Introducción

Los neurotransmisores son moléculas que actúan a

modo de señales químicas entre las células nerviosas
Las células nerviosas se comunican entre sí y con los tejidos diana
secretando una serie de mensajeros químicos denominados
neurotransmisores. En este capítulo se describen las diversas clases de
neurotransmisores y cómo interactúan con sus células diana. Se
comentan sus efectos sobre el organismo, de qué forma las
alteraciones en su señalización pueden originar enfermedades y cómo
puede aplicarse terapéuticamente la manipulación farmacológica de
sus concentraciones. Para que una molécula pueda definirse como
neurotransmisor debe cumplir una serie de criterios:

▪ La síntesis de la molécula tiene lugar en el interior de la

neurona (es decir, que todas las enzimas biosintéticas,
sustratos, cofactores, etc., deben estar presentes para la síntesis
de novo).
▪ La molécula se almacena en la terminación nerviosa antes de
su liberación (p. ej., en las vesículas sinápticas).
▪ La liberación de la molécula desde el terminal presináptico
tiene lugar como respuesta a un estímulo apropiado, como un
potencial de acción.
▪ Existe unión y reconocimiento de la presunta molécula
neurotransmisora sobre la célula diana postsináptica.
▪ Existen mecanismos para la inactivación y finalización de la
actividad biológica del neurotransmisor.

El cumplimiento riguroso de estos criterios significa que algunas

moléculas que intervienen en la comunicación entre neuronas no se
clasifican como neurotransmisores en un sentido estricto. Así, el óxido
nítrico (NO), la adenosina, los neuroesteroides y las poliaminas, entre
otros, se denominan a menudo neuromoduladores en lugar de

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neurotransmisores.
En la tabla 26.1 aparece una clasificación de los neurotransmisores
basada en su composición química. Numerosos neurotransmisores
derivan de componentes sencillos, como los aminoácidos (tabla 26.2),
aunque ahora se reconoce que los péptidos también son sumamente
importantes. Los principales neurotransmisores del sistema nervioso
periférico son la noradrenalina y la acetilcolina (ACh) (fig. 26.1).

Tabla 26.1

Clasificación de los neurotransmisores

Grupo Ejemplos
Aminas Acetilcolina (ACh), noradrenalina, adrenalina, dopamina, 5-HT
Aminoácidos Glutamato, GABA
Purinas ATP, adenosina
Gases Óxido nítrico
Péptidos Endorfinas, taquicininas, muchos otros

5-HT, 5-hidroxitriptamina o serotonina; GABA, ácido γ-aminobutírico.

Los neurotransmisores se clasifican de varias formas. El esquema mostrado se basa en
similitudes químicas. Todos, salvo los péptidos, se sintetizan en las terminaciones nerviosas
y se almacenan en vesículas; los péptidos se sintetizan en el soma neuronal y son
transportados a lo largo del axón.

Tabla 26.2

Neurotransmisores de bajo peso molecular

Compuesto Precursor Lugar de producción

Aminoácidos
Glutamato Sistema nervioso central (SNC)
Aspartato SNC
Glicina Médula espinal
Derivados de aminoácidos
GABA Glutamato SNC
Histamina Histidina Hipotálamo
Noradrenalina Tirosina Nervios simpáticos, SNC
Adrenalina Tirosina Médula suprarrenal, unos pocos nervios del SNC
Dopamina Tirosina SNC
Serotonina Triptófano SNC, células enterocromafines intestinales, nervios entéricos

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Derivados de purinas
ATP Nervios sensitivos, entéricos y simpáticos
Adenosina ATP SNC, nervios periféricos

Gases
Óxido nítrico Arginina Aparato genitourinario, SNC
Otros
ACh Colina Nervios parasimpáticos, SNC

Numerosos neurotransmisores son compuestos sencillos y de bajo peso, derivados a

menudo de aminoácidos comunes.

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 FIG. 26.1 Transmisores del sistema nervioso autónomo. Las
catecolaminas y la acetilcolina (ACh)
son los transmisores del sistema nervioso simpático y parasimpático.
Todos los nervios preganglionares liberan ACh, que se une a los
receptores nicotínicos (N). La mayoría de los nervios simpáticos
posganglionares liberan noradrenalina (NA), mientras que los nervios
parasimpáticos posganglionares liberan ACh, que actúa en los
receptores muscarínicos (M). Las glándulas suprarrenales liberan
adrenalina (A). Las motoneuronas liberan ACh, que actúa en
receptores nicotínicos.

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En un mismo nervio se pueden encontrar varios
neurotransmisores
Un antiguo dogma de la función nerviosa afirmaba que cada nervio
contenía un transmisor. Actualmente este concepto se considera
excesivamente simplista, puesto que se ha comprobado que lo normal
es la combinación de transmisores. El patrón que siguen los
transmisores celulares puede caracterizar un papel funcional
particular, pero los detalles de este no se han conseguido determinar
todavía. Es frecuente la presencia mayoritaria de un transmisor de
bajo peso molecular, como una amina, junto con varios péptidos, un
aminoácido y una purina. En ocasiones puede existir más de un
posible neurotransmisor en una vesícula en concreto, como parece ser
el caso del adenosina trifosfato (ATP) y de la noradrenalina en los
nervios simpáticos. A veces, la intensidad de la estimulación puede
controlar la liberación del transmisor, como ocurre con los péptidos,
que a menudo requieren niveles de estimulación muy altos. Además,
diferentes transmisores pueden tener escalas de tiempo de
acción diferentes. Un buen ejemplo de ello son los nervios simpáticos:
se cree que el ATP produce su excitación rápida, mientras que la
noradrenalina y el neuropéptido neuromodulador Y (NPY) dan lugar
a una fase de acción más lenta. En algunos tejidos, el NPY es capaz
por sí mismo de producir una excitación muy lenta.

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Neurotransmisión
Los potenciales de acción se deben a cambios de flujos
iónicos a través de las membranas celulares
La señal transmitida por una célula nerviosa refleja un cambio brusco
en la diferencia de potencial eléctrico de la membrana celular. La
diferencia de potencial de reposo normal es de unos pocos
milivoltios, con el interior de la célula cargado negativamente, y se
debe a un desequilibrio de los iones a través de la membrana
plasmática: la concentración de iones K+ es mucho mayor en el interior
celular que en el exterior de la célula, mientras que con los iones de
Na+ ocurre lo contrario. Esta diferencia está mantenida por la acción
de la Na+/K+-ATPasa (v. cap. 35). Solamente los iones para los cuales
es permeable la membrana celular pueden afectar al potencial, ya que
pueden alcanzar un equilibrio electroquímico dinámico bajo las
influencias combinadas de las diferencias de concentración y de
voltaje. La membrana de todas las células en reposo es
comparativamente permeable al K+, debido a la presencia de unos
canales de K+ independientes del voltaje (de pérdida), por lo cual este
ion controla en gran medida el potencial de reposo.

