New Oncology Trials-2

XVIII Máster en Monitorización y Gestión de Ensayos Clínicos
Tipos de diseño en
investigación clínica
Antonio J. Carcas Sansuán

Dpto. de Farmacología y Terapéutica
Servicio de Farmacología Clínica
Hospital Universitario La Paz
Enero 2017
Método Científico
MUESTRA
FARMACO •No asociación
INFERENCIA ESTADÍSTICA •Asociación falsa
ASOCIACIÓN •Error aleatorio
•Sesgo
•Asociación indirecta
EXTRAPOLACIÓN •Asociación causal
A LA POBLACIÓN
•Plausibilidad biológica
•Reproducibilidad
INFERENCIA BIOLÓGICA
•Secuencia temporal
CAUSALIDAD •Especificidad
ENFERMEDAD •Fuerza de la asociación
•Magnitud
TEORÍA CIENTÍFICA •Relación dosis-respuesta

•Diseño
TIPOS DE DISEÑO
Estudios Informe de casos
descriptivos Series de casos
Encuestas transversales
Estudios
intervención
observacionales
Estudios ecológicos
No
Estudios transversales
Estudios
ESTUDIOS analíticos ESTUDIO DE COHORTES (exposición)
EPIDEMIOLÓGICOS ESTUDIO CASO-CONTROL (efecto)
intervención
Dirigidos a la población
SELECCION
•Ensayos de intervención
Estudios
experimentales Dirigidos al individuo (muestra)
•Ensayo de campo (sanos)
•ENSAYO CLINICO (enfermos)
El Ensayo Clínico Controlado
“Evaluación de la respuesta terapéutica obtenida

en un grupo de pacientes que reciben una
intervención experimental (fármaco) y su
comparación con la respuesta obtenida en un
grupo control de pacientes que no reciben dicha
intervención (o reciben otro tipo)”
Dos características fundamentales:

•Intervención
•Uso de un control como comparación
The objective of a clinical trial
“To ascertain whether a new treatment is effective or

which of the available ones is most appropriate in the
treatment of future patients with a particular disease”
Not mere description
Determine a causal relationship
We need comparison with a control

Definición de Diseño
• El conjunto de estrategias que establecen las

condiciones experimentales adecuadas para la
consecución de los objetivos del ensayo, dentro de
lo técnicamente posible y lo éticamente defendible,
y que permiten dar respuestas a las preguntas
formuladas en el mismo.
Factores que condicionan el tipo de diseño
Factores Médico-Científicos
Objetivos
Población / Tamaño muestral
Tratamiento/os
Enfermedad
Farmacología
Metodología
Estadística
Político-sociales DISEÑO
DISEÑO Éticos
Reguladores Económico-comerciales
Errores y sesgos. Cómo evitarlos
• Las diferencias encontradas en un ensayo

clínico pueden ser:
– Reales
– Por azar
– Debidas a factores distribuidos de forma
heterogénea en los grupos
– Debidas a influencias subjetivas
DEFINING
DEFININGOBJECTIVE
OBJECTIVE Bias Control
-----------------------------------------
----------------------------------------- Objetives
POPULATION
POPULATION Honesty and
scientific rigor
TRIAL
TRIALSAMPLE
SAMPLE Selection Correct selection
criteria
RANDOMIZATION
RANDOMIZATION Asignation Randomization
EXPERIMENTAL
EXPERIMENTAL CONTROL
CONTROL
OUTCOME EVALUATION Evaluation Blinding
RESULTS Exp.. RESULTS CONTROL
STATISTICAL Analysis Statistics planned

STATISTICALANALYSIS
ANALYSIS
Blinding analysis
CONCLUSIONS
CONCLUSIONS Interpretation Honesty and
& conclusions scientific rigor
Hipótesis y justificación del ensayo
• Establecer la situación actual del problema terapéutico.

