica se observa fenotípicamente (por
encima se presenta la enfermedad), antes de
ese umbral los individuos son normales.
3
Comisión 10
28/10/2021
Ejemplo 1: estenosis pilórica: tiene perfil cuantitativo,

depende de muchos genes y de la suma de alelos
aditivos, no de un sólo gen. La zona del píloro que
comunica con el intestino presenta un engrosamiento o
hipertrofia muscular y a causa de ello el bebé tiene
mucho reflujo y presenta vómitos constantes. Se les
puede operar para que tengan una vida normal.
Ejemplo 2: labio leporino o paladar hendido: no

hay cierre perfecto del labio con el paladar en el
desarrollo embriológico del tubo neural.
Cínica: a estos individuos se les opera (A Joaquin
Phoenix le queda muy bien la cicatriz de la
operación).
A veces también influye el ambiente interno u

hormonal y por ello se ha visto que el umbral de
diferentes enfermedades depende del sexo. En el
caso del labio leporino, es 4 Gveces más frecuente
en niños que en niñas.
RESUMEN DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

- Herencia de un carácter que se debe a la acción de más de un gen (herencia poligénica)
- Cada locus podrá presentar alelos aditivos o no aditivos que contribuyan de forma cuantitativa al
carácter. Aquí estamos considerando que cada alelo influye lo mismo, pero hoy en día sabemos que
cada QTL influye de forma diferente, por lo que la cosa se complica.
- Los factores ambientales también podrían actuar como condicionantes, de forma que su interacción con
el genotipo genera un rango de fenotipos → herencia multifactorial (ADN y ambiente).
TEMA 4.2.: HERENCIA MULTIFACTORIAL,

HEREDABILIDAD Y HERENCIA CITOPLASMÁTICA
1. DETERMINACIÓN DEL COMPONENTE GENÉTICO
¿Cómo saber si un carácter está determinado por genes o ambiente? Características:
- Agregación familiar: más de un miembro de la familia afectado, más allá de lo esperado por azar, aunque
no haya un patrón mendeliano que lo pueda explicar.
- Estudios en modelos animales: (sobre todo de ratones) se pueden provocar distintos fenotipos y realizar
cruces para estudiar la transmisión de un carácter.
- Estudios sobre adopción: mayor contribución genética
si los niños adoptados se parecen más a sus padres o
hermanos biológicos que a su familia adoptiva.
- Estudios de gemelos (concordancia o correlación):

mayor concordancia en gemelos monocigóticos
(genéticamente iguales) que en gemelos dicigóticos
(misma similitud genética que dos hermanos cualquiera)
indicaría que la enfermedad tiene una base genética.
2. VARIACIÓN FENOTÍPICA Y HEREDABILIDAD DE CARACTERES

CUANTITATIVOS
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Comisión 10
28/10/2021
¿Cómo podemos determinar el componente genético de una enfermedad?

- Variación fenotípica (VP): variabilidad de un carácter, debida a la
contribución de la variación ambiental (VE - environment) y la
variación genética (VG).
- Heredabilidad en sentido amplio (H2): fracción de la varianza total

que se debe a diferencias genéticas entre los individuos de una
población. En resumen podemos decir que la heredabilidad en sentido
amplio es la varianza genética entre la varianza fenotípica total. Esto
sirve para determinar la heredabilidad en poblaciones en un momento
concreto, no en individuos.
2.1. PROBLEMA: Cálculo Heredabilidad de un carácter cuantitativo

Enunciado: Se realiza un estudio para determinar la heredabilidad del carácter niveles de colesterol. Para ello,
durante dos meses se somete a una muestra importante de la población a una dieta alimenticia estricta y a la
realización de ejercicio físico. Los valores de colesterol en esta muestra presenta una media de 156 y una varianza
de 6,78. Posteriormente, a este mismo subconjunto de la población se le permite seguir sus costumbres de
alimentación y ejercicio y tras dos meses se vuelven a tomar datos de los niveles de colesterol. En este caso, la
media es sólo ligeramente superior, 158, pero su varianza presenta un valor de 17,8.
Pregunta 1: ¿Cuál es la heredabilidad en sentido amplio de los niveles de colesterol?
Cálculo:
La varianza genética es 6,78, por el control que se les impone a los individuos.
La varianza fenotípica es 17,8, debido a que en este momento cada individuo realiza sus hábitos personales,
obteniendo influencia genética y del ambiente.
La variabilidad en sentido amplio tiene un rango entre 0-1.
Pregunta 2: Si los individuos de la muestra fueran representativos de la población y se pudiesen clasificar en 7

clases fenotípicas claramente diferenciadas ¿Cuántos genes contribuirían al carácter?
Cálculo:
NºGENES = 3
2.2. SIGNIFICADO DE HEREDABILIDAD
¿Qué quiere decir que la heredabilidad es del 38% en la población en estudio en ese momento en
concreto?
El 38% de la variación (de 300 mg/dL a 150 mg/dL) se debe a
sus genes. El 62% restante se va a deber al ambiente. Por lo
tanto, se trata de un carácter en el que el ambiente tiene una
mayor influencia. Desde un punto de vista médico resulta
interesante para prevenir y tratar enfermedades.
Si tuvieran una heredabilidad del 100%, aunque tengamos
hábitos muy saludables, los niveles de colesterol dependerán
completamente de los genes que heredamos de tus padres.
ERROR COMÚN: una heredabilidad de 0 no significa que el carácter no se deba a genes, sino que no afecta a la
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Comisión 10
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diversidad de fenotipos que estoy viendo, pues solo afecta el ambiente.

Una heredabilidad de 1 (100%) significa que en esa población puede que el ambiente esté influyendo, pero sobre
todo las diferencias fenotípicas que estoy viendo se basan en las diferencias genéticas. Por ejemplo, cuando se
estudia una población donde el ambiente afecta a todos por igual. Si me voy a otra población donde el ambiente
varía la heredabilidad baja.
La heredabilidad corresponde a una población en concreto y a un momento exacto. No se puede extrapolar a un

individuo diferente. Incluso puede que con el paso del tiempo en la misma población la heredabilidad cambie.
3. HEREDABILIDAD ESTIMADA MEDIANTE ESTUDIOS GEMELOS

Se estudia la presentación o no de la enfermedad en
muchos pares de gemelos monocigóticos (MC) y
dicigóticos (DC):
- Concordantes: ambos presentan la enfermedad.
- Discordantes: sólo uno presenta la enfermedad.
Fórmulas:
- Concordancia monocigóticos (CMC) = MC
Fórmula de la heredabilidad en cuanto al estudio de
concordantes / MC totales
gemelos:
- Concordancia dicigóticos (CDC) = DC
concordantes / DC totales
3.1. PROBLEMA: Cálculo Heredabilidad estimada mediante estudios gemelos

Enunciado: Se realiza un estudio de gemelos para estimar la heredabilidad del trastorno bipolar analizando 200
parejas de gemelos monocigóticos (MC) y 200 de gemelos dicigóticos (DC). Los resultados muestran que la
manifestación del fenotipo no es concordante en 114 pares de MC y 190 pares DC.
Pregunta: ¿Cuál es la heredabilidad en sentido amplio del carácter?

Mc totales= 200 Mc concordantes= 200-114 Dc totales=200 Dc concordantes= 200-190
Cálculos:
La heredabilidad en gemelos tiene un rango entre 0-2.

Significado de 0,76: hay una lógica para pensar que dentro del trastorno bipolar haya un componente genético
que afecte a los gemelos.
4. CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES SEGÚN EL COMPONENTE
GENÉTICO
Enfermedad monogénica Desorden causado por una mutación en un único gen o la alteración en un solo
(o enfermedad gen es suficiente para que el individuo desarrolle la enfermedad.
mendeliana)
Enfermedad compleja Desorden causado por una combinación de efectos genéticos y ambientales.
Enfermedad sin base Está influenciada en su mayoría por el ambiente y no se sabe qué gen o si un gen
genética clara influye.
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5. HERENCIA CITOPLASMÁTICA (materna)

Recordatorio: el genoma mitocondrial lo heredamos de
nuestras madres. Cuando una mitocondria o la célula se
divide, la segregación mitocondrial en las células hijas es
aleatoria. En la fecundación las mitocondrias de los
espermatozoides son eliminadas: herencia matrilineal.
Excepción: En los óvulos ocurre el cuello de botella

genético mitocondrial:
- Hay unas 100.000 mitocondrias con 2-10
moléculas de ADN mitocondrial.
- Fenómeno de “cuello de botella”: El ovocito se
encoge, pierde mitocondrias y parte de su
composición citoplasmática. Las mitocondrias que
quedan se expanden con ADN mitocondrial
mutado o normal en distinta proporción (ver los tres
casos).
- Heteroplasmia: La posibilidad de tener
mitocondrias de un tipo o de otro, hay mitocondrias
mutadas y normales al mismo tiempo. Es contrario
a la homoplasmia.
- Segregación replicativa → distribución aleatoria

de ADNmt en las nuevas mitocondrias y de las
mitocondrias en las células hijas.
- ADNmt se hereda por vía materna →Matrilineal
→ Los varones, enfermos o no, nunca transmiten
la enfermedad.
- Las mujeres siguen transmitiendo el carácter.
- La heteroplasmia puede complicar la interpretación

de las genealogías. No uniformidad en síntomas y
severidad en los descendientes, ya que pueden
tener un número variable de mitocondrias
afectadas.
- Las mujeres con mayor nº de mitocondrias
afectadas tienen más probabilidades de
tener hijos con mitocondrias alteradas.
- Sin embargo, una mujer sin muchas
mitocondrias afectadas también puede
tener hijos con muchas mitocondrias Con frecuencia los casos clínicos son debidos a
7
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alteradas debido a la meiosis y la mutaciones de novo.

segregación replicativa.
- Espectro de gravedad en los miembros de una misma familia.
- Las enfermedades del DNA mitocondrial son muy duras, afectan sobre todo al SNC, afectando también a la
coordinación del aparato locomotor.
5.1. FECUNDACIÓN IN VITRO TRIPARENTAL

- Función: evitar que las mujeres puedan
transmitir el ADN mitocondrial mutado a los
hijos.
- Obtienen el núcleo de la madre afectada y se
lo colocan en el ovocito de la madre donante,
cuyas mitocondrias están sanas.
- Se produce un descendiente con el DNA
mitocondrial del ovocito de la donante.
En Europa solo está probado en Gran Bretaña: la

madre y el padre darán el genotipo nuclear y la
donante dará las mitocondrias sanas.
1
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http://www.diariopopular.com.ar/notas/215976-gran-bretana-le-dice-si-los-ninos-tres-padres
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Tema 5. Diversidad genética en las poblaciones humanas
1. Genética de poblaciones
Rama que estudia la composición genética de las poblaciones y cómo dicha composición cambia entre
poblaciones diferentes y a lo largo de las generaciones o del tiempo.
1.1 Población
Conjunto de individuos de la misma especie con un mismo acervo génico (pool génico) que comparten un
espacio y tiempo, lo que les permite entrecruzarse, es decir, intercambiar sus genes.
1.2 Interés e importancia

- Historia de las poblaciones (ej.: para obtener conocimiento sobre una población aborígen).
- Estructura genética de las poblaciones (ej.: una población puede ser el resultado de muchas subpoblaciones
que no se mezclan entre ellas)
- Flujo génico y migración entre poblaciones (ej.: cuántas y cuáles variantes genéticas han sido introducidas)
- Identificar susceptibilidad genética a padecer enfermedades (ej.: qué probabilidad hay de que los
individuos de una población padezca una enfermedad o sea más susceptible a alguna patología)
Para analizar las poblaciones emplearemos variantes genéticas, las cuales se denominarán polimorfismos
cuando alcancen un determinado porcentaje en la población (igual o superior al 1%).
2. Variación genética y poliformismo

Variante genética: cualquier cambio permanente en la secuencia del ADN, pudiendo ser una mutación o no
Polimorfismo: variante con una frecuencia igual o superior al 1%
VARIANTE VS MUTACIÓN
Mutación. Causa un daño en una determinada Variante. Cambio en el gen, que puede ser una mutación o no.
proteína por la sustitución de un nucleótido o Pasan a denominarse polimorfismos o variantes polimórficas
cambio de fase en la lectura del gen cuando su presencia alcanza una frecuencia mayor al 1%.
Estos cambios comienzan a detectarse a medida que se secuencian los genes humanos:
TIPO DE VARIACIÓN O RANGO DE TAMAÑOS NATURALEZA ALELOS
VARIANTE
Poliformismo de único 1 pb Sustitución de un solo Normalmente 2
nucleótido (SNP) nucleótido
Inserción/deleción (indel) 1 → 100 pb Ganancia/pérdida de un Normalmente 2
fragmento corto de ADN
Microsatélites (STR)1 Hasta 200 pb Repetición en tándem de un Multialélico (> 2); son
fragmento corto o núcleo de muy polimórficas:
repetición (1-6 pb)2 muchos alelos con
frecuencia similar
Variación de nº de copias 10 Kb - 1 Mb Repetición en tándem de 2 o más
(CNV) fragmentos grandes > de 1kb
Inversiones Amplio rango Inversiones 2
(microinversiones o de gran
tamaño)
1
Son comúnmente repeticiones dinucleotídeas (Ej. CACACACACACACACA)
2
Se generan por deslizamiento y formación de bucles entre las cadenas
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3. DESCRIBIENDO EL POOL GÉNICO EN LAS POBLACIONES

Para describir una población utilizamos dos tipos de frecuencias: genotípicas y alélicas.
CCR5: codifica para receptor de quimioquinas que era utilizado por la bacteria de la peste bubónica y como
correceptor el virus del SIDA para infectar linfocitos. En la población del norte de Europa se ha detectado una deleción
de treinta y dos pares de bases (∆32) . Los individuos homocigóticos para esta variante son más resistentes al virus del
SIDA.
GENOTIPO NºPERSONAS FRECUENCIA ALELO FRECUENCIA

GENOTÍPICA ALÉLICA
A1A1: CCR5/CCR5 (homo) 647 0,821 - -
A1A2: CCR5/∆32CCR5 (hetero) 134 0,170 CCR5 0.906
A2A2: ∆32CCR5 / ∆32CCR5 (homo) 7 0,009 Δ32CCR5 0.094
Total 788 1,0 - -
3.1 Frecuencia genotípicas (N=nº total individuos) 3.2 Frecuencias alélicas
3.3 Cálculo de las frecuencias alélicas a partir de las frecuencias genotípicas
En el ejemplo anterior las frecuencias genotípicas eran:

CCR5/CCR5 = 0,821 CCR5/∆32𝐶𝐶𝑅5 = 0,170 ∆32CCR5/∆32CCR5 = 0,009
Estimamos las frecuencias alélicas como

● 𝑝 = 𝑓 (𝐶𝐶𝑅5) = 𝑓(𝐶𝐶𝑅5/𝐶𝐶𝑅5) + 1/2 𝑓 (𝐶𝐶𝑅5/∆32CCR5) = 0,821 + 0,085 = 0,906
● 𝑞 = 𝑓 (∆32CCR5) = f(∆32CCR5/∆32CCR5) + 1/2 𝑓 (𝐶𝐶𝑅5/∆32CCR5) = 0,009 + 0,085 = 0,094
4. LEY DE HARDY-WEINBERG (1908)

En principio, a partir de las frecuencias alélicas no se pueden obtener las frecuencias genotípicas. Sin embargo,
según la ley de Hardy-Weinberg, si una población cumple una serie de premisas, como por ejemplo, que el cruce de
individuos sea totalmente aleatorio (no haya elección de parejas; panmixia) entonces sí podríamos calcular las
frecuencias genotípicas a partir de las alélicas. Sólamente en estos casos sí se puede.
f(A1)= p f(A2)= q p + q =1
ESPERMATOZOIDES
A1 (p) A2 (q)
ÓVULOS A1 (p) A1A1 (p2) A1A2 (p*q)
A2 (q) A1A2 (p*q) A2A2 (q2)

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Premisas de Hardy-Weinberg f(A1A13) = p2

1. Panmixia (cruzamientos al azar) f(A1A2) = 2pq
2. Población grande f(A2A2) = q2
3. No haya mutación --------------------------------
4. No haya selección ∑ 𝒇 = (p + q)2 = 1
5. No haya migración entre poblaciones (esta fórmula se emplea sólo si los cruces son al azar,
para calcular las frecuencias genotípicas a partir de las
Si todo esto se cumple no habrá cambio de las frecuencias alélicas)
alélicas de generación en generación, es decir, no hay
evolución. Si alguna de estas premisas se incumple, la
población se puede considerar que sí evoluciona.
Hoy en día, cuando hacemos análisis de genomas completos siempre se escogen marcadores puntuales y se
comprueba que, para dichos marcadores, la población está en equilibrio de Hardy-Weinberg (no evoluciona). En
resumen, tienen que seguir este equilibrio para que el muestreo de la población sea el correcto. Se trata de un control
de calidad. Sin embargo, las poblaciones sí evolucionan porque algunas de estas premisas no se cumplen. Es necesario
que se cumplan todas para aplicar la ley y en caso contrario, modificarla.
3
Sucesos independientes, ya que la segregación meiótica del hombre es distinta a la de las mujeres
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Comisión 12
04/11/2021
Premisas de la ley de Hardy-Weinberg

1. Panmixia o cruzamientos al azar En caso de que se cumplan estos
2. Población grande (cuanto más grande mejor, a partir de 500 personas requisitos, la población está en el
se suele considerar grande una población) equilibrio de Hardy-Weinberg.
3. Población donde no hay mutación (evitar cambios en las frecuencias
alélicas y genotípicas) No todas las poblaciones siguen
4. Población sin selección (evitar individuos con mayor eficacia biológica) las premisas de la ley de
5. No hay migración Hardy-Weinberg.
¿Para qué se usa en clínica? Para dar consejos genéticos, determinar pruebas forenses, determinar pruebas de
paternidad
1. Las frecuencias genotípicas no cambian

Todas las poblaciones que están en equilibrio de Hardy-Weinberg las frecuencias alélicas no sufren variaciones
de generación en generación. Con lo cual, tampoco lo harán las genotípicas.
FRECUENCIAS DE LA DESCENDENCIA DEL CRUCE
APAREAMIENTOS FRECUENCIA DE A1A1 A1A2 A2A2

POSIBLES APAREAMIENTO
A1A1 X A1A1 p² x p² p⁴ - -
A1A1 X A1A2 p² x 2pq = 2p³q p³q p³q -
A1A2 X A1A1 2pq x p² = 2p³q p³q p³q -
A1A2 X A1A2 2pq x 2pq = 4 p²q2 p²q² 2p²q² p²q²
A1A1 x A2A2 p² x q² - p²q² -
A2A2 x A1A1 q² x p² - p²q² -
A2A2 X A1A2 q² x 2pq = 2pq³ - pq³ pq³
A1A2 X A2A2 2pq x q² = 2pq³ - pq³ pq³
A2A2 X A2A2 q² x q² =q⁴ - - q⁴
Frecuencias genotípicas totales en siguiente p² (1) 2pq (2) q² (3)

población
Frecuencia de los genotipos de la primera generación (población en equilibrio):

(1) A1A1 = p⁴ + 2p³q + p²q² = p² (p² + 2pq + q²) = p² (p+q)² = p² x 1 = p² (estos individuos pueden cruzarse con
otro A1A1 o con individuos A1A2)
(2) A1A2 = 2p³q + 2p²q² + p²q² + p²q² + 2pq³ = 2p³q + 4p²q² + 2pq³ = 2pq (p² + 2pq + q²) = 2pq (p+q)² = 2pq x
1 = 2pq
(3) A2A2 = q⁴ + 2pq³ + p²q² = q² (q² + 2pq + p²) = q² (p+q)² = q² x 1 = q²
Por tanto vemos cómo las frecuencias genotípicas no cambian, y consecuentemente las alélicas tampoco.
2. Poblaciones en equilibrio de H-W

Vamos a calcular los genotipos suponiendo que está en equilibrio de Hardy-Weinberg. N=788
(CCR5) p = 0,906 ● CCR5 / CCR5 = p2 = 0,906 x 0,906 = 0,821 0,821 x 788 = 647
(∆32CCR5) q = 0,094 ● ∆32CCR5 / CCR5 = 2 x p x q = 2 x 0,906 x 0,094 = 0,170 0,170 x 788 = 134
● ∆32CCR5 / ∆32CCR5 = q2 = 0,094 x 0,094 = 0,009 0,009 x 788 = 7

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04/11/2021
3. Test de Chi cuadrado

Si quisiéramos saber si la población se encuentra en equilibrio o no tendríamos que contrastar lo que
esperamos (0’821, 0’170 y 0’009) bajo nuestra hipótesis con lo que observamos (números absolutos). Para transformar
las frecuencias relativas en números absolutos necesitamos conocer el número de individuos de la población (N=788) y
calculamos cuánto representan las frecuencias relativas en dicha población. En el caso de que la población estuviese en
equilibrio los valores esperados y observados deberían ser idénticos, o parecidos.
GENOTIPO NºPERSONAS Nº PERSONAS FRECUENCIA ALELO FRECUENCIA