El cambio de voltaje que lleva al potencial de reposo

desde el voltaje negativo normal hacia el cero se conoce
como despolarización, mientras que el proceso que
incrementa el potencial negativo se conoce como
hiperpolarización
Hasta el momento, este es el esquema para todas las células. Sin
embargo, las células nerviosas poseen canales de sodio dependientes
del voltaje que se abren con mucha rapidez cuando se aplica un
cambio de voltaje despolarizante. Cuando se abren, permiten el paso
al interior de una gran cantidad de iones Na+ procedentes del medio

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extracelular (fig. 26.2), que cambian el potencial de reposo y llevan el
potencial de membrana a valores positivos. Esta inversión del voltaje
es el potencial de acción. Casi inmediatamente después, los canales
de sodio se cierran y entonces se abren los llamados canales de potasio
tardíos. De esta manera se restaura el equilibrio normal en reposo de
los iones a través de la membrana celular y, transcurrido un período
refractario breve, la célula puede conducir otro potencial de acción.
Mientras tanto, el potencial de acción se ha transmitido mediante
conductancia eléctrica al segmento siguiente de la membrana del
nervio, y comienza un nuevo ciclo completo.

FIG. 26.2 Generación de un potencial de acción.

El potencial de acción se forma de la manera siguiente: al principio del
potencial de acción, la membrana se encuentra en su potencial de
reposo, alrededor de −70 mV, mantenido por los canales de K+
independientes de voltaje. Cuando se inicia un impulso por la señal de
un neurotransmisor, se abren los canales de Na+ dependientes de
voltaje. Esto permite la entrada de iones Na+ que alteran el potencial
de membrana, el cual alcanza valores positivos. Entonces, los canales

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 de Na+ se cierran y otros canales de K+, llamados canales
rectificadores retardados, se abren para restaurar el equilibrio iónico
inicial y el potencial de membrana negativo.

Los neurotransmisores modifican la actividad de varios

canales iónicos para provocar cambios en el potencial
de membrana
Los neurotransmisores excitadores causan un cambio despolarizante
del voltaje, en cuyo caso es más probable que tenga lugar un potencial
de acción. Por el contrario, los transmisores inhibidores
hiperpolarizan la membrana, lo que disminuye la probabilidad de
que se produzca el potencial de acción.

Los neurotransmisores actúan en las sinapsis

Los neurotransmisores se liberan en el espacio que existe entre las
células en un área especializada conocida como sinapsis (fig. 26.3). En
el caso más sencillo, desde la membrana presináptica difunden al
espacio o hendidura sináptica y se unen a receptores de la membrana
postsináptica. Sin embargo, muchas neuronas, especialmente las que
contienen aminas, poseen unas varicosidades a lo largo del axón que
contienen transmisor. Puede suceder que estas varicosidades no
tengan cerca ninguna célula vecina y de esta manera el
neurotransmisor que liberan puede afectar a muchas neuronas. Los
nervios que inervan la musculatura lisa suelen ser de esta clase.

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 FIG. 26.3 Liberación de neurotransmisores.
Los neurotransmisores se liberan a partir de las vesículas en la
membrana sináptica. (A) En estado de reposo, las vesículas están
unidas a los microtúbulos. (B) Cuando llega un potencial de acción, se
abren canales de calcio. (C) Las vesículas se desplazan hacia la
membrana plasmática y a continuación (D) se unen a un complejo de
proteínas de atraque. (E) Se libera el neurotransmisor y (F) se reciclan
las vesículas.

Cuando el potencial de acción llega al extremo del axón, el cambio

de voltaje abre los canales de calcio. La entrada de calcio es esencial
para la movilización de las vesículas que contienen el transmisor y
para su fusión final con la membrana sináptica y su liberación a través
de ella.
Como los transmisores se liberan desde las vesículas, los impulsos

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llegan a la célula postsináptica en paquetes individuales o «cuantos».
En las uniones neuromusculares entre los nervios y las células
musculares esqueléticas, numerosas vesículas descargan a la vez y,
por tanto, un único impulso puede ser suficiente para estimular la
contracción de la célula muscular. Sin embargo, el número de
vesículas liberadas en las sinapsis entre neuronas es mucho más
pequeño y, en consecuencia, la célula receptora se estimulará
solamente si la suma algebraica total de todos los estímulos, positivos
y negativos, excede su umbral. Como en el cerebro cada célula recibe
aferencias procedentes de un considerable número de neuronas,
lógicamente existe una mayor capacidad de control refinado de las
respuestas en el sistema nervioso central (SNC) que en la unión
neuromuscular.

Receptores
Los neurotransmisores actúan mediante la unión
a receptores específicos y abriendo o cerrando canales
iónicos
Existen varios mecanismos a través de los cuales los receptores de
neurotransmisores excitadores pueden provocar la propagación de un
potencial de acción en la neurona postsináptica. Directa o
indirectamente provocan cambios en el flujo de iones que atraviesan
la membrana, hasta que el potencial alcanza el punto crítico, o umbral,
para que se inicie un potencial de acción. Los receptores que controlan
directamente la abertura de un canal de iones se llaman ionotrópicos,
mientras que los receptores metabotrópicos causan cambios en los
sistemas de segundos mensajeros que, a su vez, alteran la función de
canales que están separados del receptor.

Receptores ionotrópicos (canales iónicos)

Los receptores ionotrópicos contienen un canal iónico en su estructura
(fig. 26.4; v. también cap. 4). Como ejemplos tenemos el receptor
nicotínico de la ACh y algunos receptores del glutamato y del ácido

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γ-aminobutírico (GABA). Se trata de proteínas transmembrana con
varias subunidades, normalmente cinco, que rodean un poro que
atraviesa la membrana. Cada subunidad tiene cuatro regiones
transmembrana. Cuando se une el ligando, tiene lugar un cambio en
la estructura tridimensional del complejo que permite el flujo de iones
a su través. El efecto sobre el potencial de membrana depende de qué
iones concretos pasen por este canal: el receptor nicotínico de ACh es
comparativamente inespecífico para el sodio y el potasio, y causa
despolarización, mientras que el receptor GABAA es un canal de
cloruro y causa hiperpolarización.

FIG. 26.4 Mecanismo de acción de los receptores ionotrópicos.

Los receptores ionotrópicos abren directamente canales iónicos (de
hecho, ellos mismos son canales). El ejemplo mejor estudiado es el
receptor nicotínico de ACh, que es una proteína transmembrana (A)
con cinco subunidades no idénticas (B), cada una de las cuales
atraviesa completamente la membrana. Las subunidades rodean un
poro (C) que permite selectivamente el paso de determinados iones a
su través cuando se abre por un ligando (D).

Receptores metabotrópicos

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Todos los receptores metabotrópicos conocidos están
acoplados a proteínas G
Los receptores metabotrópicos están acoplados a las vías de segundos
mensajeros y actúan más lentamente que los receptores ionotrópicos.
Todos los receptores metabotrópicos conocidos están acoplados a
proteínas G (v. cap. 25) y, al igual que los receptores de hormonas,
tienen siete regiones transmembrana. En general se acoplan con la
adenilil ciclasa, alterando la producción de adenosina monofosfato
cíclico (AMPc), o con la vía del fosfatidilinositol, que altera el flujo de
calcio. Los canales iónicos, que son entidades moleculares distintas del
receptor, quedan entonces normalmente modificados por
fosforilación. Por ejemplo, el receptor β-adrenérgico, que responde a
la adrenalina y a la noradrenalina (v. cap. 25), provoca un aumento
del AMPc, el cual estimula una cinasa que fosforila y activa un canal
de calcio. Algunas clases de receptores muscarínicos de ACh tienen
efectos semejantes sobre los canales de K+.