• Describir brevemente los conocimientos actuales sobre
el fármaco.
• Justificar la necesidad del ensayo en su conjunto en
relación a lo actualmente conocido y a la fase de
desarrollo del fármaco.
• Justificar el diseño.
• Justificar el tipo de pacientes en que se realiza el
estudio.
Definición del objetivo
La realización de cualquier ensayo clínico pasa por definir

un objetivo.
OBJETIVO GENERAL
OBJETIVO CONCRETO
Qué pretendemos conocer
En base a qué parámetro
En qué población
Con que pauta de tratamiento
Durante cuanto tiempo
Clasificación
I. Según el tipo de control V. Según la fase del desarrollo
Controlado Fase I
Controles concurrentes Fase II
Controles propios Fase III
Controles externos o históricos Fase IV
No controlado
VI. Según el número de participantes
II. Según el tipo de aleatorización Mega ensayos
No randomizado Con tamaño predeterminado
Randomizado Secuencial
Aleatorización simple Ensayo de paciente único
Aleatorización restrictiva o por bloques
Aleatorización estratificada VII. Según el aspecto de la Intervención que evalúan
Aleatorización por agregados (cluster design) Explicativos (de eficacia)
Emparejamiento Pragmáticos (de efectividad)
III. Según el grado de enmascaramiento VIII. Según el objetivo

No enmascarado o abierto Equivalencia terapéutica
Enmascarado Búsqueda de dosis
Simple ciego Dosis-respuesta
Doble ciego Concentración-respuesta
Evaluación ciega por terceros Bioequivalencia
Triple ciego Estudio Piloto
Cuádruple ciego
IX. Según la preferencia de los participantes
IV. Según la exposición a la intervención Diseño de Zelen.
Paralelo Diseño de cohorete amplia (comprehensive cohort design)
Cruzado Diseño de Wennberg
Factorial
Tipos de controles en ensayos clínicos
• Antes - Después.
• No concurrentes- controles históricos-

– Los mismos pacientes.
– Otro grupo de pacientes
• Concurrentes
Comparación antes-después
Observación inicial Observación final
Tratamiento
Factores que pueden influir en la respuesta observada:

•Evolución natural de la enfermedad.
•Fenómeno de regresión a la media
•Efectos inespecíficos del acto médico
•Expectativas del paciente
•Efecto Hawthorne
Ensayos con controles históricos
Observación Observación
inicial final Comparación
Control
Observación Observación
inicial final
Experimental
El uso de controles históricos
• Es difícil asegurar que toda la información para la comparación de
interés está disponible.
• Los pacientes fueron tratados por otros médicos.
• Es muy difícil evitar un sesgo en la evaluación de la respuesta.
• Los criterios diagnósticos pueden haber cambiado.
• Los tratamientos concomitantes pueden haber cambiado.
Los estudios con controles históricos tienden a sobrevalorar la

eficacia del fármaco experimental.
Porcentaje de ECs que favorecen el tratamiento experimental en
estudios no controlados o ECS con control histórico y ECs
randomizados
AUTOR PATOLOGÍA EC no control ECCR
Foulds Psiquiatría 83% 25%

Glick &
Margolis Psiquiatría 60% 38%
Wechsler et al Depresión 57% 29%
Smith et al Depresión 58% 33%
Viamontes Alcoholismo 95% 6%
Sinclair Sd. Dis Res 89% 50%
Grace et al Sunt Porto-Cava 32/32 0/6
ECH ECCR
Sacks et al Varias 79% 20%

Sacks et al Varias 84% 11%
Controles concurrentes
Observación inicial Observación final
Experimental
Comparación
Control
• Tipos de controles que se pueden usar:

– Placebo.
– Medicación activa.
– No tratamiento.
– Diferentes dosis de una medicación.
– Tratamiento habitual.
– Medidas dietéticas.
Errores y sesgos. Cómo evitarlos
• Las diferencias encontradas en un ensayo

clínico pueden ser:
– Reales
– Por azar
– Debidas a factores distribuidos de forma
heterogénea en los grupos
– Debidas a influencias subjetivas
DEFINING
DEFININGOBJECTIVE
OBJECTIVE Bias Control
-----------------------------------------
----------------------------------------- Objetives
POPULATION
POPULATION Honesty and
scientific rigor
TRIAL
TRIALSAMPLE
SAMPLE Selection Correct selection
criteria
RANDOMIZATION
RANDOMIZATION Asignation Randomization
EXPERIMENTAL
EXPERIMENTAL CONTROL
CONTROL
OUTCOME EVALUATION Evaluation Blinding
RESULTS Exp.. RESULTS CONTROL
STATISTICAL Analysis Statistics planned