ESPERADAS GENOTÍPICA ALÉLICA
A1A1: CCR5/CCR5 (homo) 647 647 0,821 - -
A1A2: CCR5/∆32CCR5 134 134 0,170 CCR5 0.906

(hetero)
A2A2: ∆32CCR5 / 7 7 0,009 Δ32CCR 0.094

∆32CCR5 (homo) 5
Total 788 788 1,0 - -
Grados de libertad = nº de genotipos – nº de

alelos
El test de la chi-cuadrado se emplea para testar
observados y esperados
RECUERDA. Los grados de libertad se refieren
a los parámetros debo de conocer para poder
calcular todos los parámetros esperados.
Resultado: a partir de una probabilidad de
0.05 descartamos la hipótesis, es decir, que
para un grado de libertad, nuestro valor debe
ser menor a 3,84 para poder afirmar que la
población está en equilibrio de H-W y que por
ello se pudo calcular las frecuencias
genotípicas a partir de las alélicas.
4. Ley de Hardy-Weinberg en loci multialélicos
Observados A1A1 A1A2 A1A3 A2A2 A2A3 A3A3 ESPERADOS

A1A1 = p2
A2A2 = q2
A3A3 = r2
A1A2 = 2pq
A1A3 = 2pr
A2A3 = 2qr
g.l. = 3 = 6 genotipos - 3 alelos
En este caso llamamos a las frecuencias alélicas p, q, r. Tenemos las frecuencias alélicas y quiero saber si la
población está en equilibrio. Para calcular los genotipos esperados debemos saber que cada vez que sea heterocigótico
será 2 veces la frecuencia de los dos alelos implicados y cuando sean homocigóticos será el alelo implicado elevado al
cuadrado. No se elevaría al cubo porque cada individuo presenta dos alelos. Este es el modo para calcular las
frecuencias genotípicas a partir de las alélicas y viceversa, testando si está en equilibrio de Hardy-Weinberg.
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04/11/2021
5. Ley de Hardy-Weinberg en enfermedades autosómicas recesivas (AR)

CLASES GENOTÍPICAS: AAxAa aa
↓ ↓
CLASES FENOTÍPICAS: A_ (individuos sanos) aa (individuos enfermos)
Si la población está en equilibrio de Hardy-Weinberg:
PROBLEMA I.A La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad autosómica recesiva. En Finlandia 1 de cada 4500 individuos
padece de esta enfermedad. ¿Podría decir cuál es la frecuencia del alelo en dicha población? ¿Y la frecuencia de portadores?
Los individuos normales tienen dos genotipos (p2 + 2pq). Pero, los homocigotos recesivos que es el fenotipo enfermo
(PKU), solo tiene un genotipo posible.
Con el valor de q (0,015) podemos calcular p: p = 1-q = 1-0,015 = 0,985. Por tanto, la frecuencia del alelo q es
de 0,015 y el de p es 0,985 (aprox. el 3% de la población será portadora de un alelo).
RECUERDA. No sólo es un alelo el que genera la enfermedad, pueden haber muchos.
PROBLEMA I.B. Calcular la probabilidad de una pareja que tiene familiares afectados de la enfermedad.
En el caso de la mujer, su probabilidad es ser portadora o no portadora siendo ella sana. Además no tiene familiares
afectados por la enfermedad, pero que por pertenecer a la población finlandesa podría ser portadora del alelo (3%),
aunque en su familia todavía no se haya manifestado. Si calculamos su probabilidad de ser portadora (frecuencia de
portadores = 2pq), estamos calculando la probabilidad dentro del grupo de los sanos (p2 + 2pq) y no dentro de la
población total, de manera que esa probabilidad habría que corregirla un poco más. Es decir, P= 2pq/(p2+2pq)
6. Ley de Hardy-Weinberg en enfermedades ligada al cromosoma X
RECUERDA. En el equilibrio de H-W, la frecuencia de Xd varones y mujeres es idéntica
N=1.000 f (Xd) = 80 /1.000 = 0,08

Varones daltónicos Xd=80 f (X) = 1- 80/1.000 = 0,92
El daltonismo puede venir provocado por un número elevado de alelos diferente, pero vamos a suponer que
reúne a todos esos alelos en una única clase alélica. Además, es recesivo, necesitamos dos alelos para que se transmita la
enfermedad, aunque en el caso de los varones, como solo tienen un cromosoma X basta con un solo alelo.
SEXO GENOTIPOS FENOTIPOS FRECUENCIA
X+ Visión normal 0,92

VARONES
Xd Daltonismo 0,08
X+/X+ Visión normal p2 =(0,92)2= 0,8464

(homocigotos)
Comisión 12
04/11/2021
X+/Xd Visión normal 2pq = 0,1472

MUJERES (heterocigotos)
X+/X? Visión normal (total) p2 + 2pq = 0,9936
Xd/Xd Daltonismo q2 =(0,08)2= 0,0064
a. Para calcular la frecuencia de las mujeres, tendríamos:

i. Visión normal homocigótica: X+ X+
ii. Visión normal heterocigótica: X+ Xd
iii. Entre todas las que tienen visión normal (total): X+ X?
iv. Daltónicas: Xd/Xd
¿La población está en equilibrio de Hardy-Weinberg?

1. Calculamos las frecuencias alélicas (las frecuencias de hombres y mujeres tienen que ser iguales)
2. Calculamos las frecuencias fenotípicas de la población (mujeres solo); si nos dan las personas que son
daltónicas, ya tendríamos la frecuencia del alelo afectado
3. Calcular la frecuencia del alelo normal
4. Calcular las frecuencias genotípicas de la población con p y q
Las tres clases genotípicas observadas serían las mujeres solamente ya que los hombre no pueden ser
heterocigotos, y por tanto, no se les contaría en las frecuencias genotípicas de la población.
EJEMPLOS:
1. Se analizaron un total de 361 individuos de la población canaria para el grupo sanguíneo MN. De ellos 305 fueron
M, 52 eran MN y 4 eran N. Determina si la población se encuentra en equilibrio de H-W.
2. La hemoglobina anormal, que produce anemia falciforme está

determinada por el alelo recesivo HbS, siendo el alelo normal HbA.
Suponiendo que la población humana está en equilibrio. Los
individuos afectados de anemia aparecen con una frecuencia de 4
cada 100. Diga cuál es la proporción entre los sanos de individuos
portadores de la enfermedad.
Comisión 13
05/11/2021
-REPASO DE CONCEPTOS Y DUDAS

PROBLEMA. Se analizaron un total de 361 individuos de la población canaria para el grupo sanguíneo NN. De ellos
305 eran grupo MM, 52 MN y 4 NN. Determina si la población se encuentra en equilibrio de Hardy-Weinberg.
(1) Cálculo de las frecuencias alélicas

(a) Alelo M: (52 + 305*2) / 361*2 = 0,917
- Multiplicamos por dos porque es el nº de alelos
por individuo
(2) Comprobación: N= 60 (52 +4*2)/ 361*2 = 0, 083
(3) Cálculo de las frecuencias relativas
(a) MM = p2 = 0,84
(b) MN 2pq= 2*0.917* 0.083 =0.152
(c) NN = q2= 0,007
(4) Calcular los individuos esperados
(a) Total individuos * frecuencia en cada
caso.
(5) Chi cuadrado: suma de (observados-esperados)2/
esperados en cada caso.
- No se puede realizar el test con frecuencias
relativas, sino con frecuencias absolutas.
(6) Nuestra población está en equilibrio de HW
RECUERDA: para buscar en las tablas de Chi cuadrado,

primero nos preguntamos cuántos grados de libertad.
Truco del almendruco: cuando la población está en eq de

HW => nº de clases genotípicas - nº de alelos = 3-2=1 RESUMEN: las probabilidades que aparecen en la tabla
(1) Buscamos el dato en la tabla. Los datos de esta de la X2 son probabilidades de error por azar, por lo que
tabla nos indican las probabilidades de que el cuanto mayor sea la probabilidad de error por azar,
resultado se desvíe del nº de esperados al azar menor será la probabilidad de error porque nuestra
(2) Vemos por ejemplo, el 1.01, y la miramos en la fila hipótesis sea incorrecta. Por lo tanto: probabilidad de
de 1 grado de libertad que está entre la que la hipótesis sea errónea= 1 - probabilidad de error
probabilidad de 30% y 50%, y entre los valores por azar.
0,46-1,07.
Tema 5.2. FACTORES QUE ALTERAN EL EQUILIBRIO DE HARDY-WEINBERG

1. EMPAREJAMIENTOS NO AL AZAR
1.1. Emparejamientos dirigidos positivos (homogamia)
Los individuos que tienen características “fenotípicas” similares tienden a cruzarse con una frecuencia mayor
que por azar (atracción de similares/fenotípica; relacionado con aspectos culturales y religiosos, preferencias, etc). Esto
se conoce como atracción fenotípica.
1.2. Emparejamientos dirigidos negativos (heterogamia)

Los individuos con características fenotípicas diferentes tienden a cruzarse con una frecuencia mayor que por
azar (repulsión de similares/fenotípica). Se da entre poblaciones, razas, culturas y religiones diferentes.
1.3. Consanguinidad y endogamia

Endogamia: la atracción no es fenotípica, hablamos de una atracción genotípica, para resaltar que los
individuos con genotipos similares se cruzan entre ellos. Es un emparejamiento entre individuos emparentados.
1.4. Consecuencias
Homo y endogamia: ↓ la frecuencia de heterocigotos Heterogamia: ↑ la frecuencia de heterocigotos
↑ la frecuencia de homocigotos ↓ la frecuencia de homocigotos
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Comisión 13
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1.5. Ejemplo de factores que alteran el equilibrio de Hardy-Weinberg
Suponga f(A1)=0’6; f(A2)=0’4 en H-W y se autocruzan (endogamia). A1A1=0’36; A1A2=0’48; A2A2=0’16
Emparejamiento dirigido positivo (caso extremo)
GENOTIPOS ESPERADOS EN LA DESCENDENCIA

EMPAREJAMIENTOS
A1A1 A1A2 A2A2
A1A1 (0.36) 0.36 - -
A1A2 (0.48) 0.12 0.24 0.12
A2A2 (0.16) - - 0.16
TOTAL 0.48 0.24 0.28
Conclusiones:
- Endogamia máxima
- La frecuencia de los homocigotos (A1A1 y A2A2) ha aumentado
- La frecuencia de los heterocigotos (A1A2) ha disminuido
RESUMEN: La frecuencia de los homocigotos ha aumentado a expensas de los heterocigóticos (si esto perdura a lo largo
de las generaciones, irán dejando de existir los heterocigotos y los homocigotos aumentan hasta llegar a su frecuencia
alélica)
¿Cómo calcular las frecuencias alélicas a partir de las frecuencias genotípicas?

- Frecuencia de A1 [A1A1 + (A1A2/2)] = 0.36 + (0.48/2) = 0’6 - 0,48 + 0,24/2 = 0,6
- Frecuencia de A2 [A2A2 +(A1A2/2)] = 0.16 + (0,48/2) = 0,4 - 0,28 + 0,24/2 = 0,4
SE MODIFICAN LAS FRECUENCIAS GENOTÍPICAS, NO LAS ALÉLICAS
- En homogamia o endogamia: los heterocigóticos acabarían siendo 0, existiendo solamente individuos

homocigóticos
- En heterogamia: los heterocigóticos aumentarían al inicio y se mantendrían constantes, pero la diferencia con
este caso es que los individuos homocigóticos no desaparecen, solamente disminuye inicialmente su número
pero luego se mantienen constantes, debido a que si incrementan los heterocigóticos en la población, los
homocigóticos no desaparecen. De hecho, ¼ de los descendientes con padres heterocigotos serán homo.
(1) Homogamia/endogamia (2) Heterogamia
En realidad, solo una fracción (F) de la población sufre endogamia. Normalmente los cruces son heterogámicos,
sólo existe una pequeña proporción de cruces endogámicos.
Cuando existe endogamia los individuos endogámicos tienen alelos idénticos por descendencia. Hay dos tipos de alelos
idénticos:
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Comisión 13
05/11/2021
Por descendencia (IBD)

Individuo endogámico que tiene dos alelos idénticos
debido a la descendencia común de sus progenitores
(alelo procede de un mismo ancestro).
Mujer A1A3 se cruza con hombre A1A4 de la misma familia, cuya

hijo es un hombre A1A1 endogámico con 2 alelos idénticos a
causa de la descendencia
Por estado (IBS)

Alelos idénticos, pero no por descendencia, sino por azar.
Pueden venir de unos progenitores que no tienen ningún
tipo de lazo familiar.
EXAMEN. Coeficiente de endogamia (F): Mide la probabilidad de que un inidividuo presente dos alelos idénticos por
descendencia. Sólo una fracción (F) de la población sufre endogamia (por tanto, 1-F no sufriría endogamia).
A1A1=p2 + pqF A2A2 = q2 + pqF A1A2 = 2pq - 2pqF
Lo que ganan de pqF los A1A1 y A2A2 (homocigotos) es lo que pierden los heterocigóticos (disminuyen la
endogamia).
La barra negra representa el porcentaje de población que sufre
endogamia:
● En Japón 5%. P.e.:
○ Albinismo: podría ser un 3%. Si los analizamos, casi el 60%
de los albinos son resultado de cruces endogámicos
○ Microcefalia: 80% de ellos proceden de padres
familiarmente relacionados
● En Europa 2-3%: Ocurre lo mismo que en Japón pero con menos
frecuencia → Menos endogamia
○ La frecuencia del albinismo es baja en comparación
con Japón. Solo el 20% procede de una población
endogámica
Relación entre homocigotos recesivos en una población endogámica y homocigotos recesivos en una población
exogámica
ENDOGAMIA = 1 + pF / q
NO ENDOGAMIA= q2 + pq / q2
EJEMPLOS
F = 1/16 F (q) = 0,1 F(p) = 0,9 QF/Q = 1,56 F = 1/16 F (q) = 0,01 F(p) = 0,99 QF/Q = 7,19
El número de homocigotos si hubiera endogamia sería El número de homocigotos si hubiera endogamia sería
1.56 veces mayor que si no hubiera endogamia. 7,19 veces mayor que si no hubiera endogamia.
RECUERDA. Cuanto menor es q, mayor es la diferencia entre una población endogámica y no endogámica (↑
probabilidad de homocigosis en cruces endogámicos).
1.5.1. Diferencias entre homogamia y endogamia

- En la endogamia se afecta a todo el genoma porque los individuos relacionados comparten alelos para todo
el genoma. Genera depresión consanguínea.
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Comisión 13
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Consecuencias de la endogamia:
ENFERMEDADES EN LA POBLACIÓN DE LOS JUDÍOS ASHKENAZÍES
Tay Sachs Gaucher Mutación en BRCA1 y 20 enfermedades más

BRCA2 frecuentes
Población Global: 1/10 Incidencia de 1/10 Incidencia de 1/40 Incidencia de 1/5

millones de personas
portadoras
Judíos ashkenazíes: 1/27
personas
- En las atracciones fenotípicas (homogamia) se harán más homocigotos con aquel fenotipo por el que los
progenitores se emparejaron, pero no se afecta todo el genoma; sólo afectaría a aquellos genes similares.
1.5.2 Consecuencias de la endogamia

Cuando la frecuencia de un alelo recesivo es más baja en una población, la probabilidad de que el homocigoto
recesivo se genere en una población endogámica es muchísimo mayor. Imaginemos un alelo recesivo con una frecuencia
de 1/1000 en una población normal donde los cruzamientos son totalmente al azar la probabilidad de que un alelo
recesivo se junte con otro es el producto de sus frecuencias.
En una población endogámica la probabilidad de que un miembro de la familia tenga el alelo es 1/1000, pero si
uno de la familia lo tiene, la probabilidad de que su hermano lo tenga es de 1/2 y la probabilidad de que lo tenga su
primo es de 1/16… En este caso, la probabilidad de que esté el alelo es de 1/1000 x 1/2 si es su hermano, que es
muchísimo mayor que 1/1000 x 1/1000. Cuanto más baja sea la frecuencia más se notará esa diferencia.
CONCLUSIÓN. La probabilidad de generar individuos homocigóticos recesivos es mucho mayor en una

población endogámica que en una normal (cruzamientos al azar).
1.5.3 Depresión consanguínea, relación entre la endogamia y la eficacia biológica

En nuestro genoma existen múltiples alelos letales deletéreos. Desde el punto de vista genético, estos genes
son tanto aquellos que producen la muerte de un individuo como aquel que impide que el mismo llegue a su edad
reproductiva/se reproduzca. Estos individuos no pasan genes a su herencia.
- Cuando estos genes participan en homocigosis o cruces familiares de parientes cercanos (primos, hermanos,
etc), provocan que los individuos tengan menor eficacia biológica (menor capacidad de pasar sus genes a la
descendencia).
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Comisión 14
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2. ESTRATIFICACIÓN/ESTRUCTURA POBLACIONAL
En algunos casos una población aparentemente homogénea está constituida por varios subgrupos con una
relativa separación o diferencia genética (distintas frecuencias alélicas) entre ellos, siendo común que existan
cruces entre ellos.
ps y qs = frecuencias “p” y “q” en la subpoblación.
EJEMPLO. Grupo de individuos que se cruzan entre sí por motivos

culturales, religiosos… En esta población habría un alelo qs
(5%) y otro ps (95%), suponiendo que los individuos
representan el 10% de la población total:
(1) En población total se esperarían:
(2) Un 10% de la población son homocigotos recesivos, los cuales

al cruzarse entre sí su frecuencia corresponde con 0,05 al
cuadrado. Sin embargo observaríamos:
MUESTRA POBLACIÓN TOTAL

−3
(3) Se esperaría que 2, 5 𝑥 10 fueran homocigóticos
recesivos pero al cruzarse entre sí, habrían 10 veces más 5%= alelo “q” 99,5%= alelo p
homocigotos que los esperados (gran diferencia entre lo que 95%= alelo “p” 0,5%= alelo q
esperábamos y lo que observamos)
CONCLUSIÓN: La población no se encuentra en eq. de H-W.
El déficit de heterocigotos (no eq. de H‐W) puede indicar la presencia de una estructura o estratificación poblacional
(subdividida en subpoblaciones con diferencias alélicas entre lo observado y esperado); cuanto mayor sean las
diferencias entre las poblaciones, mayor defecto de heterocigotos.
3. MUTACIÓN
Modifica las frecuencias alélicas muy EJEMPLO. Alelo A1 sufre mutación (frecuencia disminuye) y
lentamente (detectable a lo largo de miles de pasa a ser el alelo A2 (frecuencia aumenta)
generaciones, ya que presentamos sistemas de
reparación del ADN)
En enfermedades autosómicas recesivas hay Tasa de mutación que tenemos: µ = 1*10-5
Esta mutación cambiaría la frecuencia de los alelos ligeramente
escaso efecto frente al que presenta el
aumentando un poco la de A2, no obstante apenas ha habido
emparejamiento de heterocigóticos (¼ de la cambio.
descendencia será homocigótica recesiva).
4. SELECCIÓN Y EFICACIA BIOLÓGICA

EFICACIA BIOLÓGICA (fitness, w): nº de descendientes de
personas afectadas que alcanzan la edad reproductiva y dejan Comprendida entre
descendencia. Capacidad de un genotipo para dejar 0(mín) - 1 (máx).
descendientes (transmitir sus genes).
Comprendido entre 0-1

s = 1-w
COEFICIENTE DE SELECCIÓN (s): medida de la pérdida de la Si w = 1 → eficacia biológica máxima
eficacia biológica Si w = 0 → alelo letal. Los afectados no alcanzan la
edad reproductiva y no se transmite.
4.1. Selección en enfermedades autosómicas recesivas (AR)

Sólo una pequeña proporción de los alelos recesivos están presentes en homocigotos y, por tanto, expuestos a las
fuerzas de selección.
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Si la frecuencia (q) de, por ejemplo, la ceguera congénita

es 0.3, la frecuencia genotípica de ser homocigoto sería de
1/11 (q2) y la frecuencia de ser portador sería 1/2.4
Al disminuir la frecuencia alélica, aumentan los

portadores con respecto a enfermos. Los elimina la
selección (homocigóticos recesivos), pero aumentan los
heterocigóticos (no cambia la frecuencia del alelo).
Ineficacia de las medidas eugenésicas tomadas en EEUU a

principios del siglo pasado por actuar solo en
homocigóticos (no se pueden detectar los heterocigóticos
porque la mayoría de los alelos recesivos se esconden
entre estos organismos).
4.2. Selección en enfermedades autosómicas dominantes (AD)

Actualmente la Medicina permite que individuos con
TEORÍA DEL EQUILIBRIO ENTRE enfermedades autosómicas dominantes tengan
SELECCIÓN-MUTACIÓN: estos alelos que determinan los descendencia (por curación/alivio de la enfermedad), lo
trastornos están en eq. ya que una parte de ellos que se que aumenta la frecuencia de los alelos porque no son
ganan por mutación se eliminan por selección. eliminados por selección (se produce un desequilibrio).
S (lo que desaparece por selección) = disminuye
Un alelo dominante genéticamente letal, si tiene µ (lo que aparece por mutación) = se mantiene
penetrancia completa, estará expuesto a la selección en q = aumenta
heterocigotos, la cual los elimina (no dejarán
descendencia; el alelo no se hereda).
Por tanto, la aparición de estos se debe a mutaciones de

