HPTN 083 Final Version 4.0 10feb2021 Español

HPTN 083
Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en Comparación
con Tenofovir Disoproxil Fumarato/Emtricitabina (TDF/FTC) Vía Oral Diario para Profilaxis
Preexposición en Hombres Cisgénero y Mujeres Transgénero no Infectados con VIH que Tienen Sexo
con Hombres
ID de documento de DAIDS: 20725
Estudio realizado por la Red de Ensayos de Prevención del VIH
Patrocinado por:
División de SIDA, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los EE. UU.
Apoyo Farmacéutico Proporcionado por:

ViiV Healthcare
Gilead Sciences, Inc
IND nro. 122, 744
Jefe del Protocolo:

Raphael J. Landovitz, M.D., M.Sc.
Jefa Adjunta del Protocolo:

Beatriz Grinsztejn, M.D., Ph.D.
Versión Final 4.0

10 de febrero de 2021
HPTN 083
Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en

Comparación con Tenofovir Disoproxil Fumarato/Emtricitabina (TDF/FTC) Vía Oral Diario
para Profilaxis Preexposición en Hombres Cisgénero y Mujeres Transgénero no Infectados con
VIH que Tienen Sexo con Hombres
ÍNDICE
ÍNDICE......................................................................................................................................................................2
PÁGINA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO .........................................................................................................6
LISTA DE ABREVIATURAS Y ACRONIMOS ..................................................................................................7
LISTA DEL EQUIPO DEL PROTOCOLO ........................................................................................................11
TERMINOLOGÍA PARA FORMULACIONES DE CABOTEGRAVIR Y DE TDF/FTC ...........................16
ESQUEMA ..............................................................................................................................................................17
RESEÑA DEL DISEÑO DEL ESTUDIO Y ESQUEMA DE ALEATORIZACIÓN .......................................22
1.0 INTRODUCCIÓN .....................................................................................................................................23
1.1 ANTECEDENTES Y FUNDAMENTOS ..............................................................................................................23
1.2 RESEÑA DE CABOTEGRAVIR ORAL (CAB ORAL) E INYECTABLE DE ACCIÒN PROLONGADA (CAB AP) ...24
1.3 FUNDAMENTOS PARA LA DOSIS ..................................................................................................................26
1.4 EXPERIENCIA CLÍNICA A LA FECHA: CAB ORAL Y CAB AP ....................................................................35
1.5 EVENTOS ADVERSOS HEPÁTICOS Y DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ......................................................39
1.6 ANTECEDENTES DE TDF/FTC PARA LA PROFILAXIS PREEXPOSICIÓN ...........................................................40
1.7 FUNDAMENTOS PARA EL DISEÑO DEL ESTUDIO ...........................................................................................42
1.8 FUNDAMENTOS PARA EL SUBGRUPO DE DENSIDAD MINERAL ÓSEA ..........................................................43
1.9 RECLUTAMIENTO Y CONSERVACIÓN DE LAS POBLACIONES EN MAYOR RIESGO ......................................43
1.10 VIH Y CONSEJERIA SOBRE LA REDUCCIÓN DEL RIESGO..............................................................................45
1.11 CONSEJERIA Y MONITOREO DE LA ADHERENCIA .........................................................................................45
1.12 FUNDAMENTOS PARA EL USO DE MEDICAMENTO INTRODUCTORIO ORAL ANTES DE LA DOSIFICACIÓN
INYECTABLE ................................................................................................................................................45
1.13 FUNDAMENTOS PARA EXPLORAR LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LA TERAPIA SEXUAL
HORMONAL CRUZADA Y LA PREP ............................................................................................................ 46
1.14 FUNDAMENTOS PARA LA PUNTUACIÓN DE LA PROMOCIÓN DE LA SALUD SEXUAL BASADA EN LA WEB
DURANTE LA SELECCIÓN .............................................................................................................................46
1.15 FUNDAMENTOS PARA LA RECOLECCIÓN Y EL ANÁLISIS DE PARÁMETROS METABÓLICOS .......................47
2.0 OBJETIVOS Y DISEÑO DEL ESTUDIO ..............................................................................................48
2.1 OBJETIVOS PRIMARIOS ................................................................................................................................48
2.2 OBJETIVOS SECUNDARIOS ...........................................................................................................................48
2.3 OBJETIVOS TERCIARIOS ..............................................................................................................................48
2.4 OBJETIVOS EXPLORATORIOS .......................................................................................................................49
2.5 DISEÑO Y RESEÑA DEL ESTUDIO .............................................................................................................49
3.0 POBLACIÓN DEL ESTUDIO .................................................................................................................52
3.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN............................................................................................................................52
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HPTN 083 – Versión final 4.0
3.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ...........................................................................................................................53
3.3 PROCESO DE RECLUTAMIENTO ...................................................................................................................54
3.4 GUIAS PARA EL ENROLAMIENTO CONJUNTO ...............................................................................................54
3.5 CONSERVACIÓN DE LOS PARTICIPANTES .....................................................................................................55
3.6 RETIRO DE LOS PARTICIPANTES ...................................................................................................................55
4.0 CONSIDERACIONES SOBRE EL PRODUCTO DEL ESTUDIO .....................................................57
4.1 ESQUEMA DEL PRODUCTO DEL ESTUDIO /ADMINISTRACIÓN/ CONTENIDO DE LA FORMULACIÓN.............57
4.2 FORMULACIONES DEL PRODUCTO DEL ESTUDIO .........................................................................................57
4.3 PREPARACIÓN DEL PRODUCTO DEL ESTUDIO ..............................................................................................58
4.4 ADQUISICIÓN Y RENDICIÓN DE CUENTAS DEL PRODUCTO DEL ESTUDIO ...................................................63
4.5 MANEJO DE TOXICIDADES ..........................................................................................................................63
4.6 MEDICAMENTOS CONCOMITANTES, PROHIBIDOS Y CON LOS QUE SE DEBE TENER PRECAUCIÓN ................64
4.7 OTRAS CONSIDERACIONES SOBRE LA DISPENSACIÓN DEL PRODUCTO DEL ESTUDIO ..................................66
5.0 PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO....................................................................................................67
5.1 SELECCIÓN...................................................................................................................................................67
5.2 PASO 1: SEMANA 0 - ENROLAMIENTO ........................................................................................................68
5.3 PASO 1: SEMANAS 2 Y 4 –VISITAS DE SEGURIDAD ORAL ...........................................................................70
5.4 PASO 2: SEMANA 5 –VISITA DE LA PRIMERA INYECCIÓN DEL PASO 2 .......................................................72
5.5 PASO 2: SEMANA 6 –VISITA DE SEGURIDAD DESPUÉS DE LA PRIMERA INYECCIÓN ...................................73
5.6 PASO 2: TODAS LAS DEMÁS VISITAS EN LAS QUE SE APLIQUEN INYECCIONES - SEMANAS 9, 17, 25, 33, 41,
49, 57, 65, 73, 81, 89, 97, 105, 113, 121, 129, 137, 145 ............................................................................. 73
5.7 PASO 2: TODAS LAS DEMÁS VISITAS DE SEGURIDAD, EN DONDE LA SEMANA 10 TIENE LUGAR 1 SEMANA
DESPUÉS DE LA INYECCIÓN DE LA SEMANA 9 Y LUEGO CADA 2 SEMANAS DESPUÉS DE CADA VISITA DE
INYECCIÓN - SEMANAS 10, 19, 27, 35, 43, 51, 59, 67, 75, 83, 91, 99, 107, 115, 123, 131, 139, 147 .......... 75
5.8 SEMANA 153, ÚLTIMA VISITA DEL PASO 2/ DÍA 0, PRIMERA VISITA DEL PASO 3 ......................................76
5.9 PASO 3: TDF/FTC DE ETIQUETA ABIERTA ................................................................................................77
5.10 INTERVALOS DE VISITAS .............................................................................................................................78
5.11 PROCEDIMIENTOS PARA LA ADMINISTRACIÓN CONTINUA DE LA DOSIS ORAL E INYECTABLE ..................79
5.12 PROCEDIMIENTOS PARA PARTICIPANTES QUE NO CULMINAN EL CICLO DE INYECCIONES ........................79
5.13 DESENMASCARAMIENTO PLANIFICADO DE LOS PARTICIPANTES DEL ESTUDIO..........................................80
5.14 PARTICIPANTES CON SOSPECHA O CONFIRMACIÓN DE INFECCIÓN POR VIH EN LA SELECCIÓN,
ENROLAMIENTO, O SEGUIMIENTO ...................................................................................................................................... 81
5.15 INFECCIONES DE TRANSMISIÓN SEXUAL......................................................................................................82
5.16 HEPATITIS B Y HEPATITIS C ........................................................................................................................83
5.17 CONTACTOS Y VISITAS ADICIONALES, Y VISITAS PERDIDAS ......................................................................83
5.18 CRITERIOS PARA EL RETIRO TEMPRANO DE LA PARTICIPACIÓN EN EL ESTUDIO ........................................83
5.19 MONITOREO FARMACOCINÉTICO.................................................................................................................83
5.20 OTRAS CONSIDERACIONES PARA UNA TRANSICIÓN PREMATURA DEL PASO 2 AL PASO 3 .........................84
6.0 MONITOREO DE SEGURIDAD Y NOTIFICACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS (EA) ..............85
6.1 MONITOREO DE SEGURIDAD .......................................................................................................................85
6.2 REVISIÓN DE DATOS CLÍNICOS.....................................................................................................................85
6.3 DEFINICIÓN Y NOTIFICACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS ...............................................................................86
6.4 NOTIFICACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS DE NOTIFICACION INMEDIATA .....................................................86
6.5 NOTIFICACIÓN DE IMPACTO SOCIAL............................................................................................................88
7.0 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS ...............................................................................................89
Página 3 de 171
7.1 REVISIÓN DEL DISEÑO DEL ESTUDIO ...........................................................................................................89
7.2 CONSIDERACIONES EN ENSAYOS DE NO INFERIORIDAD ..............................................................................89
7.3 JUSTIFICACIÓN DEL MARGEN DE NO INFERIORIDAD ..................................................................................90
7.4 NUEVA EVALUACIÓN DEL MARGEN DE NI A LA CULMINACIÓN DEL ENSAYO ..........................................95
7.5 CRITERIOS DE VALORACIÓN .......................................................................................................................97
7.6 TAMAÑO DE LA MUESTRA Y MONITOREO PROVISIONAL ...........................................................................98
7.7 RECLUTAMIENTO Y CONSERVACIÓN .........................................................................................................101
7.8 ASIGNACIÓN ALEATORIA ...........................................................................................................................101
7.9 ENMASCARAMIENTO .................................................................................................................................102
7.10 SUPERVISIÓN POR PARTE DE LA JUNTA DE MONITOREO DE DATOS Y SEGURIDAD Y SUPERVISIÓN POR
PARTE DEL COMITÉ DE MONITOREO DEL ESTUDIO
.....................................................................................................................................................................102
7.11 ANÁLISIS ESTADÍSTICO .............................................................................................................................102
8.0 CONSIDERACIONES APLICABLES A PARTICIPANTES HUMANOS .....................................108
8.1 REVISIÓN ÉTICA ........................................................................................................................................108
8.2 CONSENTIMIENTO INFORMADO .................................................................................................................108
8.3 INCENTIVOS ...............................................................................................................................................108
8.4 CONFIDENCIALIDAD ..................................................................................................................................109
8.5 REQUISITOS DE NOTIFICACIÓN DE ENFERMEDADES TRANSMISIBLES ........................................................109
8.6 DESCONTINUACIÓN DEL ESTUDIO .............................................................................................................109
9.0 MUESTRAS DE LABORATORIO Y CONTENCIÓN DE RIESGOS BIOLÓGICOS ..................110
9.1 MUESTRAS DE LABORATORIO LOCAL ........................................................................................................110
9.2 MUESTRAS ALMACENADAS ......................................................................................................................111
9.3 PROCEDIMIENTOS DE CONTROL DE LA CALIDAD Y GARANTÍA DE LA CALIDAD ......................................112
9.4 ALMACENAMIENTO DE MUESTRAS Y POSIBLES PRUEBAS DE INVESTIGACIÓN FUTURA ...........................113
9.5 CONTENCIÓN DE RIESGOS BIOLÓGICOS .....................................................................................................114
10.0 PROCEDIMIENTOS ADMINISTRATIVOS ......................................................................................115
10.1 REGISTRO DEL PROTOCOLO .......................................................................................................................115
10.2 ACTIVACIÓN DEL ESTUDIO........................................................................................................................115
10.3 COORDINACIÓN DEL ESTUDIO ..................................................................................................................115
10.4 MONITOREO DEL ESTUDIO ........................................................................................................................116
10.5 CUMPLIMIENTO DEL PROTOCOLO .............................................................................................................117
10.6 REGISTROS DEL INVESTIGADOR ................................................................................................................117
10.7 USO DE INFORMACIÓN Y PUBLICACIONES ................................................................................................117
11.0 REFERENCIAS ......................................................................................................................................118
APÉNDICES I - IV...............................................................................................................................................125
APÉNDICE IA: PROGRAMA DE PROCEDIMIENTOS Y EVALUACIONES – SELECCIÓN; PASO 1 – PASTILLAS ORALES
DIARIAS ENMASCARADAS ........................................................................................................................ 126
APÉNDICE IB: PROGRAMA DE PROCEDIMIENTOS Y EVALUACIONES - PASO 2 –INYECCIONES ENMASCARADAS +
PASTILLAS ORALES DIARIAS ................................................................................................................ 130
APÉNDICE IC: PROGRAMA DE PROCEDIMIENTOS Y EVALUACIONES - PASO 3 –TDF/FTC ORAL DIARIO DE
ETIQUETA ABIERTA POSTERIOR A LA ÚLTIMA INYECCIÓN ................................................................... 132
APÉNDICE ID: PROGRAMA DE PROCEDIMIENTOS Y EVALUACIONES PARA LAS VISITAS ANUALES ................133
APÉNDICE IE: ALGORITMO DE LA PRUEBA DE VIH EN LAVISITA DE SELECCIÓN .............................................134
APÉNDICE IF: ALGORITMO DE LA PRUEBA DE VIH EN LAVISITA DE ENROLAMIENTO .....................................135
Página 4 de 171
APÉNDICE IG: ALGORITMO DE LA PRUEBA DE VIH EN LAVISITA DE SEGUIMIENTO .........................................136
APÉNDICE II: PROGRAMA DE PROCEDIMIENTOS ADICIONALES PARA PARTICIPANTES ENROLADOS QUE HAN
OBTENIDO UN RESULTADO REACTIVO O POSITIVO EN LAS PRUEBAS DE VIH (INCLUIDA LA VISITA
CONFIRMATORIA DE VIH) .............................................................................................................136
APÉNDICE III: MANEJO DE TOXICIDADES ..........................................................................................................138
APÉNDICE IV: MODELO DE FORMATO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO PARA SELECCIÓN Y ENROLAMIENTO
......................................................................................................................................................148
APÉNDICE V: PROCEDIMIENTOS PARA LA OFERTA INICIAL DE CABOTEGRAVIR DE ETIQUETA ABIERTA - LA
PRÓXIMA PARTE DE HPTN
083…………………………………………………………………………………………………….¡Error! Marcador no
definido.
APÉNDICE VI: ORIENTACIÓN OPERATIVA DURANTE LA PANDEMIA DEL COVID-19……….……………………… …. 207
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PÁGINA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO
HPTN 083

ID de documento de DAIDS nro. 20725

Versión 4.0
Realizaré el estudio según lo dispuesto en el presente protocolo y todos los documentos aplicables
relacionados con el protocolo. Acuerdo realizar este estudio en cumplimiento de las normas sobre
Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos (45 CFR 46); las normas aplicables de la
Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA); las normas contenidas en
las Guías de Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional de Armonización (E6); las
determinaciones del Comité de Ética Institucional/Comité de Ética; todas las normas y leyes locales,
estatales y nacionales aplicables; y otros requisitos aplicables (por ejemplo, los Institutos Nacionales
de Salud de los Estados Unidos, División de SIDA) y políticas institucionales.
Nombre del Investigador de registro Firma del Investigador de registro Fecha
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HPTN 083

para Profilaxis Preexposición en Hombres Cisgénero y Mujeres Transgénero no Infectados
con VIH que Tienen Sexo con Hombres
LISTA DE ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS
ABC/3TC abacavir/lamivudina
EA evento adverso
SIDA síndrome de inmunodeficiencia adquirida
TAR terapia antirretroviral
ARV antirretroviral
AST aspartato aminotransferase
ALT alanine aminotransferasa
AUC área bajo la curva
PRCM proteína de resistencia en cáncer de mama
BGRG Black Gay Research Group (Grupo de Investigación de Homosexuales Negros)
DMO densidad mineral ósea
HNSH hombres negros que tienen sexo con hombres
BUN nitrógeno ureico en sangre
CAB cabotegravir, oral y formulaciones AP
CAB AP formulación inyectable de cabotegravir de acción prolongada
IDAC injerto de derivación de la arteria coronaria
HC hemograma completo
OBC organizaciones basadas en la comunidad
CDC Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (de los EE. UU.)
CFR Código de Reglamentos Federales (de los EE. UU.)
CI intervalo de confianza
CK o CPK creatina fosfoquinasa
CLIA Enmiendas para Mejoras de Laboratorios Clínicos
Cmáx concentración máxima o “pico” de un fármaco observado después de su
administración
CMC Comité de Manejo Clínico
Cmín concentración mínima o “valle” de un fármaco observado después de su
administración y justo antes de administrar una dosis subsiguiente
CPQA Comité de Garantía de la Calidad de Farmacología Clínica
CPK creatina fosfoquinasa
CRF Formulario de Informe de Caso
CRM Gerente de Investigación Clínica
CRPMC Centro de Gestión de Productos de Investigación Clínica
CT Chlamydia trachomatis
DAERS Sistema de Informe de Eventos de Adversos de DAIDS
DAIDS División de SIDA
DAIDS-ES DAIDS Enterprise System
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HPTN 083

Comparación con Tenofovir Disoproxil Fumarato/Emtricitabina (TDF/FTC) Vía Oral
Diario para Profilaxis Preexposición en Hombres Cisgénero y Mujeres Transgénero no
Infectados con VIH que Tienen Sexo con Hombres
DAIDS PRO Oficina de Registro de Protocolo de DAIDS

DAIDS RSC Centro de Apoyo Regulatorio de DAIDS
DBS muestra de sangre seca
DSMB Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad
DXA absorciometría de rayos X de energía dual
EAE evento adverso de notificación inmediata
EC Comité de ética
ECG electrocardiograma
ÉCLAIR Estudio de Fase IIa para Evaluar la Seguridad, Tolerabilidad y
Aceptabilidad de Inyecciones de Acción Prolongada del Inhibidor de
la Integrasa del VIH, GSK1265744, en Hombres No Infectados por
EQA Garantía
VIH de la Calidad Externa
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos (de los EE. UU.)
FEM-PrEP Estudio de efectividad y seguridad de Fase 3, doble ciego,
aleatorizado, controlado con placebo entre 3900 mujeres en alto riesgo
de infección de VIH en 6 sedes en 4 países africanos
FTC Emtricitabina
FTC-TP Emtricitabina trifosfato
GC Neisseria gonorrheae
GT Tracto genital
HBcAb anticuerpo de núcleo del virus de la hepatitis B
HBsAb anticuerpo de superficie del virus de la hepatitis B
HBsAg antígeno de superficie de la hepatitis B
HBV virus de la hepatitis B
HCV virus de la hepatitis C
HDL lipoproteína de alta densidad
HDPE polietileno de alta densidad
VIH virus de la inmunodeficiencia humana
VIH ARN Prueba de VIH que utiliza un ácido ribonucleico
VIH-1 virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1
HPTN Red de Ensayos de Prevención del VIH
HPTN LC Centro de Laboratorios (de la HPTN)
HPTN LDMS Sistema de Gestión de Datos de Laboratorio (de la HPTN)
HPTN LOC Centro de Liderazgo y Operaciones (de la HPTN)
HPTN SDMC Centro de Gestión de Estadísticas y Datos (de la HPTN)
HR índice de riesgo
VHS virus del herpes simple
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HPTN 083