STATISTICALANALYSIS
ANALYSIS
Blinding analysis
CONCLUSIONS
CONCLUSIONS Interpretation Honesty and
& conclusions scientific rigor
Clasificación
Controlado Fase I
No controlado

Cuádruple ciego
Factorial
Heterogeneidad intergrupo
Randomización
 Para evitar grupos heterogéneos se recurre a la asignación

aleatoria del tratamiento
 Los ensayos no randomizados suelen favorecer al
tratamiento en estudio
 No se recomienda la asignación sistemática
 Randomización simple vs por bloques
 Randomización estratificada: si hay factores con gran
influencia en la variable principal de evaluación (edad,
patologías asociadas)
Asignación aleatoria (“Randomization”)
• Definición:
“Procedimiento sistemático y reproducible por el cual los sujetos participantes en
un ensayo clínico son distribuidos al azar en los distintos grupos de
tratamiento”
• Otras características:
– Documentada.
– Asignación aleatoria ciega.
– La asignación de cada paciente incluido es impredecible.
– Posibilidad de detectar errores en la secuencia de asignación.
• Objetivos:
– Disminuir los sesgos de selección(rechazar pacientes por conocer a qué
tratamiento será asignado).
– Evitar sesgos en la asignación a los tratamientos.
– Homogeneidad entre los grupos en comparación.
Importancia de la Aleatorización
Porcentaje de variables que favorecen al control o al tratamiento según si hubo o

no aleatorización y su tipo
Control Tratamiento
Aleat. Ciega 36,8 56,1
Aleat. No ciega 20,2 77,6
No aleat. 16,3 81,4
Chalmers et al. NEJM,1983

Importancia de la Aleatorización
Nº estudios % variables Nº estudios con

p<0,05 al menos una variable
mal distribuida
Aleat. Ciega 57 3,5 8
Aleat. No ciega 45 7 12
No aleat. 43 34,4 25
Chalmers et al. NEJM,1983

Tipos de asignación aleatoria:
asignación aleatoria simple
• Pares Tratamiento experimental (A)

• Impares Tratamiento control (B)
0 5 2 7 8 4 3 7 4 1 6 8 3 8 5 1 5 9 6 etc
A B A B A A B B A B A A B A B B B B A etc
Ventajas: - sencilla y simple.

- totalmente imprevisible.
Inconvenientes: - riesgo de desigualdad numérica entre grupos y centros.

- riesgo de no homogeneidad entre grupos.
asignación aleatoria por bloques
2 tratamientos, bloques de cuatro: AABB 1

ABAB 2
ABBA 3
BBAA 4
BABA 5
BAAB 6
Ignorar números 7, 8, 9 y 0
0 5 2 7 8 4 3 7 etc
- BABA ABAB - - BBAA ABBA - etc
•Asegura el balance entre grupos.

•No realizar bloques muy pequeños ni muy grandes.
•El investigador no debe conocer el tamaño de los bloques.
•No utilizar bloques de distinto tamaño.
asignación aleatoria estratificada
Muestra ensayo clínico
Estrato 1 Estrato 2
Experimental Control Experimental Control
•Permite asegurar la igualdad entre grupos respecto a variables pronósticas de interés.

•Aumenta la complejidad del estudio.
•Probablemente no necesario si se incluye un alto nº de pacientes.
•Los factores que influencian el pronóstico deben estar bien identificados.
•No utilizar un nº alto de estratos.
Diseño con Aleatorización por
Agregados
o “Clusters Design”
Características
•Evalúan el efecto de una intervención realizada sobre todos los miembros de
un mismo agregado o grupo
•La unidad experimental en la que se basa la evaluación de la respuesta es el
agregado (familias, comunidades, barrios, colegios, hospitales o colectivos
semejantes )
•La intervención se asigna de forma aleatorizada a los agregados
•Útiles en la evaluación de intervenciones cuyo efecto en cada sujeto no puede
considerarse independiente del resto de individuos que forman el agregado:
- efectividad de programas de promoción de la salud
- campañas de información y detección precoz de
enfermedades
- en la valoración de la calidad de la atención sanitaria en
distintos hospitales, servicios, centros de salud o consultas cuyos
miembros hayan sido objeto de cierta intervención.
Diseño con Aleatorización por Agregados
o “Clusters Design”
Inconvenientes
•El poder estadístico es considerablemente menor con respecto a los ensayos
con aleatorización individual de tamaño muestral similar
•En la selección del tamaño muestral hay que tener en cuenta el número de
agregados y la magnitud del “efecto rebaño” (difícil de estimar antes del
inicio del ensayo) para evitar que la “contaminación” de los agregados control
merme aun más el poder estadístico del diseño
•Imposibilidad de ajustar por las características individuales de cada agregado
•Solo se puede comparar la media de la proporción del efecto en cada
agregado
Clasificación
Controlado Fase I
No controlado