“novo”, no heredadas. Se sabe porque no hay agregación
familiar (no hay casos en la familia).
5. DERIVA GENÉTICA
Cambios aleatorios en las frecuencias alélicas de una
población producidas de generación en generación. Esto se
produce por error de muestreo. La deriva es la principal fuerza generadora de
diferencias entre poblaciones, así como de la
Los cambios serán inversamente proporcionales al tamaño evolución y la especiación. Esto provocará que cada
de las poblaciones. Es decir, el efecto es muchísimo mayor población tenga una seña genética determinada y
cuando el tamaño de la población es más pequeño diferente de otras poblaciones
EJEMPLO. 1ª Generación: Alelo rojo (50%)y azul (50%) para

N=100. Ya hay gente en este punto que no transmite
descendencia a la siguiente generación (debido a la
edad por ejemplo).
2ª Generación: Los que sí lo hacen son una serie de
alelos aleatorios, donde no se transmiten los alelos en
proporciones iguales a la 1ª generación (rojo→ 6/20
en vez de 10/20)
Tras cinco generaciones, desaparece el alelo rojo y se

fija el alelo azul.
Con el alelo 1 fijado -> 3 poblaciones, con el alelo 1
eliminado -> 1 población.
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09/11/2021
SIMULACIÓN EFECTO DERIVA GENÉTICA: https://www.radford.edu/~rsheehy/Gen_flash/popgen/
Vemos en este caso concreto como de las 5 poblaciones

que tenemos en el gráfico vemos:
- Pob 2 y 4: ha pasado a tener una frecuencia alélica
de 0 (debido a que su gráfica fue en pendiente
hacia abajo)
- Pob 1, 3 y 5: la gráfica ha ido ascendiendo hasta
llegar a un tope, lo que nos da a entender que en
esas poblaciones los alelos se han fijado
Si disminuimos la población a la mitad, podemos ver

como esas fijaciones mencionadas se realizan mucho
antes. Vemos en este ejemplo:
- Pob 3, 4 y 5: su fijación del alelo se ha realizado
completamente puesto que vemos la gráfica arriba
del todo creando una meseta
- Pob 1 y 2: en estos casos la frecuencia alélica se ha
reducido a cero
EFECTO FUNDADOR:
Un grupo reducido de individuos conforman una nueva población, y
por tanto presentan frecuencias alélicas que no representan las de la
población original. Reducción de la variación genética original.
Los alelos de baja frecuencia aumentan su frecuencia en la nueva

población.
Ejemplos:
FORMAS ● Amish: 200 personas del norte de Europa. Uno de ellos tenía
una alelo recesivo de la enfermedad Ellis‐Van Creveld (baja
ESPECIALES estatura y polidactilia), muy común en esta población
DE DERIVA actualmente.
● Británicos en Tristan da Cunha: uno de ellos presentaba
retinitis pigmentosa (frecuencia en esta población x10).
● Corea de Huntington en Lago Maracaibo (1 de cada 10): en
población mundial 30‐70/millón de personas
● Grupo sanguíneo “0” en indios de América del Sur y Central
(70‐90%): individuos que provenían de Asia conquistaron esta
zona (la mayoría era de grupo O)
CUELLO DE BOTELLA
Un evento (accidente geológico, desastre natural) reduce de forma no
selectiva la población.
Consecuencias: pérdida de alelos y sobre-representación de otros,

pérdida de variabilidad, etc.
Ejemplo (único en humanos):

● Volcán Tabor en Indonesia, eliminó al 60% de la población
humana por las cenizas
Ejemplo en especies animales y vegetales (más común):
● Volcán de la Palma
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6. MIGRACIÓN
Puede modificar las frecuencias alélicas mediante la transferencia
de alelos de una población a otra (flujo génico).
p1 - p0: incremento de la frecuencia alélica
El efecto de la migración cambia en función de: ● Generación 0: población inicial (p0, q0)
● Pd y Qd: frecuencia alélicas de la
1. Proporción de migrantes por generación (tasa de migración):
población inicial que actúa como
cuanto mayor sea, mayor será el cambio de las frecuencias donadora
alélicas ● m: proporción de migrantes que pasan de
2. Diferencias en las frecuencias alélicas entre población la donadora a la receptora
donadora y receptora ● 1-m: individuos policlonales que no han
migrado de la población inicial
Esto ha permitido saber qué % de la población canaria procede de ● p1, q1: frecuencias alélicas de la
Bereberes (10-15%), cuál de Europa y cuál de África (5%). generación siguiente
Recordamos que la herencia mitocondrial es exclusiva de las
mujeres, motivo por el cual se ha mantenido tan alto el porcentaje de La población receptora (generación 1), tras la
bereberes, ya que cuando se colonizaron las islas los hombres se donación, tendrá unos alelos determinados.
cruzaban con las mujeres de la isla.
OTRAS CARACTERÍSTICAS
- El efecto de la migración es mayor cuando

la diferencia entre alelos es mayor. Por
tanto sólo sirve para aquellos genes que
inicialmente ya son distintos.
- Si mediante esas migraciones se realizan

múltiples cruzamientos a lo largo de la
historia, al final después de unos años
determinados los alelos se van a
homogeneizar (mismas frecuencias de CCR5 delta-32: mutación de deleción relacionada con el VIH
población donadora y receptora) La frecuencia de dicha mutación disminuye, viendo como en África, a pesar
de que la incidencia del VIH es alta, la variante está prácticamente ausente
Tema 6.1: Diseño de estudios genéticos. Desequilibrio en el ligamiento

1. INTRODUCCIÓN
3ª LEY DE MENDEL: LOS ALELOS EN LOCI DE DIFERENTES CROMOSOMAS SE DISTRIBUYEN DE FORMA INDEPENDIENTE
Genes independientes:
- Genes (locis) localizados en cromosomas diferentes
- Distancia genética grande → comportamiento independiente
- Cromosoma materno / Cromosoma paterno
- La 3ª ley de Mendel hace referencia al cruzamiento de dihíbridos: los
cromosomas largos (A1 y T) llevan el gen de la anemia falciforme y los
cortos (N y F2) el gen de la fibrosis quística
Teóricamente, los cromosomas se disponen en la placa metafásica de la meiosis y
los cromosomas homólogos se separan a cada lado de la célula (final meiosis I). A
partir de ahí ocurre la meiosis II donde se producen los siguientes genotipos:
2AN, 2TF, 2AF, 2TN (proporción ¼ de cada genotipo con igual frecuencia).
Mendel hizo la experimentación con 7 genes que son independientes
(curiosamente los genes del guisante son 7).
1
Precursor de la anemia falciforme
2
Precursor de la fibrosis quística
1
Comisión 15
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2. SEGREGACIÓN MEIÓTICA LOCI LIGADOS (no independientes)

Genes: A-T hemoglobina / F-N fibrosis quística
Suponemos un individuo heterocigótico (AF; TN)
1. Se duplica el material hereditario.
2. Los cromosomas homólogos se segregan (uno
a cada cél).
3. En meiosis II da lugar cada uno de ellos a dos
cromosomas idénticos (2 AF y 2 TN;
proporción ½ cada uno, ambos parentales3 e
idénticos a los del individuo heterocigótico).
A. SI SE PRODUCEN ENTRECRUZAMIENTO EN MEIOSIS I ENTRE AMBOS GENES: LOS ALELOS EN LOCI DE UN

MISMO CROMOSOMA SE DISTRIBUYEN INDEPENDIENTEMENTE SI SE PRODUCE AL MENOS UN
ENTRECRUZAMIENTO ENTRE ELLOS (QUIASMA), PERO NO SIEMPRE JUSTO ENTRE LOS DOS GENES.
Hay que tener en cuenta el fenómeno de quiasma, que es un mecanismo de
entrecruzamiento muy común (en todas las meiosis ocurre al menos un quiasma
o una recombinación) para favorecer la correcta segregación de los cromosomas.
Uno de ellos va a ocurrir justo en medio, donde está la X.
Bárbara McClinton
Los quiasmas representan rotura y recombinación. Las dos cromátidas que
participan se tocan y se recombinan (crossing over), formando los cromosomas
que se observan en la ilustración cuando acaba la meiosis I. Estos cromosomas
tienen una parte del cromosoma paterno y otra del materno, y en la división
meiótica II tendríamos por tanto: 2 gametos parentales (¼) y 2 recombinantes4 Las 2 cromátidas que participan en el
(¼). De este mecanismo salen combinaciones genotípicas que no serían posibles quiasma generan una nueva cromátida
sin la formación de quiasmas.
Con lo cual, al tener solo gametos parentales en parte de los resultados de las divisiones, y en otras la mitad de
parentales y la mitad de recombinantes, en el conjunto total de las meiosis, habrá mayoritariamente gametos
parentales, y unos pocos serán recombinantes. Por tanto, la 3ª ley de Mendel es correcta solamente para sus genes
(guisantes), puesto que son independientes (no se da el fenómeno de quiasma); frecuencia de gametos parentales =
frecuencia de gametos recombinantes.
Dos genes segregan la mitad parental y la mitad Dos genes segregan de forma que los recombinantes son
recombinante → en cromosomas independientes menos frecuentes que los parentales → en mismos
cromosomas (genes ligados).
3. LIGAMIENTO
Tendencia de alelos en loci próximos de un mismo
cromosoma a transmitirse juntos, como si constituyeran
una unidad, durante la meiosis. El análisis de ligamiento
depende de la determinación de la frecuencia de
recombinación, como medida de la proximidad
(distancia genética) de dos loci en un cromosoma5:
- Si en una segregación de los individuos aparece
un 13%, la distancia alélica es 0,13 centimorgans
(cM): cromosomas ligados.
- Si en una segregación de los individuos aparece
un 50%, la distancia alélica es 0,5 centimorgans6
(cM): cromosomas independientes.
3
No se han recombinado
4
Aparece una nueva combinación alélica
5
Lo esencial es que cuanto más cerca estén dos loci menor es la frecuencia de recombinación y menos genotipos recombinantes
se observan en la descendencia.
6
A partir de este valor ya se puede considerar como cromosomas independientes
2
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3.1 DESEQUILIBRIO EN EL LIGAMIENTO

Se trata de aplicar el equilibrio de Hardy-Weinberg a dos o más genes ¿Cuántos gametos distintos pueden
simultáneamente existir en la población?
- Locus 1 (alelos A y a con frecuencias alélicas p y q en la población) 4 gametos: AB, Ab, aB y ab
- Locus 2 (alelos B y b con frecuencias alélicas s y t en la población) AB Ab aB ab
gAB gAb gaB gab
CROMOSOMAS O LOCI INDEPENDIENTES
- Cada locus por separado (probabilidad de recombinación del p*s p*t q*s q*t
50%) Multiplicación de las frecuencias de los alelos del
- Frecuencias gaméticas con dos posibles soluciones: genotipo para obtener la frecuencia del gameto
● Si el D = 0, está en equilibrio de H-W. Es decir, los genes son
independientes.
● Si D ≠ 0, están en desequilibrio y hay genes más abundantes
que otros. AB y ab; Ab-aB → son complementarios
CROMOSOMAS O LOCI DEPENDIENTES

- En este caso suponemos que están en un mismo cromosoma (hay
más frecuencia de unos gametos que de otros porque puede o no
haber recombinación)
- Influencia en la enfermedad (por la recombinación)
- Tenemos unos individuos heterocigóticos. Suponiendo que no hay
entrecruzamiento estos serían AB y ab
- No obstante, puede ocurrir que sí haya entrecruzamiento,
provocando que se dé AB, ab, Ab y aB
Resultados:
● Desequilibrio positivo (D>0): los gametos más abundantes son
gAB y gab7
● Desequilibrio negativo (D<0): los gametos más abundantes son
gAb y gaB
● No hay desequilibrio (D=0): las frecuencias de los gametos son
las esperadas
El signo > y < indica si los gametos que yo consideré en la primera
parte de la ecuación están en exceso (>) o en defecto (<); pero los
valores son los mismos.
RECUERDA. Uno de estos genes podría provocar una enfermedad y
otro podría ser un marcador genético (ligado muchas veces a la
enfermedad).
7
Los alelos AB y ab van casi siempre juntos.
3
Comisión 16
16/11/2021
(CONTINUACIÓN TEMA 6.1.)
FRECUENCIAS GAMÉTICAS Y ALÉLICAS
POBLACIÓN 1 POBLACIÓN 2
Importante: aunque las frecuencias alélicas son iguales en ambas poblaciones, las frecuencias gaméticas no coinciden
(desequilibrio gamético).
3. 2 CÁLCULO DEL DESEQUILIBRIO Y COEFICIENTE DE CORRELACIÓN
Como hay desequilibrio, calculamos D= gAB*gab-gAb*gaB
- En población 1: D= 0
- En población 2: D= -0’04 < 0 . Esto significa que los gametos que están en el segundo término (gAb y gaB) de la
ecuación están en mayor frecuencia que los del primer término (gAB y gab), según el equilibrio de H-W. Esto es
importante en medicina para averiguar genes asociados a enfermedades o efectos tóxicos de un medicamento. Con
una mayor frecuencia cuando un cromosoma lleva el alelo “A” también va acompañado con una alta frecuencia de b,
y cuando va el “a” normalmente va también B. La recombinación entre estas dos locis no es suficientemente grande
como para nosotros detectar que los genes estén muy próximos, en el caso de que estuviesen muy alejadas, la
recombinación a lo largo de las generaciones habría eliminado la asociación.
EJEMPLO. Si sabemos que se heredan juntos, al analizar el SNP (marcador genético)
A: Asociado a una enfermedad sabremos si el individuo tendrá la enfermedad o si sufrirá toxicidad debido a
b: variante genética (SNP) algún fármaco.
PROBLEMA. Los dos genes en principio están en el mismo cromosoma, y

Haplotipo: conjunto de variantes para distintos loci en queremos saber si hay desequilibrio en el ligamiento
una misma molécula de ADN, es decir, es un genotipo (asociación entre los individuos) en la población canaria.
multilocus de un gameto o cromosoma. HAPLOTIPO SÍMBOLO FREC. GAMÉTICAS
Estimando el desequilibrio a partir de la frecuencia de
TA gTA 0,6
haplotipos…
EJEMPLO: TG gTG 0,1
- SNP1: locus 1: T/C CA gCA 0,2
- SNP2: locus 2: A/G CG gCG 0,1
CONCLUSIÓN: D=gTA*gCG-gTG*gCA
El cálculo del coeficiente de correlación… ↓
D = 0,6 x 0,1 - 0,1 x 0,2
Si la población estuviese en equilibrio, el desequilibrio será
0; aunque si hay cierta asociación el desequilibrio será
Hay cierta correlación alélica entre TA y CG positivo (T con A o C con G) o negativo (T con G y C con A).
(desequilibrio positivo). A partir de las frecuencias gaméticas calculamos las alélicas
El signo del desequilibrio y de la correlación coinciden (ej. Frecuencia alélica del alelo A: 0,6 + 0,2 = 0,8)
RESUMEN
1. Si D es positivo (D > 0) - Los alelos A y B (a y b) van juntos más frecuentemente que lo

Los gametos de la primera parte de la esperado por azar, esto es que lo esperado por sus frecuencias en la
primera parte de la ecuación están en exceso población.
- La correlación de ambas combinaciones de alelos es positiva.
2. Si D es negativo (D < 0). - Los alelos A y b (a y B) van juntos más frecuentemente que lo
1
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Los gametos de la primera parte de la esperado por azar, esto es que lo esperado por sus frecuencias en la
primera parte de la ecuación están en población.
defecto - La correlación de ambas combinaciones de alelos es positiva
3. Si D = 0 - Las frecuencias de los gametos son las esperadas dada las
No hay desequilibrio frecuencias de los alelos que lo constituyen
Tema 6.2. Diseño de estudios genéticos. Asociación con enfermedad

1. INTRODUCCIÓN A LOS ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN
EJEMPLO. Enfermedad por SARS-CoV-2 (COVID-19)
- El SARS-CoV-2, causante de la enfermedad COVID-19, ha infectado 50 millones de personas y es responsable de la
muerte de al menos 1,26 millones de personas.
- No todas las personas expuestas al virus se infectan.
- Existe una gran variabilidad de fenotipos (maneras de manifestar la enfermedad), pese a estar expuestos a la
misma cepa: desde asintomáticos hasta casos muy graves donde se produce el fallecimiento
- Podrían existir factores genéticos relacionados con la susceptibilidad, manifestación y gravedad de la COVID-19
1.1. IMPORTANCIA DE LA IDENTIFICACIÓN DE GENES DE SUSCEPTIBILIDAD

1. Mejorar la prevención, diagnóstico y pronóstico de los pacientes
2. Proporciona nuevas perspectivas de la patogénesis de la enfermedad
3. Mejora la capacidad de identificar otros factores de riesgo (nuevos genes de susceptibilidad y factores
ambientales).
4. Permite identificar dianas terapéuticas potenciales: medicina personalizada o de precisión*
*Al ser diferentes y la mayoría de susceptibilidades o fenotipos no son debidos a únicos genes, sino que se trata
de la interacción de un conjunto grande de genes o incluso su interacción con el ambiente, podríamos llevar estos
conocimientos a la creación de medicinas personalizadas o de precisión hacia los pacientes.
1.2. UN PRIMER PASO. DETERMINAR LA HEREDABILIDAD DE LA SUSCEPTIBILIDAD Y

GRAVEDAD DE LA COVID-19
1. Determinar la heredabilidad de la susceptibilidad y gravedad de la
COVID-19
- Asumimos la existencia de factores genéticos determinantes de la
susceptibilidad y la gravedad de la enfermedad.
- EXPERIMENTO. Ánalisis de 2633 gemelos y mellizos del mismo sexo,
adultos del estudio TwinsUK. Se les dio una App y tenían que registrar
una serie de síntomas que padecían recientemente. Estos síntomas eran
los que aparecen en la imagen de la derecha
- Comparativa concordancia síntomas monocigóticos (gemelos) y
dicigóticos (mellizos) con y sin exclusión de pares de convivientes
- Concordancia en monocigóticos > dicigóticos
- A partir de la combinación de las variables en la población, se podía
predecir si la persona había padecido COVID o no
- Susceptibilidad a ser infectado con una heredabilidad del 50%
2
𝐻 = 2 𝑥 (𝐶𝑀𝐶 − 𝐶𝐷𝐶)
2
𝐻 = 50% (95% IC: 29-70%)
2
Comisión 16
16/11/2021
2. ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN (GEN-ENFERMEDAD)

Se realizan una vez sabemos que el Lo que se analiza principalmente son los polimorfismos de un solo
estudio presenta una heredabilidad nucleótido (SNPs). Así pues, es posible que veamos la co-ocurrencia de un
alta. Consisten en determinar el SNP con una enfermedad, lo cual quiere decir que está asociada (es decir, en
grado de co-ocurrencia de un desequilibrio en el ligamiento), no que sea causante de la enfermedad.
alelo concreto y una enfermedad
presente en el individuo. Se toma una muestra amplia de dos poblaciones distintas, en la que una de
ellas es la población de enfermos. Siempre se usa una población control y otra
de casos de enfermos. El alelo de riesgo (A) será mucho más frecuente en
individuos enfermos (casos) que en individuos sin enfermedad (controles). De
esta manera, el alelo A es más frecuente en individuos que presentan la
enfermedad que en la población control o de individuos sanos (por lo que
puede ser el alelo de riesgo).
2.1 APROXIMACIONES EN LOS ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN

CON HIPÓTESIS PREVIA - Limitado
Estudio de genes candidatos: SARS-CoV-2 penetra en la
célula gracias a los receptores ACE21 y TMPRSS2, con lo
cual son genes candidatos porque sus variantes pueden
provocar que el virus entre o no. Así, podemos hacer el
estudio de SNPs que tenga relación con estos dos genes y
compararlos con la población de sanos y enfermos.
Esta forma es un poco limitante, porque en ocasiones las
enfermedades no son monogénicas, sino que son
causadas por la interacción de mutaciones en diferentes
genes, por lo que no podríamos centrarnos únicamente
en una parte del genoma.
SIN HIPÓTESIS PREVIA

Estudio de asociación genómico (Genome-wide
association study, GWAS): mucho más ambicioso.
2.2 IDENTIFICACIÓN DE SNPs QUE CUBRAN EL GENOMA: PROYECTO 1000

GENOMAS
- Objetivo: genotipar individuos de poblaciones
distintas
- 2.504 individuos de 26 poblaciones distintas:
Europa, África, Sur de Asia, Este de Asia y
Latinoamérica.
- Se realiza en distintas poblaciones de distintos
continentes porque las poblaciones que comparten
las mismas frecuencias alélicas pueden presentar
desequilibrios en el ligamiento
- Identificaron 84,7 millones de variantes en el
genoma (99,9% SNPs). Pero, ¿cómo analizamos en
miles de individuos tantas variantes? La
metodología actual nos permite analizar
simultáneamente de cientos de miles a pocos
millones, es decir, genotipar u obtener la secuencia
de 1000 genomas diferentes, de diferentes
individuos en diferentes poblaciones
1
Enzima conversora de angiotensina 2
3
Comisión 17
18/11/2021
(CONTINUACIÓN TEMA 6.2.)