Regulación de los neurotransmisores

La acción de los transmisores debe detenerse
eliminándolos de la hendidura sináptica
Cuando los transmisores han cumplido su función, deben ser
eliminados del espacio sináptico. Probablemente, la difusión simple es
el principal mecanismo de eliminación de los neuropéptidos. Enzimas,
como la acetilcolinesterasa, que escinde la ACh, se encargan de
destruir cualquier resto de este transmisor. Los transmisores sobrantes
también pueden ser recaptados hacia la neurona presináptica para
reutilizarlos, siendo esta la principal vía de eliminación de
catecolaminas y aminoácidos. Interferencias en los mecanismos de
recaptación aumentan la concentración del transmisor en el espacio
sináptico y, en ocasiones, esto tiene consecuencias terapéuticas útiles.

Las concentraciones de los neurotransmisores se

pueden manipular

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Los efectos de los neurotransmisores pueden alterarse variando sus
concentraciones efectivas o el número de receptores. Las
concentraciones pueden variarse:

▪ Cambiando la velocidad de síntesis;

▪ alterando la velocidad de liberación en la sinapsis;
▪ bloqueando la recaptación, o
▪ bloqueando la degradación.

Los cambios en el número de receptores pueden estar implicados en

las adaptaciones a largo plazo que tienen lugar en respuesta a la
administración de fármacos.

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Clases de neurotransmisores
Aminoácidos
Ha resultado especialmente difícil demostrar que los aminoácidos son
verdaderos neurotransmisores; por sus variadas funciones
metabólicas están presentes en concentraciones altas y, por
consiguiente, la simple medición de sus concentraciones no suponía
una prueba concluyente. Estudios farmacológicos de respuestas a
diferentes análogos de aminoácidos, así como la clonación de sus
receptores específicos, proporcionaron la prueba concluyente.

Glutamato
El glutamato es el transmisor excitador más importante
en el SNC
Actúa sobre receptores ionotrópicos y metabotrópicos. Desde un
punto de vista clínico, el receptor caracterizado in vitro mediante la
unión de N-metil-D-aspartato (NMDA) es especialmente importante
(fig. 26.5).

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 FIG. 26.5 El receptor NMDA de glutamato.
El receptor de glutamato que se une a N-metil-D-aspartato (NMDA) es
complejo. Clínicamente es un receptor importante porque puede dañar
las neuronas después de un ictus (excitotoxicidad). Contiene varios
sitios de unión para moduladores, por lo que es posible desarrollar
fármacos que alteren esta función. La glicina es un cofactor obligatorio,
así como algunas poliaminas, como la espermina. El magnesio
bloquea fisiológicamente el canal a valores de reposo del potencial de
membrana, de forma que el canal se abre solamente cuando la célula
es parcialmente despolarizada por un estímulo independiente. Así, la
estimulación del receptor NMDA prolonga la excitación. Este receptor
se une también a la fenciclidina (PCP). Como esta droga adictiva
puede causar síntomas psicóticos, es posible que la disfunción de las
vías que implican a los receptores NMDA desencadene algunos
síntomas de esquizofrenia.

El hipocampo (fig. 26.6) es un área del sistema límbico cerebral que

interviene en las emociones y la memoria. Algunas vías sinápticas se
vuelven más activas cuando se estimulan crónicamente, fenómeno
conocido como potenciación a largo plazo. Esto podría representar un
modelo de la forma en que se establece la memoria, y para ello se
requiere la activación del receptor NMDA con la consiguiente entrada
de calcio.

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 FIG. 26.6 Sistema límbico.
El sistema límbico del cerebro está relacionado con las emociones y la
memoria. Consta de varias áreas que rodean al tronco encefálico
superior, incluido el hipocampo, el complejo amigdaloide y el giro
cingular. La eliminación del hipocampo previene el establecimiento de
la memoria reciente, mientras que para la emoción del miedo se
necesita una función amigdaloide intacta.

El glutamato se recicla mediante transportadores de alta afinidad

que lo captan hacia el interior de neuronas y células gliales. Las
células gliales lo convierten en glutamina, que difunde a su vez de
vuelta hacia las neuronas. La glutaminasa mitocondrial en las
neuronas regenera el glutamato para su reutilización.

Glutamato y excitotoxicidad
La concentración extracelular de glutamato aumenta después de los
traumatismos y los ictus, durante las convulsiones intensas y en
algunas enfermedades orgánicas del cerebro, como la corea de
Huntington, la demencia relacionada con el SIDA y la enfermedad
de Parkinson. Esto se debe a la liberación de glutamato desde las

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células dañadas y a las perturbaciones de las vías de captación del
glutamato.

El exceso de glutamato es tóxico para las células

nerviosas
La activación del receptor NMDA permite que el calcio entre en la
célula. Esto activa varias proteasas que, a su vez, inician la vía de la
muerte celular programada o apoptosis (v. cap. 28). De igual manera
pueden existir cambios en otros receptores ionotrópicos de glutamato
que provoquen también una entrada aberrante de calcio. La captación
de iones sodio también está implicada y es la causa del edema celular.
Igualmente, la activación de los receptores NMDA aumenta la
producción de óxido nítrico, que a su vez puede ser tóxico. La muerte
celular en algunos modelos experimentales de excitotoxicidad puede
evitarse mediante inhibidores de la producción de óxido nítrico,
aunque el mecanismo de la toxicidad no está claro.
Se ha intentado desarrollar fármacos para inhibir la activación por
NMDA y suprimir la excitotoxicidad. La meta es lograr que los daños
secundarios al ictus puedan limitarse o incluso invertirse. Por
desgracia, muchos de estos fármacos tienen efectos secundarios
porque se unen al lugar de unión de la fenciclidina y tienen efectos
psicológicos desagradables, como paranoia y delirios.

Ácido γ-aminobutírico (GABA)

El ácido γ-aminobutírico (GABA) es sintetizado a partir

del glutamato por la glutamato descarboxilasa
El GABA es el transmisor inhibidor más importante del cerebro
(fig. 26.7). Se conocen dos receptores de GABA: el receptor GABAA es
ionotrópico y el receptor GABAB es metabotrópico. El receptor
GABAA consta de cinco subunidades que provienen de varias familias
de genes, dando una cantidad enorme de receptores potenciales con
diferentes afinidades por el ligando. Este receptor es la diana de varios
fármacos útiles. Las benzodiazepinas se unen a él y potencian la

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respuesta al GABA endógeno; estos fármacos reducen la ansiedad y
provocan también relajación muscular. Los barbitúricos también se
unen al receptor y lo estimulan directamente en ausencia de GABA;
debido a esta independencia de un ligando endógeno, su
sobredosificación es más probable que genere efectos secundarios
tóxicos.

FIG. 26.7 Síntesis de neurotransmisores y sus precursores.

El aminoácido tirosina es el precursor de dopamina, noradrenalina y
adrenalina. El triptófano es el precursor de la serotonina (5-
hidroxitriptamina) y la histamina procede del aminoácido histidina. La
colina, un aminoalcohol, es la precursora de la acetilcolina, mientras
que un aminoácido, el ácido glutámico, es el precursor del GABA.
Obsérvese que la DOPA descarboxilasa se conoce también como
descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AADC).