Cuádruple ciego
Factorial
Enmascaramiento
• Definición:
Serie de medidas o precauciones que se toman con el fin de que, a lo largo del estudio,
bien el paciente, bien el médico o ambos, y aquellos que evalúan de alguna manera
la respuesta a los tratamientos desconozcan el tratamiento administrado.
• Objetivo y uso:
– Evitar los sesgos en la evaluación de la respuesta por el paciente y el
médico.
– Permitir el uso de placebo
• Tipos de enmascaramiento:
– Simple ciego/enmascaramiento.
– Doble ciego/enmascaramiento.
– Triple ciego/enmascaramiento.
– Evaluador ciego.
– Doble engaño.
Pérdida de peso y dificultad para seguir la dieta según el
tratamiento realmente asignado y el que cree el paciente que
le ha sido asignado
Tratamiento creencia pérdida de dificultad* pacientes con

real de peso (kg) en la dieta con efectos
adversos
Medicación Medicación 5.7 ± 2.5 † 44.7± 29.7 † 82.3%

Placebo 3.4 ± 3.2 55.6± 23.4 † 47.8%
Placebo Medicación 3.8 ± 3.6 † 41.5± 28.2 † 70.0%

Placebo 2.1 ± 2.9 76.4± 25.8 35.7%
Los datos se expresan como la media ± DE

* 0, muy fácil; 100, muy difícil
† Significativamente mayor que el placebo-placebo (P < 0.05)
+ -
Ensayo •El más robusto •Coste elevado
•Único que controla todas las •Artificial
clínico •Dificultades logísticas
variables desconocidas o de
confusión •Dificultades éticas
•Múltiples efectos
•Coste
Estudio de •Exposiciones raras
•Sesgo de datos de efecto
cohortes •Sesgo de selección bajo
•Exposición no sesgada •Duración
•Incidencias
•Múltiples exposiciones
Caso •Efectos raros •Muy condicionado por los
control •Rápidos y fáciles sesgos
•Bajo coste
Estudio •Proporciona •Ausencia de control de

ecológico respuestas rápidas variables de confusión
Serie de •Cuantificación rápida de •Ausencia de grupo

incidencia aproximada control
casos
Informe de •Bajo coste
•Método fácil de generar
casos hipótesis
Clasificación
Controlado Fase I
No controlado

Cuádruple ciego
Factorial
Diseño Paralelo
• Es el diseño clásico
• Controles concurrentes
• Cada sujeto recibe 1 tratamiento
• Métodos estadísticos para comparaciones
independientes (más robustos)
• Puede compararse con la basal
E
V
Tratamiento A A
P. basal L
R U
P. Preinclusión A
(run-in) C
Tratamiento B I
Ó
Evaluación N
Diseño Paralelo
El Diseño Paralelo
Ventajas Inconvenientes
• Frecuentemente es la única posibilidad: • Variación interindividual

– Enfermedad variable • Falta de comparabilidad (diferencias en
situación basal a pesar aleatorización)
– Tratamiento curativo
• Necesitan tamaños muestrales grandes:
– Tratamientos prolongados
frecuentemente multicéntricos
– La evaluación es un suceso definitivo • Difícil realización en enfermedades raras
• Poco sensible a los abandonos
• Menor impacto de observaciones
extremas
• Los aceptados para el registro
Diseño Cruzado (Cross-over)
Tratamiento A Tratamiento A
P. basal
Tratamiento B Tratamiento B
Período de lavado
• Los pacientes son sus propios controles