2. DEFINICIÓN DE HAPLOTIPO
Haplotipo: conjunto de variantes para distintos loci EJEMPLO:

en una misma molécula de ADN, es decir, es un - SNP1: locus 1: T/C
genotipo multilocus de un gameto o cromosoma. - SNP2: locus 2: A/G
Estimando el desequilibrio a partir de la frecuencia de
haplotipos…
2.1 IDENTIFICACIÓN DE SNPS QUE CUBREN EL GENOMA: PROYECTO DE

LOS 1000 GENOMAS
- 2.504 individuos de 26 poblaciones distintas:
Europa, África, Sur de Asia, Este de Asia y
Latinoamérica.
- Se realiza en distintas poblaciones de distintos
continentes porque las poblaciones que comparten
las mismas frecuencias alélicas pueden presentar
desequilibrios en el ligamiento
- Identifican 84,7 millones de variantes en el
genoma (99,9% SNPs). Pero, ¿cómo analizamos
en miles de individuos tantas variantes? La
metodología actual nos permite analizar
simultáneamente de cientos de miles a pocos
millones, es decir, genotipar u obtener la secuencia
de 1000 genomas diferentes, de diferentes
individuos en diferentes poblaciones.
2.2 SELECCIÓN DE MARCADORES DE ESTUDIO

La genética nos ayuda y nos permite analizar la totalidad de esas variantes, las cuales no todas estarán en todas las
poblaciones. ¿Cómo podemos estudiar tantas variantes en tantas personas diferentes?
EJEMPLO: La imagen se corresponde con una región de ADN, con un gen.
- Región promotora o flanqueante
- Exones (fragmentos que codifican las proteínas) interrumpidas por intrones (entre las cajas).
- Región no promotora
De todas las variantes representadas se analizarían principalmente aquellas encontradas en los exones (+38Ser/Arg y
+7178 Pro/Ala), porque son las partes que codifican la proteína y de ellos depende que salga funcional o no. Sin
embargo, esas regiones no son las únicas importantes. Hay que analizar también…:
- Regiones intrónicas, ya que contienen las secuencias específicas y exactas para que se produzca el fenómeno de
splicing (corte y empalme). Una alteración de esa frecuencia haría que no se produjera un splicing correcto y la
proteína final sería anormal, no funcionante.
- Regiones flanqueantes, ya que si varían lo que ocurrirá es que la proteína se expresa en mayor o menor
cantidad o se deja de expresar; además, son zonas en las que se van a expresar también otras proteínas. Los
microARN actúan preferentemente en las regiones 3’ y también regulan la función de los ARNm
1
Comisión 17
18/11/2021
HAPLOTIPO. Combinación de variantes para distintos loci en una misma molécula de ADN. Genotipo multilocus de
un gameto o cromosoma.
Haplotipos posibles 27 = 128 combinaciones diferentes
3.1. SELECCIÓN DE MARCADORES DE ESTUDIO (DESEQUILIBRIO EN EL LIGAMIENTO): tagSNPs
¿Podemos reducir el número de SNPs que debemos analizar en este gen? Sí, teniendo en cuenta el desequilibrio de
ligamiento de los tagSNPs
EJEMPLO.
-438A: En la población canaria, después de haber analizado múltiples genomas, encontramos que solo hay 5 haplotipos,
pero resulta que no están todas las combinaciones. En la primera fila, solamente se presenta en el segundo lugar +38Ser.
Se debe a que existe un fuerte desequilibrio en el ligamiento entre esas dos posiciones y a la proximidad de
ambos loci
- Posición : Lo mismo ocurre en otras posiciones, la T y la G solo aparecen en el haplotipo V.
¿Tenemos que analizar las 7 posiciones en la población canaria?
No, porque sabemos que si empieza por un -438A, sabemos que lo que va después va una serina. Sabiendo esto, si
empieza por 438G, analizaremos la segunda columna mirando si tienen Ser o Arg (también se podía haber analizado
Pro y 12491C). Si analizo la posición 2642 T y 5795 G y nos da este combinación sabemos que es el V haplotipo
Si por otro lado analizamos el último elemento del haplotipo IV (una inserción), vemos que es +16435CC, y salta a la
vista que es única para el haplotipo que estamos observando, por tanto si apreciamos está combinación en esa posición
podemos saber ya en el resto de posiciones.
El SNP -438A solo puede ser del haplotipo I y sus otras variantes tienen que ser 38Ser, +7178Pro, +12491… Esto lo
sabemos porque existe un gran desequilibrio en el ligamento
IMPUTACIÓN: Con la distinta combinación de los cuatro marcadores sabemos qué ocurrirá con el resto de las
posiciones que varían del gen, esto se conoce como fenómeno de imputabilidad
Los SNP elegidos para analizar muchas variantes en los haplotipos (aquellos que son diana) son los tag SNPs (SNPs
diana a analizar).
Conclusión: tenemos una serie de marcadores dentro de los haplotipos que son característicos del haplotipo en sí,
por lo que si conocemos un elemento del haplotipo que solo se encuentra en uno de los 5 que tenemos, podemos ya
deducir el resto de elementos del haplotipo. Ej: si sabemos que empieza por -438A, sabemos que viene luego una
serina, luego C…, todo ello por un desequilibrio en el ligamiento
2
Comisión 17
18/11/2021
4. ARRAYS DE GENOTIPADOS EN GWAS

Microchip o arrays de DNA con numerosos pocillos (de muy reducido tamaño) que sirve para la determinación
simultánea de 300.000 – 5 millones de SNPs.
Dentro de un pocillo encontramos una nanobola, que tiene pegada unas pequeñas moléculas de DNA de un individuo
(color azul). También se diseñan cebadores (primers) cortos de 20 nucleótidos que acaba su extremo 3’ justo en la
base anterior de donde está el SNP
(1) ADN del individuo en las celdillas (ultrasonidos, enzimas de

digestión…)
(2) (Imagen) Se forman fragmentos cortos están representados de
color azul y representan el DNA del inidivduo; con una región
que es complementaria al cebador, se une a él (previamente
bajando la temperatura)
(3) Se baja la temperatura para que el DNA se una perfectamente
(4) Se añade la TAQ polimerasa junto a nucleótidos alterados (de
guanina, citosina, adenina y timina) ya que en el extremo 3’ se
le ha quitado el OH.
(5) Se lee la información del individuo mediante la combinación de
colores e imputando otras muchas variantes con las analizadas.
EJEMPLOS:
A. El individuo homocigótico para la G (primer pocillo en la
imagen), con la polimerasa se uniría a una C. Cuando incide el
láser, en ese pocillo se emite color verde debido a la presencia
del nucleótido modificado.
B. En un individuo homocigótico de A se le uniría la T (tercer

pocillo de la imagen), la cadena se para y la tiamina emite De esta manera con la combinación de colores
fluorescencia de color rojo. podemos saber las variantes genéticas de un
individuo
C. En un individuo heterocigotico C y T se le incorporara una G y
una A , emitiendo una fluorescencia de la combinación de
ambos colores (amarillo).
A. CONTROLES DE CALIDAD: HWE
¿Podemos utilizar los datos de todos los SNPs? No. Recordar que tenemos casos y controles.
- En los casos hay un equilibrio de Hardy-Weinberg para uno de los marcadores, de forma que hay un exceso de
individuos que son homocigóticos AA. No debemos descartar ese dato, ya que nos podría indicar que ese SNP/A
es un alelo de riesgo, ya que está presente en exceso en la población de riesgo.
- Si en la población normal/control existe un desvío del equilibrio de Hardy-Weinberg en ese mismo sentido, se
tiene que descartar ese marcador, ya que indica que no se está genotipado correctamente. Por ejemplo, este es
el resultado que nos daría un análisis de los SNPS en la población.
- Un desvío de H-W en una población de casos no es un problema, ya que puede tener relación con la
enfermedad
- Si existe desequilibrio de H-W el SNP es eliminado, no se emplea
- En cambio, en poblaciones control los desvíos de HWE pueden indicar errores de genotipado, debido a la
dificultad para identificar correctamente a los individuos heterocigotos (que son clasificados como
homocigotos).
3
Comisión 17
18/11/2021
INTERPRETACIÓN DEL GRÁFICO

Los individuos azules tienen un genotipo 2/2, los rojos tienen un genotipo
1/1 y los verdes 1/2 (heterocigóticos). Los puntos negros no están
identificados (puede que por un error del programa). Se tendría que acudir
al marcador y ver qué ocurre, por qué están marcados en gris (imposible
identificar, error del programa, etc). Si hay desequilibrio de
Hardy-Weinberg el SNP no puede ser analizado y se elimina.
Recordar que se van a imputar 4 millones pero se analizan entre

400-000-5M de SNPs. Sin embargo, son eliminados por los siguientes
problemas identificados por los análisis de GWAS y sus respectivos controles
de calidad.
PREGUNTA DE UNA COMPAÑERA

¿Si aparecen estos errores y una cantidad considerable de los mismos qué pasaría? Se tendrían que eliminar; si
para un SNP menos del 95% de los individuos no pueden ser analizados, ese SNP se elimina. También se podría dar el
caso de que el ADN de los individuos esté “sucio” o que no se esté llevando a cabo correctamente el proceso, y en
dichas ocasiones, también el SNP será eliminado.
B. TASA DE GENOTIPADO (>95%)

- Por SNP: Puede implicar problemas con el diseño de las sondas
- Por individuo: puede indicar problemas con la calidad del ADN
C. CONCORDANCIA DE SEXO
- Se usan datos de marcadores del cromosoma X (sin incluir la región pseudoautosómica).
- Dentro de los SNPs que se analizan en la población, están los que se incluyen en el cromosoma X (sólo las SNPs
exclusivas del cromosoma X).
- No obstante, aunque se estudien los hombres estos no podrán ser
heterocigóticos para los marcadores de este cromosoma, mientras que la
mujer siempre puede serlo.
- Durante el proceso de aislamiento de ADN puede ser extraviado o cambiado
por otro, por tanto si se hace este control de calidad podemos comprobar…
Se calcula la homocigocidad en el cromosoma X:

- Hombres: homocigocidad cercana a 1. Si es menor se considera que esa muestra no pertenece a él
- Mujeres: homocigocidad ≤ 0,2. Son heterocigotas para muchos genes, mas no para todos
ANÁLISIS DE ASOCIACIÓN
ESPERADOS (E); OBSERVADOS (O) ALELO 1 ALELO 2 TOTALES
CASOS O 80 45
125
E (120X125)/230: 65’22 (110x125)/230=59,78
CONTROLES O 40 65
105
E (120x105)/230=54,78 (110x105)/230=50,22
TOTALES 120 110 230
Test de la Chi-cuadrado
4
Comisión 17
18/11/2021
RECORDATORIO:
- Cálculo de probabilidades: La probabilidad de que hayan casos con el alelo 1 se calcula de la siguiente forma…
Se multiplica la probabilidad de que tuviera alelo 1 (120/230) por la probabilidad que sea de la población de
casos (125/230), y todo ello se multiplica por el nº de individuos totales (230). De forma que la fórmula sería
(120x125)/230
- Cálculo de los grados de libertad.
Al realizar todos estos cálculos, los datos serían los siguientes:
ALELO GRUPO O E (O-E)2 (O-E)2/E
Alelo 1 Casos 80 65.22 218.45 3.35
Alelo 2 Casos 45 59.78 218.45 3.65
Alelo 1 Controles 40 54.7 216.09 3.95
Alelo 2 Controles 65 50.20 219.04 4.36
ESPERADOS (E); OBSERVADOS (O) 15.32
INTERPRETACIÓN DEL RESULTADO:

El resultado del Chi-cuadrado lo podríamos interpretar como altamente significativo. Hay un alelo con riesgo y otro
con protección. Podríamos decir, por tanto, que…
- Los individuos que presentan el alelo 1 son más susceptibles a sufrir el trastorno.
- El alelo 2 que es más frecuente en la población observada puede ser un alelo de protección.
GWAS DE LA COVID-19
- 1.980 casos hospitalizados por fallo
respiratorio por COVID-19
- 2.381 controles poblacionales: donantes de
sangre, sanos, gastroenterología
- Genotipado: Global Screening Array (GSA)
(Illumina), 712.189 variantes
- Imputación: 8.965.091 SNPs
DIAGRAMA DE MANHATTAN
- En el eje x se representan los cromosomas con
distintos colores para distinguir sus límites
entre uno y otro.
- El eje Y representa el p-valor
- La línea paralela al eje X representa el umbral Diagrama de Manhattan
considerado en el análisis.
HIPÓTESIS:
- El grupo 0 es protector
- El grupo A es de riesgo
RESULTADO:
- El muestreo no ha sido correcto para la región de los grupos sanguíneos
- Los individuos más jóvenes presentan una inserción-deleción G-A en el cromosoma 3, que está relacionado con
la hospitalización y la necesidad de ventilación por la infección del COVID.
5
Comisión 17
18/11/2021
REGIÓN DEL CROMOSOMA 3:

Los SNPs significativos marcados en naranja. Los genes
señalados están relacionados con receptores de
quimioquinas y con la proteína transportadora de
angiotensina que era sospechosa de estar ligada a la
entrada del COVID (ya mencionado en la comisión
anterior). También el gen LZTFL1 (cremallera de leucina)
se ha descubierto (en una publicación reciente en el Nature
Genetics del 04 de noviembre) que es factor de
transcripción sobreexpresado en esos individuos que
requieren hospitalización grave por COVID-19.
EFECTO PERTURBADOR DE LA ESTRATIFICACIÓN

POBLACIONAL:
La estratificación poblacional puede causar falsos
positivos y negativos en los estudios de asociación
6
Comisión 18
23/11/2021
TEMA 7.1.1.: MUTACIONES DEL ADN

1. INTRODUCCIÓN
1.1 Clasificación según el origen de la mutación y las células afectadas
ORIGEN MUTACIÓN CÉLULAS AFECTADAS HERENCIA
Mutación heredada en la concepción Todas las células Siempre
1
Mutación espontánea (de novo) en un solo gameto Una línea germinal (ej: X o Y)
A veces
Mutación generada en primeros estadios del embrión Células germinales y algunas somáticas
Mutación limitada a un tejido; se generan clones en el Una célula somática (ej: células del epitelio Nunca
individuo pulmonar)
2. CLASIFICACIONES DE LAS MUTACIONES PUNTUALES

2.1. Clasificación según el tipo de modificación, su localización
MUTACIONES PUNTUALES: Cambios en la secuencia que afecta a uno o varios nucleótidos 2
TIPOS DE MODIFICACIÓN
SUSTITUCIÓN (SNV) Cambio de una base por Transiciones: > frecuentes por mecanismos moleculares (al
otra. SNP afecta a >1% comparar con genoma de referencia)
de la población Pu↔Pu; Pyr↔Pyr
Transversiones: > posibilidades de cambio Pu-Pyr
INSERCIÓN/ Ganancia o pérdida de una o varias bases. Si afecta a múltiplos de 3 nucleótidos, los cambios son
DELECIÓN (INDEL) menos drásticos.
LOCALIZACIÓN (más frecuentes en la población humana y pueden causar enfermedades)
REGIÓN - Codones - Sitios intensificadores (ESE, ISE) o silenciadores (ESS, ISS) de
CODIFICANTE - Sitios de Splicing splicing
- Sitios de poliA - 5’UTR (Corea de Huntington, síndrome del X frágil) y 3‘UTR
REGIONES - Intensificadores y - Promotores
REGULADORAS silenciadores Núcleo → ausencia de ARN; se inhibe trascripción del gen
(reguladores Regulador →modificación de expresión.
distales)
- Aisladores
2.2 Clasificación de las sustituciones según la trascendencia de la mutación (en

región codificante)
MUTACIÓN SINÓNIMA El triplete que se origina codifica el mismo aa (GGC→ GGA,
(SILENCIOSA) Gly)
MUTACIÓN NO El nuevo CONSERVADORAS Propiedades físico - químicas
SINÓNIMA (CAMBIO DE codón similares (Lys→ Arg)
SENTIDO) codifica
NO Propiedades físico-químicas
un aa
CONSERVADORAS diferentes (Phe → Se)
distinto
MUTACIÓN SIN El nuevo codón que se origina es un codón de parada (TAT→
SENTIDO TAA)
MUTACIÓN CON Un codón de parada pasa a ser codificante (TAA→ TAT)
GANANCIA DE SENTIDO
(SILENCIOSA)
1
Mutación que ocurre por primera vez en las células del gameto
2
Por el contrario las mutaciones cromosómicas afectarían a regiones más amplias (50pb)
1
2.4 Clasificación de las mutaciones puntuales según la causa
CAUSAS
MODIFICACIÓN CONSECUENCIA
ESPONTÁNEAS
Despurinización: rotura de unión entre purina y Pérdida de 10.000 purinas/(20h y célula).
Modificaciones desoxirribosa.
químicas de las
bases Metilación: adición de un grupo -CH3
Afecta el apareamiento de bases
Desaminación: pérdida de -NH2 de una base
Mutágenos endógenos: oxidación de guaninas Permite la transversión G-A

(radicales libres)
ESPONTÁNEAS Recombinación desigual de regiones alineadas Recombinación con un alineamiento correcto: ni
incorrectamente (meiosis) ganancia ni pérdida (lo normal).
Errores en la Recombinación con alineamiento incorrecto
replicación y entre las cadenas con repeticiones: INDEL.
recombinación
homóloga Formas tautoméricas: se forman Afecta a las propiedades de emparejamiento.
espontáneamente (equilibrio químico) por
translocación de un protón.
Tambaleo de Crick o errores de tambaleo Transiciones A-C y G-T
(Non-Watson-crick base pairing)
Deslizamiento de cadenas con repeticiones: Genera INDEL: expansión de trinucleótidos
errores de la polimerasa durante la replicación mediante retraso de la cadena de nueva síntesis.
(debido a hairpins) P.e. Corea de Huntington; síndrome de X frágil
Corea de Huntington3: expansión triplete CAG
Mayor número de repeticiones → Mayor
probabilidad de que ocurra la expansión en gen huntingtina (trastorno de poliglutamina)
Número de copias del triplete: rango normal →
10-35; Rango patológico → 36-39 (penetrancia
incompleta) → 40–121 (penetrancia completa)
puede generar anticipación génica.
INDUCIDAS Exposición a agentes químicos o radiación
A. INDUCIDAS POR AGENTES QUÍMICOS MUTAGÉNICOS

AGENTE MECANISMO EJEMPLOS EFECTO IMAGEN
MUTAGÉNICO
ANÁLOGOS DE Sustitución de bases y 5-bromouracilo: análogo a T

BASES emparejamiento (aparea con A y G)
erróneo 2-aminopurina: análogo a A
(aparea con T y C)
AGENTES Donan grupos metilo Etilmetanosulfonato (EMS): Transiciones

ALQUILANTES o etilo, cambiando el añade grupo etilo a G (aparea
emparejamiento con T)
Nitrosoguanidina (NG):
añade grupo metilo a G
(aparea con T)
AGENTES Eliminación de un Ácido Nitroso: desamina C

DESAMINIZANTES grupo amino de la generando U (aparea con A)
citosina
3
Anticipación genética: Aparición de una enfermedad a edades cada vez más tempranas y con síntomas ↑ graves dentro de una misma familia
(mutación dinámica).
2
AGENTES Hidroxilación de Hidroxilamina: hidroxila C,
MODIFICADORES citosina generando tautómero (aparea
con A)
AGENTES Intercalan en doble Proflavina, Naranja de Inserciones

INTERCALANTES4 hélice→ modifican su Acridina, Bromuro de Etidio y (molde) o
estructura pero no Dioxina deleciones
modifican (nueva hebra)
químicamente las durante la
bases replicación
4
En las prácticas se emplea uno perteneciente a la familia del bromuro de Etidio.
3
Comisión 19
25/11/2021
TEMA 7.1: MUTACIONES DEL ADN

1. MUTACIONES PUNTUALES DEL ADN
A. RADIACIONES
RADIACIONES EJEMPLO EFECTO
IONIZANTES Gamma, Rayos X Rotura de enlaces fosfodiéster (fragmentación del ADN).
Alta energía Aumenta la incidencia de cáncer y otras enfermedades.
NO IONIZANTES UV Fotodímeros entre pirimidinas adyacentes a nivel

Baja energía intracatenario (especialmente entre timinas). Se forman
enlaces covalentes1. Hay mecanismos que impiden la
acumulación de estos fotodímeros de timinas.
2. MUTACIONES CROMOSÓMICAS DEL ADN

Las mutaciones cromosómicas afectan a grandes regiones de los cromosomas o al nº
de cromosomas por célula (> 50 pb).
- Humanos: seres diploides. 2n = 46 cr (22 pares autosómicos + pareja sexual)
- Los cambios en la estructura y nº de cromosomas pueden causar enfermedades:
problemas de crecimiento, muerte neonatal, problemas de fertilidad, tumores…
Asimismo, la predisposición de padecer una enfermedad es mayor comparado con
otras mutaciones.
- Cariotipo: se una para el diagnóstico de alguna enfermedad (micromorfología
cromosómica)
TIPO DE MODIFICACIONES CROMOSÓMICAS

- DUPLICACIONES: En un solo de los pares cromosómicos
REORDENACIÓN (azul)
CROMOSÓMICA - DELECIONES: pérdida de regiones
- INVERSIONES: regiones que invierten
- TRASLOCACIONES
Aumento o pérdida de cromosomas individuales (aumento de 3 copias
en el 1er cromosoma)
ANEUPLOIDÍA
1
Durante la replicación, las polimerasas van a cometer errores/mutaciones que pueden caer en genes esenciales.
1
Comisión 19
25/11/2021
Alteración de la dotación en todo el juego cromosómico (3n, 4n...)
POLIPLOIDÍA
2.1TIPOS DE REORDENAMIENTO CROMOSÓMICO