Conceptos avanzados
Encefalopatía por glicina
La glicina actúa como un neurotransmisor inhibidor en la médula

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espinal y en el tronco encefálico, pero también ejerce efectos
excitadores sobre la corteza. Las concentraciones de glicina son
reguladas por un sistema de escisión de glicina (GCS), un complejo
de cuatro proteínas que degradan la glicina a amoníaco y dióxido de
carbono. El GCS está presente en valores altos en el hígado, el cerebro
y el tejido placentario. Los defectos en este sistema desencadenan un
aumento de las concentraciones de glicina en el plasma y el líquido
cefalorraquídeo (LCR) y provocan la denominada encefalopatía por
glicina, conocida también como hiperglicinemia no cetósica (NKH).
En esta encefalopatía, las concentraciones de glicina en el LCR están
desproporcionadamente elevadas en relación con las del plasma y
parece que su fisiopatología se debe fundamentalmente a los efectos
de la hiperglicinemia en el cerebro. La encefalopatía por glicina se
manifiesta normalmente con síntomas neurológicos consistentes en
hipotonía, crisis comiciales, retraso mental y malformaciones
cerebrales. Suele ser una enfermedad grave de inicio precoz de mal
pronóstico, si bien existen fenotipos de comienzo más tardío y más
leves en función de la mutación concreta. Actualmente no existe
ninguna medicación eficaz.

Glicina
La glicina se encuentra principalmente en las interneuronas
inhibidoras de la médula espinal, donde bloquea los impulsos
descendentes hacia las motoneuronas que estimulan el músculo
esquelético. El receptor de glicina de las motoneuronas es ionotrópico
y se bloquea por estricnina; en este caso, los impulsos motores pueden
pasar sin control negativo, lo que explica la rigidez y las convulsiones
provocadas por esta toxina.

Catecolaminas
La adrenalina, la noradrenalina y la dopamina, conocidas como
catecolaminas, derivan del aminoácido tirosina (v. fig. 26.7). Junto con
otros compuestos que contienen grupos amino, como la serotonina,
también se las denomina aminas biogénicas. Los nervios que liberan

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catecolaminas tienen varicosidades a lo largo del axón en vez de una
única área de liberación en su extremo. El transmisor se libera por las
varicosidades y difunde por el espacio extracelular hasta que
encuentra un receptor, consiguiendo de esta manera abarcar una
extensa zona de tejido. Se cree que estos compuestos tienen un efecto
modulador general sobre algunas funciones globales del cerebro,
como los estados de ánimo y la alerta.

Noradrenalina y adrenalina

La noradrenalina (conocida también como norepinefrina)

es uno de los transmisores principales del sistema
nervioso simpático
Los nervios simpáticos se originan en la médula espinal y se dirigen a
los ganglios situados junto a ella, desde donde los nervios
posganglionares se dirigen hacia sus tejidos diana. La noradrenalina
(v. figs. 26.1 y 26.7) es el transmisor de estos nervios posganglionares,
mientras que el transmisor en los ganglios intermedios es la ACh. La
estimulación de estos nervios es la responsable de algunas
características de la respuesta de «lucha o huida», como la
estimulación de la frecuencia cardíaca, la sudoración, la
vasoconstricción cutánea y la broncodilatación.
En el SNC también existen neuronas que contienen noradrenalina,
sobre todo en el tronco encefálico (fig. 26.8). Sus axones se extienden
en un entramado amplio por toda la corteza y modifican el estado
global de atención y vigilia. Los efectos estimuladores de las
anfetaminas se deben a su gran semejanza química con las
catecolaminas.

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 FIG. 26.8 Neuronas noradrenérgicas en el sistema nervioso
central (SNC).
Las neuronas que contienen noradrenalina se originan en el locus
ceruleus del tronco encefálico y se distribuyen por toda la corteza.

Conceptos clínicos
Varón con cefalea intensa e hipertensión
Un varón de 50 años sufría depresión desde hacía algunos años. Se le
trató con tranilcipromina, un inhibidor de las monoaminooxidasas
tipos A y B. Desarrolló un intenso dolor de cabeza y la presión
arterial subió hasta 200/110 mmHg. El único dato destacable fue que
la noche anterior había acudido a una fiesta en la que comió canapés
de queso y bebió algunas copas de vino tinto.
Comentario
El paciente estaba experimentando una crisis hipertensiva causada
por una interacción entre el alimento que había ingerido y el fármaco

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que tomaba, un inhibidor de la monoamina oxidasa (MAO). Este
fármaco inhibe la principal enzima que cataboliza las catecolaminas.
Varios alimentos, entre los que se incluye el queso, los arenques en
salazón y el vino tinto, contienen una amina llamada tiramina, cuya
estructura es semejante a la de las aminas transmisoras naturales y
que también son catabolizadas por la MAO. Si esta enzima no
funciona, las concentraciones de tiramina aumentan y empieza a
actuar como neurotransmisor, lo que puede causar la crisis
hipertensiva que sufrió este paciente.

La adrenalina (conocida también como epinefrina)

se produce en la médula suprarrenal bajo la influencia
de nervios que contienen ACh, análogos a los nervios
preganglionares simpáticos
La adrenalina es más activa que la noradrenalina en el pulmón y el
corazón, reconduce la sangre desde la piel al músculo esquelético y
posee efectos estimuladores importantes sobre el metabolismo del
glucógeno en el hígado. En respuesta a la adrenalina se libera
súbitamente una cantidad extra de glucosa para el músculo, y el
corazón y los pulmones funcionan a mayor rendimiento para bombear
oxígeno a la circulación, quedando el cuerpo preparado para correr o
para defenderse (v. cap. 31). No obstante, la adrenalina no es esencial
para la vida, ya que es posible resecar la médula suprarrenal sin
consecuencias graves.
Los receptores para noradrenalina y adrenalina se denominan
adrenorreceptores. Se dividen en clases y subclases de receptores α y
β según su farmacología. La adrenalina actúa sobre todas las clases de
receptores, mientras que la noradrenalina es más específica para los
receptores α. Los β-bloqueantes, como el atenolol, se utilizan para
tratar la hipertensión y el dolor torácico (angina) en la cardiopatía
isquémica, ya que antagonizan los efectos estimuladores de las
catecolaminas sobre el corazón. Los α-bloqueantes inespecíficos
tienen aplicaciones limitadas, aunque los α1-bloqueantes más
específicos, como la prazosina, y los α2-bloqueantes, como la

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clonidina, pueden usarse para tratar la hipertensión. Ciertas subclases
de receptores β pueden encontrarse en tejidos concretos; por ejemplo,
el receptor β2 está presente en el pulmón y las vías respiratorias y los
agonistas de los receptores β2, como el salbutamol, pueden utilizarse
para dilatar los bronquios en casos de asma sin estimular los
receptores β1 del corazón.
La noradrenalina es captada por las células mediante
un transportador de alta afinidad y se cataboliza por la
monoaminooxidasa (MAO). La oxidación posterior y la metilación por
parte de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) convierten los
productos a metanefrinas y ácido vanililmandélico (ácido 4-hidroxi-
3-metoximandélico) (fig. 26.9), que pueden medirse en la orina y
servir de índices de la función de la médula suprarrenal. Su
concentración es especialmente elevada en los pacientes con un tumor
de la médula suprarrenal conocido como feocromocitoma. Este tumor
provoca hipertensión por la acción vasoconstrictora de las
catecolaminas que produce.

FIG. 26.9 Catabolismo de las catecolaminas.

Las catecolaminas se degradan por oxidación del grupo amino por la
monoaminooxidasa (MAO) y por metilación por la catecol-O-
metiltransferasa (COMT). La vía que aparece en la figura es la de la
noradrenalina, aunque las vías de la adrenalina, la dopamina y la 5-HT
son análogas.