Comparación con Tenofovir Disoproxil Fumarato/Emtricitabina (TDF/FTC) Vía Oral
Diario para Profilaxis Preexposición en Hombres Cisgénero y Mujeres Transgénero no
Infectados con VIH que Tienen Sexo con Hombres
IATA Asociación Internacional de Transporte Aéreo

ICF formato de consentimiento informado
ID Identificación
IM Intramuscular
IND fármaco nuevo en investigación
IoR Investigador de registro
iPrEX OLE Extensión de Etiqueta Abierta iPrEx
IQA Garantía de la Calidad de Inmunología (de la DAIDS)
IQR rango intercuartil
CEI Comité de Ética Institucional
ISR reacción en el lugar de la inyección
AP de acción prolongada (inyectable)
LATTE-2 Estudio de Fase IIb para determinar la dosis de GSK1265744 oral en
combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa
para inducir la supresión virológica del Virus de la inmunodeficiencia
humana -1 (VIH-1) seguido de una evaluación del mantenimiento de
la supresión virológica cuando GSK1265744 oral está combinado con
Rilpivirina oral en individuos adultos infectados con VIH-1, que no
han recibido terapia antirretroviral
LDL lipoproteína de baja densidad
PFH pruebas de función hepática
LGBT lesbianas, gays, bisexuales y transgénero
HSH hombres que tienen sexo con hombres
ONG organismo no gubernamental
NI no inferioridad
NIAID Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (EE. UU.)
NNRTI inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa
NRTI inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa
OHRP Oficina para Protección de los Seres Humanos en la Investigación
CAB oral formulación oral de cabotegravir
PA-IC90 concentración inhibitoria de 90 % ajustada por proteínas
PAT presencia en la mesa
PEP profilaxis posexposición
PI inserto del empaque
Pgp glicoproteína de permeabilidad
PK Farmacocinética
PO vía oral
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HPTN 083

PrEP profilaxis preexposición

PROUD Opción Preexposición para reducir el VIH en el Reino Unido:
aleatorización de etiqueta abierta para administrar Truvada a diario de
manera inmediata o diferida a hombres gay que dieron negativo al VIH
PSMILE Monitoreo de la Seguridad del Paciente y Evaluac. de Laboratorio Internacional
ACTP angioplastia coronaria transluminal percutánea
A-P años-persona
QA garantía de calidad
QC control de calidad
OR organismo regulador
ARN ácido ribonucleico
RPV rilpivirina
RPV LA rilpivirina de acción prolongada (inyectable)
EAS eventos adversos serios
SC subcutáneo
VIHS virus de la inmunodeficiencia simio-humana
SMC Comité de Monitoreo del Estudio
SOP procedimiento operativo estándar
SSP Manual de Procedimientos Específicos del Estudio
ITS infección de transmisión sexual
TBili bilirrubina total
TCID dosis infecciosa en cultivo de tejido
TDF tenofovir disoproxil fumarato
TDF/FTC tenofovir/emtricitabina (nombre comercial: Truvada®)
TFV tenofovir
TFV-DP tenofovir difosfato
MTG mujeres transgénero
TP trifosfato
UKNEQAS Servicio Externo de Evaluación de Calidad del Reino Unido
ULN límite superior de rango normal
EE.UU. Estados Unidos de América
APV asesoría y prueba voluntaria
VOICE Intervenciones Vaginales y Orales para Controlar la Epidemia
VQA Garantía de la Calidad de Virología (DAIDS)
OMS Organización Mundial de la Salud
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HPTN 083

LISTA DEL EQUIPO DEL PROTOCOLO
Adeola Adeyeye MD, MPA, CCFP, Catedrático de Medicina Asociado

División de Endocrinología y Metabolismo Johns
Funcionaria Médica de LCDR, U.S.
Hopkins University 1830
Public Health Service, East Monument Street, Suite 333
Clinical Prevention Research Branch Baltimore, MD 21287
Programa Cientifico de Prevención, Teléfono: 410-502-6888
División de SIDA, NIAID, NIH Fax: 410-955-8172
5601 Fishers Lane, Room 8B36, Email: tbrown27@jhmi.edu
MSC 9831 Rockville, MD 20852-9831
Teléfono: 240-669-5005 Carlos del Rio, MD
Celular: 240-619-9365 Emory University
Email: adeyeyeao@niaid.nih.gov Rollins School of Public Health 1518 Clifton Rd
NE, Room 754
Priyanka Agarwal, BSc Atlanta, GA 30322
Gerente de Protocolo HPTN SDMC Teléfono: 404-727-1557
SCHARP-FHCRC Fax: 404-727-1278
1100 Fairview Avenue N, LE-400 Email: cdelrio@emory.edu
PO Box 19024
Seattle, WA 98109 Deborah Donnell, PhD
Teléfono: 206-667-4384 HPTN SDMC SCHARP-
Fax: 206-667-4812 FHCRC
Email: pagarwal@scharp.org 1100 Fairview Avenue N, LE-400 PO
Box 19024
Cheryl Blanchette, BS Seattle, WA 98109
Centro de Operaciones y Liderazgo HPTN Teléfono: 206-667-5661
Asociada Programas de la Comunidad Fax: 206-667-4812
FHI 360 Email: deborah@scharp.org
359 Blackwell Street, Suite 200
Durham, NC 27701 Joseph Eron, MD
Teléfono: 919-544-7040, anexo 11359 Catedrático de Medicina
Fax: 919-544-0207 University of North Carolina at Chapel Hill
Email: ccokley@fhi360.org División de Enfermedades Infecciosas
130 Mason Farm Rd; CB 7215
Chapel Hill, NC 27599-7215
Todd Brown, MD Teléfono: 919-843-2722
Fax: 919-966-6714
Email: jeron@med.unc.edu
Página 11 de 171
HPTN 083

Susan Eshleman, MD, PhD Beatriz Grinsztejn, MD, PhD

Virólogo del Centro de Laboratorios de HPTN Jefa Adjunta del Protocolo
Johns Hopkins Univ. School of Medicine 720 Instituto de Pesquisa Clinica Evandro
Rutland Avenue Chagas-Fiocruz
Ross Bldg., Room 646 Avenida Brasil 4365
Baltimore, MD 21205 Rio de Janeiro, Brasil
Teléfono: 410-614-4734 Teléfono: 55-21-2270-7064
Fax: 410-502-9244 Fax: 55-21-25644933
Email: seshlem@jhmi.edu Celular: 55-21-981584631
Email: gbeatriz@ipec.fiocruz.br
Sheldon Fields, PhD, RN, FNP-BC,
AACRN, FAANP, FNAP, FAAN Brett Hanscom, PhD
Rector y catedrático HPTN SDMC
School of Health Professions SCHARP-FHCRC
New York Institute of Technology 1100 Fairview Avenue N
Northern Boulevard, P.O. Box 8000 PO Box 19024
Ryland Building, Room 347, Old Westbury Seattle, WA 98109
Campus Teléfono: 206.667.4534
Old Westbury, NY, 11568-8000 Email: bhanscom@fredhutch.org
Teléfono: 516.686.3939
Email: Sheldon.Fields@nyit.edu Craig W. Hendrix, MD
Johns Hopkins University
Kailazarid Gomez-Feliciano, MPM Blalock 569
Gerente Sénior de Investigación Clínica 600 N. Wolfe St.
FHI 360 Baltimore, MD 21287
PO Box 21059 Teléfono: 410-955-9707
Durham, NC 27703 USA Fax: 410-955-9708
Teléfono: 919-544-7040, anexo 11282 Email: chendrix@jhmi.edu
Email: kgomez@fhi360.org
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HPTN 083

Tim Holtz, MD, MPH María del Rosario Leon Rhandomy

Capitán, Servicio de Salud Pública de los Representante de Grupo de Trabajo
EE.UU. de la Comunidad HPTN
Director adjunto, Departamento de Barranco/San Miguel CRS, IMPACTA
investigación sobre VIH, DPCPSI, OD Av Almirante Miguel Grau 1010 Barranco,
National Institutes of Health Lima 4, Perú
5601 Fishers Lane, Room 2F46 Teléfono: + (51) 993512516
Rockville, MD 20852-1792 Email: rleon@impactaperu.org
Teléfono: +1-240-627-3210
Fax: +1-301-496-2119 David Margolis, MD, MPH
Email: timothy.holtz@nih.gov ViiV Healthcare
5 Moore Drive
Andrea Jennings, BA Durham NC, 27709
Gerente de Investigación Clínica Teléfono: 919-483-7869
Centro de Operaciones y Liderazgo HPTN Fax: 919-315-6359
FHI 360 Email:
359 Blackwell Street, Suite 200 david.a.margolis@viivhealthcare.com
Durham, NC 27701
Teléfono: 919-544-7040 x11566 Marybeth McCauley, MPH
Email: ajennings@fhi360.org Centro de Operaciones y Liderazgo HPTN
Gerente Sénior de Programa Clínico
Raphael J. Landovitz, MD, MSc FHI 360
Jefe de Protocolo 1825 Connecticut Avenue, NW
UCLA Center for Clinical AIDS Research & Washington, DC 20009
Education Teléfono: 202-884-8340
11075 Santa Monica Blvd, Suite 100 Fax: 202-884-8400
Los Angeles, CA 90025 Email: mmccauley@fhi360.org
Teléfono: 310 825-3782
Fax: 310 477-7657 Nittaya Phanuphak, MD, PhD
Email: rlandovitz@mednet.ucla.edu Jefe, Departamento de Prevención, Centro
de Investigación de SIDA – Cruz Roja
Tailandesa
104 Rajdamri Road, Pathumwan
Bangkok 10330 Thailand
Teléfono: +662 253 0996
Fax: +662 253 0998
Email: nittaya.p@trcarc.org
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HPTN 083

Christina Psaros, PhD Steve Safren, PhD

Massachusetts General Hospital University of Miami and Fenway Health
One Bowdoin Square 5665 Ponce de Leon Boulevard
Boston, MA 02114 P.O. Box 248185
Teléfono: 617-726-7458 Miami, FL 33146-2510
Fax: 617-724-8690 Teléfono: 305-243-3471 or 305-284-2818
Email: cpsaros@mgh.harvard.edu Email: ssafren@miami.edu
Paul Richardson, MSc Hyman M. Scott, MD MPH

Coordinador Sénior de QA/QC del Centro Científico de Investigación
de Laboratorios de HPTN Bridge HIV/ Departamento de Salud
Johns Hopkins Univ. Departamento de Pública de San Francisco
Patología 25 Van Ness Avenue, Suite 100, San
Pathology Building 306 Francisco, CA 94102
600 N. Wolfe St. Teléfono: 415-437-7483
Baltimore, MD 21287 Fax: 415-431-7029
Teléfono: 410-502-0435 Email: hyman.scott@sfdph.org
Fax: 410-614-0430
Email: pricha18@jhmi.edu Pich Seekaew
Representante de Grupo de Trabajo de la
Alex Rinehart, PhD Comunidad HPTN
ViiV Healthcare Centro de Investigación de SIDA – Cruz
5 Moore Drive Roja Tailandesa
Durham, NC 27709 104 Rajdumri Rd. Pathumwan. Bangkok,
Teléfono: 919-483-2085 (oficina) Thailand 10330
Teléfono: 919-599-7551 (celular) Teléfono: (+66) 909182447
Email: alex.r.rinehart@viivhealthcare.com Email: pich@trcarc.org
James Rooney, MD Katherine Shin, Pharm.D.

Gilead Sciences Farmacéutica Sénior
333 Lakeside Drive Oficina de Asuntos Farmacéuticos, División
Foster City, CA 94404 de SIDA
Teléfono: 650-522-5708 5601 Fishers Lane, Room 9D30, MSC 9829
Fax: 650-522-5854 Rockville, MD 20852-9829
Email: jim.rooney@gilead.com Overnight Mail: Rockville, MD 20852-9831
Teléfono: 240-627-3047
Fax: 301-402-1506
Email: kashin@niaid.nih.gov
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HPTN 083
Kimberly Smith, MD, MPH Jeremy Sugarman, MD, MPH

ViiV Healthcare Representante de Grupo de Trabajo
5 Moore Drive de Ética de la Comunidad HPTN
Durham, NC 27709 Harvey M. Meyerhoff Professor
Teléfono: 919-315-9825 of Bioethics and Medicine
Email: Johns Hopkins Berman Institute of Bioethics
kimberly.y.smith@viivhealthcare.com 1809 Ashland Ave.
Deering Hall, Room 203
William Spreen, PhD Baltimore, MD 21205
ViiV Healthcare Teléfono: 410-614-5634
5 Moore Drive Fax: 410-614-5360
Durham, NC 27709 Email: jsugarman@jhu.edu
Teléfono: 919-483-1393
Fax: 919-315-5263
Philip Sullivan, MPH, MLS (ASCP)CM
Email: william.r.spreen@viivhealthcare.com
Coordinador de QC/QA del Laboratorio
Central para HPTN
600 N. Wolfe Street Pathology 311
Baltimore, MD 21287
Teléfono: 410-502-5720
Email: psulli22@jhmi.edu
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HPTN 083
TERMINOLOGÍA PARA FORMULACIONES DE CABOTEGRAVIR Y DE TDF/FTC

Nombre o Abreviatura
Comentarios
del Compuesto
Cuando se escribe como se muestra, es el

compuesto de ViiV Healthcare en estudio, y se
Cabotegravir o CAB refiere al compuesto original independientemente
de su formulación, por lo general en el contexto de
medición farmacocinética.
Cuando se escribe como se muestra, se refiere a
Oral CAB
la formulación de tableta oral de cabotegravir.
Cuando se escribe como se muestra, se refiere a la

CAB AP
formulación inyectable de acción prolongada de
cabotegravir.
Cuando se escribe como se muestra, se refiere al
TDF/FTC (tenofovir
fármaco antirretroviral tenofovir/emtricitabina
disoproxil
(nombre comercial: Truvada®), fabricado por
fumarato/emtricitabina)
Gilead Sciences, Inc.
Cuando se escribe como se muestra, es la forma
TFV (tenofovir) desesterificada, inactiva de TDF. Esta forma del
fármaco se mide en el plasma y otros líquidos
corporales.
Cuando se escribe como se muestra, es la forma
fosforilada activa de tenofovir que se genera en las
células. Esta es la forma del fármaco que se mide
TFV-DP (tenofovir
en las células (incluyendo células mononucleares
difosfato)
de sangre periférica y hematíes). Se desfosforila
rápido a la forma inactiva fuera de las células, y
tiene una vida media muy corta fuera de las células
en el tejido.
FTC-TP Cuando se escribe como se muestra, es la forma
(emtricitabina activa de FTC que se genera en las células. Esta
trifosfato) es la forma que se mide en las células (incluyendo
células mononucleares de sangre periférica y
hematíes).
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HPTN 083

ESQUEMA
Objetivo: Evaluar la seguridad y la eficacia del agente inyectable, cabotegravir (CAB AP), para
profilaxis preexposición (PrEP) en hombres cisgénero y mujeres transgénero (HSH y
MTG) no infectados con VIH y que tienen sexo con hombres.
Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, de dos brazos, aleatorizado (1:1), de no inferioridad
controlado, de la eficacia de CAB AP en comparación con tenofovir disoproxil fumarato
(TDF)/emtricitabina (FTC) oral diario para la prevención del VIH.
Población: HSH y MTG no infectados con VIH en riesgo de contraer infección por VIH, de 18 años o
más.
Tamaño del estudio: Aproximadamente 5000, 2500 por brazo.
Duración
del estudio: Debido a los cronogramas escalonados de activación del estudio en las sedes
participantes, la duración total del estudio será de aproximadamente 7.5 años.
Se hará seguimiento a los participantes individuales que reciban productos del estudio
enmascarados por tres años a partir de la fecha de enrolamiento durante los Pasos 1 y 2.
Luego de completar el tratamiento con los productos del estudio enmascarados, los
participantes recibirán TDF/FTC de etiqueta abierta por 48 semanas durante el Paso 3, lo
que da un total de cuatro años de seguimiento para cada participante individual.
En el Paso 1, los participantes recibirán tabletas orales diarias enmascaradas por 5 semanas.
En el Paso 2, los participantes recibirán inyecciones (en forma de una sola inyección en dos
puntos de tiempo con 4 semanas de separación y luego cada 8 semanas) y tabletas orales
diarias hasta la Semana 153, lo que equivale a aproximadamente tres años desde la fecha de
la visita de enrolamiento.
A todos los participantes se les dará a conocer simultáneamente el tratamiento asignado
después de que el último participante concluya su participación en el Paso 2.
En el Paso 3, los participantes recibirán TDF/FTC oral diario sin enmascaramiento provisto
por el estudio por 48 semanas. El periodo de 48 semanas de TDF/FTC sin enmascaramiento
para el Paso 3 comienza 8 semanas después de la última inyección administrada en el Paso
2, independientemente de la fecha real de iniciación de TDF/FTC.
Sedes del
estudio: Las sedes del estudio se enumeran en el Manual de Procedimientos Específicos del
Estudio (SSP) Manual e incluyen sedes en las Américas, Asia y Sudáfrica.
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Esquema
del estudio: Una vez que se hayan aleatorizado a uno de los dos brazos, los participantes seguirán los
pasos que se detallan a continuación (los fármacos activos se muestran en negrita):
Paso 1:
Brazo A – CAB oral diario (tabletas de 30 mg) y placebo de TDF/FTC oral por 5 semanas
Brazo B – TDF/FTC oral diario (tabletas combinadas de dosis fija de 300 mg/200 mg) y
placebo de CAB oral por 5 semanas
Un participante que se infecta con el VIH durante el Paso 1 del estudio descontinuará de
manera permanente el producto del estudio, se le retirará el mismo y se le referirá para que
reciba atención relacionada con el VIH.
Paso 2:
Brazo A – CAB AP (600 mg en forma de inyección intramuscular [IM] única en dos puntos
de tiempo con 4 semanas de separación y luego cada 8 semanas) y placebo de
TDF/FTC oral diario a la Semana 153
Brazo B – TDF/FTC oral diario (tabletas combinadas de dosis fija de 300/200 mg) y
placebo IM en dos puntos de tiempo con 4 semanas de separación y luego cada 8
semanas (vehículo similar, volumen idéntico al producto inyectable activo en el
Brazo A) a la Semana 153
Un participante que se infecta con VIH durante el Paso 2 del estudio descontinuará de
manera permanente el producto del estudio, se le pondrá de inmediato en TAR supresora,
y se le hará seguimiento a intervalos trimestrales durante 52 semanas después de su última
inyección antes del diagnóstico de VIH para evaluar los parámetros de seguridad así como
el recuento de células CD4 y la carga viral de VIH. Después de 52 semanas, se le retirará
del estudio y se le enviará para que reciba atención continua relacionada con el VIH.
Paso 3:
Ambos brazos: TDF/FTC oral diario de etiqueta abierta se comenzará a tomar en la
Semana 153 (último día del Paso 2)/Día 0 (primer día del Paso 3) y se continuará por 48
semanas.
Todos los participantes serán referidos a servicios de prevención de VIH locales