• Cada sujeto recibe todos los tratamientos
• Se aleatoriza la secuencia
• Útil cuando la variabilidad intraindividual es menor que la
interindividual
• Permite “ahorrar” pacientes
Diseño Cruzado: Validez del Análisis
Período
1 2
1 X(A) Y(B) X+Y

Secuencia Efecto
=
2 Z(B) W(A) Secuencia
Z+W
X+Z = Y+W
Efecto período
El Diseño Cruzado
• Útil en enfermedades raras. • Duración prolongada
• Menor tamaño muestral. • Más abandonos y mayor
trascendencia
• Se asemejan a la práctica clínica.
• Mayor sensibilidad a observaciones
• Idóneo en trastornos crónicos extremas
estables con variables de
• El paciente conoce los dos
evaluación objetivas: tratamientos
– Migraña, Angina estable, Insomnio
• Efectos residuales farmacológicos y
• Menor variabilidad y mayor psicológicos
sensibilidad para detectar
diferencias.
Diseño Factorial
• Permite analizar interacciones entre distintos
factores o intervenciones
• Estudio de eficacia de fármacos solos o en
combinación (sinergismo; e. oncología)
Fármaco B
SI NO Total
SI n/4 n/4 n/2

Fármaco A
NO n/4 n/4 n/2
Total n/2 n/2 n

Diseño Factorial
Diseño Factorial
Ventajas
•Evalúan la eficacia de terapias combinadas y sus interacciones
•Responden a varias preguntas a la vez (posibilidad de varios
objetivos primarios)
•Suponen un “ahorro” de pacientes del 50%
Inconvenientes
•Complejidad de diseño
•Exigen tamaños muestrales grandes para detectar interacciones
Clasificación
Controlado Fase I
No controlado

Cuádruple ciego
Factorial
Las Fases de los EECC
Fase 1 Fase 2 Fase 3 Revisión Fase 4
FDA
EMEA
1.5años 2años 3años 2.5años
20-80 100-300 3000 + miles
Voluntarios Pacientes Pacientes
sanos
15años
Seguridad Actividad Eficacia Efectividad
y dosis y efectos y
2os eficiencia
5 farmacos 1
medicamento
Tipos de objetivos por Fase
Fase I
• Farmacocinética.
• Farmacodinamia.
• Dosis-respuesta.
Explicativos
• Efecto terapéutico (eficacia):
• Alivio sintomático.
• Curación.
• Prevención.
• Calidad de vida
• Tolerabilidad (seguridad)
Pragmáticos
• Efectividad
Fase IV • Eficiencia
El desarrollo clínico de fármacos:
clasificación según los objetivos
Clasificación
Controlado Fase I
No controlado
No randomizado Secuencial
Randomizado Diseños adaptativos

Cuádruple ciego
Factorial
Diseños Uni y Multi-céntricos
Unicéntricos Multicéntricos
•Pocos pacientes •Elevado número de pacientes

•Ritmo de reclutamiento bajo •Ritmo de reclutamiento elevado
•Enfermedades frecuentes •Enfermedades poco frecuentes
•La validez externa es primordial (e.
•Gran validez interna (e.
pragmático)
explicativo)
•Fase III/IV
•Fase II •Se requieren buena infraestructura
•Se requieren pocos recursos y abundantes recursos para la
para la organización organización y monitorización
planificación del estudio
Diseño Secuencial
• No hay tamaño muestral predeterminado
• Se evaluación de las observaciones a medida que se dispone de ellas
• Se siguen incluyendo pacientes hasta que exista evidencia de eficacia, efectos
2ª o cuando la probabilidad de obtener una diferencia relevante es muy baja
Método Triangular
Z
H1: Nuevo>Control C
H0: Nuevo=Control
0
V
Z Diferencia acumulada entre ttos
V Información acumulada, proporcional al nº de ptes
B
A B C = “Región de Continuación”
Diseño Secuencial: con límites paralelos
30
25
nuevo es mejor que el estándar
Nº de veces que el tratamiento
20
15
10
5
estándar es mejor que el nuevo
0
0 5 10 15 20 25 30
Diseño Secuencial: con límites paralelos
30
t i va
a s
fi ic ento
n
sig ami
25 ia trat
nc
nuevo es mejor que el estándar
re dos
e
if os
d l
20 No ntre
e
15
10
5
estándar es mejor que el nuevo
0
0 5 10 15 20 25 30
Diseño Secuencial
•No hay tamaño muestral •Variable principal única
predeterminado •Necesidad de conocer los resultados
•Se incluyen pacientes en función de de la intervención poco después de la
los resultados inclusión del paciente
•Éticamente correctos •Riesgo de cometer errores tipo I
•Adaptables a cualquier tipo de •Métodos estadísticos de diseño y
variables análisis complejos
•Posibilidad de realizar múltiples •Difícil planificación de recursos
análisis intermedios •Un 10% necesitan más pacientes
•“Ahorro” de pacientes de hasta un que el diseño con n fijo
40%
Diseños adaptativos/Flexibles
Un diseño adaptativo es aquel que permite a los usuarios adaptar o
modificar uno o varios aspectos del ensayo durante su progreso sobre la
base de los resultados provisionales, sin afectar la validez y la integridad
del juicio. Estas adaptaciones pueden estar basados en información
interna o externa.
Todos los diseños