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 Conceptos avanzados
Depresión como enfermedad de neurotransmisores
aminérgicos: antidepresivos
Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) impiden el
catabolismo de las catecolaminas y de la serotonina. Por tanto,
aumentan las concentraciones de estos compuestos en las sinapsis y
potencian su acción neurotransmisora. Los compuestos con estas
propiedades son antidepresivos. La reserpina, un antihipertensivo
que agota las reservas de catecolaminas, ocasionaba depresión y por
ello se ha dejado de usar. Estos hallazgos suscitaron la «teoría
aminérgica de la depresión»: en ella se considera que la depresión se
debe a una deficiencia relativa de neurotransmisores de tipo amina en
las sinapsis del SNC, y predice que los fármacos que aumentan las
concentraciones de aminas deberían mejorar los síntomas de esta
patología.
Como respaldo de esta teoría, los antidepresivos tricíclicos inhiben
la recaptación de noradrenalina y serotonina por las neuronas,
aumentando de este modo su concentración en la hendidura
sináptica. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS), como la fluoxetina, también son antidepresivos sumamente
eficaces. Sin embargo, como los síntomas de la depresión no se
resuelven hasta haber transcurrido varios días desde la instauración
del tratamiento, probablemente las adaptaciones a largo plazo de las
concentraciones de los transmisores y de sus receptores sean, al
menos, tan importantes como los cambios agudos en las
concentraciones de aminas en la hendidura sináptica.
Este papel de las monoaminas en la depresión es sin duda alguna
una simplificación excesiva. Así, la cocaína también es un inhibidor
selectivo de la recaptación, pero no es antidepresiva, y las
anfetaminas bloquean la recaptación y liberan catecolaminas desde
las terminaciones nerviosas, pero ocasionan manía en lugar de aliviar
la depresión.

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Dopamina

La dopamina es un intermediario en la síntesis

de noradrenalina y un neurotransmisor
Es un transmisor fundamental en los nervios que interconectan los
núcleos de los ganglios basales del cerebro y controlan el movimiento
voluntario (fig. 26.10). El deterioro de estos nervios provoca la
enfermedad de Parkinson, caracterizada por temblor y dificultad en la
iniciación y el control de los movimientos. La dopamina se encuentra
igualmente en las vías que afectan al sistema límbico, implicadas en
respuestas emocionales y la memoria. Los defectos en los sistemas
dopaminérgicos se relacionan con la esquizofrenia, ya que se ha
comprobado que muchos fármacos antipsicóticos empleados en el
tratamiento de esta enfermedad se unen a los receptores de dopamina.

FIG. 26.10 La dopamina en la vía nigroestriada.

Los nervios que contienen dopamina circulan por fascículos bien

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 definidos. Uno de los fascículos más importantes, el tracto
nigroestriado, conecta la sustancia negra en el mesencéfalo con los
ganglios basales que están bajo el córtex. Su deterioro causa la
enfermedad de Parkinson, en la que hay pérdida de control de la
motricidad fina.

En la periferia, la dopamina causa vasodilatación y, por ello, se

emplea en la clínica para estimular el flujo sanguíneo renal, siendo un
fármaco importante para el tratamiento de la insuficiencia renal. El
catabolismo de la dopamina es comparable al de la noradrenalina. Sin
embargo, el metabolito principal formado es el ácido homovanílico
(HVA).

Conceptos clínicos
Mujer de 56 años con hipertensión grave: feocromocitoma
Una mujer de 56 años acudió a consulta con hipertensión grave.
Sufría crisis de sudoración, cefaleas y palpitaciones. Su presión
arterial alta no había respondido al tratamiento con un inhibidor de la
enzima convertidora de la angiotensina y un diurético. Se obtuvo una
muestra de orina para medir las catecolaminas y sus metabolitos. La
tasa de excreción de noradrenalina era de 1.500 nmol/24 h
(253 mg/24 h; valores de referencia, <900 nmol/24 h [<152 mg/24 h]), la
de adrenalina era de 620 nmol/24 h (113 mg/24 h; valores de
referencia, <230 nmol/24 h [<42 mg/24 h]), y la de ácido
vanililmandélico era de 60 mmol/24 h (11,9 mg/24 h; valores de
referencia, <35,5 mmol/24 h [<7,0 mg/24 h]).
Comentario
La paciente padecía un feocromocitoma, un tumor de la médula
suprarrenal que secreta catecolaminas. Puede secretar tanto
adrenalina como noradrenalina: la noradrenalina causa hipertensión
por activación de los adrenorreceptores α1 del músculo liso vascular
y la adrenalina aumenta el ritmo cardíaco por activación de los
adrenorreceptores β1 del músculo cardíaco. La hipertensión puede ser
paroxística y grave, provocando ictus o insuficiencia cardíaca.

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 El diagnóstico se establece mediante la determinación de las
catecolaminas en plasma o en orina, o de sus metabolitos, como las
metanefrinas y el ácido vanililmandélico en orina. El tumor suele
localizarse con técnicas de resonancia magnética (RM) y tomografía
computarizada (TC).
Aunque es una causa inusual de hipertensión (constituye solo un
1% de los casos) es muy importante recordarla, porque es una
enfermedad peligrosa y a menudo corregible quirúrgicamente.

Conceptos clínicos
Deficiencia de tiroxina hidroxilasa y de descarboxilasa
de aminoácidos aromáticos (AADC): causas congénitas
del metabolismo defectivo de aminas biógenas
La tirosina hidroxilasa cataliza el primer paso en la biosíntesis de
dopamina y los trastornos congénitos que afectan su actividad dan
lugar a deficiencia de dopamina en el cerebro. Se han descrito
diversos fenotipos clínicos, entre los que se incluyen un trastorno
progresivo de la marcha y el parkinsonismo infantil. El tratamiento
del déficit de tirosina hidroxilasa consiste en la administración de L-
dopa. Para evitar la descarboxilación de la L-dopa a dopamina en la
sangre (por la AADC periférica), junto con ella se administra un
inhibidor (que no afecta a la actividad de la AADC cerebral). Dicha
inhibición optimiza el transporte de L-dopa a través de la barrera
hematoencefálica. En el interior del cerebro, la AADC puede
convertir entonces la L-dopa en dopamina.
La AADC cataliza la conversión de la L-dopa a dopamina y del 5-
hidroxitriptófano a serotonina. Consecuentemente, un error innato
del metabolismo que afecte a la actividad de esta enzima provocará
una deficiencia cerebral de dopamina y de serotonina. Los pacientes
con deficiencia de AADC presentan un cuadro clínico caracterizado
por trastornos del movimiento, movimientos oculares anormales y
deterioro neurológico. El tratamiento de la deficiencia de AADC
consiste en evitar la degradación de cualquier cantidad de dopamina

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y serotonina que pudiera producirse por una actividad residual de la
AADC (es decir, mediante la administración de inhibidores de la
monoaminooxidasa). Asimismo, se utilizan agonistas
dopaminérgicos, como pergolida y bromocriptina, para «simular» los
efectos de la dopamina.

Serotonina (5-hidroxitriptamina)

La serotonina, denominada también 5-hidroxitriptamina

(5-HT), deriva del triptófano
La biosíntesis de serotonina tiene ciertas similitudes químicas con la
síntesis de dopamina. La triptófano hidroxilasa, al igual que la tirosina
hidroxilasa, requiere como cofactor a la tetrahidrobiopterina (BH4) (v.
más adelante). Además, el 5-hidroxitriptófano se convierte en
serotonina por la dopa descarboxilasa (conocida también como
descarboxilasa de aminoácidos aromáticos) (v. fig. 26.7).