TIPO EJEMPLO
Se duplica un La región que incluye la sección E y

segmento concreto de F está duplicada. Por lo tanto,
DUPLICACIÓN un cromosoma tendremos tres copias en lugar de
dos, aumentando la dosis génica.
Se elimina un Se pierde la región E y F, por lo que

fragmento concreto de tendremos menor dosis génica
DELECCIÓN un cromosoma
Se le invierte la En la sección D-E-F se invierte hacia

orientación a un la izqda (no hay cambio en la dosis
INVERSIÓN segmento concreto génica)2
(giro 180º)
Un segmento de un Dos cromosomas diferentes, uno

TRANSLOCA- cromosoma se mueve con la regiones E y F afectadas y
CIÓN de un cromosoma a otro con Q y R. Entre ambos
otro no homólogo o se cromosomas se intercambian las
mueve a otro sitio del dos regiones afectadas. No hay
mismo cromosoma pérdida ni ganancia de dosis génica,
pero puede causar alteraciones en
la expresión de los genes (puntos de
rotura, …)
2.2.ANEUPLOIDÍAS
EUPLOIDíA Organismo con un juego completo o un múltiplo exacto de juegos cromosómicos (2N, 3N...)
ANEUPLOIDÍA Organismo que presenta un aumento o pérdida de cromosomas individuales.
Nulisomía Pérdida de los dos cromosomas de un par (2N-2)
Monosomía Pérdida de un cromosoma del par (2N-1)
Trisomía Ganancia de un cromosoma en un par (2N+1)
Tetrasomía Ganancia de dos cromosomas de un mismo par (2N+2)
2
Cáncer de pulmón: En ciertas zonas del epitelio pulmonar hay inversiones que coinciden con 2 genes (uno expresándose y otro reprimido). La
inversión provoca que el que se estaba expresando se reprima y viceversa. Es decir, la inversión no provoca un cambio en los genes (ni pérdida ni
ganancia), sino que altera su expresión.
2
Comisión 19
25/11/2021
Cariotipo de una mujer: ausencia de cromosoma Y

/ presencia de dos cr X
Presenta trisomía del cr21 (Síndrome de Down)
Existen mujeres que desarrollan síndromes al

presentar un solo cromosoma X. Para compensar la
dosis génica en mujeres, una de las copias del X posee
un mecanismo molecular que implicaba una región
aisladora, metilación del ADN... Se compacta y se
queda en forma de heterocromatina siendo esa
compactación parcial. Sin embargo, si sólo presenta
desde un primer momento, un cromosoma X
(monosomía), la mujer padecerá el síndrome de
Turner (XO) al no tener esos genes que se quedaban
activos del cromosoma X compactado.
A. ANEUPLOIDÍAS HUMANAS VIABLE: Suelen ser letales en humanos: 50% de abortos naturales, sólo un
2% sobrevive.
- AUTOSÓMICAS: trisomías que ocurren en cromosomas con bajo número de genes
- SEXUALES: monosomías y trisomías del cromosoma X (mujeres) y cromosoma Y (hombres)
¿Por qué no es compatible una trisomía en los otros

cromosomas? Por tener una dosis génica alta. Son mayores
en longitud y, por lo tanto, tienen más genes. Por eso no
existen supervivientes de trisomías del cromosoma 1. Las
trisomías se suelen dar en cromosomas que tienen menor
información como el 13, 18 y 21, y son compatibles con la
vida.
B. ANEUPLOIDÍAS: ENFERMEDADES CAUSADAS Y FRECUENCIAS

CROMOSOMA ANEUPLOIDÍA SÍNDROME FRECUENCIA CARACTERÍSTICAS
Trisomía par 13 Patau 2/10.000 Retraso mental, cabeza y ojos pequeños,
labio leporino, paladar hendido, polidactilia
Trisomía par 18 Edward 2.5/10.000 Retraso mental, pies deformes, cuello corto,
problemas cardíacos, orejas bajas
AUTOSÓMICO
Trisomía par 213 Down 14/10.000 Rasgos faciales característicos, retraso en
el crecimiento, incidencia alta de defectos
cardíacos, leucemias y otras anomalías
X0 Turner4 4/10.000 Escasa estatura, pliegues de la piel en el
(monosomía) cuello, tórax ancho, suelen ser estériles
SEXUAL
XXX, XXXX, XXXXX Poli-x 10/10.000 Triple X: altas y delgadas, algunas estériles,
(Mujeres)
(poliploidias) retraso, problemas físicos. Más
cromosomas X aumentan el retraso mental
SEXUAL XYY Jacob 25/10.000 Tendencia a ser más altos de lo normal
(Hombres)
XXY, XXYY, XXXY Klinefelter 10-40/10.000 Desarrollo genital afectado, escaso vello,
altura superior a la normal y estériles
3
Es el más compatible con la vida debido a que contienen menos información genética
4
Aneuploidía de los cromosomas sexuales. Se debe a la compensación de la dosis génica de un cromosoma sexual (generalmente un X). Uno de ellos
es activado mientras los otros se inactivan quedando en forma de heterocromatina (a excepción de un 5 % de los genes).
3
Comisión 19
25/11/2021
C. CAUSAS DE LAS ANEUPLOIDÍAS

DELECCIÓN CENTROMÉRICA
Implica pérdida de cromosomas en mitosis o meiosis por
fallo de unión al huso acromático.
En un cromosoma hay un evento de reestructuración con una

pérdida del centrómero (por deleción o translocación). La
consecuencia de haberlo perdido implica una aneuploidía ya
que no puede trasladarse hacia uno de los polos durante la
división de la célula (no se une al huso porque no tiene
centrómero o porque las proteínas de unión al centrómero
fallan y no se dividen las cromátidas).
NO DISYUNCIÓN MEIÓTICA
Disyunción: separación y traslado de cromosomas hacia las
células hijas durante la división celular.
Durante la meiosis: primero se separan cromosomas

homólogos (I) y luego las cromátidas hermanas (II). Así se
forman gametos haploides (n), porque entre las dos
divisiones no hay duplicación del DNA. Asimismo, la meiosis
también implica recombinaciones homólogas para generar
diversidad y variabilidad en la población.
FALLO EFECTO EN EMBRIONES TRISÓMICOS…
NO DISYUNCIÓN Separación de cromosomas Embriones trisómico y Los cromosomas duplicados son

EN MEIOSIS I homólogos (reparto monosómicos (50-50%) homólogos (no idénticos).
anómalo) Uno de origen materno y otro
paterno
NO DISYUNCIÓN Separación de cromátidas Embriones trisómicos (25%), Los cromosomas duplicados son
EN MEIOSIS II hermanas en la meiosis II. monosómicos (25%) y euploides idénticos (cromátidas
(50%) hermanas)
NO DISYUNCIÓN MEIÓTICA Y DISOMÍA UNIPARENTAL

Rescate trisómico proceso de eliminación al azar de uno de
los cromosomas del embrión trisómico. Esto sucede gracias a
mecanismos a nivel molecular. Puede originar:
- Un embrión diploide normal
- Un embrión diploide disómico uniparental. Las dos
cromátidas hermanas proceden de un mismo
progenitor
Disomía uniparental: dos cromosomas de una pareja Rescate monosómico: proceso de duplicación de un
provienen del mismo progenitor. Hay dos tipos principales. cromosoma a partir de un embrión monosómico.
Se distinguen dos formas… También genera isodisomía uniparental.
HETERODISOMÍA UNIPARENTAL ISODISOMÍA UNIPARENTAL

CROMOSOMAS Homólogos del mismo progenitor Idénticos del mismo progenitor
NO DISYUNCIÓN Meiosis I Meiosis II
CONSECUENCIAS Cierta diversidad … No diversidad, enfermedades recesivas…
4
Comisión 19
25/11/2021
REPRESENTACIÓN
DISOMÍA UNIPARENTAL E IMPRONTA GÉNICA

Impronta génica parental: expresión diferencial de genes
desde el cromosoma materno y paterno. La disomía
uniparental puede afectar a la impronta genómica parental
(marcas epigenéticas específicas). La metilación del DNA
provoca un borrado parcial en la epigenética (la información
es la misma pero las marcas genéticas cambian)
Ej: gen UBE3A (y otros genes cercanos) en cromosoma 15

(q11-q13). Las marcas epigenéticas son distintas
dependiendo de si viene de vía materna o paterna aunque la
información va a ser la misma.
- En una sección concreta del cromosoma vemos unos
genes que si se expresan (padre), pero al estarse
expresando en el padre, van a reprimir a los de la
madre (haciendo que no se expresen).
- En células del hipocampo vemos que también se
están expresando todos los genes de esa región en el
padre excepto el UBE3A.
- El problema de isodisomía uniparental es que se
pierde el equilibrio de expresión. Ejemplos:
SÍNDROMES DE PRADER-WILLY DE ANGELMAN

Falta de expresión de... Genes específicos del cromosoma Gen UBE3A específico del cromosoma
paterno materno
Consecuencia 2 copias del materno 2 copias de origen paterno
Síntomas Obesidad, hipotonía muscular, retraso Retraso mental grave, temblor, ataxia,
mental, hipogonadismo, marcha anormal, convulsiones.
hipopigmentación, baja estatura,
rasgos dismórficos.
5
Comisión 20
30/11/2021
TEMA 7.1: MUTACIONES DEL ADN

CAUSAS DE ANEUPLOIDÍAS
TRASLOCACIÓN ROBERTSONIANA
Ocurre entre dos cromosomas acrocéntricos (el centrómero
está desplazado, casi en un extremo): 13, 14, 15, 21, y 22.
Aquí, casualmente, algunos cromosomas son compatibles con
las trisomías (13 y 21).
En este caso:
- Se fusionan los brazos largos en un solo cromosoma
- Los brazos cortos se unen en otro cromosoma
pequeño, que se pierde durante la división celular.
- RESULTADO: dos cromosomas metacéntricos de
diferente tamaño. El cromosoma pequeño se suele
perder, de manera que en la célula tendremos una
dotación cromosómica anómala (se pierde el
pequeño)
Los individuos portadores de translocaciones Robertsonianas pueden tener fenotipos

normales. Sin embargo, esto raramente ocurre. P.e. La translocación Robertsoniana entre
los cromosomas 14 y el 21 es una de las causas del Síndrome de Down familiar en
descendientes (5% de casos de Down). El portador del síndrome de Down no tiene
ninguna manifestación, por lo que al tener descendencia la probabilidad de que existan
individuos con dicho síndrome es muy alta.
- El cromosoma pequeño no contiene genes, sino ARNt, por lo que no perjudica el
hecho de que este se pierda, a efectos de dosis génica entre la célula normal y la
portadora casi no hay diferencias.
RESUMEN
- Una célula portadora entra en meiosis1. - Consecuencia: formación de un cigoto con tres copias del
Como resultado, habrá una copia de un cromooma 14 (dos procedentes del progenitor portador y el otro
cromosoma correcto y otra copia del cr del sano). Esto no es compatible con la vida (aborto)
14 (esto quiere decir que el gameto para - Cuando los gametos se fusionan en circunstancias normales, se
el cromosoma 14 es diploide, mientras restablece el estado diploide.
que para el resto es haploide). - La reordenación cromosómica y la aneuploidía por lo tanto van
relacionadas.
Desequilibrados: (1) cromosoma de translocación + cromosoma 21 normal; (2)

sólo el cromosoma 14; (3) cromosoma de translocación + cromosoma 14
normal; (5) sólo el cromosoma 21.
Sólo tres tipos de gametos son capaces de dar lugar a descendencia viable
(grises). Así pues, en teoría todos se producirán en igual cantidad, por lo que el
riesgo teórico de tener un niño con síndrome de Down sería de ⅓. Sin embargo,
los estudios poblacionales amplios han demostrado que los complementos
cromosómicos desequilibrados sólo aparecen en el 10-15% de la descendencia
de madres portadoras y sólo en un pequeño % de los hijos de padres portadores
que tienen translocaciones que implican al cromosoma 21.
Fig 6-3
Síndrome de Down
Aprox. un 4% de los pacientes con síndrome de Down presentan 46 cromosomas, uno de los cuales es una translocación
robertsoniana entre el cromosoma 21q y el brazo largo de uno de otros cromosomas acrocéntricos (cr. 14 o 22). A pesar
1
Recordemos que la meiosis consiste en dos divisiones consecutivas cuyo objetivo es la replicación celular y la generación de gametos haploides
1
Comisión 20
30/11/2021
de tener 46 cromosomas, los pacientes con una translocación robertsoniana que afecta al cromosoma 21 son trisómicos
para los genes de todo el brazo 21q. Sin embargo, un portador de una translocación robertsoniana entre los
cromosomas 14 y 21 tiene sólo 45 cromosomas (los cromosomas 14 y 21 se han perdido y han sido sustituidos por el
cromosoma translocado).
A diferencia de lo que ocurre en la trisomía 21 estándar, el síndrome de Down por translocación no muestra relación
con la edad materna y tiene un riesgo de recurrencia relativamente elevado en familias en las que un progenitor es
portador de la translocación, en especial cuando es la madre. Por esta razón, es necesario cariotipar a los progenitores,
y posiblemente a otros familiares, antes de ofrecer un asesoramiento genético preciso.
1. POLIPLOIDÍAS
Poliploide: organismo que presenta un aumento del conjunto de cromosomas al completo.
- Inviables en humanos: causan abortos (sólo un 1-3% de embarazos humanos son triploides)
- Pueden existir organismos triploides (3N) y tetraploides (4N)
Formas de DISPERMIA: un óvulo es fecundado por 2 espermatozoides

generar… (66% de los casos)
TRIPLOIDÍA (3N)
Un óvulo fecundado por 1 espermatozoide 2n (24%)
Un óvulo 2n es fecundado por 1 espermatozoide (10%)
Formas de
generar… ENDOMITOSIS: fecundación normal entre dos gametos haploides
TETRAPLOIDÍA pero error en la división posterior a la replicación de ADN
(4N)
TEMA 7.2: MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL ADN

0. INTRODUCCIÓN
Una ADN polimerasa (cuya tasa de error es: 1 error / 109 nt) en teoría produciría 600 mutaciones/replicación. No
obstante, se observan 0.15 mutaciones/replicación. ¿Cómo ocurre esto? La tasa de mutación en las células resultantes
es mucho más baja que la calculada debido a los mecanismos de reparación del ADN que tienen lugar antes de la
replicación. La mayor parte son mediados por proteínas codificadas por genes específicos del propio genoma celular.
PREGUNTA: ¿si se daña el gen que codifica la secuencia de las proteínas encargadas de llevar a cabo los mecanismos de
reparación, que consecuencias tendría? Estos fallos pueden derivar en patologías (pe. cáncer).
Mecanismos de reparación del ADN: de menor a mayor gravedad

1. Sistemas reparación directa Actúan de forma muy localizada, directamente sobre el nucleótido dañado
(aminaciones y desaminaciones), revirtiéndolo a su estructura original. No
depende de una polimerasa.
Corrige errores durante la replicación, eliminando una pequeña región que
2. Reparación de emparejamiento contiene el nucleótido erróneo. Todas las polimerasas sintetizan de 5’ a 3’,
erróneo (MMR: mismatch repair) pero algunas tienen actividad exonucleasa 3’→5’, las cuales corrigen errores
de emparejamiento (proofreading).
3.1. Reparación por escisión de una base Se elimina la base
3. Reparación por escisión (BER: base excision repair) dañada y se incorpora un nuevo
Se elimina una región del ADN y se nucleótido.
reemplaza
3.2. Reparación por escisión de Se elimina una región extensa
nucleótidos (NER: nucleotide excision repair) que contiene bases dañadas.
4. Respuesta SOS Si los mecanismos anteriores han fallado, este último actúa de “emergencia”,
corrigiendo errores graves mediante polimerasas transfusionales (sin
emplear ADN molde).
2
Comisión 20
30/11/2021
5. Recombinación homóloga (HR) y Reparación de roturas en las dos cadenas del ADN. Doble rotura del ADN por
unión de extremos no homólogos mutaciones exógenas, exposiciones a rayos X. Habrían dos mecanismos
(NHEJ) dependiendo si ocurre antes (HR) o después (NHEJ) de la replicación.
Importante:
● El orden de actuación de los mecanismos de reparación es el establecido en la tabla. Si uno falla actuará el
siguiente y así sucesivamente. P.e.: si la reparación MMR no consigue corregir el error, actuará las proteínas de
reparación por escisión, y después la respuesta SOS.
● El primer mecanismo es el único que no depende de ADN polimerasa. El resto depende de la síntesis de ADN
para su reparación, por lo que requieren esta enzima.
1. SISTEMAS DE REPARACIÓN DIRECTA

DEFINICIÓN Sistemas que reparan mutaciones del ADN originadas por modificaciones químicas de las bases,
sin necesidad de reemplazarlas.
EJEMPLO Reparación mediante metiltransferasa (MNMT) de mutaciones inducidas por alquilación. Se
transfieren grupos metilos desde la guanina hasta un aminoácido de la propia enzima mediante el
siguiente mecanismo:
1. Una G ha sido metilada por 2. Una O6-Metil-guanina-DNA 3. MGTM elimina el metilo,

agentes alquilantes dando metiltransferasa (MGMT) reconoce dejando la G en su estado
lugar a O6-metil-guanina la modificación y lo transfiere a un original
residuo de la propia proteína
Sistema limitado. Esta enzima es fácilmente saturable debido al residuo de metilo recogido, por lo tanto si hay
muchos daños será incapaz de repararlo todo en poco tiempo. Es eficaz y rápido pero no perfecto. Debido a esto, deben
haber otros mecanismos alternativos que comprueben su funcionamiento y lo reparen en caso de un fallo.
2. REPARACIÓN DE EMPAREJAMIENTO ERRÓNEO (MMR)

Vamos a describir el mecanismo para procariotas (E. coli) ya que está mejor estudiado y conservado entre procariotas y
eucariotas (es decir, hay proteínas codificadas con genes del genoma bacteriano que son homólogos2 a otros genes del
genoma en eucariotas).
a) Durante la replicación del ADN se añade una base incorrecta

y no es corregida por la acción proofreading del ADN
polimerasa. En vez de añadirse una adenina (porque en la
cadena template/molde hay una timina), se añade una
guanina.
b) El macrocomplejo proteico de reparación de errores de

apareamiento (MMR, mismatch repair) reconoce una
secuencia específica y se une de la siguiente manera:
- MutS reconoce el mismatch.
- El ADN sufre un cambio conformacional y se forma un
loop por la unión de MutH y MutL.
2
Codifican para proteínas con función muy similar
3
Comisión 20
30/11/2021
c) Se corta el enlace fosfodiéster entre dos nucleótidos de la

cadena nueva (no metilada) por la MutH, que tiene
actividad endonucleasa. A partir de ese punto de corte hay
degradación (otras exonucleasas degradan la cadena de
nueva síntesis hasta llegar a la zona del emparejamiento
erróneo).
d) Una ADN polimerasa actúa rellenando el hueco de 5’ a 3’. El

extremo 3’ -OH libre sirve como primer y, al llegar al extremo
5’, una ligasa sella la cadena de ADN.
IMPORTANTE: ¿Cómo distingue la célula qué cadena tiene que Bacterias: MutS (reconoce la señal de
reparar para que no se fije la mutación y se altere la secuencia? La emparejamiento erróneo), MutH y MutL o GATC.
cadena template o molde está metilada (en humanos,
principalmente en citocinas), mientras que las de nueva síntesis Humanos: Homólogos a MutS y MutL (no MutH)
no han tenido tiempo de recuperar estas marcas epigenéticas (en a fragmentos sin unir
bacterias reconocidas por MutH).
3. REPARACIÓN POR ESCISIÓN

a. Por escisión de 1 base (BER)
Reparación de daños no voluminosos en el ADN (desaminaciones, depurinaciones, oxidaciones, alquilaciones)
reemplazando la base dañada. Entra en juego en caso de que el anterior mecanismo no haya cumplido su función
correctamente
a) El círculo en rojo representa una mutación, entra en

juego una proteína con actividad glicosilada, y corta
la base nitrogenada en el punto de enlace con la
desoxirribosa, generando un sitio apurínico o
apirimidínico (AP site), pero se mantiene la
desoxirribosa.
b) Aparece una AP endonucleasa que elimina la

desoxirribosa, cortando los enlaces fosfodiéster entre
los nucleótidos. Suponiendo que tenemos todos los
componentes necesarios para realizar la síntesis de
ADN (DNA polimerasa, cadena molde, nucleótidos y
ADN ligasa), ocurre el siguiente paso.
c) Una ADN polimerasa añade los nucleótidos restantes

a partir de la cadena molde y posteriormente.
d) Una ADN ligasa sella los extremos.
b. Por escisión de nucleótidos (NER)