adaptativos incluyen análisis
intermedios. El propósito del
análisis intermedio consiste
en determinar si se debe
parar el ensayo, seguir
recogiendo más datos o
hacer modificaciones.
Clasificación
Controlado Fase I
No controlado
No randomizado Secuencial
Randomizado Diseños adaptativos

Cuádruple ciego
Factorial
La presencia de sesgos en un Ensayo Clínico puede disminuir
la validez de los resultados observados
VALIDEZ INTERNA
VALIDEZ EXTERNA
POBLACIÓN GENERAL
POBLACIÓN DEL ENSAYO
VALIDEZ EXTERNA
MUESTRA INCLUIDA
VALIDEZ INTERNA
REALIZACIÓN
MUESTRA ANALIZADA
INTERPRETACIÓN
Diseños Explicativos vs Pragmáticos
Explicativos Pragmáticos
•Objetivo obtener conocimiento sobre •Objetivo de decidir la aplicación clínica de
un determinado fármaco un tratamiento
•Fases I/II •Fases III/IV
•Criterios de selección restrictivos •Criterios de selección laxos
•Muestra homogénea •Muestra heterogénea representativa de la
•Tamaño muestral pequeño población general
•Validez interna •Tamaño muestral grande
•Parámetro de evaluación de significado •Validez externa
biológico •Parámetro principal de evaluación
•Análisis “por protocolo” “fuerte” (mortalidad)
•Análisis por “intención de tratar”
Diseños Pragmáticos
Estudios de Efectividad Comparada (EEC)
•Regulación
Investigación •Política sanitaria
(generación de evidencias) Análisis •Financiación
•Selección (Guías de práctica
clínica)
•Decisión clínica
La investigación clínica como proceso continuado y aditivo. El estudio de la efectividad es

esencial para la toma de decisiones por parte de agencias reguladoras, gestores sanitarios,
comités de selección de medicamentos, médicos y pacientes
•Antonio J. Carcas Sansuán.
La investigación en efectividad comparada trata de contestar a la pregunta:

¿cuál es el beneficio de esta intervención en condiciones de práctica clínica
habitual y en relación a las alternativas disponibles?
Ensayos clínicos integrados en
la práctica clínica
Ensayos clínicos integrados en
la práctica clínica
Ensayos clínicos integrados en la
práctica clínica
Selección
Cohorte Nodriza
Selecciónaleatoria
aleatoria
de
decandidatos
candidatos
NO
B C
Consentimiento
Consentimiento Intervención en estudio
informado
informado
SI Cohorte
Cohorte
Estudio
Estudio A
Práctica habitual
Aleatorización
Análisis
Evaluaciones de interés
•Antonio J. Carcas Sansuán.