disponibles, incluidos los servicios para PrEP, si estuvieran disponibles, al final de su
participación en el estudio, o si hacen la transición a visitas anuales en el Paso 1 o el Paso
2, o si a discreción del médico de atención de salud primaria hacen la transición al Paso 3
en el estudio pero sin recibir TDF/FTC provisto por el estudio.
Se pondrá en TAR y se le hará seguimiento a un participante con infección por VIH
confirmada durante el Paso 3 al menos mientras dure el Paso 3, con posibles
evaluaciones adicionales y seguimiento que determinen los miembros del grupo
083HIV@hptn.org.
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HPTN 083
ESQUEMA (continuación)
Objetivos
primarios:
• Comparar la incidencia del VIH entre los participantes aleatorizados a CAB
oral/CAB AP (medicamento introductorio oral e inyecciones) vs. TDF/FTC oral
(Pasos 1 y 2)
• Comparar la seguridad de CAB oral/CAB AP vs. TDF/FTC oral
Objetivos
secundarios:
• Comparar la incidencia del VIH entre los participantes que recibieron CAB AP en
inyecciones vs. TDF/FTC oral (cada paso de modo independiente y todos los pasos
en general)
• Comparar la incidencia del VIH entre los participantes que recibieron CAB AP en
inyecciones vs. TDF/FTC oral (Pasos 1, 2 y 3 combinados)
• Comparar la incidencia del VIH entre los participantes aleatorizados a CAB AP en
inyecciones vs. TDF/FTC oral mientras tomaron TDF/FTC de etiqueta abierta (solo
Paso 3, descriptivo)
• Comparar la variación del riesgo de contraer VIH entre las estrategias de CAB y
TDF/FTC oral (Brazo A y Brazo B) a medida que los participantes pasan del Paso 2
al Paso 3
• Comparar la incidencia del VIH entre los subgrupos de participantes que recibieron
CAB oral/CAB AP vs. TDF/FTC oral por región, edad, raza, etnicidad, riesgo basal
e identidad de género
• Comparar las variaciones en la función renal, función hepática y densidad mineral
ósea (DMO) entre los participantes que recibieron CAB oral/CAB AP vs. TDF/FTC
oral
• Evaluar y comparar los índices de resistencia al fármaco para el VIH entre los
participantes que contraen la infección de VIH durante el estudio entre los
participantes que recibieron CAB oral/CAB AP vs. TDF/FTC oral
• Comparar la aceptabilidad y preferencia de CAB AP vs. TDF/FTC oral
• Comparar los cambios en el peso, la presión arterial, el pulso, el nivel de glucosa en

ayunas y los niveles de lípidos en ayunas de los participantes que reciben CAB
oral/CAB AP vs. TDF/FTC oral
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Objetivos
terciarios:
• Analizar la asociación entre los niveles de adherencia y la incidencia del VIH
• Comparar y describir los índices, patrones y relaciones de la adherencia a CAB AP
vs TDF/FTC oral, en general, y por variables psicosociales/demográficas
• Estimar los cambios en la conducta de riesgo sexual según se mide por información
dada por los propios participantes e índices de gonorrea, clamidia y sífilis incidentales
en la población del estudio
• Comparar el uso de los recursos y los costos programáticos de PrEP inyectable de
acción prolongada vs. PrEP oral diaria vs. ausencia de PrEP para HSH y MTG no
infectados de VIH en los EE. UU., Brasil y Sudáfrica
• Usar simulación matemática para proyectar el impacto clínico de corto y largo plazo,
proyecciones del costo, impacto presupuestario y costo-efectividad incremental de la
PrEP inyectable de acción prolongada vs. PrEP oral diaria vs. ausencia de PrEP para
HSH y MTG no infectados con el VIH en los EE. UU., Brasil y Sudáfrica
Objetivos
exploratori
os: • Realizar evaluaciones de laboratorio secundarias que puedan incluir la evaluación de
factores relacionados con la infección por el VIH, infección por hepatitis o infecciones
de transmisión sexual (ITS); uso de fármacos antirretrovirales (ARV);
farmacogenómica; caracterización del VIH en participantes infectados; y evaluación
de ensayos de laboratorio relacionados con los objetivos del estudio
• Explorar posibles interacciones medicamentosas entre la terapia hormonal sexual
cruzada (THsc) y cabotegravir y TDF/FTC en un subgrupo de MTG que toman
regímenes comúnmente prescritos de terapia hormonal sexual cruzada
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HPTN 083
RESEÑA DEL DISEÑO DEL ESTUDIO Y ESQUEMA DE ALEATORIZACIÓN
PASO 1 PASO 2 PASO 3
Selección 153/Día 0
Inyecciones enmascaradas
BRAZO A
CAB oral 30 mg
vía oral, 1 vez/día CAB AP 600 mg IM en las semanas 5 y 9 y luego cada 8 semanas
TDF/FTC de etiqueta
TDF/FTC Placebo
más placebo para TDF/FTC oral diario
1:1
1 vez/día
TDF/FTC vía oral,

abierta
TDF/FTC oral diario más vía oral, 1 vez/día
BRAZO B
1 vez/día
CAB oral Placebo

vía oral, 1 vez/día Placebo para CAB AP IM en las semanas 5 y 9 y luego cada 8 semanas
* Duración del estudio en ciego Cobertura de la “cola”

farmacocinética para el Brazo A,
* Se hará seguimiento anual a los participantes que no completen el Paso 1 o el Paso 2 hasta 3
acceso continuo para el Brazo B
años después de la fecha de enrolamiento
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1.0 INTRODUCCIÓN
1.1 Antecedentes y fundamentos
Cabotegravir AP (CAB AP) es un inhibidor de integrasa inyectable de acción prolongada, también

denominado GSK 1265744 AP o 744 AP. Este es un estudio de Fase 2b/3 diseñado para establecer
la eficacia de CAB AP para la profilaxis preexposición (PrEP) en hombres que tienen sexo con
hombres (HSH) y en mujeres transgénero (MTG) no infectados con el VIH. Se han realizado
estudios pequeños de dosis únicas y dosis múltiples y estudios de seguridad/tolerabilidad de Fase
2a para CAB AP. Este estudio de la eficacia de la PrEP es la siguiente investigación de desarrollo
de CAB AP en HSH y MTG sanos no infectados con el VIH. CAB AP es el primer fármaco
antirretroviral (ARV) que se está estudiando como una intervención para la prevención del VIH
antes de la aprobación reglamentaria del fármaco para el tratamiento del VIH. Actualmente, un
programa de desarrollo paralelo para el uso de cabotegravir (oral e inyectable) para el tratamiento
de individuos infectados con el VIH se encuentra en estudios de Fase 2b con un perfil de seguridad
y eficacia favorable hasta la fecha.
El estudio del uso de fármacos ARV sistémicos para el tratamiento del VIH así como su
prevención ha proporcionado evidencia consistente y convincente de su eficacia.1-9 Un desafío en
el uso de formulaciones ARV orales actuales para ambas indicaciones es el requisito de
adherencia a las estrategias de administración de la dosis diaria o casi diaria.10,11 En individuos
sanos no infectados con el VIH e infectados con el VIH, mantener la adherencia en el transcurso del
tiempo se vuelve cada vez más desafiante.12 En el entorno de tratamiento, la adherencia subóptima
a un régimen de tratamiento de ARV (TAR) puede conllevar no solo a la falla del TAR, sino
también al desarrollo de resistencia al fármaco contra el VIH.13-16 La transmisión del VIH en el
entorno de PrEP con ARV es relativamente rara; la mayoría de eventos de transmisión ha ocurrido
en el contexto de niveles ausentes o subterapéuticos del fármaco, lo que indica bajos niveles de
adherencia. La resistencia a agentes de PrEP se ha observado en individuos que iniciaron PrEP
con infección por VIH primaria no diagnosticada.1,4,17 Parece que la resistencia surge con menos
frecuencia en individuos que contraen la infección por VIH después de empezar el régimen de
PrEP;1,4,9,17-21 sin embargo, estudios recientes que usaron pruebas de resistencia al fármaco más
sensibles han revelado la presencia de variantes minoritarias con mutaciones de resistencia en
algunos individuos.17,18 En estos casos, puede surgir resistencia en individuos con adherencia
subóptima a la PrEP que se infectaron pero que siguen tomando su régimen de PrEP antes de que
se les diagnostique la infección por VIH.18
A pesar de los tremendos avances terapéuticos en el tratamiento y prevención del VIH, la epidemia
del VIH persiste en todo el mundo.22 La Administración de Alimentos y Medicamentos de los
Estados Unidos (FDA) aprobó tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (TDF/FTC) oral para
PrEP, y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) de los EE. UU. y la
Organización Mundial de la Salud (OMS) han ofrecido orientación para su uso.23,24 La seguridad
y eficacia de TDF/FTC en combinación con otros fármacos ARV para TAR,25-29 y los resultados
de estudios de la PrEP con TDF/FTC en un modelo de exposición al virus de la inmunodeficiencia
simio-humana (VIHS) de macacos Rhesus,30,31 respaldaron el desarrollo y la evaluación de
TDF/FTC para PrEP. Cinco ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han evaluado TDF o TDF/FTC
oral como PrEP.1,4,8,20,21 Estos cinco ensayos se diferencian de varias maneras, pero la adherencia
subóptima,32,33 con un régimen de pastillas diario se observó en los cinco estudios. De hecho, los
ensayos FEM-PrEP y VOICE, ambos realizados en mujeres jóvenes sexualmente activas en el
África Subsahariana y que requerían adherencia a un régimen diario, se detuvieron porque eran
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inútiles o no mostraron eficacia cuando se culminaron. Con mayor investigación, la muy baja
adherencia de las participantes del ensayo al producto del estudio se confirmó en ambos estudios.
Los análisis de los datos de ECA disponibles sugieren una fuerte correlación entre la adherencia
al tratamiento con el producto del estudio y la eficacia observada. La extensión de etiqueta abierta
iPrEX (iPrEX OLE) sugiere que los individuos con adherencia sostenida con un promedio de 4-7
dosis de PrEP de TDF/FTC semanalmente presentaron una protección al 100 %;34 no obstante, el
impacto del momento de las exposiciones al VIH respecto de las dosis olvidadas en la eficacia de
la protección aún debe aclararse. Datos recientes de etiqueta abierta del estudio PROUD del Reino
Unido sugieren que en poblaciones de HSH con incidencia particularmente alta, TDF/FTC oral
diario puede tener una efectividad de hasta 86 % en comparación con una estrategia de reducción
de riesgos del “estándar de atención” y TDF/FTC diferido.35 Una estrategia de TDF/FTC “a
solicitud”, usando un régimen de 2 dosis antes del coito y luego administración de dosis diaria
hasta la culminación de la actividad sexual, seguida por dos dosis diarias adicionales, también
demostró una reducción de 86 % en el contagio del VIH en comparación con una intervención de
placebo, pero el uso mensual promedio fue de 16 tabletas (IQR 12-24) con una mediana de 10
parejas sexuales al mes, que equivale a alrededor de 4 o más dosis a la semana. Cabe resaltar que
solo el 43 % de los participantes del estudio pudieron adherirse a la administración de la dosis
previa al coito y posterior a este según se indicó.36 Mientras la PrEP basada en TDF proporciona
una nueva y emocionante herramienta de prevención, se ha demostrado que la adherencia a la
administración de la dosis oral diaria es un obstáculo desafiante para el éxito consistente en
términos de prevención. Hay varias otras razones por las cuales se necesitan agentes de PrEP
alternativos, dentro de las cuales se incluyen: 1) TDF/FTC causa efectos colaterales que pueden
impedir la adherencia;4 2) TDF/FTC ha estado asociado con un aumento de los niveles de
creatinina y disminución de la densidad ósea;37-39 y 3) TDF/FTC es un componente clave de
muchos regímenes de TAR de primera línea;40 la resistencia que podría aparecer con su uso como
agente de PrEP es altamente indeseable.
PrEP solo puede alcanzar todo su potencial con agentes que no dependen de tomar pastillas todos
los días o casi todos los días. El desarrollo de agentes alternativos para PrEP y/o programas de
más fácil adherencia para los agentes disponibles en la actualidad podrían incrementar las opciones
para prevención y aumentar la aceptabilidad. Los agentes inyectables de acción prolongada tienen
el potencial para prevenir el contagio del VIH sin basarse en la adherencia a un régimen oral
diario.41 Las mujeres han usado agentes inyectables para la anticoncepción, aunque la adherencia
(incluso a inyecciones trimestrales) es imperfecta. En los EE.UU., los reclamos de seguros
mostraron que solo el 41.4 % de las nuevas usuarias se aplicaron una segunda inyección a los tres
meses.42 Los datos de Brasil muestran que el 64 % de las usuarias de anticonceptivos inyectables
descontinuaron su uso en los primeros 12 meses, el 27 % debido a efectos colaterales.43 El aumento
de las opciones en el tipo y método de administración de métodos anticonceptivos ha aumentado
la aceptabilidad.44 Tenemos la hipótesis de que la ampliación de las opciones para la prevención
del VIH aumentará la utilización, satisfacción y efectividad de modo similar.
1.2 Reseña de Cabotegravir oral (CAB oral) e inyectable de acción prolongada (CAB AP)
Cabotegravir (GSK 1265744) es un inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa del VIH

(INSTI) en investigación que tiene atributos favorables para indicaciones de tratamiento y
prevención del VIH. En la actualidad, se encuentra en ensayos clínicos de Fase 2, y en un inicio
se seleccionó para desarrollo sobre la base de su potencial para una barrera genética alta a la
resistencia y un perfil PK que permita una dosis baja, administración de dosis oral una vez al día
o administración de dosis parenteral mensual a trimestral usando una formulación de
Página 23 de 171
nanosuspensión. Una versión en tableta oral de cabotegravir (CAB oral) también se encuentra en
desarrollo como terapia introductoria para establecer la seguridad y tolerabilidad agudas en
pacientes individuales antes de cambiar a la formulación de acción prolongada. CAB AP tiene una
vida media en plasma de 21 a 50 días en adultos sanos no infectados con el VIH.
1.2.1 Estudios en primates no humanos relevantes para las exposiciones rectales
CAB AP ha demostrado actividad para prevenir la infección de VIHS en modelos de primates no

humanos45. En un estudio preclínico que evaluó el potencial de CAB AP para PrEP, 2 dosis
semanales de CAB AP (50 mg/kg por vía intramuscular [IM]) ofrecieron alta protección contra las
exposiciones rectales semanales con SHIV162p3 (dosis infecciosas en cultivo de tejido 50
[TCID]50) hasta para 8 exposiciones. En estos animales protegidos, las concentraciones de CAB
AP en plasma durante todo el periodo de las exposiciones al virus fueron semejantes a las
concentraciones en humanos relevantes desde el punto de vista clínico. En estudios de
seguimiento, se evaluaron dosis únicas de CAB AP de 50 mg/kg IM una semana antes de las
exposiciones semanales al virus en serie con SHIV162p3 (50 DICT50). El porcentaje de las
exposiciones que causaron infección se calculó respecto del valor de la concentración inhibitoria
ajustada por proteína de cabotegravir en plasma (PA-IC90). Ninguna de las 59 exposiciones causó
infección cuando los niveles plasmáticos fueron mayores a 3 veces la PA-IC90, en comparación
con 1 de 22 exposiciones que causó infección cuando los niveles plasmáticos fueron entre 1 y 3
veces la PA-IC90, y 11 de 43 exposiciones que causaron infección cuando los niveles plasmáticos
fueron menores a una vez la PA-IC90. Doce de 26 exposiciones causaron infección en animales de
control; los niveles de cabotegravir en tejido rectal fueron aproximadamente el 20 % de los niveles
plasmáticos.45Además, un modelo de infección de pene por VIHS en macacos Rhesus demostró
un 93 % de eficacia protectora de CAB AP contra exposiciones de pene a VIHS.46
1.2.2 Metabolismo
Cabotegravir se enlaza altamente a la proteína en el plasma humano (>99 %). Es un sustrato para
la glicoproteína de permeabilidad (Pgp), pero debido a su alta permeabilidad, no se esperaría una
alteración en la absorción por la administración conjunta de inhibidores de Pgp o proteína de
resistencia en cáncer de mama (PRCM). La eliminación ocurre principalmente por las heces a
través de la excreción biliar. La excreción renal es mínima; menos del 1 % de la dosis se elimina
en la orina. La vía primaria de biotransformación es la conjugación con ácido glucurónico (M1) a
través de uridinadifosfato glucuroniltransferasa tipo 1A1 (UGT 1A1).
1.2.3 Estudios preclínicos
El paquete toxicológico de cabotegravir respalda la realización exhaustiva de estudios clínicos

con cabotegravir hasta la exposición de nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) en el estudio
de toxicidad en monos de 39 semanas de duración (en la Semana 39, un promedio por género de
área bajo la curva (AUC0-24) y Cmáx de 547 µg·h/ml y 34.6 µg:h/ml, respectivamente). Los
resultados del estudio de toxicidad subcutáneo (SC) e IM, de dosis múltiple en ratas, junto con
datos del programa de toxicidad oral, respaldan la realización exhaustiva de estudios clínicos con
CAB AP hasta la concentración en plasma Cmáx promedio observada en el NOAEL en el estudio
de toxicidad de CAB oral en monos de 39 semanas de duración (34.6 µg/ml) o el AUC1 promedio,
440-2,160h siguiendo la administración de la dosis IM una vez al mes en el NOAEL (75
mg/kg/dosis) en el estudio de toxicidad de CAB AP en ratas de 3 meses de duración (92,566
µg·h/ml).
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En un estudio de desarrollo pre y postnatal (PPN) en ratas, las ratas hembras preñadas recibieron
0.5, 5 o 1000 mg/kg de CAB oral diario desde el día de gestación 6 hasta el día postnatal 21 (sin
administrarlos a las crías directamente). En el grupo de dosis alta (1000 mg/kg/día), hubo un
aumento en el número de crías de rata muertas al nacer (2.9 % de mortinatos vs. 0.7 % en el grupo
de control) y crías que murieron durante el periodo postnatal temprano (10.2 % muertes o pérdidas
el día postnatal 2-4 vs. 0.7 % en el grupo de control). Esto generó una disminución en la viabilidad
de las crías de ratas durante los días postnatales 1-4 (87.4 % vs. 98.9 %) y una correspondiente
disminución del tamaño de la camada viva el día postnatal 4 (10 crías/camada vs. 11.5 en el grupo
de control el día postnatal 4). No hubo hallazgos relacionados con el tratamiento en los grupos de
0.5 o 5 mg/kg/día. La dosificación clínica en HPTN 077, un estudio de seguridad, tolerabilidad y
farmacocinética de CAB AP en varones y mujeres en bajo riesgo no infectados con el VIH, es
aproximadamente 7 veces menor que el NOAEL en las crías de rata de 10 días. Es importante
señalar que un estudio de desarrollo fetal temprano (DFT) en ratas fue negativo.
1.3 Fundamentos para la dosis
1.3.1 CAB oral
CAB se absorbe con facilidad después de la administración oral en participantes sanos e

infectados con VIH con una mediana de Tmáx de aproximadamente 2 horas. La vida media de
fase terminal aparente después de la administración oral es aproximadamente 40 horas.
En un estudio de monoterapia de corto plazo, siete participantes infectados con el VIH recibieron
5 mg de CAB oral una vez al día durante 10 días, que alcanzó una media geométrica de
concentración valle (C) en plasma el Día 10 de 0.57 µg/ml, 3.4 veces mayor que el valor PA-
IC90, y estuvo asociado con una variación promedio de ácido ribonucleico (ARN) del VIH del
Día 11 respecto de la basal de -2.2 log10 c/ml.47,48 En LAI116482 (LATTE), el estudio de Fase
2b en participantes adultos infectados de VIH, sin TAR previa,49 la supresión de la replicación
del VIH se logró con CAB oral a dosis de 10 mg a 60 mg una vez al día en combinación con 2
inhibidores de transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI), y se mantuvo debajo de 50c/ml en
índices similares en todas las dosis orales de CAB 10 mg a 60 mg por >72 semanas cuando se
combinó con rilpivirina (RPV) oral. La media geométrica de C en plasma promedio individual
luego de CAB oral 10 mg y 30 mg una vez al día fue 1.35 µg/ml, 8 veces mayor que la PA-IC90,
y 4.2µg/ml, 25 veces mayor que la PA-IC90, respectivamente.
CAB 30mg una vez al día se ha usado como medicamento oral introductorio tanto en ECLAIR
como en LATTE-2, en donde logró una concentración de CAB previa a la dosis en la basal similar
a la que se observó en LATTE. La media geométrica (CVb%) de Cmáx luego de CAB 30 mg una
vez al día es 7.5 µg/ml (28 %), que proporciona adecuada cobertura de seguridad para la mediana
predicha (90 % PI) de concentraciones pico luego de CAB AP de 4.0 µg/ml (1.8, 8.9 µg/ml). Por
lo tanto, CAB 30 mg una vez al día se ha seleccionado para el régimen oral introductorio para este
estudio.
Los parámetros farmacocinéticos pertinentes luego de la administración oral se señalan en la Tabla