Reparación de daños voluminosos en el ADN (como por ejemplo dímeros de timinas) reemplazando una región
extensa que incluye las bases dañadas. Ambas moléculas están metiladas. P.e. dímeros de timina, inducida por la luz
ultravioleta.
4
Comisión 20
30/11/2021
a) El daños en una bloque grande del DNA (ej:

dímeros de timina causadas por la luz UV) genera
una distorsión en la doble hélice.
b) Esta distorsión es reconocido por un complejo

proteico
c) las proteínas separan la dos cadenas de ADN para

evitar que estas moléculas no sean degradadas por
endonucleasas hay proteínas que protegen la
cadena correcta
d) Con endonucleasas cortamos ambos lados de la

cadena para eliminarla
e) la parte dañada es eliminada
f) Se sintetiza la nueva cadena de ADN y las ligasas la

sellan
5
Comisión 12
02/12/2021
(CONTINUACIÓN DE LA CLASE ANTERIOR)

4. RESPUESTA SOS: polimerasa translesionales
- Reparación de daños graves (de emergencia). Sólo actúa si
ningún otro sistema corrige el error antes de la replicación.
- La célula lo utiliza como último recurso, pues el sistema en
sí es una fuente de mutagénesis. Lo importante de este
mecanismo es que no cesa la replicación.
- Las DNA polimerasas de alta fidelidad (δ/ε) detienen su síntesis ante lesiones en el
ADN molde y salen del complejo de replicación. Sin embargo, no se puede detener la
síntesis de DNA y se activa la respuesta SOS.
- Se sustituyen por las polimerasas translesionales, capaces de añadir dNTPs sin
necesidad de ver el molde (continuar elongación introduciendo errores). P.e. ADN pol
eta detecta este tipo de daño e incorpora adenina ya que está especializada para
detectar dímeros de timina. Como también pueden ser dímeros C-C ó C-T, si ponemos
dos adeninas, se generaría una mutación.
- Superada la lesión en el ADN, las polimerasas de alta fidelidad se incorporan de
nuevo al complejo de replicación y continúa la síntesis.
- Las mutaciones generadas por la respuesta SOS pueden ser reparadas a posteriori (o
no) por mecanismos de reparación de BER (en cualquier momento) o NER.
5. REPARACIÓN DE DOBLES ROTURAS

a. RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA
Es posible si la rotura se produce después de haberse replicado el cromosoma
(como resultado de exposición a rayos X, gamma1, etc), existiendo dos cromátidas
hermanas:
1. La rotura de la doble cadena es reconocida por un complejo proteico. La

cromátida ha sufrido una rotura y la cromátida hermana le sirve de molde para
repararse (adición de dNTPs complementarios a 3’).
2. Los extremos de la rotura se procesan mediante exonucleasas generando

extremos protuberantes. Las dobles cadenas se separarán por helicasas
consumiendo ATP (también se pueden separar aumentando la Tª o añadiendo
NaOH) y son procesadas por exonucleasas.
3. Se produce invasión de cromátida hermana intacta sobre la dañada (gracias a

la acción de las helicasas)
4. Se sintetiza ADN en la región dañada usando como molde la cromátida intacta.
5. Los fragmentos son resueltos y ligados.
Este mecanismo depende de que haya dos cromátidas hermanas disponibles para
usarlas como moldes (de que el ADN se haya duplicado previamente).
BRCA1 y BRCA2 codifican proteínas que actúan en este mecanismo. Si estos genes
están mutados y en ese tejido no hay un mecanismo óptimo de reparación por
recombinación homóloga se generan mutaciones en el ADN que puede acabar en
cáncer (se especula que los pacientes con cáncer hereditario tienen estos genes
mutados)
1
Los rayos gamma son mucho más peligrosos, ya que pueden romper ambas cadenas
1
Comisión 12
02/12/2021
b. UNIÓN DE EXTREMOS NO HOMÓLOGOS (NHEJ)

La célula recurre a este tipo de reparación
Non-Homologous End Joining (NHEJ) cuando no
existe una copia intacta del segmento afectado por la
doble rotura.
1. La rotura de la doble cadena es reconocida
por proteínas de unión a los extremos
2. Se reclutan proteínas que forman un puente

entre los dos extremos (protein crossbridge)
3. Se reclutan proteínas que procesan el ADN

eliminando bases
4. Se rellenan y se ligan los extremos (ADN

ligasa)
Si hay muchos segmentos afectados y se unen de

forma incorrecta (con un segmento fragmentado por
otro sitio), se generan quimeras.
6. ENFERMEDADES POR DEFECTOS EN LOS SISTEMAS DE REPARACIÓN

MECANISMO DE ENFERMEDAD CARACTERÍSTICAS
REPARACIÓN AFECTADO
Mutaciones en genes Xerodermia pigmentosa Multitud de pecas, fotosensibilidad en la piel, predisposición
helicasa y endonucleasa al cáncer de piel
del mecanismo NER
Síndrome de Cockayne Enanismo, fotosensibilidad en la piel, envejecimiento
prematuro, sordera, retraso mental
Tricotiodistrofia Anomalías en pelo y uñas, fotosensibilidad en la piel, retraso
del desarrollo físico y mental, envejecimiento prematuro
Mutaciones en cualquiera Cáncer colorrectal no Predisposición al cáncer de colon
de los seis genes del MMR polipósico hereditario
Mutaciones en gen FANCA Anemia de Fanconi Anemia; susceptibilidad a la leucemia; malformaciones en
(más frecuente, 70%) las extremidades, el riñón y el corazón; inestabilidad
cromosómica
Mutaciones en la familia Síndrome de Werner y Envejecimiento prematuro, predisposición al cáncer
de la helicasa reqQ, Síndrome de Bloom (Werner); Deficiencia del crecimiento, inmunodeficiencia,
implicados en HR mayor incidencia de cáncer (Bloom)
Defectos en la respuestas Síndrome de Li Fraumeni Predisposición al cáncer en muchos tejidos
al daño del ADN
CLÍNICA…
Fármacos cuya diana son los mecanismos de reparación en células cancerígenas, que deben ser inhibidos para parar
el crecimiento del tumor y evitar la metástasis (apoptosis inducida). Ejemplo: el gen que codifica para la proteína
P53, cuya actividad es vigilar las variaciones del genoma e inducir la apoptosis, puede presentar un defecto. Como
resultado, la célula se seguirá replicando y dando lugar a más mutaciones que pueden ser malignas (p.e: cáncer).
En terapia oncológica hay que vigilar el tumor muy de cerca. Se puede usar un fármaco que al principio disminuye el
tumor, pero a lo largo del tiempo el tumor puede crecer en vez de disminuir teniendo el mismo régimen farmacéutico.
Esto se debe a que las pocas células cancerígenas que sobreviven al fármaco se han replicado y han transmitido esto a
su descendencia.
2
Comisión 22
09/12/2021
TEMA 8: TÉCNICAS DE DETECCIÓN DE LAS VARIANTES GENÉTICAS

1. DEFINICIÓN
Las técnicas de análisis se basan en las propiedades intrínsecas de la doble
hélice del ADN:
- Absorbancia luz UV (óptimo de 260 nm)
- Carga negativa (base de la electroforesis)
- Desnaturalización (separación cadenas)
- Renaturalización (unión cadenas desnaturalizadas)
La tendencia de hoy en biomedicina es predecir cómo el paciente va a responder

a la terapia, ya que a veces esta no supone ninguna ventaja, sino sólo
inconvenientes.
Según la unidad de resolución que deseemos emplearemos unas técnicas u otras:

- Menor resolución: cariotipo estándar, que sirve para observar los pb de un cromosoma completo. Por tanto,
no depende de una secuencia en concreta del ADN del genoma (un cromosoma seguirá siendo un cromosoma
teniendo un X orden de pb). Bandeo: Variante del cariotipo donde se tiñe el ADN para ver bandas (tinción
Giemsa). Permite ver densidad de genes o grado de compactación.
- Mayor resolución: son las técnicas que encontramos en el cuadro a partir de la hibridación genómica
comparativa. Estas si dependen de la secuencia en concreto de ADN del genoma, ya que con el aumento de la
resolución podemos observar exactamente la secuencia de un gen (región submicroscópica y nucleótidos)
1.1. TIPOS (alta resolución) 1.2. ¿DE QUÉ DEPENDE EL USO DE

1. Hibridación fluorescente in situ - Fluorescence In Situ UNA U OTRA?
Hybridization [FISH]
- Información previa: variantes conocidas vs.
2. Hibridación genómica comparativa - Comparative
nuevas.
Genomic hybridization [CGH]
- Localización de la variación: somática o en
3. Reacción en cadena de la polimerasa - Polymerase Chain
línea germinal.
Reaction [PCR]
- Tipo de variación: SNP, indel, STR, CNV, …
a. PCR convencional.
- Nº de muestras y de variantes a analizar en
b. PCR a tiempo real.
cada muestra.
4. Microarrays de genotipado.
- Presupuesto disponible.
5. Secuenciación Sanger y secuenciación masiva de ADN.
2. HIBRIDACIÓN FLUORESCENTE IN SITU (FISH)

Objetivo: detección y localización de una secuencia de ADN
específica en un cromosoma.
Mecanismo:
1. Diseño de sondas: fragmentos de ssDNA con moléculas
(en un extremo o a lo largo de la secuencia) que emiten
fluorescencia al excitarlas con determinada λ.
Generalmente vienen prediseñadas.
2. Incubación de células con DNA desnaturalizado
3. Hibridación de sondas y cadenas madre de las células.
4. Observación a través de microscopía de fluorescencia.
¿Cómo distinguimos las sondas si usamos varias en paralelo? Existen
fluoróforos que se excitan a diferentes λ (muchos colores para
diferenciarlos).
Aplicaciones:
- Las aneuploidías pueden diagnosticarse tanto con el
diseño de cariotipo como con este tipo de sonda (híbrida,
que reconozca un determinado cromosoma).
1
Comisión 22
09/12/2021
- Ejemplo: diagnóstico adenocarcinoma

Causas: mutaciones en el gen EGFR o inversión en el brazo
pequeño de Chr2 (reestructuración cromosómica, giro de 180º,
sin pérdida ni ganancia), la cual lleva a la producción de genes de
fusión - parte de ALK se fusiona con EML4 (3’ ALK se fusiona con 5’
de EML4, y viceversa)1.
Diagnóstico:
- En un cariotipo, comparado con células de referencia se
nos puede escapar dicha inversión.
- Técnica FISH: si diseñamos sondas que hibriden en los
genes ALK y EML4, y otra entre ambos genes (IB: control)
se observan las imágenes B) en células normales y C) en
células tumorales en microscopía de fluorescencia.
3. HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARATIVA EN ARRAY (aCGH)

Objetivo: técnica citogenética molecular que permite la
detección de variación estructural a nivel genómico
empleando arrays.
Mecanismo:
1. Obtención de ADN purificado de una extracción de
sangre periférica (o frotis de la mucosa bucal; no
común porque también hay ADN del microbioma).
2. Procesado, fragmentación de ADN y, tanto el del
paciente como el de referencia, se marcan2 con
fluoróforos que emiten distintos colores.
3. Cuantificación y mezcla de cantidades equivalentes
(equimolares) en un tubo común.
4. Incubación en matriz prediseñada (Array). Se trata
de una superficie plana de 1 cm2 en el que tenemos
muchas secciones de ssDNA que hibridan
específicamente y representan diferentes partes del
genoma (genes de interés).
5. Hibridación del ADN de referencia y del paciente
con el Array.
Resultados:
- Amarillo: copia normal de esa región
- Rojo: posible inserción en esa región
- Verde: deleción en el paciente
4. REACCIÓN DE CADENA DE POLIMERASA (PCR)

- Objetivo: obtener un gran nº de copias de la región de
interés a partir de una muestra de ADN molde
(amplificación).
- Componentes: ADN molde (100-1000 pb), pareja de
oligonucleótidos específicos3, ADN polimerasa
termorresistente, desoxirribonucleótidos trifosfato
(dNTPs) y MgCl2.
- Proceso: (1) desnaturalización (iniciación); (2)
ciclos térmicos (desnaturalización, anillado y :
extensión). 1) PCR (Polymerase Chain Reaction) Tutorial - An …
1
Gen de fusión EML4 (activo durante toda la vida) -ALK (quinasa que estimula la división celular esencial en estadios embrionarios, silenciado
dentro del pulmón en el adulto) en células de cáncer de pulmón no microcítico (inversión en Chr2). Al unirse estos dos genes el ALK se activa y el
tumor crece y puede ocurrir metástasis.
2
Enlaces covalentes entre ADN y fluoróforos
3
Específicos que flanquean la región donde se va a llevar a cabo la replicación
2
Comisión 22
09/12/2021
Se especula que en 2050 habrá tantas muertes por infecciones bacterianas como por cáncer debido a la resistencia a
los antibióticos. Esta tecnología está permitiendo entender la dinámica de estos patógenos para crear nuevos
medicamentos.
a. PCR A TIEMPO REAL (qPCR)

- Definición: variante cuantitativa de la PCR en la que
el proceso de amplificación se visualiza en tiempo
real.
- Mecanismo: se hace un seguimiento ciclo por ciclo,
usando compuestos fluorescentes que se visualizan
según transcurre la reacción (agentes intercalantes,
como SYBR green, o fluoróforos unidos a sondas).
- Es un ensayo homogéneo debido a que la
amplificación y el análisis son simultáneos en el tubo
Video:
de reacción (no requiere análisis mediante
electroforesis a posteriori). 3) Polymerase Chain Reaction (PCR) - Quantitative…
- Aplicaciones: se emplea en el diagnóstico de
coronavirus, etc.
3
Comisión 23
14/12/2021
Continuación de la clase anterior

i. qPCR: SONDAS TaqMan
- Es una variante de la qPCR
Usos:
- Permite la detección de los alelos de un SNP añadiendo a la
reacción dos oligonucleótidos con secuencias específicas
de cada alelo marcadas con fluoróforos distintos (sondas).
Características de las sondas: Las sondas constan de…
- Un reporter-5’ (emite una señal de fluorescencia)
- Un quencher-3’ (apantalla/ secuestra la señal/
fluorescencia) que sólo emitirán fluorescencia si hay
emparejamiento perfecto y degradación de la sonda
(actividad exonucleasa 5’ → 3’ acoplada a la extensión).
- Solo puede detectarse la fluorescencia si ambos están
separados (la fluorescencia no es captada por el Arriba: la sonda es una secuencia complementaria (C), en cuyo
extremo 3’ hay una molécula que capta fluorescencia en rojo
quencher). Por ejemplo, tras la actuación de la exonucleasa. (quencher). El quencher secuestra dicha luz.
- En individuos polimórficos, se utilizan diferentes Debajo: con la actuación de la exonucleasa se emite
secuencias de bases y fluoróforos, por ejemplo azul y fluorescencia pero no es detectada por el quencher, porque se
rojo (obtendremos una señal u otra en función de si se separan. Esto permite detectar dicha fluorescencia.
trata de individuos heterocigóticos u homocigóticos).
Resultados: la asignación de genotipos se realiza de manera

automática, en base a la combinación de señales para cada alelo
y empleando un programa informático acoplado al equipo de
PCR.
Los individuos homocigóticos se distinguen fácilmente de los
heterocigóticos, analizando la intensidad de fluorescencia de
cada una de las sondas específicas de alelo.
- AA sale azul *Cada punto equivale a un individuo.
- GG sale rojo Se analiza un población
- GA ambos, es decir, verde Video:
Este método permite cuantificar la expresión de uno o How TaqMan Works -- Ask TaqMan® Ep. 13…
varios genes en una muestra a nivel de ARN, así como
detectar el genotipo que existe en una población
1.
2.
3.
4.
5. MICROMATRICES DE ADN (DNA microarray)

Definición: técnica de detección simultánea de cientos de miles o
unos pocos millones de SNPs, empleando sondas de ADN unidas
a una superficie sólida.
Mecanismo:
- Cada cuadrante detecta una posición concreta del genoma.
- Para explicar el proceso cogeremos solo un cuadrante (los
demás siguen los mismos pasos):
a. Fragmentado del ADN
b. En los extremos se unen moléculas de biotina (gran
afinidad de interacción)
c. Desnaturalización (las moléculas complementarias
se unirán a la pared1)
d. Incubación del ADN de genotipado para permitir las Esta tecnología se ha ido modificando y hoy en día se emplea
reacciones de unión la extensión de una base.
e. En caso de que ocurra hibridación, se verá todo el Homocigoto: un cuadrante iluminado
cuadrante cubierto de biotina Heterocigoto: 2 cuadrantes iluminados2
f. Lavado e incubación con estreptavidina que le añadimos un fluoróforo

g. El software está configurado para detectar automáticamente el genotipo que ha dado fluorescencia
1
Se crea de manera sintética y contienen ADN monocatenario complementario a la región que queremos analizar
2
Nunca vamos a tener señal en tres cuadrantes, ya que esto supondría genes duplicados.
1
Comisión 23
14/12/2021
h. El cuadrado está dividido en cuatro cuadrantes, cada uno para la variante del SNP (ADN idéntico menos
una posición)
6. SECUENCIACIÓN MEDIANTE SÍNTESIS DE ADN:

6.1. INTRODUCCIÓN: GENERACIÓN DE ENLACE 5’ → 3’
Sin conocer la secuencia genómica no podemos crear cebadores, por eso también hay técnicas para secuenciar un
genoma nuevo.
- Las técnicas de secuenciación
basadas en síntesis de ADN
mediante polimerasas dependen
de la formación de enlaces
fosfodiéster entre nucleótidos.
- De igual manera a lo que ocurre

en la replicación o transcripción
dentro de una célula, o también
en la amplificación por PCR.
Tanto en vivo como in vitro dicha
síntesis ocurre en sentido 5’ → 3’
Formación del enlace fosfodiéster (razón de síntesis 5’ → 3’): En el centro
activo de la polimerasa, el H se retira del OH, haciendo que el O- obtenga carga
negativa (nucleófilo) y busque con quién estabilizarse. Ataca el fosfato de un
nucleótido que por cercanía se une al oxígeno, lo que implica la formación de
enlaces covalentes, rompiendo un nuevo enlace para liberar energía
(liberación de pirofosfato, este se degrada y se recicla).
6.2. SECUENCIACIÓN DE SANGER
Principio: bloqueo controlado de la extensión de DNA:
Si en lugar de tener un grupo OH en el extremo 3’
tenemos un H, la reacción no va a tener lugar. Esto se le
ocurrió a Sanger.
Función: Proceso de síntesis de ADN que permite

determinar la secuencia de un fragmento de ADN de
hasta 800 pb.
Características: Se basa en la combinación de

desoxinucleótidos normales con didesoxinucleótidos Imagen 2 (cromatograma/electrofograma): Pico negro
(ddNTP3). Si tenemos la mezcla de los nucleótidos en un (A) seguido de pico verde (G). Puede tratarse de un SNP
tubo y añadimos un nucleótido artificial, se detiene la o mutación (en función de frec.) de forma que para dicha
síntesis, en caso contrario, prosigue. variante se trataría de un heterocigótico.
Mecanismo: incubamos ambos nucleótidos y a los dNTP Aclaración (Siempre que estudiemos ADN diploide):
le añadimos un fluoróforo, cada variante de un color. - Homocigoto: 1 color
Como este método hace que cada vez que añades un - Heterocigoto: 2 colores
nucleótido modificado se pare la síntesis de la cadena, al
hacer de forma masiva y con distintos tipos de *Cuidado: No hay que confundirse en los casos en los
nucleótidos será posible secuenciar el ADN ya que que haya ocurrido una delección porque puede pasar que
tendremos copias que han parado en cada uno de las perdamos un fragmento de ADN que justo estemos
bases que componen la secuencia específica. interrogando y pensemos que seamos homocigóticos
cuando realmente solo se está manifestando una copia.
Objetivo: obtener una secuencia de DNA: en una electroforesis (tras la carga de las muestras y aplicación de campo
eléctrico), las de menor tamaño migrarán más rápido, de manera que aparecerán de forma ordenada. El hecho de que
estén marcadas, permite que el detector de señales al final del capilar capte la secuencia.
Diferencia (de arrays y otros métodos): al ser capaz de secuenciar el ADN, puede captar nuevas variaciones.
3
Nucleótidos sintéticos que en el extremo 3’ tienen una H en lugar de OH
2
Comisión 24
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6.3.PROCESO DE SECUENCIACIÓN MASIVA DE ADN
- Tecnología de secuenciación ADN que permite obtener millones de secuencias de forma paralela con bajos costes. Se
realizan millones de lecturas en paralelo (paralelizar en nanotecnología)
- Permite secuenciar varios genes simultáneamente o incluso genomas completos.
SECUENCIACIÓN SANGER SECUENCIACIÓN MASIVA
¿CUÁNTO SE TARDA? Proyecto Genoma Humano: 1990-2003 Varios genomas humanos/día
COSTE $3 billones 1000$/genoma
1º Clonado ADN o 2º Reacción de 3º Lectura 1º Clonado múltiple 2º Reacción
aislamiento individual secuenciación de ADN secuenciación y
PASOS Una vez obtenidas diferentes secuencias había que unirlas (automático) lectura simultáneas
en el orden correcto (SIN MODELO ANTERIOR)
Se comercializó a partir de 2006
EQUIPO
- Equipo de electroforesis capilar: permite separar

las secuencias obtenidas
DIFERENCIA PPAL 1º Extensión; 2º lectura (no simultáneos) Secuenciación y lectura simultánea
6.4.PROCESO DE SECUENCIACIÓN MASIVA DE 2ºGENERACIÓN