Clasificación
Controlado Fase I
No controlado

Cuádruple ciego
Factorial
Estudios de búsqueda de dosis
• Dosis escalonadas:
– Incrementos prefijados.
– Según respuesta
• Paralelos de diferentes dosis.
• Concentración-respuesta.
Estudios de búsqueda de dosis
Estudios piloto.
• Tienen por finalidad evaluar la viabilidad
de un estudio definitivo:
– Tamaño muestral.
– Aspectos de reclutamiento.
– Aspectos logísticos.
– Entrenamiento
Diseño de Equivalencia Terapéutica
• Objetivo: demostrar la similitud terapéutica entre dos

tratamientos.
• Diseño generalmente paralelo (o cruzado).
• Principal parámetro de evaluación:
- Clínico
• Rangos de referencia:
– depende de la patología
– Decisión clínica previa
• Intervalos de confianza al 95%

Diferencia y equivalencia
Comparación entre A y B:
A=B
A>B A≠Β
A<B
 Estadísticamente no es posible determinar la igualdad de dos

tratamiento , unicamente podemos demostrar que dos fármacos son
diferentes con una probabilidad α.
 La confusión habitual entre “el no encontrar diferencias” y la “asunción
de igualdad”.
 Necesidad de desarrollar una metodología para demostrar la
equivalencia terapéutica.
Inferioridad, no inferioridad, equivalencia
y superioridad
Inferioridad
Equivalencia
No Inferioridad/
No superioridad
IC 95%
Superioridad
−δ 0 +δ
Elección de la región de equivalencia (d)
Pretende determinar la “máxima diferencia que clínicamente

no es relevante”.
 Dependerá de:
 La patología en la que esté indicado del fármaco.
 El tamaño de la diferencia entre el fármaco de referencia
y placebo.
 La evaluación de las ventajas que tenga el fármaco de
prueba frente al de referencia (coste, efectos adversos,
etc).
 Aspectos clínicos (los más importantes).
Windeler & Trampisch. Drug Inform J. 1996; 30: 195-99

La importancia de la diferencia
“clínicamente no relevante” (δ)
Justificación de los Estudios de
Equivalencia Terapéutica
 Imposibilidad de ensayos frente a placebo.

 Menos efectos adversos.
 Posibilidad de ser alternativa en caso de
contraindicaciones relativas.
 Administración más fácil/conveniente.
 Menor coste.
Windeler & Trampisch. Drug Inform J. 1996; 30: 195-99

Diseño de un estudio de bioequivalencia
(BEQ): cruzado simple
A
L
E Período 1 Período 2
A
T
Secuencia A Test Referencia
O
R
I
Z Secuencia B Referencia Test
A
C
I
Ó
Ventajas Desventajas
N
Coste Variabilidad
Logística Sustitución
Objetivo de un estudio de BEQ
Comparar la velocidad y la cantidad absorbida de un

fármaco “test” en comparación con un fármaco de
“referencia” y demostrar mediante técnicas
estadísticas apropiadas su “equivalencia” (= sus
diferencias están dentro de unos márgenes
preestablecidos, de manera que su eficacia y
seguridad serán esencialmente iguales).
Bioequivalentes
Bioequivalencia
Formulación
FormulaciónTest
Test = Formulación
FormulaciónReferencia
Referencia
Velocidad
Velocidaddedeabsorción
absorción Velocidad
Velocidaddedeabsorción
absorción
Cantidad
Cantidadabsorbida
absorbida Cantidad
Cantidadabsorbida
absorbida
140
140
120
120
Perfil
Perfilconcentración-tiempo
concentración-tiempo
= 140
140
120
120
Perfil
Perfilconcentración-tiempo
concentración-tiempo
100
100 100
100
mg/L
mg/L
mg/L
8080
mg/L
8080
6060 6060
4040 4040
2020 2020
00 00
0 0 4 4 8 8 1212 1616 2020 2424 2828 3232 0 0 4 4 8 8 1212 1616 2020 2424 2828 3232
Tiempo
Tiempo(h) (h) Tiempo
Tiempo(h) (h)
Efecto
EfectoTest
Test = Efecto
EfectoReferencia
Referencia
Diseño estudios de BEQ
• Necesarios para el registro de genéricos

• Objetivo: demostrar la misma biodisponibilidad
• Diseño Cruzado y dosis únicas
• Principal parámetro de evaluación:
- AUC concentración tiempo (ratio AUCe/AUCr)
• Rangos de referencia universales: 0,8 – 1,25
• Intervalos de confianza al 90%
• Otros parámetros: Cmax, Tmax
Clasificación
Controlado Fase I
No controlado