1.
Página 25 de 171
1.3.2 CAB AP
Luego de una inyección única IM o subcutánea (SC) de CAB AP, las concentraciones de fármaco
en plasma aumentaron con rapidez en la primera semana, seguidas por una tendencia general a
una meseta durante el resto del periodo de seguimiento de 12 semanas. Datos del estudio ÉCLAIR
(que administró tres inyecciones en serie de 800 mg de CAB AP IM cada 12 semanas [como 2 x
400 mg IM en cada inyección]) han mostrado que en algunas personas (14 de 83, es decir el 17 %),
CAB fue detectable en plasma a las 52 semanas después de la última inyección.50 Las
concentraciones de CAB en estos participantes del estudio oscilaron entre 29-105 ng/ml; estos
valores se encuentran entre el límite inferior de cuantificación (LOQ) de 25 ng/ml y 1 x PA-IC90
(166 ng/ml).
Datos adicionales obtenidos a lo largo de un seguimiento de 76 semanas después de la última

inyección (24 semanas más que el seguimiento actual de 52 semanas después de la última
inyección) en HPTN 077 (que administra CAB AP 800 mg IM cada 12 semanas en la Cohorte 1 y
CAB AP 600 mg IM cada 8 semanas después de dos inyecciones iniciales con cuatro semanas de
diferencia en la Cohorte 2) sugieren que la mediana del tiempo desde la última inyección hasta el
descenso de los niveles de CAB por debajo de los límites de cuantificación (25 ng/mL) fue 43.7
(rango 20-4-152.5) semanas en los varones y 67.3 (rango 17.7-225.5) semanas en las mujeres.
La dosis de PrEP de CAB AP se ha seleccionado para administrar concentraciones adecuadas del

fármaco con el fin de prevenir la transmisión sexual del VIH. El cronograma de administración de
la dosis propuesto para la evaluación en humanos se basa en mantener concentraciones de CAB
AP en plasma muy por encima del valor de la PA-IC90 de 0.166 µg/ml en un rango de concentración
que ha mostrado que tiene actividad antiviral significativa.
Una pequeña cohorte de participantes sanos que recibieron dos dosis trimestrales (cada 12
semanas) de CAB AP 800mg IM logró una media geométrica (CVb%) de Ctau (C) de 1.11 µg/ml
(139 %), aproximadamente 6.7 veces mayor que la PA-IC90 y entre las dosis orales de 5 mg y 10
mg (Tabla 1). Estos datos, así como todos los demás datos PK luego de CAB AP después de una
dosis única o dosis repetidas que oscilaron entre 100 mg y 800 mg IM se incluyeron en el modelo
PK de la población inicial. Sobre la base del modelo PK de la población inicial, se predijo que
CAB AP 800 mg IM administrado cada 12 semanas lograría una concentración promedio mayor
que el objetivo de 1.35 µg/ml basándose en la administración oral diaria de 10 mg con el límite
inferior del intervalo de confianza (IC) de 90 % a ~4 veces la PA-IC90. El rango general de valores
de C de CAB predichos luego de CAB AP 800 mg IM fue similar al que se presenta después de
la administración una vez al día de CAB oral 10 mg.
El estudio 201120 (ÉCLAIR) de Fase 2a se realizó para evaluar la PK y seguridad luego de

administrar cada 12 semanas dosis de CAB AP 800 mg IM en participantes varones sanos. La
evaluación de los datos PK de ÉCLAIR mostró que de 30 a 37 % de los valores C de CAB AP
fueron ≥4 veces la PA-IC90 luego de cada una de las tres inyecciones trimestrales, mientras que
valores de 15 a 31 % estuvieron por debajo de la PA-IC90. La evaluación gráfica de los perfiles de
concentración en plasma-tiempo de CAB sugiere que la absorción fue más rápida entre los
participantes en el estudio ÉCLAIR que la que se observó en estudios previos, lo cual generó
concentraciones pico más altas y concentraciones valle más bajas (Figura 1). Cabe señalar que la
formulación de nanosuspensión de CAB AP ha permanecido básicamente sin variación durante
todo el programa del desarrollo clínico, lo cual indica que otros factores están contribuyendo con
las diferencias PK observadas. Considerando esta información, un régimen de CAB AP 800 mg
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cada 12 semanas quizá no mantenga suficientes exposiciones en todos los participantes, en
particular en varones. El estudio HPTN 077 de Fase 2a en curso, que es similar a ÉCLAIR, y
estudia CAB AP 800 mg IM cada 12 semanas en participantes varones y mujeres sanos, se
modificó para enrolar una segunda cohorte con administración de CAB AP 600 mg IM en dos
puntos de tiempo con 4 semanas de separación y luego cada 8 semanas, con 5 visitas para
inyección. Un régimen similar (dosis inicial de CAB AP 800 mg IM, seguida por 600mg IM en
dos puntos de tiempo con 4 semanas de separación, y luego cada 8 semanas) se ha evaluado en
participantes infectados de VIH (n=115; 107 varones y 8 mujeres) en combinación con rilpivirina
(RPV) AP en el estudio 200056 (LATTE-2). Este régimen logró un C de CAB promedio de
1.53g/mL (mediana de 1.45 g/mL) en la Semana 32 (Figura 2), mayor que el valor de media
geométrica de C para la dosis oral de 10 mg en LATTE. En la Semana 32, la proporción de
participantes que mantuvieron la supresión del VIH en el brazo de cada 8 semanas fue 95 % en
comparación con el 94 % en el brazo de cada 4 semanas (dosis inicial de CAB AP 800 mg IM
seguida por 400 mg IM cada 4 semanas a partir de la Semana 4, n=115).
El modelo PK de población de CAB se ha actualizado con datos PK de ÉCLAIR (otros 94 varones)

y LATTE-2 (otros 230 participantes; 216 varones y 14 mujeres), aumentando de modo
significativo los datos en el grupo de datos PK de la población. La constante del índice de absorción
luego de CAB AP aumentó aproximadamente al doble (de 4.54 x 10-4 hr-1 a 9.19 x 10-4 hr-1; es
decir, absorción más rápida), y produjo relaciones más altas pico a valle que las observadas antes.
Se han realizado simulaciones basadas en el modelo PK actualizado de la población para evaluar

varios regímenes potenciales de dosificación. El régimen propuesto para este estudio es CAB AP
600 mg IM en forma de una inyección única a dos intervalos de 4 semanas de separación y luego
cada 8 semanas (Figura 3). Se ha predicho que este régimen de dosificación producirá una
mediana de C en varones de aproximadamente 1.35 µg/ml, en estado estable, que es alrededor
de 8 veces mayor que la PA-IC90 (Figura 3), con C mayor que PA-IC90 para el 95 % de los
participantes, y 4 veces mayor que la PA-IC90 para el 80 % de los participantes (Figura 4). Un
retraso de una semana en la administración de 600 mg IM en estado estable generó una disminución
de la mediana de C a 1.08µg/ml y en el 5to percentil a 0.10 µg/ml, y 92 % de los valores de
C restantes por encima de PA-IC90 (Figura 5).
La Tabla 1 presenta los parámetros PK relevantes después de CAB AP en individuos sanos e
infectados con el VIH y después de simulaciones basadas en los modelos PK de población
iniciales y actualizados. Además, los análisis farmacocinéticos de HPTN 077, que evalúan la
dosis IM de 600 mg de CAB AP en intervalos de 8 semanas después de un intervalo inicial de 4
semanas entre las dos primeras inyecciones, también apoyan la elección de esa dosis para los
estudios de fase 3 de CAB AP para la prevención del VIH.51
Página 27 de 171
Tabla 1: Resumen de los parámetros farmacocinéticos de Cabotegravir luego de la administración
oral y administración de AP (IM) y simulaciones farmacocinéticas en participantes sanos e infectados
con VIH
Vía Parámetro PK de Cabotegravir

Población Régimen de Med. geom.
Cabotegravir C o C0 Cmáx AUC (0-)
de Estudio C o C/PA-
(g/mL) (g/mL) (g•h/mL) IQ 0
N IC-90b
Datos de terapia oral
F2a - ITZ112929 monoterapia de 5
0.57 1.02 17.7
infectados con VIH mg por vía oral una 3.4
[33%] [25%] [31%]
N=7 vez al día x10 d
F2b - LAI116482
10 mg por vía 1.35
(LATTE) 2.77 45.7
oral una vez al [45%] 8.1
infectados con VIH [33%] [32%]
día con 2 NRTI (n=57)
N=14
F2b - LAI116482
30 mg por vía 4.20
(LATTE) 7.49 134
oral una vez al [40%] 25
infectados con VIH [28%] [32%]
día con 2 NRTI (n=53)
N=12
Datos de AP
800 mg IM cada
F1 - LAI115428
12 semanas x 2 1.11 3.35 4417
VS 6.7
(intervalo para la [139%] [56%] [53%]
N=9
2da dosis)
800 mg IM cada
F2a - 201120 0.387
12 semanas x 3 4.91 4021 2.3
(ECLAIR) [150%] [67%] [36%]
c (tercera dosis)
VH (n=66)
(n=85)
800 mg IM Día 1,
F2b – 200056 cada 4 3.40
400mg IM S4, 2.30
semanas (1.64-
luego cada 4 (0.85 – 5.0) NDc
(LATTE-2a) 9.05) 13.9
semanas, y (W32,
Infectados con VIH (W25,
después 30 mg PO n=85)
(N=115) n=86)
al día con 2 NRTI
F2b – 200056 cada 8 introductorios
800 mg IM dosis
1.45 3.36
semanas inicial, 600 mg IM
(0.21 – 3. (0.75-
(LATTE-2a) S4, S8, luego cada 8
9) 12.4) NDd 8.7
infectados con VIH semanas y después (W32,
de 30 mg PO al día (W25,
(n=115)
con 2 NRTI n=84) n=87)
introductorios
Modelado y simulación
Simulación PK de 800 mg IM cada 12 1.57
Pob. (modelo PK de semanas x 5 (última NDd NDd 9.5
[56%]
Pob. inicial (N=1000) dosis)
Simulación PK de Poba 600 mg IM Día 1, 1.3
(Modelo PK de Pob 600 mg IM S4, 4.0 NDd 8.0
(0.18, 2.84) (1.8, 8.9)
actual) (N=10000) luego cada 8 sem.
a. Datos presentados como media geométrica, [CVb%], datos de LATTE-2 presentados como
mediana (rango), Mediana de predicciones de modelo PK de población actual (intervalo de
predicción (PI) de 90 %)
b. PA-IC90=0.166 µg/ml
c. Voluntarios sanos
d. No se ha determinado
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Figura 1. Perfil de concentración promedio (DE) de CAB en plasma–Tiempo luego de CAB
AP 800 mg IM cada 12 semanas en ÉCLAIR y predicciones simuladas originales del
modelo de fundamentos para la dosis de fase 2 (Puntos de Tiempo Dispersos)
10
CAB en plasma (µg/ml)
0.1
0.01
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Tiempo (semanas)
Página 29 de 171
Figura 2. Perfil de concentración promedio (DE) de CAB en plasma-Tiempo luego del
régimen de CAB AP cada 8 semanas (dosis inicial 800 mg IM, 600 mg IM S4, S8, y luego
cada 8 semanas) en 200056 (LATTE-2)
10
CAB en plasma (µg/mL)
0.1 Media (DE)

Valores mín, máx
1x PA-IC90 (1.66 g/mL)
4x PA-IC90 (0.664 g/mL)
Media geométrica Ct 10mg PO (LATTE, 1.35 µg/mL)
0 1 4 8 12 16 20 2425 28 32
Tiempo (semanas)
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Figura 3. Perfil de la mediana simulada (PI de 90 %) de concentración de CAB en
plasma–Tiempo para el régimen propuesto (600 mg IM Día 1, Semana 4 y cada 8
semanas) en varones basado en el modelo PK de la población actualizado (escala lineal)
Mediana simulada
Intervalo predicción 90 %
TIEMPO (semanas)
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Figura 4. Perfil simulado de concentración de CAB en plasma–Tiempo para el régimen
propuesto (600 mg IM Día 1, Semana 4 y cada 8 semanas) en varones basándose en el
modelo PK de población actualizado (escala semilogarítmica)
Concentración de CAB en plasma (ug/mL)
TIEMPO (semanas)
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Figura 5. Perfil simulado de concentración de CAB en plasma–Tiempo para el Régimen
Propuesto (600 mg IM Día 1, Semana 4 y cada 8 semanas) con un retraso de una semana
en la administración en estado estable (Semana 44) en varones basándose en el modelo PK
de población actualizado (escala semilogarítmica)
Concentración de CAB en plasma (ug/mL)
TIEMPO (semanas)
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1.4 Experiencia clínica a la fecha: CAB oral y CAB AP
Hasta el 1 de julio de 2015, aproximadamente 1056 participantes adultos han estado expuestos
al menos a una dosis de CAB (oral y/o de acción prolongada) en 18 estudios clínicos de fase 1 y
fase 2 que ya han culminado o están en curso.
CAB oral se ha estudiado en dosis de 5 mg a 150 mg en adultos no infectados e infectados con el

VIH. La formulación oral de GSK 1265744 por lo general ha sido bien tolerada en dosis únicas o
repetidas en estudios clínicos con adultos no infectados con el VIH. Entre los participantes
infectados y no infectados con el VIH que recibieron formulaciones orales entre 5 mg y 150 mg
en estudios de fase 1 y 2a, once participantes que recibieron CAB oral se retiraron debido a
eventos adversos (EA) potencialmente relacionados con el fármaco, que incluyeron mareos,
leucopenia e incrementos de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa
[AST/ALT]/gamma-glutamiltransferasa, aumentos de CPK y fatiga. No se han reportado EA
clínicos de Grado 3 o Grado 4 o eventos adversos serios (EAS) relacionados con el fármaco a la
fecha en estudios de fase 1 y 2a.52 Se reportó una muerte por lesión cerebral anóxica como
consecuencia de estado epiléptico en el estudio de tratamiento de fase 2b en pacientes infectados
con el VIH; el evento se presentó dentro del contexto clínico de uso de drogas recreativas, pero
la contribución del CAB oral no se pudo descartar.
Ciento treinta seis (136) participantes sanos de estudios culminados han recibido dosis únicas o
repetidas de CAB AP en estudios de fase 1 a dosis que oscilaron entre 100 y 800 mg administrados
en inyecciones IM o SC únicas o divididas. En el programa de fase 1, a la fecha no ha habido
ningún EA clínico de Grado 3 o Grado 4 relacionado con el fármaco y solo se ha retirado de la
administración de la dosis a un participante debido a una erupción cutánea leve y pasajera. Se han
reportado cinco EAS no relacionados con el fármaco: osteomielitis de pie, miomas uterinos,
apendicitis, histerectomía electiva y convulsiones. Otros 94 participantes han recibido CAB AP
como inyecciones IM de 800 mg cada 12 semanas en el estudio 201120 (ÉCLAIR) en curso. Se
retiró a un participante de la terapia de CAB AP debido a un diagnóstico de cáncer de próstata
preexistente, un evento adverso no relacionado con el fármaco.
Se presentaron reacciones en el lugar de la inyección (ISR) en la mayoría de los participantes

luego de la administración IM (76 % con cualquier ISR). Sin embargo, las reacciones fueron leves
y moderadas (en general ISR Grado 2: 14 % en IM sin ninguna ISR de Grado 3 o 4).52 Las ISR
relacionadas con la inyección de CAB AP fueron comunes, pero por lo general leves (IM: 86 %,
SC: 99 %) sin ningún EA de ISR de Grado 3 en estudios de fase 1. Las ISR más frecuentes para
la administración IM fueron dolor (71 %), eritema (9 %) y nódulos (7 %). La mediana de las
duraciones de las ISR por la aplicación IM fue aproximadamente 5 días para el dolor y el eritema,
y alrededor de 22 días para los nódulos.49
Un estudio de seguridad y aceptabilidad de fase 2a (ÉCLAIR), diseñado de modo similar a HPTN
077, en la actualidad se encuentra en la fase de seguimiento del estudio en 10 sedes en los EE.
UU. En este estudio, se seleccionó a 205 individuos para enrolar y aleatorizar a 127 varones con
bajo riesgo no infectados con el VIH. Los participantes recibieron CAB 30 mg oral diario o
placebo oral diario en una relación aleatorizada de 5:1 durante la fase oral introductoria de 4
semanas. Un participante aleatorizado al producto del estudio activo (CAB oral y CAB AP) se
retiró antes de la fase oral introductoria debido a que fue a prisión. Durante la fase del
medicamento oral introductorio, once participantes (todos los cuales estaban aleatorizados a CAB
AP) se retiraron antes de su primera inyección, siete debido a eventos adversos y cuatro por otras
razones. Noventa y cuatro (94) participantes recibieron al menos una inyección de CAB AP 800
mg y 21 participantes recibieron al menos una inyección de placebo. De los que empezaron con
las inyecciones, el 95 % (20 de 21) de los aleatorizados a placebo y el 93 % (87 de 94) de los
aleatorizados a CAB AP completaron sus tres inyecciones. El participante en el brazo de placebo
que no completó las tres inyecciones cumplió un criterio de cese definido en el protocolo, puesto
que el individuo se contagió de VIH después de su segunda inyección. Cuatro participantes en el
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brazo de CAB AP se retiraron después de su segunda inyección, mencionando a la tolerabilidad
de la inyección como razón primaria. Otros tres participantes descontinuaron la participación en
el estudio después de recibir las inyecciones, por razones distintas de EA y no relacionadas con la
inyección.
Quince participantes presentaron una anormalidad de ALT de Grado 1 o mayor y catorce
participantes presentaron una anormalidad de AST de Grado 1 o mayor. No hubo elevaciones de
ALT de Grado 3 o 4. Los EA que conllevaron al retiro incluyeron neutropenia transitoria (tres
participantes), CPK elevada de manera transitoria (tres participantes) y fatiga (un participante).
Se informaron dos EAS, uno de trombosis venosa profunda con placebo, que se consideró
posiblemente relacionado con el fármaco, y uno de apendicitis con 744LA, que no se consideró
relacionado con el fármaco. Dieciocho participantes reportaron dolor por ISR de Grado 3.
Se observaron elevaciones de CPK de Grado 4 que aparecieron durante el tratamiento con