PASOS DESCRIPCIÓN
1 CONSTRUCCIÓN DE LA LIBRERÍA Imagen 1: (1) Fragmentación del ADN1 (frag. que se secuencian con un tamaño
similar: 300pb); (2) reparación de los extremos; (3) unión a los adaptadores
complementarios
2 AMPLIFICACIÓN CLONAL Imagen 2: Replicación exponencial de la molécula (para la lectura de
sensibilidad). Limitaciones técnicas
3 SECUENCIACIÓN: ADN de sangre Imagen 2: Mapeo y alineación de las lecturas cortas de ADN con el genoma de
periférica (línea germinal) referencia
4 ANÁLISIS DE DATOS C/secuencia resultante contiene información de los clones de los fragmentos.
Más larga (realizado por algoritmos de Conjunto de secuencias = genoma.
computación)
Imagen 1 Imagen 2 Imagen 3
En la imagen 3 vemos como 10 pb siempre coinciden en los fragmentos, exceptuando a un pb que es un SNP (mutación)
Por ejemplo, si estuviéramos trabajando con una biopsia de aprox. 100 células, puede que en una de ella haya una
mutación que le permita proliferar masivamente (célula tumoral) aunque un fármaco intente impedirlo. Así pues, aunque
esa célula es minoría en la biopsia de hoy, si dejamos pasar el tiempo sin modificar la terapia, la célula va a proliferar y las
demás irán pereciendo.
1
Se fragmenta porque los equipos no leen secuencias de muchos pb.
1
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Como teniendo pocas lecturas no es eficaz para detectar estos casos, debemos usar un equipo que nos proporcione una
cobertura de, al menos, 100 lecturas de la región o 1000 para detectar estas mutaciones (cobertura de secuenciación).
- Cobertura de secuenciación (depth coverage): nº de veces que un fragmento de DNA es secuenciado. Se
expresa numéricamente como 1X, 2X, 50X, etc. Se usa en oncología para detectar cáncer temprano.
A) FUNCIONAMIENTO EN CONCRETO DE LA COMPAÑÍA ILUMINA
Las librerías se inmovilizan en una superficie sólida y son sometidas a amplificación clonal.
● Secuenciación basada en la síntesis de ADN: requiere un ADN molde, ADN pol y
nucleótidos marcados con fluoróforos (los cuales se añade antes de la
amplificación).
● Ocurre en millones de pocillos de manera simultánea, obteniendo lecturas cortas
(350 pb) y de muy alta calidad (99,9% fiabilidad).
ILUMINA
● Múltiples plataformas y capacidades de lectura ( 15-6.000 Gb/carrera).
● Es la compañía de referencia en el mercado actual.
Video: https://www.youtube.com/watch?v=MvuYATh7Y74
6.5. PROCESO DE SECUENCIACIÓN MASIVA DE 3ª GENERACIÓN

(Oxford Nanopore)-2016
- Basada en el uso de nanoporos2 anclados a una membrana sintética, a través de los
cuales pasa el ADN monocatenario (bicatenario desnaturalizado antes de entrar al
poro).
- La lectura de la secuencia se obtiene directamente de la cadena original de ADN
por medición de cambios de voltaje, sin síntesis de cadena molde. NO HACE FALTA
AMPLIFICACIÓN CLONAL
- Permite leer 10/100 de kb en una sola lectura (>Sanger), pero la calidad aún es
reducida (solo 90% fiabilidad). Es decir, para suplir el problema se aumenta el nº
de lecturas. Por ahora, no se debe emplear para captar variantes somáticas de
tipo SNP
- Varias escalas: equipos portátiles (Smidgion3 o MinION) o equipos de mayor
tamaño con los que se pueden secuenciar varios genomas humanos completos
(PromethION).
- Versatilidad: ADN, ADN metilado, ARN,… Imagen de MinION
Web: https://nanoporetech.com/
Video: https://www.youtube.com/watch?v=GUb1TZvMWsw
a. EJEMPLO: DETECCIÓN REORDENAMIENTO CROMOSÓMICAS

I. DETECCIÓN DE ANEUPLOIDÍAS
Cuando una región (roja) o cromosoma ha recibido más lectura que
en los otros (azul y verde) hablamos de una sobrerrepresentación de
esta zona en el genoma (detección de aneuploidías como trisomías)
II. DETECCIÓN DE TRANSLOCACIÓN CROMOSÓMICA

Cuando dos cromosomas se intercambian, habrá lecturas que
representen c/lectura original de cada cromosoma. Viendo a cual de
ellos pertenece cada lectura veremos el punto de la translocación.
Line: Secuencias repetidas que en cél. cancerígenas se activan y
desplazan por todo el genoma.
ANEXO ¿POR QUÉ USAR PROCESOS DE SECUENCIACIÓN MASIVA (PUNTO 6.5 [a])?
Los métodos moleculares permiten anticiparnos en el diagnóstico de un paciente para saber si va a responder bien o no a
un fármaco, si puede tener en cuestión de meses/años un cáncer… todo esto evaluando la acumulación de mutaciones y
análisis pero todo a nivel molecular.
2
Bacterianos. Son capaces de captar los cambios conformacionales que produce el paso de los diferentes fragmentos (interacción con diferentes pb).
3
A diferencia de la plataforma illumina que el equipo es grande y debido a su calibración tiene que estar en un sitio estable y sin movimiento. Este equipo
es portátil y puedes llevarlo a diferentes lugares ( se han hecho estudios en países en subdesarrollo). También puede ser empleado en la práctica médica
para analizar el ADN de un individuo a pie de cama en cuestión de horas para tomar una decisión ya que la lectura se va mostrando mientras se realiza.
2
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VENTAJAS: Precisa de pocos recursos y es más rápido que, por ejemplo, hacer un cariotipo.
TEMA 9: DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO Y MOLECULAR

1. INTRODUCCIÓN
Paso más importante de la atención al paciente: 8 RAZONES PARA CONSULTAR A UN MÉDICO GENETISTA
conocer la causa de su enfermedad
Antecedentes de Parejas con hijos con
Las indicaciones para realizar pruebas genéticas son: enfermedades hereditarias malformaciones
- Diagnóstico prenatal
Infertilidad hormonal o Retraso del desarrollo de un niño
- Detección de portadores heterocigotos anatómica
- Diagnóstico sintomático: ¿por qué hay
Antecedentes de 2 o más Personas que quieran resolver
individuos que enferman con un síntoma y
abortos dudas sobre las enfermedades que
otros que no? pueden tener sus hijos
Talla muy alta o baja Embarazos después de los 35 años
2. DIAGNÓSTICO PRENATAL
Las razones más frecuentes para proponer pruebas de diagnóstico prenatal se basan en:
DATOS PREVIOS TALES COMO:

- Edad de la madre (>35 años = más riesgo de aneuploidías). Esto se tiene que
combinar con más evidencias, (la edad no es un factor suficiente para hacer
este protocolo).
- Antecedentes personales o familiares de trastornos cromosómicos o
monogénicos
PREDICCIONES POR CRIBADO PRENATAL

A) Cribado tradicional con independencia de su riesgo:
- Pruebas no invasivas de bajo coste → suero materno (analítica) y ecografías
- Útiles a partir del final del 1er trimestre (semana 12).
B) Cribado por análisis del DNA fetal libre
3. CRIBADO POR ANÁLISIS DEL ADN FETAL LIBRE

Existe una det. cantidad de ADN libre en sangre (consecuencia de la lisis celular). En
las personas embarazadas habrá ADN libre de células propias + células del feto.
1. ADN libre en sangre materna. En la semana 7 de embarazo, el 2-10% de
dicho ADN es de origen fetal (de trofoblastos de la placenta)
Mecanismo: a partir de 10 ml de sangre se realiza un cribado prenatal no invasivo
(CPNI) mediante secuenciación masiva de ADN (NGS) y/o PCR cuantitativa (qPCR)
Usos:
Detección temprana (7ª semana de Los resultados positivos* se deben
embarazo y sin cultivo) de aneuploidías, confirmar mediante amniocentesis. En
sexo, grupo Rh o variantes patogénicas el futuro, las técnicas CPNI abarcarán
(p.e. FGFR34) del feto comparando con un más anomalías, serán más específicas y
genoma de referencia y empleando las sensibles y sustituirán a las pruebas
técnicas anteriores. invasivas
* P.e. Si hubiera un desequilibrio de aneuploidía veríamos un recuento erróneo al
esperado. Aunque no esperamos que sea de la madre (pues lo hubiera manifestado A pesar de haber detectados estas
anomalías, no quiere decir al 100% que
anteriormente), hay que comprobar todas las posibilidades. el feto la padezca ya que puede ser de la
** P.e. Si en lugar de todo el cromosoma fuera solo una parte, tendríamos también un placenta, debido a que en esta no existe
recuento anómalo en esa ventana, donde habría un mayor nº de lecturas en ese sitio rescate cromosómico como en el feto
concreto o menor, dependiendo del caso.
4
Gen de la Acondroplasia (AD)
3
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3. CRIBADO POR ANÁLISIS DEL ADN FETAL LIBRE
ADN libre en sangre materna. En la S7 del embarazo, el 2-10% de dicho ADN
es de origen fetal (trofoblastos de la placenta)
↓
Cribado prenatal no invasivo (CPNI) mediante secuenciación masiva de ADN
(NGS) y/o PCR cuantitativa (qPCR)
↓
Detección temprana (sin cultivo) de aneuploidías1, sexo, grupo Rh o variantes
patogénicas (p. ej. FGFR3) del feto comparando con un genoma de referencia
↓
Los resultados positivos se deben confirmar mediante amniocentesis. En el
futuro, las técnicas CPNI abarcarán más anomalías, serán más
específicos/sensibles y sustituirán a las pruebas invasivas
1.
2.
3. EJEMPLO DEL CRIBADO PRENATAL NO INVASIVO: ACONDROPLASIA

Una sola copia del gen mutado produce receptores que presentan activación constitutiva de una cascada de señalización
en ausencia de ligando2, por lo que deducimos que el gen es autosómico dominante.
FGFR3: fibroblast growth factor MUTACIÓN p.Gly380Arg (g.1138G>A)
receptor 3 - Activación continua FGFR3
- Localización: 4p16.3 - 25% casos heredado de los progenitores
- Nº de exones: 19 - 75% casos por mutaciones de novo (espermatogénesis)
- Longitud: 15573 pb (gen); - 1/15.000 – 1/40.000 nacimientos
4310nt (mRNA variante 3); - Inhibe la proliferación de condrocitos (placa de crecimiento)
808 aa (isoforma 3) - Enanismo (miembros cortos, cabeza grande, puente nasal
- Variantes patogénicas: 146 deprimido, frente prominente), inteligencia normal El bufón don Sebastián de
Morra Velázquez, 1645 (Museo
- Homocigotos no suelen sobrevivir a la infancia temprana del Prado)
* Hot spots: lugares con mayor probabilidad de mutación (de novo). No todas las regiones del genoma están sujetas a la
misma fuerza de mutación y la frecuencia de mutación no es igual a lo largo del genoma. De los tres más frecuentes, dos
de estos puntos caen en este gen y alteran su secuencia. El otro punto es FGFR2, de manera que todos están relacionados
con factores de crecimiento del fibroblastos.
** ¿Por qué ocurre en la espermatogénesis (75% casos) y no en la ovogénesis? Error de polimerasas, hay mayor
probabilidad de mutaciones porque la división meiótica de espermatozoides es continua a lo largo de toda la vida y es
más numerosa.
***¿Hay test validados para observar las mutaciones de FGFR3?- Si hay test válidos debido a la frecuencia de esta mutación,
pero no hay test válidos para todas las mutaciones del genoma humano.
4. DIAGNÓSTICO PRENATAL BASADO EN TÉCNICAS INVASIVAS3
Con estas técnicas se pretende detectar trastornos cromosómicos o
variantes de enfermedades raras (AR).
Las pruebas prenatales específicas de trastornos cromosómicos y
monogénicos emplean técnicas invasivas para obtener directamente
material de origen fetal. Las 2 aproximaciones más comunes son:
- Amniocentesis (obtención de líquido amniótico): 16-20 SD
- Biopsia de vellosidades coriónicas o BVC (obtención de las
células del corion): 10-13 SD.
Ambos pueden requerir un cultivo celular de 7-10 dd.
- Cordocentesis y fetoscopia: ↓ frecuentes.
El momento en que se realiza la prueba (3MD4) es clave para la interrupción voluntaria del embarazo por parte de
los progenitores (aborto; implicaciones éticas). La propia prueba conlleva riesgos de aborto espontáneo. P.e.
amniocentesis (en su mayoría), 0,5-1%; toma de muestra de vellosidades coriónicas, 1-2%; cordocentesis, 1-2%, y
fetoscopia, 3-5%).
1
Detectar mutaciones específicas en un gen es mucho más complejo que detectar mutaciones cromosómicas (aneuploidías).
2
Recordamos que solo existían individuos con la mutación heterocigóticos, porque la homocigosis no es compatible con la vida
3
Técnica más fiable pero también más arriesgadas (no es posible llevar a cabo un estudio genético con una muestra sanguínea)
4
3er mes de desarrollo/1er trimestre
1
Comisión 25
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La amniocentesis y la BVC presentan ventajas y desventajas, pero

ambas permiten un análisis cromosómico eficiente (además de otras
pruebas bioquímicas):
- FISH: detección rápida de aneuploidías de los cromosomas 13,
18, 21, X e Y inmediatamente después del muestreo (resultados
en 24-48h).
- CGH y microarrays: detección de CNVs, duplicaciones y
deleciones con mayor resolución que el cariotipado, además de
disomías uniparentales y pérdida de heterocigosidad.
Dado que se obtienen tejidos extraembrionarios de la placenta y no del
propio feto (sobre todo en BVC), el 2% de las muestras ofrece
resultados ambiguos debido a contaminaciones y a la presencia de
dos o más líneas celulares (mosaicismo cromosómico). Es decir, no 4 posibles Mosaicos:
A. Mosaicismo en embrión y placenta. B. Mosaicismo
estamos genotipando directamente a un único individuo (dificultad en
confinado en la placenta con linajes celulares normales y
distinguir origen celular). aneuploides. C. Mosaicismo placentario con un linaje celular
aneuploide. D. Mosaicismo confinado en el embrión.
El genetista prenatal debe determinar si el feto presenta un
mosaicismo verdadero (y comprender su significado clínico) o bien
si se trata de un pseudomosaicismo.
5. DIAGNÓSTICO GENÉTICO PREIMPLANTACIONAL

Técnicas de citogenética durante la fecundación in vitro (FIV) para seleccionar
embriones carentes de una alteración genética específica, con el objetivo de
su transferencia al útero. Esto constituye alternativas a…
1) Parejas que se oponen al aborto y cuya descendencia presenta un riesgo
significativo de sufrir una enfermedad genética específica (antecedentes de
enfermedades AD)
2) Parejas que presentan esterilidad
3) Parientes cercanos directos (hermanos afectados) que necesitan un donante
compatible de médula ósea (el recién nacido). P.e. anemia de Fanconi,
leucemia,…
Existen dos métodos: biopsia de un único blastómero a los 3 días de la FIV
(cuando existen 8-16 cls) o biopsia del blastocisto a los 5-6 días (≃5 cls del
trofoectodermo).
Diagnóstico de diferentes enfermedades monogénicas mediante PCR en tiempo
real y/o de anomalías cromosómicas por FISH y microarrays.
La FIV puede alterar el patrón de metilación y expresión génica: aumento de
enfermedades epigenéticas debidas a impronta genómica defectuosa (enf de
Beckwith-Wiedemann, de Angelman - Cr15 e hipometilación).
6. EJEMPLOS DE DIAGNÓSTICO GENÉTICO PREIMPLANTACIONAL

MODO DE HERENCIA ENFERMEDAD
Autosómica Huntington (gen HD), Distrofia miotónica, Charcot Marie-Tooth, Poliposis adenomatosa familiar,
dominante Síndrome de Marfan, Neurofibromatosis, Osteogénesis imperfecta, Esclerosis tuberosa
Autosómica recesiva β-talasemia, Fibrosis quística, Atrofia muscular espinal, Epidermólisis ampollosa, Enfermedad
de Gaucher, Drepanocitosis, Enfermedad de Tay-Sachs
Ligada al X Síndrome del cromosoma X frágil, Síndrome de Alport, Distrofia muscular de Duchenne (DMD),
Síndrome de Hunter, Síndrome de Kennedy
Ligada al X: solo DMD, Deficiencia de ornitina transcarbamilasa, incontinencia pigmentaria, otros trastornos
determinación sexo5 con manifestaciones graves de difícil diagnóstico (dependiendo del progenitor afectado/con
antecedentes se mirarán unos embriones u otros) → elección de sexo *
Mitocondrial6 Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica, ACV (Sd. MELAS) → micromanipulación para
FIV triparental (técnica: introducción del núcleo en óvulo con Mw sanas). Aprobado en R.U.
Cromosómica Translocaciones robertsonianas o Recíprocas, Pruebas de aneuploidía, Inversiones, Deleciones
5
Enfermedades graves ligadas al X: cuando no es posible el análisis de un solo gen se permite la elección de sexo.
6
Genoma nuclear: progenitora; genoma mitocondrial: donante
2
Comisión 25
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*Elección de sexo:
- Padre afectado en una mutación ligado al X y madre sana: embrión XY (aporta el Y y el hijo estará sano).
- Madre afectada o portadora y varón sano: embrión XX (de estas manera la hija será portadora si es un gen
recesivo u homocigota sana).
**Investigación del profesor ( no examen): está estudiando los genes que predisponen al asma en la población canaria,
pero esto es algo muy complejo ya que tienen que tener en cuenta los factores ambientales. Con esto no quiere decir que
aunque genéticamente un embrión no tenga mutaciones conocidas los factores ambientales puede influir en el desarrollo
y provocar la aparición de enfermedades.
Nota: las enfermedades que están en negritas son las más frecuentes
3
Comisión 26
16/12/2021
Continuación clase anterior
7. CRIBADO DE PORTADORES HETEROCIGÓTICOS

- Cribado para variantes genéticas que pueden
causar enfermedades mendelianas a los
descendientes de una persona portadora.
- Los portadores son sanos, pero ambos
muestran un riesgo sustancial (25% o
mayor haciendo un panel de paneth) de
tener hijos con un trastorno autosómico
recesivo o ligado al cromosoma X grave. Ej: detección de heterocigotos en gen HEXA
7.1. ENFERMEDAD DE TAY-SACHS: históricamente se ha - 1/27 judíos de origen asquenazí es portador

utilizado para detección de heterocigotos en gen HEXA. de un alelo Tay-Sachs y la incidencia de
- Mutación HEXA(15q23): causa principal de la enfermedad neonatos afectados es 100 veces mayor que
de TaySachs en los judíos asquenazíes (80% casos). Esta en otros grupos de población.
población pasó por un efecto fundador, en el que unos - Entre esa población se conoce 3 mutaciones,
pocos alelos aumentaron su frecuencia. siendo 2 de ellas otros dos tipos de
- Mutación: inserción de TATC, que interrumpe un codón. mutaciones diferentes.
Llega a producir una parada prematura de la expresión - La combinación de la prueba de cribado de
de la pp (expresada en la zona neuronal). portadores con el diagnóstico prenatal ha
- Evolución clínica: trágica por deterioro neurológico reducido en un 65-85% la incidencia de la
progresivo y fallecimiento temprano (niños de 2-4 AA). enfermedad Tay-Sachs en este grupo étnico.
IMPORTANTE: la historia de progenitores nos

puede indicar la frecuencia de portar un alelo o no
8. PRUEBAS DE CRIBADO NEONATAL

Identificación de recién nacidos El cribado de 1er nivel consiste en En la actualidad, a los 15.000 niños/as
presintomáticos con enfermedades pruebas bioquímicas mediante que nacen en Canarias cada año se les
congénitas frente a las cuales el espectrometría de masas o realiza la ‘prueba del talón’ para el
tratamiento precoz puede prevenir o cromatografía (el 2º nivel incluye la cribado de 8 enfermedades endocrino
aliviar sus consecuencias determinación directa del genotipo) metabólicas:
ENFERMEDAD GENES AFECTADOS (HERENCIA)

Hipotiroidismo congénito - PAX8 (AD)
- DUOX2, TSHR (AD, AR)
- SLC26A4, SLC5A5, TG, TPO, TSHB (AR)
Fibrosis quística CFTR (AR)
Anemia falciforme HBB (AR)
Fenilcetonuria (PKU) PAH (AR)
Acidemia glutárica tipo I (GA-I) GCDH (AR)
Deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de ACADM (AR)
cadena media (MCADD)
Deficiencia de 3-hidroxi acil-CoA deshidrogenasa de HADHA (AR)
cadena larga (LCHADD)
Déficit de biotinidasa (desde octubre 2021) BTD (AR)
*7 de estas enfermedades son monogénicas. Hay algunas enfermedades que pueden ser dominantes y recesivas según el
gen/zona del gen mutado (heterogeneidad de locus= varios genes provocan la misma enfermedad)
1
Comisión 26
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9. DIAGNÓSTICO SINTOMÁTICO BASADO EN EL GENOMA