Conceptos clínicos
La pérdida de actividad de un transportador de dopamina
conduce a un cuadro clínico que sugiere una deficiencia
de dopamina
La dopamina liberada en la hendidura sináptica se recapta mediante
el transportador de dopamina (DAT;SLC6A3) hacia las neuronas
presinápticas, donde puede reciclarse. Se han documentado
mutaciones autosómicas recesivas que afectan al DAT y que dan
lugar a una deficiencia neuronal intracelular de dopamina y a un
aumento notorio de los valores extracelulares del neurotransmisor.
Este exceso de dopamina es metabolizado a ácido homovanílico
(HVA) mediante la monoaminooxidasa no neuronal y la catecol-O-
metiltransferasa. Concentraciones elevadas de HVA en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) constituyen un indicador claro de déficit de
DAT. En este trastorno también puede estar aumentada la prolactina

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sérica. Desde el punto de vista clínico, los pacientes con mutaciones
del DAT pueden manifestar distonía parkinsoniana, asociada a un
trastorno del movimiento ocular y rasgos piramidales. Aún no se ha
logrado un tratamiento adecuado.

Aplicaciones clínicas
La concentración sérica de hormonas puede apuntar hacia
una deficiencia central de neurotransmisores: prolactina y
dopamina
La dopamina hipotalámica es un inhibidor de la liberación de
prolactina desde la hipófisis. En consecuencia, un déficit grave de
dopamina central puede dar lugar a elevaciones en la concentración
sérica de prolactina. Sin embargo, uno de los aspectos cruciales para
usar este biomarcador periférico es la adopción de intervalos de
referencia adecuados asociados a la edad, ya que, por ejemplo, la
concentración sérica de prolactina disminuye notoriamente durante el
primer año de vida. Aunque es posible que la concentración sérica de
prolactina no esté elevada en todos los casos de déficit de dopamina
central, se han observado elevaciones en trastornos hereditarios del
metabolismo de la tetrahidrobiopterina, así como en estados de
deficiencia de tirosina hidroxilasa y de descarboxilasa de aminoácidos
aromáticos. Además, la corrección del déficit de dopamina central
puede acompañarse de una disminución de la concentración sérica de
prolactina, permitiendo monitorizar la eficacia del tratamiento.

Conceptos avanzados
Factores secundarios que simulan trastornos
de neurotransmisores
Conforme se van caracterizando más mutaciones genéticas en
trastornos neurometabólicos/neurodegenerativos, va haciéndose
evidente que pueden tener consecuencias negativas secundarias sobre

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la neurotransmisión. Entre los ejemplos cabe destacar el deterioro
mitocondrial con la pérdida consiguiente de disponibilidad de ATP
cerebral. A su vez, esto puede limitar el empaquetamiento de
neurotransmisores, como la dopamina, en el interior de las vesículas,
acelerando el metabolismo. La pérdida de función lisosomal también
parece deteriorar el metabolismo de los neurotransmisores
monoaminérgicos, aunque aún no se conoce su mecanismo exacto.
Sin embargo, el reciclado mitocondrial neuronal (mitofagia) depende
de la función lisosomal. En consecuencia, la función mitocondrial
puede verse de nuevo comprometida, aumentando el catabolismo de
los neurotransmisores. Cabe destacar que las mutaciones que afectan
al metabolismo mitocondrial o lisosomal se asocian a parkinsonismo,
que es un estado de deficiencia de dopamina.

Las neuronas serotoninérgicas están concentradas en los núcleos del

rafe del tronco encefálico superior (fig. 26.11), pero se proyectan por
arriba hacia el córtex cerebral y por abajo hacia la médula espinal. Son
más activas cuando el sujeto está despierto que cuando duerme y la
serotonina puede controlar la capacidad de respuesta de las
motoneuronas de la médula espinal. Además, interviene en los
llamados comportamientos vegetativos, como la alimentación, la
conducta sexual y el control de la temperatura.

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 FIG. 26.11 Vías serotoninérgicas del sistema nervioso central
(SNC).
Los nervios que contienen serotonina se originan en los núcleos del
rafe, que es una parte de la formación reticular del tronco encefálico
superior. Una característica común con los nervios que contienen
noradrenalina es su amplia distribución.

Acetilcolina
La acetilcolina (ACh) es el transmisor del sistema
nervioso autónomo parasimpático y de los ganglios
simpáticos (v. fig. 26.1)
La estimulación del sistema parasimpático causa efectos totalmente
opuestos a los del sistema simpático, como enlentecimiento del ritmo
cardíaco, broncoconstricción y estimulación del músculo liso
intestinal. La ACh también actúa en las uniones neuromusculares,
donde los nervios motores entran en contacto con las células de los
músculos esqueléticos para que se contraigan. Aparte de estas
funciones, la ACh puede intervenir en el aprendizaje y la memoria, ya
que neuronas que contienen este transmisor también están presentes

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en el cerebro.

Conceptos avanzados
Receptores de dopamina y serotonina
Se han identificado numerosos tipos de receptores de dopamina y de
serotonina. No todos los que se han clonado han demostrado ser
funcionales, pero es evidente la importancia que ha supuesto para la
obtención de nuevos fármacos. En algunos casos, las manipulaciones
específicas sobre determinados receptores se pueden aprovechar
terapéuticamente.
Se conocen cinco receptores de dopamina que se distribuyen en dos
grupos principales (tipo D1: D1 y D5; y tipo D2: D2, D3 y D4), que
difieren en las vías de señalización. Los receptores D1 aumentan la
producción de AMPc, mientras que los D2 la inhiben. Los fármacos
antipsicóticos, como las fenotiazinas y el haloperidol, tienden a
inhibir los receptores de tipo D2, lo que sugiere que la actividad
excesiva de la dopamina puede ser una causa importante de los
síntomas de esquizofrenia.
El receptor D2 es un receptor importante en los nervios que
interconectan los ganglios basales. Se sabe que la destrucción de estos
nervios provoca la enfermedad de Parkinson, por lo que no
sorprende que los fármacos antipsicóticos que inhiben el receptor D2
presenten como efectos secundarios la aparición de movimientos
anormales. Los fármacos, como la clozapina, que se unen
preferentemente al receptor D4, no parecen poseer estos efectos
secundarios, aunque este fármaco en particular se une también a
otros receptores.
Mediante técnicas de biología molecular se han identificado más de
una docena de receptores de serotonina (5-HT), que se dividen en
clases y subclases atendiendo a sus propiedades farmacológicas y
estructurales. La mayoría son metabotrópicos, aunque el receptor 5-
HT3 es ionotrópico y media una señalización rápida en el sistema

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nervioso entérico. El receptor 5-HT1A se encuentra en muchas
neuronas presinápticas, donde actúa como un autorreceptor que
inhibe la liberación de 5-HT.
En general, el aumento de concentración de 5-HT en el cerebro
parece incrementar la ansiedad, mientras que la disminución de su
concentración tiene un efecto beneficioso para este trastorno. El
antidepresivo buspirona actúa como un agonista de los receptores 5-
HT1A y probablemente disminuye la producción de 5-HT. Además de
sus efectos sobre el receptor de dopamina D4, la clozapina se une
fuertemente al receptor 5-HT2A, y puede ser que la combinación de
un alto grado de antagonismo sobre la 5-HT2A y una baja fijación a los
D2 sea un perfil deseable para los fármacos útiles en el tratamiento de
la esquizofrenia con mínimos efectos secundarios. El antagonista de
los receptores 5-HT3 ondansetrón es un
antiemético profusamente empleado para la prevención del vómito
durante la quimioterapia. La migraña se puede tratar con
sumatriptán, un agonista 5-HT1D.
El protagonismo central de la 5-HT en el control de la función
cerebral y la enorme cantidad de receptores asociados sugieren que es
posible desarrollar numerosos fármacos para el tratamiento de
trastornos específicos y que la manipulación farmacológica de las
funciones del sistema nervioso se encuentra probablemente en su
infancia.