elevaciones concomitantes de AST y/o ALT en cuatro participantes en la visita de la Semana 4, lo
cual conllevó al retiro temprano de tres participantes. Uno de los cuatro participantes describió un
nuevo régimen de ejercicios rigurosos antes de la visita del estudio de la Semana 4; un segundo
evento de este tipo se resolvió a pesar de la exposición continua al producto del estudio. Las cuatro
anormalidades de Grado 4 se estaban resolviendo en las visitas de seguimiento una semana
después y posteriormente volvieron a la normalidad sin el producto del estudio.
Dos ensayos clínicos de fase 2b están en curso (GSK protocolo LAI116482 [LATTE] y 200056
[LATTE-2]). En el estudio LAI116482, 181 participantes se aleatorizaron para recibir CAB oral
(10, 30 o 60 mg una vez al día, dosis enmascarada) en combinación ya sea con TDF/FTC o con
abacavir- lamivudina.48 (ABC/3TC). Otros 62 participantes se aleatorizaron al brazo de control de
efavirenz (EFV) 600 mg de etiqueta abierta una vez al día en combinación con uno de los dos
NRTI. Un análisis provisional en la Semana 24 demostró buena eficacia y seguridad iniciales de
CAB en combinación con los NRTI. El índice de respuesta general en los tres brazos de
dosificación de CAB oral fue 87 % <50 c/mL (análisis instantáneo de la FDA) con diferencias
mínimas entre dosis de CAB oral; el índice de respuesta del brazo de control fue 74 % <50 c/mL.
En la fase de “mantenimiento”, los participantes aleatorizados a cualquiera de las dosis de CAB
que tenían carga viral < 50c/mL antes de la Semana 24 fueron trasladados a un régimen
manteniendo su dosificación 744 pero sustituyendo rilpivirina oral 25 mg al día por los
nucleósidos. Los participantes tratados con efavirenz se mantuvieron en su régimen de
“inducción” de nucleósidos duales con efavirenz. Los datos de 96 semanas (que representaban 72
semanas de dosificación de mantenimiento) mostraron índices de supresión virológica (<50 c/mL)
a través de análisis instantáneo de 79 %, 85 % y 93 % para CAB oral 10 mg, 30 mg y 60 mg al día,
y de 83 % para los participantes de control con efavirenz. Un participante aleatorizado a CAB oral
10 mg que fue trasladado con éxito a rilpivirina más CAB oral 10 mg diario presentó fracaso
virológico en la Semana 48 en el contexto de niveles plasmáticos subterapéuticos (<50 % de lo
esperado) de CAB y de rilpirivina (confundidos en parte por una dieta extrema restringida en
calorías durante las semanas 40-48), y desarrollaron resistencia de alto nivel a la integrasa
(Q148R) y NNRTI (E138Q) que apareció durante el tratamiento.49
Los resultados de seguridad hasta la Semana 144 respaldan la continuación de los tres brazos de
dosificación de CAB oral. No ha habido muertes, o tendencias de EAS o EA clínicamente
significativos relacionados con CAB oral identificados a la fecha en LAI116482. Los EA clínicos
relacionados con el fármaco más comunes han sido cefalea (15 %), náuseas (17 %) y diarrea (10 %)
con pocos EA de CAB oral que conllevaron al retiro del estudio (744 – 4% vs EFV – 15 %). Dos
participantes infectados de VIH que recibieron CAB oral 60 mg + ABC/3TC con esteatohepatitis
preexistente desarrollaron ALT >10 veces el límite superior de rango normal (ULN) 4 semanas y
8 semanas después de iniciar el estudio. Ambos participantes permanecieron asintomáticos con
niveles normales de bilirrubina y de función hepática y los niveles de ALT se normalizaron
después de la descontinuación del fármaco. Ningún otro participante ha necesitado el ajuste o
descontinuación de la dosis debido a una variación en las transaminasas hasta la Semana 96. Un
participante que recibió CAB oral y rilpivirina 25 mg desarrolló valores de ALT >10 veces el ULN
en la Semana 96 probablemente debido a una infección por hepatitis C aguda.
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Se espera que las exposiciones en plasma después de la administración de CAB AP se mantengan
entre las exposiciones a CAB oral 10 mg y 30 mg. En esta fase de desarrollo se está empleando
un medicamento introductorio de CAB oral para determinar la seguridad y tolerabilidad en
participantes individuales, antes de la transición a CAB AP. Los datos acumulados de eficacia y
seguridad con CAB oral y CAB AP en participantes infectados y no infectados con el VIH
respaldan el desarrollo clínico continuo para el tratamiento y PrEP del VIH.
Un segundo estudio de fase 2b en adultos infectados con el VIH sin tratamiento antirretroviral
previo (LATTE-2) está en curso, con 310 participantes enrolados para recibir CAB oral 30mg +
ABC/3TC durante 20 semanas, seguido por un régimen de acción prolongada que contiene CAB
AP + TMC278LA o continuación de medicamentos orales. Los datos de este estudio son limitados
y preliminares. Un participante con infección por hepatitis C y fibrosis hepática de estadio 3/4
subyacente recibió CAB oral 30mg + ABC/3TC y desarrolló lesión hepática posiblemente
inducida por el fármaco, y un segundo individuo que recibía CAB oral 30 mg + ABC/3TC, con
esteatohepatitis, desarrolló lesión hepática posiblemente inducida por el fármaco alrededor de 6
meses después de empezar con CAB oral. Dos muertes han ocurrido en el estudio, una debido a
un accidente automovilístico (no relacionado con los productos del estudio) y, como se ha indicado
antes, una debido a lesión cerebral anóxica por estado epiléptico en el contexto de uso de drogas
recreativas; la contribución de CAB oral no se pudo descartar.
La Tabla 2 muestra las exposiciones acumulativas de CAB hasta octubre de 2018.
Tabla 2. Exposiciones a CAB acumulativas de estudios clínicos de fase 1 a fase 3 hasta

octubre de 2018
Población de tratamiento/Dosis Duración Culminó En curso/ Total

Concluyóa
Voluntarios sanos/no infectados con el VIH
de 5 a 150 mg oral Dosis única 208 0 208
de 10 a 30 mg 1 vez/día, oral de 10 a 28 días 293 1694 1987
150 mg cada 12 horas, oral 3 dosis 40 0 40
100 – 800 mg IM/SC AP Máx. 763 días g 230 b 1377 c 1607
Cualquier dosis 599 1694 2293
Pacientes infectados con el VIH
de 5 a 30 mg 1 vez/día, oral (F 2a) 10 días 15 0 15
de10 a 60 mg 1 vez/día, oral (F 2b) Máx. 2247 días h 0 181 181
30 mg 1 vez/día, oral (F 2b) 0 1739 1739
Hasta 800 mg IM AP d Máx. 1477 días g 0 1745 e 1745
Todos los participantes
Dosis única oral (de 5 a 150 mg) 208 0 208
Dosis repetida 1 vez/día, oral (de 5 a 60 mg) 308 3614 3922
150 mg oral, cada 12 horas x 3 40 0 40
Dosis única o repetida de inyección AP (100 a 800 230 b 3122 f 3352
mg)
a. Estudios concluidos: El estudio se completó, incluido el seguimiento; y/o se está elaborando el informe del estudio
clínico
b. 172 participantes recibieron tanto dosis orales como dosis de AP
c. Todos los participantes recibieron tanto dosis orales como dosis de AP
d. Incluye dosis de 400 mg cada 4 semanas y 600 mg cada 8 semanas
e. 1736 participantes recibieron tanto dosis orales como dosis de AP
f. 3113 participantes recibieron tanto dosis orales como dosis de AP
g. Concentraciones de CAB detectables pueden permanecer hasta por 72 semanas después de la última inyección de
Página 36 de 171
CAB
h. Al 28 de diciembre de 2014, todos los participantes habían hecho la transición a CAB 30 mg en la fase de
etiqueta abierta del estudio LAI116482 (LATTE-1); por lo tanto, las duraciones más largas se aplican únicamente a
la dosis de 30 mg.
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1.4.1 Evidencia de actividad antiviral clínicamente significativa en individuos infectados con el VIH
Como se ha descrito anteriormente, dos ensayos clínicos de fase 2b están en marcha (protocolo de
GSK LAI116482 [LATTE] y 200056 [LATTE-2]). En el estudio LATTE, 181 participantes se
aleatorizaron para recibir CAB vía oral (10, 30 o 60 mg una vez al día, dosis enmascarada) en
combinación con TDF/FTC o abacavir-lamivudina (ABC/3TC).49 Otros 62 participantes se
aleatorizaron a un brazo de control de efavirenz (EFV) de etiqueta abierta, 600 mg una vez al día
en combinación con uno de los dos NRTI. Un análisis provisional de la Semana 24 demostró buena
eficacia y seguridad iniciales de CAB oral en combinación con los NRTI. El índice de respuesta
general en los tres brazos se dosificación de CAB oral fue 87 % <50 c/mL (análisis instantáneo de
la FDA) con diferencias mínimas entre las dosis de CAB oral; el índice de respuesta del brazo de
control fue 74 % <50 c/ml. En la fase de “mantenimiento”, los participantes aleatorizados a
cualquiera de las dosis de CAB oral que tenían cargas virales <50 c/mL antes de la Semana 24
fueron trasladados a un régimen que mantenía su dosificación de CAB oral, pero sustituyendo
rilpivirina (RPV) oral 25 mg diaria por el NRTI. Los participantes tratados con EFV se
mantuvieron en su régimen de “inducción” de NRTI dual con EFV. Los datos de 96 semanas (que
representan 72 semanas de dosificación de mantenimiento) mostraron que los índices de supresión
virológica (<50 c/mL) por medio de análisis instantáneo eran 79 %, 85 % y 93 % para CAB oral
administrado a 10 mg, 30 mg y 60 mg al día, y 83 % para los participantes de control de EFV. Un
participante aleatorizado a CAB oral 10 mg que pasó con éxito a RPV más CAB oral 10 mg diario
presentó fracaso virológico en la Semana 48 en el contexto de niveles plasmáticos subterapéuticos
(<50 % de lo esperado) de CAB y RPV (confundidos parcialmente por una dieta extrema
restringida en calorías durante las Semanas 40-48) y desarrolló resistencia de alto nivel emergente
durante el tratamiento a la integrasa (Q148R) y a los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa
inversa (NNRTI) con la mutación E138Q.49 Otros dos participantes presentaron fracaso virológico
con la terapia que contenía CAB con evidencia de resistencia solo al NNRTI (K101K/E y E183E/K
en las Semanas 48 y 72, respectivamente).53 Se han presentado dos ensayos de fase 3 con CAB AP
+ RPV AP administrados a intervalos de 4 semanas para el mantenimiento de la supresión
virológica en individuos infectados con el VIH (ATLAS, FLAIR). En ellos se halló que CAB AP
+ RPV AP era no inferior a TAR oral en ambos escenarios sin administración de tratamiento previo
(luego de la inducción a la supresión con ABC/3TC/DTG) y como un cambio sin falla a la
supresión estable del TAR. Un ensayo adicional de fase 3b de CAB AP + RPV AP administrado
a intervalos de 8 semanas para el mantenimiento de la supresión virológica en individuos
infectados con el VIH (ATLAS-2M).
1.4.2 Niveles en el tejido del Tracto Genital (TG) después de la administración oral e inyectable
Se han medido las concentraciones en el tejido genital después de la administración de dosis

únicas de CAB AP 400 mg IM en 24 varones sanos. Las medianas de las concentraciones en
tejido rectal fueron ≤8 % de concentraciones en plasma (rango 0-20 %).54 Se están realizando otros
estudios de tejidos en los que se administran dosis únicas y múltiples de 800 mg IM.
1.5 Eventos adversos hepáticos y del sistema nervioso central
Como parte del desarrollo de fase temprana de cabotegravir (Fase 2a HPTN 077, Fase 2b LATTE
y LATTE-2), algunos participantes desarrollaron elevaciones de transaminasas, que fueron
clínicamente asintomáticas y se resolvieron de manera rápida con la suspensión del producto del
estudio.
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En un estudio de dosis única, un voluntario sano con antecedentes de actividad convulsiva previa
(un episodio 14 años antes), sin medicamento antiepiléptico, presentó un evento de convulsiones
sin testigos 270 días después de una inyección única de CAB AP 400 mg IM. Los niveles de CAB
en plasma fueron no detectables por 4 meses antes del evento convulsivo. El evento ocurrió en el
contexto del consumo de aproximadamente 10 latas de cerveza, y una resonancia magnética no
reveló patología. Un EEG fue consistente con epilepsia juvenil benigna; el participante se recuperó
sin experimentar otros eventos.
Un segundo participante en el ensayo en curso LATTE-2 de fase 2b con individuos infectados con
el VIH recibió ABC/3TC oral con CAB 30 mg diario durante 20 semanas, y recibió ABC/3TC,
CAB y RPV oral durante 4 semanas, todos sin incidentes o EA o anormalidades de laboratorio
clínicamente significativos. Se le aleatorizó para que continuara con CAB AP 400 mg IM + RPV
AP 600 mg IM cada 4 semanas. El Día 349 del tratamiento con CAB general (139 días de exposición
a CAB oral + 210 días a CAB AP), el personal de emergencia encontró al participante en su
departamento desvanecido, inconsciente y con convulsiones tónico-clónicas generalizadas. El
participante fue hospitalizado en UCI, tuvo convulsiones recurrentes y se descubrió que tuvo lesión
cerebral anóxica que le causó la muerte. El participante no tenía antecedentes de convulsiones, y la
historia clínica y los despistajes de toxicidad sugirieron el posible uso de drogas recreativas.
Un tercer participante del estudio de voluntarios sanos HPTN 077, con antecedentes de convulsiones
tratadas con Dilantin, había dejado de tomar Dilantin 2 años antes de la participación en el estudio
y no había tenido convulsiones. Debido a un “episodio” ocurrido 1 mes antes de enrolarse en el
estudio, no se reinició el tratamiento con antiepilépticos. CAB oral 30 mg (o placebo) se administró
durante 4 semanas sin incidentes, y el Día 62 después de la administración de CAB AP 800 mg IM
x 1 (o placebo), el participante tuvo un evento de convulsiones sin testigos; luego se le hospitalizó
por mareos pasajeros y hemiparesia, cuya causa no revelaron los exámenes médicos, y que se
resolvieron con tratamiento de meclizina. El participante se recuperó sin presentar otros eventos y
no recibió otra dosis del PI.
1.6 Antecedentes de TDF/FTC para la profilaxis preexposición
En 2010 se hicieron disponibles los resultados del primer ensayo de eficacia de PrEP basada en
ARV, denominado “iPrEX”.4 Cerca de 2,500 HSH y mujeres transgénero que tienen sexo con
hombres no infectados con el VIH en Sudáfrica, Sudamérica, Tailandia y los EE. UU. se
aleatorizaron a TDF/FTC oral diario o placebo. En general, ocurrieron 44 % menos infecciones
por VIH incidentales en el grupo de TDF/FTC (36 infecciones incidentales) en comparación con
el grupo de placebo (64 infecciones incidentales). Un hallazgo clave del estudio fue que la
detección del fármaco en la sangre (niveles intracelular y plasmático) tuvo gran relación con la
protección entre los individuos que reportaron por sí mismos el uso de TDF/FTC al menos el 90 %
de los días; la infección por VIH incidental fue 73 % menor en comparación con el brazo de
placebo. Los EA fueron similares entre los dos grupos y eventos de Grado 3 y 4 ocurrieron entre
el 12 % de los participantes en cada brazo. Algunos EA de Grado 2 y mayores se reportaron con
mucha mayor frecuencia en el brazo de TDF/FTC que en el brazo de placebo: náuseas moderadas
(22 vs. 10 eventos) y pérdida involuntaria de peso (34 vs. 19 eventos). Las elevaciones de la
creatinina sérica ocurrieron con mayor frecuencia en el brazo de TDF/FTC que en el brazo de
placebo (25 vs. 14 eventos). Todas las elevaciones en el nivel de creatinina sérica se resolvieron
después de la descontinuación del fármaco del estudio. Hubo 10 participantes que estaban
infectados con el VIH en el enrolamiento, de los cuales tres presentaron infecciones resistentes a
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FTC. No hubo infecciones resistentes a TDF. De los participantes que se infectaron durante el
seguimiento, no se detectó resistencia a FTC o TDF. Resulta interesante que los participantes en
el estudio reportaron incremento del uso de condón y disminución del número de parejas sexuales.
El estudio Partners PrEP enroló 4,758 parejas heterosexuales africanas VIH-serodiscordantes, y
comparó regímenes de TDF una vez al día y TDF/FTC una vez al día con placebo. La PrEP con
TDF y TDF/FTC demostró disminución del riesgo definitivo de contagio de VIH, de 67 %
(P<0.001) y 75 % (P<0.001), respectivamente, en estos hombres y mujeres.1 El ensayo TDF-2 de
los CDC mostró que TDF/FTC diario era seguro y efectivo para la prevención de la infección por
VIH entre hombres y mujeres heterosexuales africanos en comparación con el placebo.8 En un
análisis por intención de tratar modificado que excluyó a tres participantes que estaban infectados
con el VIH en el enrolamiento, la eficacia protectora general fue de 62.2 % (P=0.03); un análisis
de pacientes “tratados” demostró una eficacia protectora de 77.9 % (P=0.01).9 En todos estos
estudios, los regímenes de PrEP fueron bien tolerados.
Después de considerar estos resultados (principalmente iPrEX y Partners PrEP), la FDA de los
EE. UU., en julio de 2012, aprobó Truvada® (combinación de dosis fija de TDF/FTC) “para
tomarse una vez al día y usarse junto con prácticas de sexo más seguro para reducir el riesgo de
infección por VIH-1 contagiado por vía sexual en adultos que no tienen VIH pero se encuentran
en alto riesgo de infectarse”.55
El modelado de datos basado en el conjunto de datos de iPrEX estima que la eficacia protectora
para aquellos que tomaron TDF/FTC 7 días a las semana (según se prescribió) tuvo una reducción
del 99 % en el riesgo de contagio del VIH; aquellos que tomaron 4 dosis a la semana tuvieron una
reducción del 96 %, y aquellos que tomaron 2 dosis a la semana tuvieron una protección del
76 %.56 Además, en el estudio de Extensión de Etiqueta Abierta (OLE) de iPrEX, no se observaron
seroconversiones entre HSH y MTG que tenían niveles intraeritrocíticos de TFV-DP consistentes
con 4-7 dosis a la semana.34
A pesar de estos estimados de altos niveles de eficacia cuando se toma como se prescribe, queda
claro que muchas poblaciones enfrentan desafíos para lograr el nivel de adherencia a las tabletas
orales diarias requerido para estos niveles altos de protección. Los estudios en mujeres africanas
en particular (FEM-PrEP, VOICE) han fracasado en demostrar eficacia protectora para la PrEP
basada en TDF oral debido a una combinación de niveles bajos de adherencia y una necesidad de
mayor fidelidad de la adherencia para lograr la protección contra el VIH en exposiciones vaginales
en comparación con las exposiciones rectales.57,58
Además de los desafíos de adherencia inherentes a los regímenes de tabletas orales diarias, otras
inquietudes relacionadas con la seguridad de la PrEP basada en TDF han impulsado la evaluación
de otros agentes (y sistemas de suministro) para el uso potencial en entornos de prevención:
TDF/FTC se usa comúnmente en regímenes de ARV para el tratamiento de individuos infectados
con el VIH, y cepas virales que son resistentes a TDF y/o FTC existen y se transmiten en la
comunidad. En los estudios de PrEP aleatorizados de fase 3, el índice de seroconversión de VIH
con virus resistente entre participantes expuestos activamente al fármaco fue 0.06 %,1,4,9,17-21 a
pesar de que los índices de virus resistentes generados por el inicio de la PrEP basada en TDF
durante la infección por VIH primaria oculta fue aproximadamente el 25 %.
También persisten inquietudes sobre los efectos colaterales a más largo plazo de estos fármacos,
incluida la toxicidad renal y la disminución de la densidad mineral ósea (DMO). La toxicidad
renal ocurre con el uso de TDF, incluida la insuficiencia renal aguda y el síndrome de Fanconi.59,60
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En los estudios aleatorizados de fase 3, el índice de elevaciones de creatinina confirmadas de
Grado 2-4 fue aproximadamente 0.2 %, sin casos documentados de disfunción renal que
requirieran diálisis o de disfunción renal permanente.1,9,20,21,61 Se observaron cambios en la DMO
de aproximadamente 1 % en subgrupos de absorciometría con rayos X de energía dual (DXA) de
HSH que recibieron 48 semanas de PrEP basada en TDF con cierta reversión hacia la basal
después del retiro del medicamento de PrEP; no se han observado intervenciones para mitigar
dicha pérdida ósea a la fecha.37,62,63 No se observaron fracturas asociadas con los niveles
observados de pérdida de DMO.
1.7 Fundamentos para el diseño del estudio
Este estudio es un ensayo doble ciego aleatorizado de fase 2b/3 de no inferioridad de CAB AP
versus TDF/FTC diseñado para evaluar la habilidad de Cabotegravir inyectable de acción
prolongada (CAB AP) para prevenir la infección por VIH en mujeres transgénero (MTG) y
hombres que tienen sexo con hombres (HSH) en alto riesgo cuando se usa como profilaxis pre-
exposición (PrEP). Un ensayo de no inferioridad que compara CAB AP con un grupo de control
activo que toma TDF/FTC oral es apropiado debido a que ahora existe evidencia sólida que
respalda un fuerte efecto protector de TDF/FTC oral contra la exposición rectal al VIH4,35,36 y la
FDA de los EE. UU ha aprobado la licencia de TDF/FTC para la prevención del VIH en
poblaciones de alto riesgo. La OMS ha proporcionado lineamientos que indican que el nivel actual
de evidencia para HSH y MTG es suficiente para que diseños controlados con placebo sean
inaceptables.64 Aunque se ha mostrado que TDF/FTC es efectivo, la adherencia al régimen oral
diario puede ser difícil en muchos entornos, y no se ha observado eficacia cuando la adherencia
fue baja (FEM-PrEP, VOICE). Un agente de PrEP efectivo de acción prolongada puede ofrecer
ventajas sustanciales para lograr una eficacia sostenida debido al aumento de la conveniencia y
mayor adherencia.
Se ha seleccionado un diseño de no inferioridad debido a que se ha mostrado que TDF/FTC es