Cuádruple ciego
Factorial
Diseños de Preferencia
(Preference Trials, Patient-Preference Designs)
• Al menos a un grupo de participantes se les permite elegir

entre varias opciones terapéuticas el tratamiento que
prefieren recibir
• Múltiples problemas metodológicos y éticos
Tres tipos:
• Diseño de Zelen o de prerandomización
• Diseño de cohorte amplia (comprehensive cohort design)
• Diseño de Wennberg
Diseño de Zelen (a)
Diseño de Zelen (b)
Diseño de cohorte amplia
(comprehensive cohort design)
A
Si AA
Paciente CI para ser B

Elegible aleatorizado
A
No ¿Qué ttº prefiere?
Compara la respuesta de los pacientes que han aceptado

participar en el ensayo aleatorizado con la de los incluidos en la
cohorte evaluando sus similitudes y diferencias.
Estudio de cohortes prospectivo con una pequeña proporción de
pacientes incluidos en un ensayo controlado, aleatorizado y
enmascarado.
Diseño de Wennberg
A
¿Qué ttº
Gpo de prefiere?
preferencia
Paciente CI para ser B
Elegible aleatorizado AA
AA
Gpo de AA

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XVIII Máster en Monitorización y Gestión de Ensayos Clínicos

Antonio J. Carcas Sansuán

TEORÍA CIENTÍFICA •Relación dosis-respuesta

“Evaluación de la respuesta terapéutica obtenida

Dos características fundamentales:

“To ascertain whether a new treatment is effective or

Not mere description

Determine a causal relationship

We need comparison with a control

• El conjunto de estrategias que establecen las

• Las diferencias encontradas en un ensayo

OUTCOME EVALUATION Evaluation Blinding

RESULTS Exp.. RESULTS CONTROL

STATISTICAL Analysis Statistics planned

• Establecer la situación actual del problema terapéutico.

La realización de cualquier ensayo clínico pasa por definir

III. Según el grado de enmascaramiento VIII. Según el objetivo

• No concurrentes- controles históricos-

Observación inicial Observación final

Factores que pueden influir en la respuesta observada:

Los estudios con controles históricos tienden a sobrevalorar la

AUTOR PATOLOGÍA EC no control ECCR

Foulds Psiquiatría 83% 25%

Sacks et al Varias 79% 20%

• Tipos de controles que se pueden usar:

• Las diferencias encontradas en un ensayo

OUTCOME EVALUATION Evaluation Blinding

RESULTS Exp.. RESULTS CONTROL

STATISTICAL Analysis Statistics planned

III. Según el grado de enmascaramiento VIII. Según el objetivo

 Para evitar grupos heterogéneos se recurre a la asignación

Porcentaje de variables que favorecen al control o al tratamiento según si hubo o

Aleat. Ciega 36,8 56,1

Aleat. No ciega 20,2 77,6

No aleat. 16,3 81,4

Chalmers et al. NEJM,1983

Nº estudios % variables Nº estudios con

Aleat. Ciega 57 3,5 8

Chalmers et al. NEJM,1983

• Pares Tratamiento experimental (A)

Ventajas: - sencilla y simple.

Inconvenientes: - riesgo de desigualdad numérica entre grupos y centros.

2 tratamientos, bloques de cuatro: AABB 1

- BABA ABAB - - BBAA ABBA - etc

•Asegura el balance entre grupos.

Muestra ensayo clínico

Experimental Control Experimental Control

•Permite asegurar la igualdad entre grupos respecto a variables pronósticas de interés.

III. Según el grado de enmascaramiento VIII. Según el objetivo

Tratamiento creencia pérdida de dificultad* pacientes con

Medicación Medicación 5.7 ± 2.5 † 44.7± 29.7 † 82.3%

Placebo Medicación 3.8 ± 3.6 † 41.5± 28.2 † 70.0%

Los datos se expresan como la media ± DE

Estudio •Proporciona •Ausencia de control de

Serie de •Cuantificación rápida de •Ausencia de grupo

III. Según el grado de enmascaramiento VIII. Según el objetivo

• Frecuentemente es la única posibilidad: • Variación interindividual

• Los pacientes son sus propios controles

1 X(A) Y(B) X+Y

SI n/4 n/4 n/2

Total n/2 n/2 n

III. Según el grado de enmascaramiento VIII. Según el objetivo

III. Según el grado de enmascaramiento VIII. Según el objetivo

•Pocos pacientes •Elevado número de pacientes