Conceptos clínicos
Varón de 60 años con crisis de rubefacción y diarrea:
síndrome carcinoide
Un varón de 60 años padecía crisis de rubefacción con aumento de la
frecuencia cardíaca. También padecía diarrea y dolor abdominal
molestos y había perdido peso. Los síntomas hacían sospechar un
síndrome carcinoide causado por secreción excesiva de serotonina y
otros compuestos metabólicamente activos procedentes de un tumor.

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Para su confirmación se obtuvo una muestra de orina con objeto de
medir el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), el principal
metabolito de la 5-HT. La concentración fue de 120 mmol/24 h
(23 mg/24 h; valores de referencia, 10-52 mmol/24 h [3-14 mg/24h]).
Comentario
El paciente padecía un síndrome carcinoide, que está causado por
tumores de las células enterocromafines que suelen originarse en el
íleon y que han metastatizado al hígado. Estas células están
relacionadas con las células cromafines productoras de catecolaminas
de la médula suprarrenal, y convierten el triptófano en serotonina (5-
HT). La serotonina puede ser la causante de la diarrea, pero en las
crisis vasomotoras se atribuye más importancia a otros mediadores,
como la histamina y la bradicinina. La concentración en orina de 5-
HIAA proporciona una prueba diagnóstica muy útil que se puede
emplear para monitorizar la respuesta al tratamiento del cáncer.

La ACh se sintetiza a partir de colina por la colina acetiltransferasa.

Después de secretarse a la hendidura sináptica, la mayor parte se
degrada por la acetilcolinesterasa. La colina resultante se recapta hacia
la célula nerviosa por transportadores semejantes a los de las aminas.
Existen dos clases de receptores principales de la ACh: nicotínicos y
muscarínicos (v. cap. 39, fig. 39.3). Ambos responden a la ACh, pero
se distinguen por sus agonistas y antagonistas asociados; son bastante
diferentes desde el punto de vista estructural y difieren en sus
mecanismos de acción.

▪ Los receptores nicotínicos son ionotrópicos. Se unen a la

nicotina y se localizan en los ganglios y en la unión
neuromuscular. Cuando se unen a la ACh o a la nicotina, se
abre un poro que permite el paso de Na+ y K+. Como la acción
del ligando en el canal es directa, el efecto es rápido.
▪ Los receptores muscarínicos son metabotrópicos y se pueden
activar por muscarina, una toxina fúngica. Su expresión en el
cerebro es más amplia que la de los receptores nicotínicos y

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 son los receptores principales en la musculatura lisa y en las
glándulas inervadas por los nervios parasimpáticos. La
atropina inhibe selectivamente estos receptores. Existen varios
receptores muscarínicos que difieren en su distribución hística
y en sus vías de señalización. Hasta el momento no se dispone
de un patrón claro de sus funciones específicas.

Conceptos clínicos
Mujer con visión doble ocasional y cambio del tono de voz:
miastenia grave
Una mujer de 35 años experimentaba dificultades para mantener los
ojos abiertos. También sufría períodos de visión doble, voz
ininteligible y nasal, y dificultad al deglutir. Su médico sospechó
miastenia, una enfermedad de la conducción neuromuscular. Se
determinó la concentración sérica de anticuerpos contra los
receptores de acetilcolina y se comprobó que estaban elevados.
Comentario
La paciente padecía miastenia grave. Es una enfermedad que se
manifiesta con debilidad de la musculatura voluntaria y que se
corrige administrando inhibidores de la acetilcolinesterasa. Se debe
a la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra los receptores
nicotínicos de acetilcolina, que circulan en el suero. Debido a estos
autoanticuerpos, la transmisión de los impulsos nerviosos al músculo
es menos eficiente de lo normal.
Los fármacos que inhiben la acetilcolinesterasa aumentan la
concentración de acetilcolina en el espacio sináptico, compensando
así el reducido número de receptores. La mejoría de la conducción
neuromuscular que se presenta en respuesta al edrofonio puede
servir como prueba diagnóstica, pero precisa observar algunas
precauciones. Para tratar la enfermedad se pueden emplear
inhibidores de la acetilcolinesterasa de acción prolongada, como la
piridostigmina, pero, asimismo, los corticoides suelen ser eficaces.

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 Desde el punto de vista clínico, los agonistas de la ACh, al igual que
los inhibidores de la acetilcolinesterasa, se usan para tratar el
glaucoma, una afección ocular caracterizada por hipertensión
intraocular por hipertonía de la musculatura de acomodación del ojo.
También se usan para estimular la función intestinal después de la
cirugía. Por otra parte, cuando la acetilcolinesterasa es inhibida por
insecticidas organofosforados o gases nerviosos, aparece un
síndrome tóxico causado por el exceso resultante de ACh. Puede
manifestarse por diarrea, aumento de la actividad secretora de varias
glándulas y broncoconstricción. Este síndrome puede antagonizarse
con atropina, aunque el tratamiento a largo plazo supone la
administración de fármacos que puedan eliminar el insecticida de la
enzima, como la pralidoxima.

Óxido nítrico
El óxido nítrico (NO) se genera en los nervios
autónomos y entéricos a partir de arginina por óxido
nítrico sintasas dependientes de tetrahidrobiopterina
Al NO se le atribuyen varias funciones fisiológicas, como la relajación
de la musculatura lisa intestinal y vascular y la posible regulación de
la producción de energía mitocondrial. Además, en el cerebro, el NO
puede desempeñar un papel importante en la formación de la
memoria. La formación excesiva de NO se ha relacionado con
procesos neurodegenerativos asociados a las enfermedades de
Parkinson y de Alzheimer. Se desconoce el mecanismo exacto por el
cual el exceso de NO provoca la muerte celular, pero va ganando peso
la sospecha de que, en gran parte, se debería al daño irreversible de la
cadena de transporte de electrones mitocondrial.

El NO no se almacena en vesículas, sino que se libera

directamente hacia el espacio extracelular
En consecuencia, no cumple en un sentido estricto todos los criterios
aceptados para ser considerado un neurotransmisor.

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Comparativamente, el NO difunde con más facilidad entre las células
y se une directamente con los grupos hemo de la enzima guanilato
ciclasa, estimulando la producción de guanosina monofosfato cíclico.

Otras moléculas pequeñas

Actualmente se sabe que el ATP y otras purinas
derivadas de este ejercen funciones transmisoras
El ATP está presente en las vesículas sinápticas de los nervios
simpáticos, junto con la noradrenalina, y es responsable de los
potenciales de excitación rápidos de la musculatura lisa. Los
receptores de adenosina están ampliamente distribuidos en el cerebro
y en los tejidos vasculares. La adenosina actúa primordialmente como
inhibidor en el SNC y parece que la inhibición de los receptores de
adenosina subyace tras los efectos estimuladores de la cafeína.