altamente efectivo en poblaciones de HSH en alto riesgo de modo que es suficiente para establecer
que CAB AP tiene efectividad similar a la de TDF/FTC, en particular si se muestra que CAB AP
es seguro y efectivo y que tiene una ventaja en términos de adherencia a TDF/FTC diario. Usando
los datos existentes de ensayos controlados aleatorizados para TDF/FTC en poblaciones de HSH,
se puede establecer un margen de no inferioridad adecuadamente sólido que preservaría de modo
sustancial la eficacia clínica en una comparación aleatorizada de CAB AP con TDF/FTC oral.65
El ensayo aleatorizado propuesto permite también determinar la superioridad de CAB AP en el
caso de que sea sustancialmente más efectivo que TDF/FTC.
El estudio es doble ciego para lograr una comparación directa de los dos fármacos en ausencia del
efecto diferencial adicional de la adherencia a las pastillas diarias y diferencia en la conducta de
riesgo. Con el doble ciego, todos los participantes deben tomar una pastilla diaria y recibir las
inyecciones; por lo tanto, las diferencias en la adherencia a las pastillas entre los brazos
probablemente sean pequeñas (sobre la base de ensayos previos). También se espera que el riesgo
de VIH sea similar en ambos grupos. Se pensó en un ensayo sin enmascaramiento; sin embargo,
se consideró que el fuerte potencial del conocimiento del agente activo para modificar la
adherencia diaria, la retención en el ensayo y la conducta de riesgo amenazaban la
interpretabilidad del estudio. También podría considerarse un ensayo doble ciego de CAB AP en
el que se ofrezca TDF/FTC a todos los participantes, pero este no conllevaría a que se autorice
CAB AP como un agente único con potencial para un fármaco de acción prolongada sin la carga
de adherencia de la administración diaria de la dosis del fármaco.
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Aunque los paradigmas de tratamiento para VIH típicamente incluyen tres agentes o más para
lograr una supresión durable de la replicación viral, la prevención del VIH usando agentes ARV
no obliga a usar tres o incluso múltiples agentes. Por ejemplo, el estudio Partners PrEP demostró
una eficacia de profilaxis similar desde el punto de vista estadístico contra el contagio de VIH
entre hombres y mujeres heterosexuales para la monoterapia con tenofovir y terapia dual con
TDF/FTC.
Existe el riesgo de que ocurra un número demasiado bajo de infecciones por VIH en el ensayo
como para poder establecer la no inferioridad de modo definitivo. Esto podría ocurrir si la
población no estuvo realmente en riesgo de contagiarse del VIH o si ambos productos fueron
altamente efectivos para prevenir el VIH: es decir, la adherencia a TDF/FTC fue alta y CAB AP
tuvo una eficacia similar. Planeamos determinar si la adherencia a TDF/FTC es alta midiendo los
niveles intraeritrocíticos de TFV-DP, apoyándonos en la base de datos sólida para TDF/FTC que
permita la extrapolación de los datos de los niveles intraeritrocíticos de TFV-DP a niveles de
eficacia protectora. La conducta de riesgo e ITS distintas de VIH se monitorearán de manera
cuidadosa para proporcionar un punto de referencia para el riesgo de exposición al VIH de la
población enrolada y respaldar los supuestos de diseño estadístico.
1.8 Fundamentos para el subgrupo de densidad mineral ósea
Como se ha indicado antes, se ha asociado la pérdida de densidad mineral ósea (DMO) con la
recepción de PrEP basada en TDF en participantes no infectados con el VIH, lo cual hace que la
pérdida de DMO sea una de las tres toxicidades “características” de la PrEP basada en TDF/FTC
(incluido un síndrome de “malestar gastrointestinal inicial” y nefrotoxicidad potencial). Aunque
no hay datos que sugieran que los inhibidores de la integrasa como clase o CAB impacten de
manera específica en la DMO, este aspecto no se ha estudiado. Para evaluar más el riesgo-
beneficio de un inyectable de acción prolongada en comparación con TDF/FTC oral diario, resulta
crítico comparar el perfil de toxicidad conocido de TDF/FTC con cualquier agente de
comparación.
En las sedes que tienen la capacidad de realizar exámenes de DXA, a 175 participantes de cada
brazo (350 participantes en total) se les ofrecerá que participen en un subgrupo de DXA. Las
evaluaciones de DXA se realizarán para los participantes del subgrupo al momento del
enrolamiento y en las Semanas 57 y 105. Se requerirá otro consentimiento informado para la
participación en el subgrupo. El subgrupo se enrolará competitivamente hasta que se obtengan 350
exámenes basales de DXA.
1.9 Reclutamiento y conservación de las poblaciones en mayor riesgo
El estudio tiene el objetivo de reclutar a una población grande de individuos en mayor riesgo de
una amplia geografía. Las sedes implementarán esfuerzos educativos, relacionamiento con la
comunidad y publicidad multimedia de amplio alcance, incluyendo estrategias de medios sociales
rápidamente cambiantes y adaptables para alcanzar a las poblaciones en mayor riesgo. La
conservación de los participantes durante el seguimiento prolongado se logrará usando incentivos
para las visitas del estudio, según permitan los CEI locales en el máximo nivel permisible.
El estudio estará dirigido a las poblaciones de HSH y MTG en mayor riesgo en cada entorno
geográfico (es decir, aquellas con la mayor incidencia de VIH). En los EE. UU., esto implicará la
colaboración cercana con la comunidad y los líderes de las comunidades de HSH afroamericanos
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y latinos, así como la comunidad transgénero. Dichas colaboraciones se están planeando o ya han
ocurrido, incluyendo conversaciones planificadas con el Black Gay Research Group (BGRG) y el
grupo de representantes negros en el Congreso, dentro de la HPTN, así como un relacionamiento
con la comunidad transgénero en un taller transgénero que se dio durante la Reunión Anual de
HPTN en junio de 2015. En los EE. UU., HPTN 061, una cohorte que involucraba a HSH
afroamericanos en un estudio longitudinal de observación, encontró una epidemia localizada en
donde la incidencia de VIH entre HSH negros jóvenes (edad 18-29) fue 5.9 %, y aproximadamente
3 % en general para la población.66 El reclutamiento en los EE. UU. en este estudio se realizará
con la guía de las recomendaciones señaladas por los representantes negros en el Congreso sobre
la investigación futura con HNSH, incluido el uso de la estrategia de “Presencia en la Mesa”67 en
las sedes de los EE. UU. en el momento del inicio.
Con el fin de llegar a las poblaciones de mayor riesgo, se fomentará que las sedes enrolen a la
mayoría de participantes de 30 años de edad y menores. Además, el protocolo se esforzará en
enrolar el 50 % de los reclutados en los EE. UU. entre HSH negros, en particular HSH negros
jóvenes (<30 años). La educación y el alcance de las sedes ubicadas en los Estados Unidos pondrán
énfasis en esfuerzos para enriquecer el enrolamiento con HSH negros jóvenes. El estudio en
general se esforzará en enrolar 10 % de MTG, y nuevamente, la educación y el alcance en todas
las sedes pondrán énfasis en enriquecer el enrolamiento con MTG.
Dentro de Sudamérica, los HSH y MTG jóvenes tienen el mayor riesgo de contraer una infección
por VIH.68 Estudios previos en la región han descubierto que esta población tiene alta disposición
y aceptabilidad para el uso de PrEP.69 Para ayudar a identificar participantes potenciales en el
estudio, se celebrarán alianzas entre el equipo del estudio y recursos especializados locales,
incluyendo organizaciones no gubernamentales de Lesbianas/Gays/Bisexuales/Transgénero,
grupos de incidencia y apoyo trans y unidades de prueba de VIH móviles. Gracias al trabajo con
el estudio iPrEX y otros estudios de PrEP en curso en la región, ya se han establecido los cimientos
para muchas de estas asociaciones para reclutamiento en toda Sudamérica. Datos epidemiológicos
recientes de 3 sedes voluntarias de consejería y pruebas en Rio de Janeiro encontraron 24.8 % de
prevalencia (IC de 95 % 19.9-29.7) entre HSH, y que la incidencia calculada de manera
conservadora entre HSH era 8.55 % (IC de 95 % 4.36-12.74).70 Los HSH y MTG en Brasil tienen
muy alta disposición para usar PrEP con el fin de prevenir el VIH.71
Una cohorte de 718 HSH/MTG en el Perú mostró que la incidencia del VIH era 3.6 casos por 100
años-persona y que la incidencia del VIH estaba altamente asociada con una ITS incidental (IRa
3.73).72 En Tailandia, la situación es similar; los HSH se encuentran en alto riesgo de contraer una
infección por VIH y los HSH más jóvenes en riesgo aún mayor. Las cohortes de HSH de 2006-
2013 encontraron índices de incidencia del VIH de 5–6 por 100 años-persona, y que la incidencia
entre HSH de 24 años de edad o menores era 7 por 100 años-persona.73 Los índices generales de
incidencia del VIH entre HSH es 180 veces la incidencia estimada de 0.03 % en 2011 entre adultos
en Tailandia.74 Se ha descubierto que los factores de riesgo para infección por VIH en esta
población incluían ser más joven, el uso de drogas para el placer sexual, el uso inconsistente del
condón, el sexo en grupo, la seropositividad para el virus de herpes simple tipo 1 y 2 (VHS-1,
VHS-2) y sífilis en la basal.60 La población de HSH tiene una alta disposición para participar en
ensayos de PrEP, y los vínculos de la sociedad civil entre las organizaciones basadas en la
comunidad y los investigadores son fuertes. El interés en formas inyectables de PrEP es alto entre
las organizaciones basadas en la comunidad de HSH.
Durante mucho tiempo se creyó que el África Subsahariana tenía una epidemia exclusivamente
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heterosexual. No obstante, se ha encontrado que los índices de VIH en HSH (tanto en los que se
identifican como gays como en los que no se identifican como gays) son más altos que los índices
de la población masculina de base. Se han descrito índices de prevalencia de VIH de hasta el 50
%.75-79
1.10 VIH y consejería sobre la reducción del riesgo
Se proporcionará consejería sobre las pruebas y reducción del riesgo de VIH en cada visita del
estudio, de acuerdo con los estándares locales de atención. La consejería incluirá enviar mensajes
sobre el uso consistente del condón y la efectividad conocida de TDF/FTC oral diario cuando se
toma con altos niveles de adherencia. Se ofrecerán condones y lubricante a todos los participantes
en cada visita del estudio. Además, la consejería enfatizará que no se conoce la eficacia del
producto del estudio inyectable para prevenir la infección por VIH.
1.11 Consejería y monitoreo de la adherencia
Queda claro que la efectividad de TDF/FTC oral diario está muy relacionada con la adherencia.
Por lo tanto, un componente crítico de la comparación entre TDF/FTC oral diario y CAB AP será
la habilidad/disposición de los participantes para tomar una pastilla diaria en comparación con la
inyección administrada en la clínica en dos puntos temporales con un intervalo de 4 semanas,
seguidos de un intervalo de 8 semanas a partir de entonces. Para evaluar la aplicabilidad clínica
de esta diferencia, el estudio proporcionará respaldo para la adherencia en la basal y en las visitas
de seguimiento para todos los participantes según el manual/de modo estandarizado de acuerdo
con una intervención que podría implementarse con facilidad en diversos entornos clínicos.
Cualquier participante que tiene evidencia, ya sea autoinformada o basada en el recuento real de
pastillas devueltas, de desafíos con la adherencia a COMO MÍNIMO el nivel de 4 dosis a la
semana recibirá una intervención de adherencia individualizada diseñada para resolver los
problemas de las barreras individuales a la adherencia.
Cuando aproximadamente el 50 % de la población del estudio se haya enrolado, una selección

aleatoria de muestras de plasma y/o muestras de sangre seca (MSS) de participantes del brazo de
TDF/FTC de una variedad de puntos de tiempo se analizará para determinar los niveles del
fármaco (TFV en plasma y/o intraeritrocítico de TFV-DP en las MSS). Si los índices de
cumplimiento sugieren niveles de cumplimiento <50-60 %, se proporcionará a los participantes
apoyo adicional para la adherencia a las tabletas orales diarias.
1.12 Fundamentos para el uso de medicamento introductorio oral antes de la dosificación

inyectable
La formulación de CAB AP tiene un índice de disminución farmacocinética que expone al

individuo inyectado a niveles detectables de cabotegravir hasta durante un año o más después de
una inyección (remítase a la Sección 1.3.2). Para identificar de manera máxima cualquier toxicidad
aguda antes de la administración de una inyección de depósito no retirable y no dializable, se
empleará un periodo introductorio de 5 semanas de cabotegravir oral diario (de corta acción). Este
periodo introductorio se examinará con evaluaciones de seguridad en serie antes de la
administración inyectable. Los planes actuales para el etiquetado del producto, si la FDA lo
aprueba, deben incluir una estrategia introductoria por vía oral cuando se establezca la seguridad
adecuada después de 4 semanas de exposición al fármaco oral. La exposición de 5 semanas en este
estudio está diseñada para proporcionar cobertura ininterrumpida del producto en estudio mientras
se espera la respuesta de las evaluaciones de laboratorio de seguridad de la Semana 4.
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1.13 Fundamentos para explorar las interacciones medicamentosas de la terapia sexual
hormonal cruzada y la PrEP
Aunque no se esperan interacciones medicamentosas entre los componentes de TDF/FTC o CAB

y la terapia hormonal sexual cruzada (THsc) en individuos no infectados con el VIH, en la
actualidad no hay datos que respalden dicho supuesto. Niveles menores de TFV-DP observados
en MTG en el estudio iPrEX OLE, que se atribuyeron a la baja adherencia, de hecho podrían
atribuirse, en parte, a interacciones medicamentosas.34 Grupos focales entre MTG también han
mostrado alto nivel de interés en interacciones entre agentes de PrEP y la THsc. Las MTG a
menudo darán prioridad al uso de THsc en lugar de otras inquietudes de salud, lo cual pone mayor
énfasis en la importancia de evaluar de manera formal dichas interacciones medicamentosas. 80
Con el fin de caracterizar mejor las interacciones, se deberían limitar los regímenes de THsc a los
regímenes más comunes compuestos de 17-beta estradiol oral, con espironolactona o
progestágenos o sin ellos. Luego podrían compararse los datos PK (niveles de TFV y/o TFV-DP
en plasma) y niveles de CAB en plasma de un subgrupo de participantes MTG que toman
regímenes estables de THsc y un subgrupo de MTG que no toman THsc de cada brazo.
1.14 Fundamentos para la puntuación de la promoción de la salud sexual basada en la web

durante la selección
SexPro es una herramienta basada en la web que proporciona a los participantes una puntuación
de promoción de la salud sexual. La puntuación de SexPro fue desarrollada para estimar el riesgo
de contraer VIH a corto plazo utilizando datos de varias cohortes grandes de HSH en los Estados
Unidos y América del Sur.81-85 Se desarrollaron distintos modelos para América del Norte y del
Sur, en función de los datos de estas dos poblaciones. En particular, estos modelos reflejan las
diferencias en los efectos demográficos y de uso de sustancias en la infección por VIH, y las
compensaciones necesarias entre la bondad de ajuste y la entrega de información interpretable
sobre el riesgo. A partir de esto, se crearon dos interfaces separadas de SexPro: una para los HSH
de América del Norte (disponible en inglés y español) y otra para los HSH de América del Sur (en
español y portugués). Los participantes responden un breve cuestionario que incluye edad,
raza/etnia (solo en los Estados Unidos), factores de riesgo de comportamiento, uso de sustancias
y antecedentes de enfermedades de transmisión sexual (gonorrea, clamidia y sífilis) que se utilizan
para calcular su puntuación de riesgo de VIH personalizada que refleja su probabilidad de contraer
el VIH a los seis meses. Las puntuaciones oscilan entre 1 (riesgo más alto) y 20 (riesgo más bajo)
en función de un marco positivo de promoción de la salud sexual. La puntuación de SexPro para
el modelo de América del Norte ha sido posteriormente validada en dos cohortes longitudinales
contemporáneas de HSH - HPTN 061 y HVTN 505 - y muestra un buen ajuste del modelo, en
especial entre los HSH negros en HPTN 061. Una puntuación de SexPro de 16 o menos mostró
buena sensibilidad (75.4 %) y especificidad (51.8 %) en HVTN 505. Todas las seroconversiones
de VIH en HPTN 061 ocurrieron por debajo de este valor; este corte fue elegido para identificar a
los HSH en alto riesgo de contraer infección por VIH y para maximizar la sensibilidad de la
herramienta para los HSH negros en los Estados Unidos. La puntuación de SexPro, con un corte
de puntuación de 16 o menos, será usada además de los criterios actuales de inclusión de riesgo
conductual para la cohorte de los Estados Unidos; los participantes que no califiquen en base al
riesgo conductual actual serán elegibles con una puntuación de riesgo de 16 o menos. Esto
reconoce que los hombres jóvenes de color en los EE.UU. están en riesgo de contraer el VIH con
menos riesgo autoinformado que los hombres blancos mayores. SexPro también será administrado
a HSH fuera de los EE.UU., pero no será utilizado como parte de los criterios de inclusión, ya que
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esto aún no ha sido validado en cohortes separadas.
1.15 Fundamentos para la recolección y el análisis de parámetros metabólicos
Los datos obtenidos confirman cada vez más la asociación entre los inhibidores de la integrasa y
el aumento de peso en el contexto de la infección por VIH.87,88 El mecanismo preciso se desconoce,
pero se observa que es mayor en participantes de raza negra, en mujeres y en aquellos con un
recuento más bajo de células CD4; y, al parecer, otro factor que ha contribuido a ello es la elección
de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI) usados como parte
del régimen de tratamiento. La contribución del medio inflamatorio asociado con el VIH también
se desconoce. El estudio HPTN 077 no encontró ninguna diferencia en cuanto al aumento de peso
entre los brazos de CAB y de placebo para ninguna población.89 El estudio HPTN 083 recogerá
datos sobre el peso de los participantes de una manera estandarizada para evaluar los cambios entre
ambos brazos tratados con el producto del estudio. Según las indicaciones de la FDA, también se
analizarán otros parámetros metabólicos (incluidos, a mero título enunciativo, el peso, el pulso, la
presión arterial y los niveles de glucosa/lípidos en ayunas para identificar cambios entre los brazos
del estudio.90
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2 OBJETIVOS Y DISEÑO DEL ESTUDIO
2.1 Objetivos primarios:
• Comparar la incidencia del VIH entre participantes aleatorizados a CAB oral/CAB AP

(medicamento introductorio oral e inyecciones) versus TDF/FTC oral (Pasos 1 y 2)
• Comparar la seguridad de CAB oral/CAB AP versus TDF/FTC oral (Pasos 1 y 2)
2.2 Objetivos secundarios:
• Comparar la incidencia del VIH entre participantes que reciben inyecciones de CAB
AP versus TDF/FTC oral (cada paso de manera independiente y todos los pasos en
general)
AP versus TDF/FTC oral (Pasos 1, 2, y 3 combinados)
AP versus TDF/FTC oral (Paso 3 solamente, descriptivo)
• Estimar el cambio en el riesgo de contraer el VIH entre las estrategias de CAB y de
TDF/FTC oral (Brazo A y Brazo B) a medida que los participantes avanzan del Paso 2
al Paso 3
• Comparar la incidencia del VIH entre los subgrupos de participantes que reciben CAB
oral/CAB AP versus TDF/FTC oral por región, edad, raza, etnicidad, riesgo basal e
identidad de género
• Comparar los cambios en la función renal, función hepática y densidad mineral ósea
(DMO) entre participantes que reciben CAB oral/CAB AP versus TDF/FTC oral
• Evaluar y comparar los índices de resistencia al fármaco para el VIH entre participantes
que contraen la infección por VIH durante el estudio y que reciben CAB oral/CAB AP
versus TDF/FTC oral
• Comparar la aceptabilidad y preferencias de CAB AP versus TDF/FTC oral
• Comparar los cambios en el peso, la presión arterial, el pulso, y los niveles de glucosa
en ayunas y de lípidos en ayunas entre los participantes que reciben CAB oral/CAB AP
vs. TDF/FTC oral
2.3 Objetivos terciarios:
• Examinar la asociación entre los niveles de adherencia y la incidencia del VIH