- Secuenciación masiva de ADN: evalúa el - Aplicable para: diagnóstico sintomático de
genotipo individual en todos los loci relevantes enfermedades genéticas, cribado prenatal o neonatal,
a partir de muestras de sangre, saliva y biopsias cribado de adultos asintomáticos, identificación previa a
en bloques de parafina (FFPE) o líquidas la concepción de las parejas heterocigotas o detección de
(circulating cell-free tumor DNA; ctDNA1). variantes farmacogenéticas.
- Varias estrategias (dirigidas o globales): - La aplicación de WGS y WES supone costes elevados y
- Targeted sequencing: paneles de genes requiere un personal cualificado. (correcto análisis de
asociados con enfermedades específicas. los datos de la secuenciación)
- Whole-Exome Sequencing (WES): todos - Aún se desconoce el significado funcional y clínico (base
los genes/exones del genoma (que sería un de datos: significado incierto) de la inmensa mayoría de
2% del mismo) variantes genéticas encontradas mediante secuenciación.
- Whole-Genome Sequencing (WGS): - Diversos proyectos internacionales están aportando
genoma completo2 información útil para anotar la funcionalidad e
implicación clínica de las variantes genéticas descritas en
diferentes poblaciones humanas.
10. EL LEGADO DEL PROYECTO 11. EJ PARA SECUENCIACIÓN

GENOMA HUMANO (HGP) DIRIGIDA
El HGP concluyó en 2003 y fue el punto de partida para - AmpliSeq for Illumina Cancer Hot-Spot Panel v2.
analizar la variación genética humana a escala - Dirigido a exones para la detección de
multiómica3, tanto en población general como en mutaciones en 50 oncogenes y genes supresores
individuos con un diagnóstico confirmado de de tumores (hot spots), incluyendo KRAS, BRAF y
enfermedad EGFR.
Foto — Evolución del análisis del genoma humano - Multiplexado4 de muestras de varios pacientes
(máx. 96), garantizando una cobertura mínima
de secuenciación de 500X (dependerá de la
calidad del equipo y el nº de genes).
No hace falta aprenderse la tabla (grosso modo)
12.PANELES PARA SECUENCIACIÓN DE EXOMAS

- Exomas: conjunto de exones
- Estrategias para crear librerías de secuenciación de exomas: (1) amplificación PCR o (2) captura con sondas
- 12 PCR / sample
- 300.000 productos PCR / individuo
- 25.000 PCR productos por reacción
- Vol. de la reacción: 5 ul
- Se cubre el 95% del ADN del genoma
- Se secuencia un poco más allá de los exones (un
poco de los intrones)
- En Illumina la secuencia se lee por ambos lados
1
ADN libre en sangre de células tumorales
2
No todas las mutaciones están en los exones. Análisis posterior al WES. P.e. Se usa para diagnosticar problemas de ensamblaje y distribución de pps
(en vez de sus aas).
3
Se incluyen diferentes capas ómicas . No solo obtener secuencias de ADN sino incluye diferentes capas como la epigenética, metilación de ADN, etc.
4
Multiplexing: Nº máx de muestras que se pueden combinar para una secuenciación masiva (96 en este caso)
2
Comisión 26
16/12/2021
Nota: Si se sospecha de una enfermedad genética concreta (p.e cáncer de mama), se estudiaría directamente el gen
implicado (BRCA1, BRCA2), no los 50 del panel. Ya si no se encuentra nada en esos dos, se pasan a otros relacionados
con la enfermedad.
13. SECUENCIACIÓN: EXOMAS VS GENOMA Dilema ético: un paciente viene a saber si tiene algún
gen a padecer fibrosis quística y mientras estoy
secuenciando el genoma veo que tiene una
predisposición a padecer cáncer de pulmón ¿se lo
comunicó o no se lo comunicó?
GENÉTICA CLÍNICA COMO ESPECIALIDAD

MIR
La Genética clínica se centra en la atención clínica
directa de las personas mediante el diagnóstico,
asesoramiento y terapia de las enfermedades
genéticas
Lo ideal es secuenciar nuestro genoma desde que nacemos

(o al menos el exoma), para conocer nuestras probabilidades
de enfermedad (detección de portadores y alelos de riesgo)
Imagen: Comparación de los exomas con genomas.

Normalmente, 1º se secuencia el exoma y luego, si no hay
respuesta excluyente se secuencia el genoma
- Exoma a 100x: 8gb
- Genoma a 30x: 120gb
- Hay que tener en cuenta que al secuenciar podemos
tener un exceso de info
3
Comisión 27
17/12/2021
TEMA 10: FARMACOGENÉTICA

1. INTRODUCCIÓN
Disciplina que se centra en la identificación de variantes
genéticas de nuestro genoma que producen distintos
desenlaces clínicos y respuestas a fármacos
administrados a un grupo determinado de pacientes.
Cuando se aplican herramientas a escala genómica esta
disciplina se define como “Farmacogenómica”.
2. EFICACIA VS TOXICIDAD
¿De qué depende de que respondamos bien a un fármaco?

- Concentración
- Afinidad
- Potencia
Estos parámetros dependen de factores…
- Factores ambientales: dieta, hábitos (tabaco/alcohol),
exposición
- Fármacos (dosis, vía de administración, interacciones con
otras sustancias…)
- Paciente: edad, sexo, adherencia y variantes genéticas
(predisposición)…
¿Cómo podemos distinguir…?
- Farmacodinámico: dianas terapéuticas.
- Farmacocinética: absorción, distribución, metabolización
(enzimas hepáticas) y excreción (ADME)
Los genes implicados en estos procesos pueden acumular variantes Resultados finales: favorable o no (efectos
que predisponen al paciente 2º no nocivos y nocivos (tóxicos o letales)
3. BASE DE DATOS FARMACOGENÉTICA: PHARMGKB

- Integra información de relaciones entre variantes genéticas y respuesta a fármacos
SECCIÓN CLÍNICA SECCIÓN INVESTIGACIÓN
- 167 guías clínicas. - 183 rutas metabólicas.
- 810 etiquetas de fármacos. - 68 genes con alto interés farmacogenético.
- 4.896 variantes genéticas de interés clínico. - 25.125 variantes genéticas individuales.
Gestionada por la Universidad de Stanford, recomendaciones desde:

- CPIC, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium: más eficaz.
- DPWG, Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy
- FDA, US Food and Drug Administration
Gris: farmacodinámica
Verde y azul: farmacocinética
4. MARCADORES FARMACOGENÉTICOS (NIVEL CPIC: A)
Hay 16 genes que caen sobre el nivel A. Las variantes de los genes de
la imagen causan respuestas dañinas en el individuo. Esto nos ayuda
a saber cómo responderá un individuo ante diferentes tratamientos a
partir de la secuenciación de variantes en cada uno de los exones de
dichos genes, facilitando la terapia guiada/individualizada.
Cariotipo: genes implicados en Farmacocinética (*)
1
Comisión 27
17/12/2021
ESPECIALIDAD TRATAMIENTO ESPECIALIDAD TRATAMIENTO

Neurología Fenitoína, Carbamazepina Oncología Tamoxifeno, Tacrolimus,
Fluoropirimidinas, Rasburicasa
Reumatología AINEs, Tiopurinas
Cardiología Clopidogrel, Simvastatina Virología Efavirenz, Abacavir, Peginterferón
alfa-2b, Atazanavir
Anestesiología Codeína, Anestésicos
inhalados
Hematología Warfarina, Alopurinol Psiquiatría Psicoestimulantes para TDAH, TCA,
SSRIs
Neumología Ivacaftor
Microbiología Voriconazol Gastroenterología IPPs
5. METABOLIZADORES: DIFERENCIAS EN LA EFICACIA Y TOXICIDAD
Los individuos se pueden clasificar en metabolizadores rápidos, normales, intermedios o lentos para un fármaco en
concreto en base a variantes en un gen.
- La velocidad con que se elimina un fármaco dependerá de la combinación de alelos de los genes que codifican
las proteínas implicadas en su metabolismo, distinguiendo:
A) DOS ALELOS ACTIVOS B) ALELOS MUY ACTIVOS
Metabolización ultrarápida: alelos muy activos debido a una mayor

Metabolización normal en cls hepáticas. expresión génica o mayores copias del gen. → ↑ dosis por >metabolización.
C) ALELOS DE ACTIVIDAD DISMINUIDA D) ALELOS INACTIVOS (NULOS)
En individuos homocigóticos, si el individuo tomase una dosis estándar del

fármaco el principio activo estaría circulando más tiempo de lo normal (no
se elimina correctamente) provocando dichas reacciones adversas. Menos
dosis del fármaco
6. METABOLISMO DE FÁRMACOS (ADME)

Modificación bioquímica mediada por enzimas que
actúan en cascada o de manera independiente.
- Fase I: oxidación, reducción, hidrólisis
- Fase II: conjugación, es decir, incorporar elementos
químicos a un fármaco (ej: metilar).
La mayor parte de las enzima están implicadas en la fase
I, estas pertenecen a las familia del P450, son las más
importantes en la farmacogenética y farmacocinética
La superfamilia citocromo P450 (CYP450) es la más
importante en el campo de la Farmacogenética. Enzimas que funcionan en el hígado, de todas ellas se repiten las CYP
(superfamilia de CYP450).
6.1. SUPERFAMILIA GÉNICA CITOCROMO P450 (CYP450)

- En humanos existen 18 familias y 44 subfamilias CYP450
(hemoproteínas con absorbancia a 450 nm, gracias a su
grupo hemo)
- Se expresan principalmente en hígado (también en intestino,
pulmón, riñón, cerebro, sangre o piel)
- Codifican monooxigenasas (reacciones de mono Nomenclatura compleja
oxidación)involucradas en la síntesis de colesterol, esteroides - CYP1, CYP2 y CYP3 metabolizan el 80%
y otros lípidos, además de metabolizar fármacos de los fármacos.
- Cada fármaco es metabolizado
2
Comisión 27
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- Hay que tener en cuenta que estas enzimas no solo metaboliza preferentemente por CYP450 específicas
fármacos, ya que esto puede afectar a la dosis proporcionada.
7. GEN CYP2D6
- Primer marcador farmacogenético - Localizado en el cromosoma 22q13.2 (ID: 1565). Presenta dos
clonado y caracterizado (Eichelbaum y transcritos alternativos: 1588 nt (isoforma 1; 497 aa) y 1435 nt
cols., 1987). (isoforma 2, Δexón 3; 446 aa). 2ºvariante presenta un exón más → pp
- La monooxigenasa codificada por dicho de mayor longitud codificada.
gen representa el 2-4% de las CYP450 - Metaboliza hasta un 25% de los fármacos comúnmente recetados:
totales expresadas en hígado (también antidepresivos, antipsicóticos, analgésicos y antitusivos,
se expresa en duodeno e intestino bloqueantes beta adrenérgicos, antiarrítmicos, antieméticos y
delgado), localizándose en el retículo anticancerígenos (más info.)
endoplásmico. - Catálogo de variantes descritas en la base de datos PharmVar
(Pharmacogene Variation Consortium).
7.1. CYP2D6 ES ALTAMENTE POLIMÓRFICO (148 VARIANTES)

- Polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) y pequeñas inserciones/deleciones (indels): variantes de
splicing en sitios aceptores u otras variantes intrónicas. Ejemplos: tabla
- Variantes estructurales: se han descrito deleciones, duplicaciones o amplificaciones (variantes de nº de
ç
copias o CNVs), pudiendo encontrarse hasta 13 copias en tándem (hay gente que tendrá 3, otras 13,…).
REGIÓN EFECTO CAMBIO FUNCIÓN CÓDIGO RS
Exón 1 c.31G>A (V11M) Normal rs769258
Exón 1 c.100C>T,G (P34S, P34A) Disminuida rs10655852
Cambio de sentido
Exón 5 c.709G>T,C (A237S, A237P) Normal rs28371717
Exón 6 c.886C>T,A (R296C, R296S) Normal rs16947
Exón 4 Cambio de lectura (delección 1 pb) c.G454del [TGG>GG] (W>G) Nula rs5030655
Exón 5 c.A775del [AGG>GG] (R >G) Nula rs35742686
Exón 5 Salto pauta lectura (delección 3 pb) c. AAG841_843del (L>[]) Disminuida rs5030656
Intrón 3 Cambio sitio aceptor g.1846G>A (182ter) Nula rs3892097
7.2. HAPLOTIPOS DESCRITOS EN EL GEN CYP2D6
La distribución de las variantes de haplotipos se pueden

distribuir según su actividad.
La combinación de alelos que haya heredado de la copia

materna y de la copia paterna determinará la cantidad de
fármacos que mi cuerpo pueda metabolizar.
7.3.¿CÓMO SE DISTRIBUYEN ESTOS GENOTIPOS EN LA POBLACIÓN?

Un estudio ha comparado las frecuencias alélicas y genotípicas de
CYP2D6 en las poblaciones mundiales, partiendo de datos de
>60.000 individuos (Gaedigk y cols., 2017).
- Metabolizadores lentos/nula: más frecuentes en
Europa y judíos
- Metabolizadores intermedios: más frecuente en África
y afroamericanos
- Metabolizadores normales: más frecuente en Asia
- Metabolizadores rápidos: más frecuente en Oceanía
3
Comisión 27
17/12/2021
7.4. PREDICCIÓN FENOTÍPICA BASADA EN EL 7.5.USO DEL MARCADOR CYP2D6 EN LA

GENOTIPO CYP2D6 PRÁCTICA CLÍNICA
Genotipo: En base a la combinación de alelos (homocigotos La respuesta a fármacos depende del tipo de
o heterocigotos compuestos) se observa variación en el metabolizador y de la formulación del principio
aclaramiento del fármaco y respuesta farmacológica. activo.
Fenotipo: Se puede distinguir entre Metabolizador Rápido
(Ultra-rápido), Normal, Intermedio o Lento.
FÁRMACO METABOLIZADOR METABOLIZADOR

MECANISMO USOS/FÁRMACOS
ORIGINAL RÁPIDO LENTO
CYP2D6 → principio Oncología (Ondantresón y
ACTIVO Baja eficacia Toxicidad
inactivo (inactivación) Tropisetrón)
Oncologia (tamoxifeno,
CPY2D6 → principio cáncer de mama);
PROFÁRMACO Toxicidad Baja eficacia
activo (activación) anestesiología (codeína),
psiquiatría (atomoxetina)
7.6. CYP2D6: TERAPIA PERSONALIZADA CON…

A. ONDANSETRÓN B. TAMOXIFENO (no examen)
- Antagonista receptor 5-HT3 de serotonina. Cáncer de mama ER+: los estrógenos estimulan la
- Reducción de náuseas y vómitos (antiemético). proliferación de células tumorales.
- Pacientes bajo quimioterapia o radioterapia - Terapia adyuvante tras cirugía en pacientes con
cáncer de mama ER+ (largo plazo, 10 años).
- Modulador específico del receptor de
estrógenos (SERM) a Antagonista en células
tumorales.
- Monoterapia o combinación con inhibidores de
la aromatasa (codificada por CYP19A1),
implicada en la conversión de andrógenos en
estrógenos.
4
Comisión 27
17/12/2021
B.1) TAMOXIFENO (profármaco) A ENDOXIFENO

(principio activo) (no examen)
- Los metabolizadores lentos de CYP2D6 generan un

75% menos de endoxifeno.
- Algunos antidepresivos (paroxetina, fluoxetina o
bupropion) inhiben fuertemente a CYP2D6.
- Un metabolizador normal basado en genotipo puede
comportarse como un metabolizador lento desde el
punto de vista fenotípico (fenocopias).
B.2) TERAPIA PERSONALIZADA CON TAMOXIFENO

FENOTIPO DIPLOTIPOS IMPLICACIÓN RECOMENDACIÓN TERAPÉUTICA
*1/*1xN
Ultra-rápido o
*1/*2xN Conversión Dosis estándar de tamoxifeno (20 mg/día).
rápido (>2)
*2/*2xN normal/rápida a Evitar los inhibidores fuertes o moderados de
*1/*1, *1/*2, *1/*9, endoxifeno CYP2D6.
Normal (1 – 2)
*1/*41, *2/*2
Menor conversión a 1ª OPCIÓN: terapia hormonal con inhibidores
Intermedio endoxifeno. Cierto riesgode la aromatasa (mujeres posmenopáusicas) +
*4/*10,*4/*41, *5/*9
(0,5) de recurrencia de cáncer supresión de la función ovárica en mujeres
de mama. premenopáusicas.
2ª OPCIÓN: Si el uso de inhibidores de la
aromatasa está contraindicado a Dosis máxima
Baja conversión a de tamoxifeno según la FDA/EMA (40 mg/día).
endoxifeno. Mayor riesgo Evitar los inhibidores de CYP2D6 fuertes a
Lento (0) *3/*4,*4/*4, *5/*5, *5/*6
de recurrencia de cáncer débiles (p. ej. algunos antidepresivos).
de mama. En metabolizadores lentos no se asegura
alcanzar los niveles terapéuticos de
endoxifeno.

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GENÉTICA

TEMA 1.1: ORGANIZACIÓN DEL GENOMA HUMANO

CONSTITUTIVA - Función estructural

- Puede “abrirse - descondensarse” y

3 700 veces 300 nm Bucles/lazos

4 10.000 veces 700 nm Cromátida

- SOLENOIDE: Enrollamiento de nucleosomas sobre sí

H1: facilita la interacción entre diferentes nucleosomas.

En zonas heterocromáticas → >nº de bucles.

TEMA 1.2: COMPOSICIÓN DEL GENOMA

- 3.200 millones de pares de bases - 16.000 pb

Tener presente este esquema para el orden

Genes: Regiones reguladoras (promotor y

Pre-RNA: intrones + exones

RNA maduro: solo exones (splicing).

A. GENES CODIFICANTES Y SECUENCIAS RELACIONADAS

4) Los genes pueden estar presentes como:

B. GENES NO CODIFICANTES (ncRNA) - 20.000 genes: Implicados en...

PSEUDOGENES: copias de genes con mutaciones (NO funcionales4).

Originados por adquisición

B. MODERADA O ALTAMENTE REPETITIVO (59%)

TIPO ELEMTO. CARACTERÍSTICAS ESTRUCTURA % GENOMA TAMAÑO

- Compartido con los 20 (850.000) 7kb

- Compartido con los 10 300pb

“CORTA Y PEGA” VS “COPIA Y PEGA”

c. REPETICIONES EN TÁNDEM: las copias aparecen una a continuación de la anterior

STR EN IDENTIFICACIÓN DE SOSPECHOSOS

VARIACIÓN GENÉTICA EN LAS POBLACIONES HUMANAS

TEMA 2: GENÉTICA MENDELIANA

2.3. OTROS CONCEPTOS

2.4. 1ª LEY: LEY DE UNIFORMIDAD

p (“petite”): brazos cortos del cromosoma q: brazos largos del cromosoma

2.5. 2ª LEY DE MENDEL: PRINCIPIO DE SEGREGACIÓN

2.7. 3ª LEY DE MENDEL: LEY DE LA INDEPENDENCIA DE LOS FACTORES

Gen CFTR: cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Variante: NM_000492.3:c.1521_1523delCTT (p.Phe508delPhe). 3 nucleótidos se delecionan (CTT)

¿Qué proporciones esperaremos de genotipos y fenotipos en la descendencia?

Para resolver este ejercicio debemos emplear un tablero de Punnett.

1. PEDIGRÍES DE CARACTERES AUTOSÓMICOS (HERENCIA RECESIVA)

1.1. CARACTERES CON PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

ENFERMEDADES CON PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

● FENILCETONURIA. Fallo en el gen de la fenilalanina ● FIBROSIS QUÍSTICA (CFTR)

Si cruzamos dos individuos portadores de la Fenilcetonuria (Aa), tendremos:

MUTACIONES DE PÉRDIDA DE FUNCIÓN MUTACIONES DE GANANCIA DE FUNCIÓN

¿CÓMO OCURRE LA MUTACIÓN? ¿CÓMO OCURRE LA MUTACIÓN? ¿CÓMO OCURRE LA MUTACIÓN?

incorporando menos partículas LDL

CONSECUENCIAS: CONSECUENCIAS: enanismo con CONSECUENCIAS: movimientos

Madre de la generación I homocigótica (una banda), hombre de la generación II

Continuación de enfermedades de la otra clase…

1. INCREMENTO DE EXPRESIÓN DE GENES

● Gen PMP22:peripheral myelin protein 22 Mutación: duplicación cromosómica (chr17). La

2. EFECTO DOMINANTE NEGATIVO

NOTA: en algunas variantes mutacionales de la osteogénesis imperfecta la enfermedad es haploinsuficiente, ya que

TEMA 2. DETERMINACIÓN DEL SEXO A NIVEL GENÉTICO

01. DIFERENCIACIÓN DEL SEXO BIOLÓGICO

Mutaciones en estos genes: condiciones intersexuales.

02. LOS CROMOSOMAS SEXUALES

TAMAÑO (Mb) 155 59 (50% heterocromatinizado y 50%

GENES 1669 172

REGIONES ÚNICAS Conservada (XCR) y añadida SRY y regiones palindrómicas

REGIONES COMPARTIDAS Pseudoautosómicas (PAR): regiones donde X e Y se combinan. Dos regiones:

Transpuesta desde X (XTR). Se traspuso al cromosoma Y

03. MECANISMO DE COMPENSACIÓN DE DOSIS GÉNICA: LIONIZACIÓN