El estudio de la histamina neuronal se complica por la

gran cantidad existente en los mastocitos
La histamina se halla en unas pocas neuronas, sobre todo en el
hipotálamo, aunque sus proyecciones están diseminadas por todo el
cerebro. Se ha comprobado que interviene en la liberación de
hormonas hipofisarias, en el estado de vigilia y en la ingestión de
alimentos. Los antihistamínicos diseñados para controlar las alergias
secundarias a la liberación de histamina por los mastocitos actúan
sobre los receptores H1 y tienden a producir sedación, lo que sugiere
que probablemente ejerzan otras funciones centrales. El receptor de la
histamina en el estómago es de la clase H2, por lo que los inhibidores
H2, como la cimetidina y la ranitidina, empleados para el tratamiento
de la úlcera péptica, no tienen efectos sobre la alergia.

Péptidos
Numerosos péptidos actúan como neurotransmisores

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Sigue sin respuesta la pregunta de si todos los péptidos que se han
descrito son realmente verdaderos neurotransmisores. No obstante, se
ha comprobado que existen más de 50 pequeños péptidos que
influyen en la función neural. Todos los receptores conocidos de
péptidos son metabotrópicos y se acoplan a proteínas G (v. cap. 25),
actuando de forma comparativamente lenta. No existen vías
específicas de captación ni enzimas degradativas, y la principal vía de
eliminación es la difusión simple seguida de la acción de peptidasas
en el líquido extracelular. De esta manera, un péptido puede afectar a
varias neuronas antes de su degradación final.

Conceptos clínicos
Deficiencia de fosfato de piridoxal: una causa de epilepsia
neonatal
El fosfato de piridoxal (PLP), la forma biológicamente activa de la
vitamina B6 (v. cap. 7), es utilizado como cofactor por más
de 100 enzimas, como las reacciones catalizadas por la descarboxilasa
de aminoácidos aromáticos (AADC), la treonina deshidratasa o el
sistema de escisión de la glicina. La vitamina B6 está presente en el
cuerpo humano como una serie de «vitámeros», que son precursores
del PLP. Una de las enzimas fundamentales en la formación del PLP
es la piridox(am)ina-5’-fosfato oxidasa (PNPO). Esta enzima cataliza
la conversión de los precursores piridoxina fosfato y piridoxamina
fosfato a PLP. La deficiencia de PNPO disminuye la disponibilidad de
PLP; estos pacientes, en el período neonatal, manifiestan un cuadro
clínico caracterizado por epilepsia grave. El análisis bioquímico del
LCR pone de relieve una elevación de la treonina y la glicina y signos
de deterioro de la actividad de la AADC. Asimismo, la concentración
de PLP en el LCR está disminuida. El tratamiento, que puede ser
sumamente eficaz, consiste en la administración de PLP.

El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es uno de los numerosos

péptidos que afectan a la función intestinal a través del sistema

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nervioso entérico. Originalmente se describió como una hormona
intestinal que afectaba al flujo sanguíneo y a la secreción de líquidos,
pero actualmente se sabe que constituye un neuropéptido entérico
importante que inhibe la contracción del músculo liso. También da
lugar a vasodilatación en varias glándulas secretoras y potencia la
estimulación por ACh.

Numerosos neuropéptidos pertenecen a familias

multigénicas
Los péptidos opiáceos proporcionan un buen ejemplo de familia
multigénica. Son los ligandos endógenos de receptores diana de
analgésicos opiáceos, como morfina y codeína. El control del dolor es
complejo y los péptidos opiáceos y sus receptores están tanto en la
médula espinal como en el cerebro. Existen al menos tres genes que
codifican estos péptidos y cada uno contiene las secuencias para
varias moléculas activas:

▪ La proopiomelanocortina contiene β-endorfina, que se une a

los receptores µ de opiáceos, así como
hormona adrenocorticotropa (ACTH) y hormona estimulante
de melanocitos o melanotropina (MSH), que son hormonas
hipofisarias (v. cap. 27).
▪ La proencefalina A contiene las secuencias de las Met- y Leu-
encefalinas, que se unen a los receptores δ de opiáceos e
intervienen en la regulación del dolor a nivel local en el
cerebro y en la médula espinal.
▪ La prodinorfina contiene secuencias de la dinorfina y otros
péptidos, que se unen a los receptores κ de opiáceos.

Los opiáceos afectan a las vías del placer del cerebro, lo cual explica
sus efectos euforizantes, pero tienen efectos secundarios, como
depresión respiratoria, que limitan su empleo. En exceso causan
contracción de los músculos del ojo, lo cual conduce a las pupilas
«puntiformes». Según se ha comprobado, las endorfinas se liberan
después de un ejercicio intenso, dando el llamado «subidón del

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corredor». Es de esperar que, al aumentar el conocimiento sobre los
distintos receptores de opiáceos y de las vías neurales que regulan, se
lleguen a obtener analgésicos con menos efectos secundarios y menos
posibilidades de adicción.
La sustancia P es otro ejemplo de un miembro de una familia
multigénica conocida como familia de las taquicininas. Está presente
en las fibras aferentes de los nervios sensitivos y transmite señales en
respuesta al dolor. También interviene en la denominada inflamación
neurógena estimulada por los impulsos nerviosos y es un
neurotransmisor importante en el intestino.

Los neuropéptidos pueden actuar como

neuromoduladores
Algunos péptidos actúan como verdaderos neurotransmisores, pero
además ejercen otras muchas acciones. Acostumbran a alterar la
acción de otros transmisores, actuando como neuromoduladores, pero
sin tener acción por sí solos. Por ejemplo, el VIP potencia el efecto de
la ACh sobre la secreción de las glándulas salivales submandibulares
del gato (glándulas localizadas bajo la mandíbula) al provocar
vasodilatación y potenciar el componente colinérgico. El NPY, que por
sí mismo tiene una acción débil, inhibe la liberación de noradrenalina
en las terminaciones nerviosas autónomas, actuando a través de
autorreceptores presinápticos, y en cambio potencia la acción de la
noradrenalina en ciertas arterias. Los péptidos opiáceos también son
capaces de modular la liberación de neurotransmisores.

Aprendizaje activo

1. ¿Cumple el óxido nítrico todos los criterios para ser definido

como un auténtico neurotransmisor?
2. Explicar cómo un neurotransmisor como la serotonina puede
tener tantos efectos diferentes en el sistema nervioso central.
3. Explicar por qué los neurotransmisores pueden ser excitadores o
inhibidores.

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4. ¿Qué tipos de neurotransmisores tienen más probabilidades de
encontrarse en un estado deficiente en el cerebro de un paciente
con una anomalía congénita que afecte a la tiroxina hidroxilasa,
a la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos y al
metabolismo de la tetrahidrobiopterina?
5. Enumerar los factores que hay que tener en cuenta para
establecer un método diagnóstico para los trastornos del
metabolismo de la dopamina y la serotonina.
6. Explicar el concepto de receptores ionotrópicos y
metabotrópicos.

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Resumen
▪ Las neuronas se comunican en las sinapsis por medio de
neurotransmisores.
▪ Un gran número de compuestos, ya sean de bajo peso
molecular, como las aminas biogénicas, o péptidos
más grandes, pueden actuar como neurotransmisores.
▪ Los neurotransmisores actúan sobre receptores específicos y
normalmente hay más de un receptor para cada
neurotransmisor.
▪ La presencia de varios transmisores en los mismos nervios y la
identificación de múltiples receptores sugiere la existencia de
un grado elevado de flexibilidad y complejidad en las señales
que pueden producirse en el sistema nervioso.

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