• Comparar y describir los índices, patrones y correlaciones de adherencia a CAB AP
versus TDF/FTC oral, en general y por variable psicosocial/demográfica
• Estimar los cambios en la conducta de riesgo sexual según lo medido por informes
de los propios participantes y los índices de gonorrea, clamidia y sífilis en la
población de estudio
• Comparar la utilización de los recursos y los costos programáticos de PrEP inyectable
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de acción prolongada versus PrEP oral diaria versus ausencia de PrEP para HSH y MTG
no infectados de VIH en los EE. UU., Brasil y Sudáfrica
• Usar simulación matemática para proyectar el impacto clínico a corto y largo plazo,
proyecciones del costo, impacto presupuestario y costo-efectividad incremental de la
PrEP inyectable de acción prolongada versus PrEP oral diaria versus ausencia de PrEP
para HSH y MTG no infectados con el VIH en los EE. UU., Brasil y Sudáfrica
2.4 Objetivos exploratorios:
• Realizar evaluaciones de laboratorio secundarias que pueden incluir la evaluación de

factores relacionados con la infección por VIH, infección por hepatitis o infecciones de
transmisión sexual (ITS); uso de antirretrovirales (ARV); farmacogenómica;
caracterización del VIH en participantes infectados; y evaluación de ensayos de
laboratorio relacionados con los objetivos del estudio
• Explorar posibles interacciones medicamentosas entre la terapia hormonal sexual
cruzada (THsc) y cabotegravir y TDF/FTC en un subgrupo de MTG que toma regímenes
comúnmente prescritos de terapia hormonal sexual cruzada
2.5 Diseño y reseña del estudio
Este es un estudio de fase 2b/3, aleatorizado, multicéntrico, de dos brazos de CAB AP en

comparación con TDF/FTC oral diario para la prevención del VIH. Se enrolará a aproximadamente
5,000 participantes, quienes serán aleatorizados 1:1 al Brazo A y al Brazo B a través de los
siguientes tres pasos:
Paso 1:
• Brazo A – CAB oral diario (tabletas de 30 mg) y placebo oral diario de TDF/FTC
durante 5 semanas.
• Brazo B - TDF/FTC oral diario y placebo oral diario de CAB durante 5 semanas.
Cualquier participante que se infecte con el VIH durante el Paso 1 del estudio descontinuará de
manera permanente el producto del estudio, se le retirará del mismo y se le remitirá para que
reciba atención relacionada con el VIH. Los participantes del Paso 1 que no hagan la transición
al Paso 2 por cualquier otra razón que no sea la infección por VIH permanecerán enmascarados
a su asignación del estudio y se les pedirá que asistan a las visitas anuales hasta que cada uno de
ellos individualmente complete 3 años de seguimiento desde la fecha de enrolamiento.
Paso 2:
• Brazo A – Inyecciones de CAB AP en dos puntos de tiempo con cuatro semanas de

separación y luego cada 8 semanas a partir de la semana 5, y placebo oral diario de
TDF/FTC. Las inyecciones constarán de 600 mg de CAB AP administrados en forma de
una inyección de 3 mL.
• Brazo B: TDF/FTC oral diario e inyecciones de placebo de CAB AP en el mismo programa

que el Brazo A empezando en la Semana 5. Las inyecciones constarán del mismo volumen
(3 mL) que para los participantes del Brazo A.
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Este paso continuará hasta que se completen tres años de seguimiento, es decir, hasta la Semana
153, para cada participante. En la Semana 145 se administrará la última inyección y se dispensará
el último producto oral del estudio con enmascaramiento. Los participantes que descontinúen
prematuramente los productos del estudio enmascarados durante el Paso 2 (habiendo recibido al
menos una inyección) por alguna razón distinta a una infección por VIH harán la transición al
Paso 3 y recibirán TDF/FTC de etiqueta abierta provisto por el estudio durante 48 semanas, luego
de lo cual se les hará seguimiento anual por tres años desde la fecha de enrolamiento. Para estos
participantes, el punto de tiempo en el que hagan la transición al Paso 3 determinará si se les pedirá
que asistan a visitas anuales luego de culminar el Paso 3; si el Paso 3 se completa luego de
transcurridos tres años desde la fecha de enrolamiento, no se requiere hacer el seguimiento anual.
El desenmascaramiento será simultáneo para todos los participantes, luego de que el último
de ellos concluya su participación en el Paso 2.
Cualquier participante que se infecte con el VIH durante el Paso 2 del estudio descontinuará de
manera permanente el producto del estudio y se le hará seguimiento a intervalos trimestrales
durante aproximadamente 48 semanas para evaluar los parámetros de seguridad así como el
recuento de células CD4 y la carga viral del VIH.
Paso 3:
Los participantes que completen los tres años enteros de seguimiento del Paso 2 en la visita de la
Semana 153 idealmente comenzarán el Paso 3 el mismo día, el cual se considerará el Día 0 del
Paso 3. Este día, los participantes empezarán a tomar TDF/FTC oral diario de etiqueta abierta
provisto por el estudio por 48 semanas (en el caso del Brazo A, para “cubrir la cola”). Para los
participantes que hagan una transición prematura al Paso 3 antes de completar los tres años de
seguimiento del Paso 2, el Paso 3 se iniciará a más tardar 8 semanas después de su última inyección
(el momento en que tenga lugar la última visita de inyección y el tiempo durante el cual se
suministre TDF/FTC oral diario pueden variar según el momento en que el último participante
llegue a la visita final del Paso 2 o si los criterios de valoración del estudio se alcanzan antes).
Todos los participantes serán referidos a los servicios locales de prevención del VIH disponibles,
incluidos los servicios para PrEP, de haberlos, cuando culminen su participación en el estudio, o
si hacen la transición a visitas anuales en el Paso 1 o el Paso 2, o si, a criterio del médico de
atención de salud primaria, hacen la transición al Paso 3 del estudio pero sin recibir TDF/FTC
provisto por el estudio.
Se hará seguimiento a los participantes con infección por VIH confirmada durante el Paso 3 al
menos mientras dure el Paso 3, con posibles evaluaciones adicionales y seguimiento que determine
el grupo 083HIV@hptn.org.
Se hará la prueba de VIH a todos los participantes, brindándoles consejería antes y después de la
prueba; asimismo, los participantes recibirán consejería en reducción de riesgos y se les ofrecerá
condones y lubricante (el lubricante se ofrecerá de acuerdo con las normas locales). Se realizará
el seguimiento de todos los participantes de acuerdo con el Programa de Evaluaciones y
Procedimientos que se incluye en los Apéndices I a-c y, en caso de infección por VIH, de acuerdo
con el Apéndice II.
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2.5.1 Sedes/Instituciones participantes
Las sedes participantes se enumeran en el Manual de SSP y se encuentran ubicadas en Asia,

América del Norte y del Sur, y Sudáfrica.
2.5.2 Duración del estudio
El estudio durará aproximadamente 7.5 años en total y se hará seguimiento a cada participante
individual por aproximadamente 4.0 años en total. Se requerirá de un periodo de reclutamiento
de aproximadamente 3.5 años.
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3.0 POBLACIÓN DEL ESTUDIO
Se incluirá a aproximadamente cinco mil (5,000) HSH y MTG no infectados con el VIH en este
estudio. Se solicitará a cada sede que trabaje con su Junta de Asesoría Comunitaria y equipos de
alcance, educación y reclutamiento para elaborar un plan apropiado para su población local. Se
seleccionará a los participantes para el estudio de acuerdo con los criterios señalados en las
Secciones 3.1 y 3.2. Los participantes del estudio serán reclutados según se describe en la Sección
3.3. Los requisitos relacionados con la conservación de participantes en el estudio y su retiro del
mismo se describen en las Secciones 3.5 y 3.6, respectivamente. A cada sede individual se le
asignarán objetivos de enrolamiento de tal manera que el enrolamiento en todas las sedes cumpla
con los objetivos del protocolo en general.
3.1 Criterios de inclusión
Los participantes que cumplan con todos los criterios que se indican a continuación serán elegibles
para su inclusión en el estudio:
• HSH y MTG de 18 años de edad o más al momento de la selección (varones de nacimiento)

• Disposición para otorgar el consentimiento informado para el estudio
• Encontrarse en alto riesgo de contraer la infección por VIH por vía sexual basándose en
la comunicación por los propios participantes de por lo menos uno de los siguientes
casos:
o Cualquier coito anal receptivo sin condón en los 6 meses previos al enrolamiento
(el coito anal sin condón dentro de una relación monógama y seronegativa
concordante para VIH no cumple este criterio)
o Más de 5 parejas en los 6 meses previos al enrolamiento (sin que interese el uso del
condón y el estado serológico respecto del VIH, según haya informado la persona que
se enrola)
o Uso de cualquier droga estimulante en los 6 meses previos al enrolamiento
o Gonorrea o clamidia rectal o sífilis incidental en los 6 meses previos al enrolamiento
o Puntuación de SexPro ≤ 16 (solo para las sedes de los Estados Unidos)
• Buena salud general, como se evidencia con los siguientes valores de laboratorio, que
deben corresponder a muestras obtenidas dentro de los 45 días previos al enrolamiento
en el estudio:
o Resultados de prueba de VIH no reactivos / negativos*
o Hemoglobina > 11 g/dL,
o Recuento absoluto de neutrófilos > 750 células/mm3
o Recuento de plaquetas ≥ 100,000/mm3
o Depuración calculada de creatinina ≥ 60 mL/min usando la ecuación de Cockcroft-
Gault (usar el sexo de nacimiento para el cálculo)
o Aunque no es una exclusión del protocolo, las sedes deben considerar
cuidadosamente la conveniencia de enrolar a participantes con una depuración
calculada de creatinina entre 60-70 mL/min, ya que la ocurrencia de cambios
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limitados en la depuración de creatinina durante la realización del estudio dará
lugar a la suspensión del producto por mandato del protocolo y puede alterar las
consideraciones en torno al riesgo-beneficio de la participación en el estudio
o Alanina aminotransferasa (ALT) < 2 veces el límite superior del rango normal (ULN)
o Bilirrubina total < 2.5 veces el ULN
o Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB) (HBsAg) negativo
o Negativo para anticuerpos del VHC
o Ausencia de anormalidades de laboratorio de Grado 3 o mayor en cualquier prueba
de laboratorio obtenida en la selección, incluidas las pruebas obtenidas como parte
de un grupo de pruebas solicitadas para obtener los resultados de las pruebas de
laboratorio requeridas por el protocolo.
* Se deben obtener todos los resultados de las pruebas de VIH realizadas en la visita de
selección y todos deben ser negativos/no reactivos. Esto incluye una prueba de infección
aguda por VIH, que se debe realizar dentro de los 14 días posteriores al enrolamiento.
Asimismo, al menos un resultado de las pruebas de VIH realizadas en la visita de
enrolamiento se debe obtener antes del suministro del producto del estudio y debe ser
negativo/no reactivo. Los individuos que tienen uno o más resultados reactivos o positivos
en la prueba del VIH no se enrolarán, incluso si pruebas confirmatorias posteriores indican
que no están infectados con el VIH (véase el Manual de SSP).
• Ausencia de cualquier condición médica que, en opinión del investigador del estudio,
interferiría con la realización del estudio (por ejemplo, las informadas por los propios
participantes o las que se detecten durante la anamnesis y el examen médico o las
indicadas en la historia clínica disponible)
• Disposición para someterse a todos los procedimientos del estudio requeridos
3.2 Criterios de exclusión
Los participantes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de este estudio:
• Uno o más resultados reactivos o positivos en la prueba de VIH en la selección o el

enrolamiento, incluso si la infección por VIH no está confirmada
• Uso activo o reciente de cualquier droga intravenosa ilícita (“reciente” se define como el
período de 90 días previos al enrolamiento)
• El enrolamiento conjunto en cualquier otro estudio de investigación de intervención u otros
estudios concurrentes que puedan interferir con este estudio (según lo informado por los
propios participantes o cualquier otra documentación disponible. De ser apropiado, se
pueden hacer excepciones previa consulta con el CMC.)
• La participación pasada o actual en un ensayo de vacuna contra el VIH. Se hará una
excepción en el caso de aquellos participantes que puedan proporcionar documentación
que indique que recibieron placebo (brazo no activo). Nota: La participación pasada en
un estudio de anticuerpos monoclonales no constituye un criterio de exclusión, a
partir de la Versión 1.0 de HPTN 083.
• Enfermedad cardiovascular significativa desde el punto de vista clínico, según lo definido
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por los antecedentes/evidencia de arritmia sintomática, angina/isquemia, cirugía de
injerto de derivación de la arteria coronaria (IDAC) o angioplastia coronaria transluminal
percutánea (ACTP) o cualquier enfermedad cardiaca significativa desde el punto de vista
clínico
• Condiciones cutáneas inflamatorias que, según el criterio del Investigador de Registro,
comprometen la seguridad de las inyecciones intramusculares (IM). Las condiciones
cutáneas leves podrían no ser excluyentes a criterio del Investigador de Registro (IoR) o
la persona designada consultando con el CMC
• Tener un tatuaje u otra condición dermatológica sobre la región de los glúteos que, en
opinión del IoR o la persona designada y tras consultar con el CMC, pueda interferir con
la interpretación de las reacciones en el lugar de la inyección
• Historia actual o crónica de enfermedad hepática (por ejemplo, esteatopatitis alcohólica o
no alcohólica) o anormalidades hepáticas o biliares conocidas (con excepción del síndrome
de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos o colecistectomía)
• Coagulopatía (primaria o iatrogénica) que contraindique la inyección IM (el uso
concomitante de terapia anticoagulante o antiplaquetaria se debe consultar con el CMC)
• Uso activo o planificado de medicamentos prohibidos, como se describe en el Folleto del
Investigador o se señala en el Manual de SSP (según lo informado por los propios
participantes o según se identifique durante la anamnesis o en la historia clínica). En
particular, el uso futuro de TDF/FTC en cualquier momento durante el estudio.
• Alergia conocida o sospecha de alergia a los componentes del producto en estudio (activo o
placebo), incluidos los huevos o los productos de soya (Intralipid contiene huevos y
productos de soya)
• Implantes o rellenos de glúteos colocados por cirugía o inyectados, según información de
los propios participantes. Póngase en contacto con el CMC para orientación con respecto
a preguntas sobre casos individuales.
• Uso de alcohol o sustancias que, en opinión del investigador del estudio, pondrían en
peligro la seguridad del participante en el estudio (por ejemplo, los informados por los
propios participantes o los detectados durante la anamnesis y examen médico o los
señalados en la historia clínica).
• Antecedentes de trastorno convulsivo, según información de los propios participantes
• Intervalo QTc (B o F) > 500 mseg
3.3 Proceso de reclutamiento
Las sedes serán responsables de desarrollar procesos de reclutamiento apropiados orientados a sus
respectivas comunidades locales. Véase también la Sección 1.9. Todo el material publicitario debe
someterse a la aprobación del Comité de Ética Institucional (CEI)/Comité de Ética (CE) de cada
sede participante.
3.4 Guías para el enrolamiento conjunto
En general, no se permitirá que los participantes de este estudio tomen parte en estudios de
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investigación concurrentes durante su participación en el estudio. Esto se debe en parte a
inquietudes sobre la carga de estudio del participante, las limitaciones señaladas por la Cruz Roja
Estadounidense en cuanto a los volúmenes de sangre flebotomizada por unidad de tiempo, evitar
el posible desenmascaramiento de este u otros estudios y evitar confusiones en la interpretación
de los datos del estudio. Se debe consultar al Comité de Manejo Clínico (CMC) sobre cualquier
posible excepción.
3.5 Conservación de los participantes
Una vez que un participante se enrola en este estudio, la sede del estudio hará todo lo posible
para retenerlo durante el período de seguimiento completo. Lo óptimo es que se establezcan
procedimientos de conservación de participantes que eviten que los índices de pérdida superen
el rango que permitiría estimar de manera confiable la tasa de incidencia del resultado primario
del estudio (es decir, 7.5 % al año como máximo, como se ha asumido en los cálculos del tamaño
de la muestra). El personal de la sede del estudio es responsable de desarrollar e implementar
procedimientos operativos estándar locales para lograr este objetivo. Los componentes de dichos
procedimientos pueden incluir:
• Explicación minuciosa del cronograma de visitas del estudio y requisitos de

procedimientos durante el proceso de consentimiento informado y nuevo énfasis en cada
visita del estudio.
• Explicación minuciosa de la importancia de ambos brazos para el éxito general del estudio.
• Recopilación de información de contacto detallada del participante en la Visita de
Selección así como revisión y actualización activas de dicha información en cada visita
posterior, incluyendo dónde vive el participante y otros lugares donde puede ser
contactado.
• Uso de mecanismos apropiados y oportunos para recordar visitas.
• Seguimiento inmediato y de múltiples aspectos de las visitas perdidas.
• Movilización de personal capacitado para reunirse personalmente con los participantes en
sus domicilios y/u otros lugares de la comunidad.
• Comunicación regular con la comunidad del estudio en general para aumentar la toma de
conciencia acerca del VIH/SIDA y explicar el propósito de la investigación para la
prevención del VIH y la importancia de realizar las visitas del estudio de investigación.
• Incentivos o reembolsos, según lo permitido por los CEI/CE locales
3.6 Retiro de los participantes
A pesar de los métodos de conservación de participantes que se describen en la Sección 3.5, los
participantes pueden retirarse del estudio de manera voluntaria por cualquier razón en cualquier
momento. En general, los participantes no deben ser retirados del estudio durante la parte
enmascarada y aleatorizada del estudio, excepto en caso de a) retiro de consentimiento; b) muerte;
c) circunstancias extremas/inusuales para proteger la seguridad del participante; o d) si no desean
o no pueden cumplir con los procedimientos del estudio requeridos. Cualquiera de estos retiros de
participantes relacionados con la seguridad solo deben implementarse después de consultar con el
Jefe del Protocolo, Funcionario Médico de la División de SIDA (DAIDS), Estadístico de Protocolo
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del Centro de Gestión Estadística y de Datos (SDMC), representantes del Centro de Laboratorios
(LC) y Gerente de Investigación Clínica (CRM) del Centro de Liderazgo y Operaciones (LOC) y
otros.
Asimismo, se puede retirar a los participantes si el patrocinador del estudio, las autoridades
gubernamentales o reguladoras (incluida la Oficina para Protección de Seres Humanos en Estudios
de Investigación [OHRP] y la FDA) o los CEI de la sede terminan el estudio antes de la fecha de
término planificada.
Se desplegarán esfuerzos razonables para realizar una evaluación final a los participantes que sean
retirados del estudio antes de la semana final del estudio señalada en el protocolo y el personal del
estudio registrará la o las razones de todos los retiros del estudio en los registros de estudio de los
participantes.
3.6.1 Visitas de retiro prematuro
En general, en el caso de los participantes que retiran su consentimiento al estudio de manera

prematura durante una visita de estudio, se deberá cumplir con los requisitos para esa visita en la
medida de lo posible, excepto en lo concerniente al suministro de producto del estudio, y se
considerará dicha visita como su visita final. Cuando sea posible, se deberá hacer un plan para darle
los resultados finales de laboratorio al participante. Para el caso de los participantes que informen a
la sede, entre visitas, que desean retirar su consentimiento al estudio, las sedes deberán hacer el
máximo esfuerzo para que el participante devuelva cualquier producto del estudio que no haya
utilizado.
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4.0 CONSIDERACIONES SOBRE EL PRODUCTO DEL ESTUDIO
4.1 Esquema del producto del estudio/administración/contenido de la formulación
Esquema del producto del estudio
Paso 1 – Los participantes se aleatorizarán 1:1 a uno de los dos brazos de estudio:
• Brazo A: CAB oral tabletas 30 mg, una tableta oral diaria durante 5 semanas, con comida
o sin ella Y placebo de TDF/FTC tabletas, una tableta oral diaria durante 5 semanas, con
comida o sin ella
• Brazo B: TDF/FTC 300 mg/200 mg tabletas combinadas de dosis fija, una tableta oral
diaria durante 5 semanas, con comida o sin ella, Y placebo de CAB oral tableta por vía
oral durante 5 semanas, con comida o sin ella
Paso 2 – Inyecciones enmascaradas y pastillas orales diarias enmascaradas:
• Brazo A: CAB AP 600 mg administrados en forma de una inyección intramuscular (IM)

de 3 mL (600 mg) en el glúteo en dos puntos de tiempo con 4 semanas de separación y
luego cada 8 semanas, Y placebo de TDF/FTC tableta, una tableta oral diaria, con comida
o sin ella
• Brazo B: TDF/FTC 300 mg/200 mg tableta combinada de dosis fijas, una tableta oral
diaria, con comida o sin ella, Y placebo de CAB AP (infusión de emulsión lipídica al 20%
Intralipid) administrado en forma de una inyección intramuscular (IM) de 3 ml en el glúteo
en dos puntos de tiempo con 4 semanas de separación y luego cada 8 semanas
Paso 3: Todos los participantes que realicen la transición a este paso, incluidos aquellos que
descontinúen de manera permanente las inyecciones antes de que termine su participación en el Paso
2 del estudio, recibirán TDF/FTC de etiqueta abierta, 300 mg/200 mg, tabletas combinadas de dosis
fijas, una tableta oral diaria hasta por 48 semanas.
4.2 Formulaciones del producto del estudio
4.2.1 Productos orales
Las tabletas de CAB 30 mg (enmascaradas) están formuladas como tabletas recubiertas ovaladas
blancas a casi blancas para administración oral. Las tabletas vienen envasadas en frascos de
polietileno de alta densidad (HDPE) con tapa a prueba de niños, que incluyen un sello de
inducción. Los frascos contienen 30 tabletas y un desecante. Las tabletas deben almacenarse en el
frasco original. Los frascos deben almacenarse a una temperatura de hasta 30 °C (86 o F) y estar
protegidos de la humedad.
Las tabletas de placebo de CAB 30 mg (enmascarado) están formuladas como tabletas recubiertas
ovaladas blancas a casi blancas para que se asemejen visualmente a las tabletas de CAB. Las
tabletas vienen envasadas en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapa a prueba de
niños, que incluyen un sello de inducción. Los frascos contienen 30 tabletas y un desecante. Las
tabletas deben almacenarse en el frasco original. Los frascos deben almacenarse a una temperatura
de hasta 30 °C (86 °F) y estar protegidos de la humedad.
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Las tabletas de TDF 300 mg/FTC 200 mg (enmascaradas) son cápsulas recubiertas de color azul
que deben almacenarse en su frasco original. Cada frasco contiene un sobre de desecante de gel
de sílice para proteger el producto de la humedad. Los frascos deben almacenarse a una
temperatura de hasta 25 °C (77 °F). Se permiten oscilaciones de entre 15 y 30 °C (entre 59 y 86 °F).
Las tabletas de placebo de TDF 300 mg/FTC 200 mg (enmascaradas) son cápsulas recubiertas de
color azul que se asemejan visualmente a las tabletas de TDF/FTC. Las tabletas deben almacenarse
en su frasco original. Cada frasco contiene un desecante en gel de sílice para proteger el producto
de la humedad. Los frascos deben almacenarse a una temperatura de hasta 25 ºC (77 °F). Se
permiten oscilaciones entre 15 y 30 °C (entre 59 y 86 °F).
Las tabletas de TDF 300 mg/FTC 200 mg (de etiqueta abierta) son cápsulas recubiertas de color
azul que deben almacenarse en su frasco original. Cada frasco contiene un sobre de desecante de
gel de sílice para proteger el producto de la humedad. Los frascos deben almacenarse a una
temperatura de 25 °C (77 °F). Se permiten oscilaciones entre 15 y 30 °C (entre 59 y 86 °F). Las
tabletas combinadas de dosis fijas de TDF/FTC, con un contenido de 300 mg de TDF y 200 mg
de FTC, están disponibles como Truvada® y han sido aprobadas por la FDA de los Estados Unidos
para el tratamiento y la prevención de la infección por VIH-1. Se puede encontrar mayor
información sobre Truvada® en el inserto de empaque actual.91
4.2.2 Suspensión inyectable
El producto CAB (oral e inyectable AP) que se está evaluando en este estudio se encuentra en fase
de investigación y aún no ha sido aprobado por la FDA de los Estados Unidos para el tratamiento
y la prevención de la infección por VIH-1. Se puede encontrar mayor información sobre el
producto del estudio en el Folleto del Investigador (FI) que será proporcionado por el Centro de
Apoyo Regulatorio (RSC) de DAIDS.
CAB AP está formulado como una suspensión estéril blanca a ligeramente rosada que contiene
200 mg/mL de CAB AP para administración por vía intramuscular (IM). El producto viene
envasado en viales de vidrio de 2 mL o 3 mL. Cada vial es para un solo uso, contiene 2 mL (400
mg) o 3 mL (600 mg) y no requiere dilución antes de su administración. CAB AP inyectable debe
almacenarse a una temperatura máxima de hasta 30 °C (86 °F) y no debe congelarse.
El placebo para CAP AP suspensión inyectable será la infusión de emulsión lipídica Intralipid
20 % envasada en bolsas IV de 100 mL. Las bolsas IV de infusión de emulsión lipídica 20 % deben
almacenarse a una temperatura menor a 25 °C (77 °F) y no deben congelarse.
4.3 Preparación del producto del estudio
4.3.1 Preparación del producto oral del estudio
Los productos de administración oral para este estudio serán suministrados con la habitual
estructura de dos partes, que incluye una porción despegable que contiene la identificación del
producto sin enmascaramiento (es decir, activo o placebo).
Antes de dispensar el producto, la parte sin enmascaramiento de la etiqueta desplegable deberá

retirarse y adjuntarse al registro de farmacia específico del participante, tal como la receta del
participante o el registro de rendición de cuentas específico del participante. La sección fija de la
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etiqueta permanecerá en el envase original.
El farmacéutico de la sede colocará una etiqueta específica del participante en el frasco antes de
dispensar el producto. La etiqueta específica del participante deberá cumplir con los reglamentos
locales y el manual de Guías e Instrucciones de Farmacia de DAIDS.
El farmacéutico preparará el producto del estudio específico del participante y dispensará una
cantidad suficiente para que dure hasta la siguiente visita de seguimiento, más aproximadamente
un mes de suministro de reserva. Los farmacéuticos registrarán las dispensaciones en los
Registros de Rendición de Cuentas de Farmacia.
4.3.2 Preparación del producto inyectable del estudio
El/los farmacéutico(s) deberán preparar los productos inyectables del estudio de forma
competente usando una técnica aséptica bajo una cámara de seguridad biológica (BSC, por sus
siglas en inglés) de farmacia de clase II o mayor. Deben respetarse los reglamentos locales, así
como las políticas y los procedimientos institucionales de la sede relacionados con el uso de
equipo de protección personal, tal como guantes, batas, máscaras y lentes de seguridad.
Preparación del producto inyectable activo del estudio (CAB AP 600 mg/3 mL)
El personal de farmacia designado seguirá los pasos detallados a continuación para la preparación
del producto inyectable activo del estudio, CAB AP suspensión inyectable. En el Paso 2 del
estudio, para los participantes del Brazo A, se preparará una jeringa con 3 ml (600 mg) de CAB
AP usando una técnica aséptica bajo una BSC/aislador de farmacia.
Materiales requeridos para la preparación y administración de una dosis de 3 mL de CAP AP 600

mg:
1. Un vial de 3 ml de CAB AP 600 mg o dos viales de 2 ml de CAB AP 400 mg
2. Jeringa Becton Dickenson (BD) de 3 ml, pivote Luer-Lock, Producto No.: 309657 o
equivalente
3. Jeringa Becton Dickinson (BD) de 5 ml, pivote Luer-Lock, Producto No.: 309646 o
equivalente
4. Aguja para aspiración: aguja hipodérmica estéril BD de uso general, 21G x 1½ pulgadas (por
ejemplo, aguja PrecisionGlide, Producto No.: 305165 o equivalente)
5. Aguja para inyecciones intramusculares: aguja hipodérmica estéril BD de uso IM, 23G x 1½
pulgadas (por ejemplo, aguja PrecisionGlide, Producto No.: 305194 o equivalente). Véase el
manual de SSP de HPTN 083 SSP para mayores detalles sobre el calibre y la longitud de la
aguja para administración IM.
Pasos para la preparación:
1. Tome dos viales de CAB AP (400 mg/2 ml por vial) o un vial de CAB AP (600 mg/3 ml por
vial) del lugar de almacenamiento. Si los viales están almacenados en el refrigerador (2 °C a
8 °C), saque el/los vial(es) del refrigerador y espere al menos 15 minutos para ponerlo(s) a
temperatura ambiente.
2. Agite vigorosamente el/los vial(es) por 10 segundos completos, agitando el/los vial(es) con
movimientos largos del brazo.
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3. Invierta el/los vial(es) y asegúrese de que la suspensión esté uniforme. Si el sólido aún no se ha
dispersado, repita los Pasos 2-3 hasta que toda la suspensión esté uniforme.
NOTA: Es normal observar pequeñas burbujas de aire luego de agitar el vial para una
resuspensión.
4. Usando una técnica aséptica bajo una BSC/aislador de farmacia, retire el protector de plástico
del vial. Limpie la parte superior del vial con un algodón con alcohol (alcohol isopropílico al
70 % o similar) y deje secar. No toque el tapón de goma en ningún momento.
5. Tome una jeringa de 3 ml o 5 ml y una aguja de 21G x 1½ pulgadas (o equivalente) para la

aspiración. Fije la aguja en el pivote Luer de la jeringa.
6. Con la aguja aún con el capuchón puesto, jale el émbolo de la jeringa para permitir que ingrese
aproximadamente 1 ml de aire a la jeringa. Retire el capuchón de la aguja.
7. Con el vial en posición invertida y la jeringa con la aguja en posición vertical, empuje la aguja
a través del tapón del vial e inyecte aproximadamente 1 ml de aire en el vial.
8. Manteniendo la jeringa con la aguja en posición vertical, extraiga el volumen necesario de

suspensión de CAB AP del vial(es) con la jeringa
• Transfiera un total de 3 ml (600 mg) de suspensión de CAB AP del vial(es) a la jeringa.
o Si utiliza dos viales de 2 ml de CAB AP 400 mg para preparar la dosis, deberá usar
una segunda aguja de aspiración nueva a fin de extraer la suspensión del segundo
vial. Retire la primera aguja utilizada para extraer la suspensión del primer vial y
descártela adecuadamente. Coloque una aguja nueva de 21G x 1½ pulgadas (o
equivalente) en la jeringa que ya contiene suspensión siguiendo las instrucciones
en el Paso 5 y repita los Pasos 6 y 7 para extraer el volumen que aún falta del
segundo vial.
Puesto que la suspensión puede contener algo de aire luego de haber agitado el vial, extraiga
suficiente suspensión del vial a fin de poder expulsar el aire de la jeringa adecuadamente.
9. Retire la aguja empleada para extraer la suspensión del vial y descártela adecuadamente.
10. Coloque un revestimiento alrededor de la jeringa preparada para mantener el enmascaramiento.
11. Coloque una aguja de 23G x 1½ pulgadas (o equivalente) en el pivote Luer de la jeringa con
CAB AP preparada para administrar la inyección IM al participante. Alternativamente, el
farmacéutico de la sede puede colocarle un protector a la jeringa preparada. Luego, ya en la
clínica, el personal del estudio puede colocarle a la jeringa preparada la aguja adecuada antes
de administrar la inyección.
NOTA: La persona que administre la inyección deberá retirar el aire de la jeringa con CAB
AP preparada para un participante específico antes de poner la inyección a fin de poder
administrar el volumen correcto.
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Para retirar el aire de la jeringa, primero golpéela con un dedo y luego empuje el émbolo
hacia adelante con cuidado, manteniendo la aguja en posición vertical, hasta que aparezca
la primera gota de suspensión. Retire el exceso de suspensión a fin de administrar el
volumen correcto (3 ml). De ser necesario, recoja el exceso de suspensión en un vaso de
precipitados para evitar derramar.
12. Registre el tiempo de extracción de la suspensión del vial a la jeringa en el registro de farmacia
del participante. Este es el tiempo de preparación.
13. Etiquete la jeringa preparada con 3 ml (600 mg) de CAB AP, manteniendo el
enmascaramiento, como “CAB AP 600 mg o Placebo para CAB AP”. Incluya el volumen (3
ml), la vía (IM), la PTID del participante, la fecha y la hora de preparación, y la fecha y la hora
expiración. Siga las Guías e Instrucciones de Farmacia de DAIDS, y los reglamentos locales
para la preparación de la etiqueta específica para el participante.
Después de extraer la suspensión de CAB AP del vial a la jeringa, se recomienda inyectarla

inmediatamente. El tiempo entre la extracción del contenido del vial(es) a la jeringa (Paso 8) y la
administración de la inyección al participante del estudio no deberá exceder las 2 horas.
El producto CAB AP del estudio preparado en una jeringa debe almacenarse a una temperatura
ambiente controlada de entre 20 °C y 25 °C (68 °F-77 °F) desde el momento en el que ingresa a la
jeringa hasta el momento en el que se administra.
Cualquier vial donde se haya introducido una aguja o cualquier jeringa llena que haya expirado
deberá descartarse siguiendo la política institucional o de farmacia.
Preparación del producto de placebo inyectable del estudio (jeringa de 3 ml de Intralipid

20 %)
El personal de farmacia designado seguirá los pasos a continuación para la preparación del
producto de placebo inyectable del estudio. El placebo para la suspensión inyectable CAB AP
es la infusión de emulsión lipídica Intralipid 20 %. En el Paso 2 del estudio, para los participantes
en el Brazo B, se preparará una jeringa con 3ml de infusión de emulsión lipídica Intralipid 20%
usando una técnica aséptica bajo una BSC/aislador de farmacia.
Materiales requeridos para la preparación y la administración de una dosis de 3 ml de placebo

para CAB AP (Intralipid 20 %):
1. Una bolsa IV de 100 ml de emulsión lipídica Intralipid 20%
2. Jeringa Becton Dickenson (BD) de 3 ml, pivote Luer-Lock, Producto No.: 309657 o
equivalente
3. Jeringa Becton Dickinson (BD) de 5 ml, pivote Luer-Lock, Producto No.: 309646 o
equivalente
4. Aguja para aspiración: aguja hipodérmica estéril BD de uso general, 21G x 1½
pulgadas (por ejemplo, aguja PrecisionGlide, Producto No.: 305165 o equivalente)
5. Aguja para inyección intramuscular: aguja hipodérmica estéril BD de uso IM, 23G x 1½
pulgadas (por ejemplo, aguja PrecisionGlide, Producto No.: 305194 o equivalente)
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Pasos para la preparación:
1. Tome una bolsa IV de 100 ml de Intralipid 20 % del lugar de almacenamiento. Si las bolsas se
almacenan en el refrigerador (2 °C a 8 °C), saque la bolsa del refrigerador y espere al menos
15 minutos para ponerla a temperatura ambiente.
2. Usando una técnica aséptica bajo una BSC/aislador de farmacia, limpie el puerto de adición
de la bolsa de infusión con un algodón con alcohol (alcohol isopropílico al 70 % o similar) y
deje secar.
3. Tome una jeringa de 3 ml o 5 ml y una aguja de 21G x 1½ pulgadas (o equivalente) para la

aspiración. Fije la aguja en el pivote de la jeringa.
4. Retire el capuchón de la aguja.
5. Empuje la aguja a través del puerto de adición de la bolsa de infusión y extraiga 3 ml de

Intralipid 20 % con la jeringa.
6. Puesto que la suspensión puede aún contener algo de aire, aspire suficiente suspensión de la
bolsa IV de Intralipid 20 % a fin de poder expulsar el aire de la jeringa adecuadamente.
7. Retire la aguja empleada para extraer la suspensión de la bolsa IV de Intralipid y descártela

adecuadamente.
8. Coloque un revestimiento alrededor de la jeringa preparada para mantener el enmascaramiento.
9. Fije una aguja de 23G x 1½ pulgadas (o equivalente) al pivote Luer de la jeringa preparada
con Intralipid 20% (placebo) para administrarle la inyección IM al participante.
Alternativamente, el farmacéutico de la sede puede colocarle un protector a la jeringa
preparada. Luego, ya en la clínica, el personal del estudio puede colocarle la aguja adecuada a
la jeringa preparada antes de administrar la inyección.
NOTA: La persona encargada de administrar la inyección deberá retirar el aire de la jeringa

con Intralipid 20 % preparada para un participante específico antes de poner la inyección a fin
de poder administrar el volumen correcto.
Para retirar el aire de la jeringa, primero golpéela con un dedo y luego empuje el émbolo
hacia adelante con cuidado, manteniendo la aguja en posición vertical, hasta que aparezca
la primera gota de suspensión. Retire el exceso de suspensión a fin de administrar el
volumen correcto (3 ml). De ser necesario, recoja el exceso en un vaso de precipitados
para evitar derramar.
10. Registre el tiempo de extracción de la bolsa IV de Intralipid 20 % a la jeringa en el registro de

farmacia del participante. Este es el tiempo de preparación.
11. Etiquete la jeringa preparada con 3 ml de suspensión de Intralipid 20 %, manteniendo el

enmascaramiento, como “CAB AP 600 mg o Placebo para CAB AP”. Incluya el volumen (3
ml), la vía (IM), la PTID del participante, la fecha y la hora de preparación, y la fecha y la hora
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de expiración. Siga las Guías e Instrucciones de Farmacia de DAIDS, así como los reglamentos
locales para la preparación de la etiqueta específica para el participante.
12. Cualquier bolsa IV en la que se haya introducido una aguja, o cualquier jeringa llena que haya
expirado, deberá descartarse siguiendo la política institucional o de farmacia.
Después de extraer la suspensión de Intralipid 20 % de la bolsa IV a la jeringa, se recomienda

inyectarla inmediatamente. El tiempo entre la extracción de la suspensión de la bolsa IV a la
jeringa (Paso 5) y la administración de la inyección al participante del estudio no deberá exceder
las 2 horas. El producto placebo para CAB AP del estudio preparado en una jeringa debe
almacenarse a una temperatura ambiente controlada de entre 20 °C y 25 °C (68 °F-77 °F) desde el
momento en que ingresa a la jeringa hasta el momento en que se administra.
4.4 Adquisición y rendición de cuentas del producto del estudio
ViiV Healthcare fabrica y suministra las tabletas de cabotegravir (CAB) 30 mg, las tabletas de
placebo para CAB y las inyectables de cabotegravir de acción prolongada (CAB AP). Las bolsas
IV de Intralipid 20 % son fabricadas por Fresenius Kabi y suministradas por ViiV Healthcare.
Gilead Sciences, Inc. fabrica y suministra las tabletas de TDF 300 mg/FTC 200 mg y las tabletas
de placebo para TDF/FTC.
4.4.1 Adquisición del producto del estudio
Todos los productos del estudio (principio activo y placebo) serán proporcionados por el Centro
de Gestión de Productos en Investigación Clínica (CRPMC) del Instituto Nacional de Alergias y
Enfermedades Infecciosas (NIAID). El farmacéutico de la sede del estudio puede obtener todos
los productos del estudio a través del CRPMC siguiendo las indicaciones contenidas en las Guías
e Instrucciones de Farmacia para las Redes de Ensayos Clínicos de DAIDS y las instrucciones
contenidas en el Manual de SSP.
4.4.2 Rendición de cuentas del producto del estudio
El farmacéutico de la sede debe mantener registros completos de todos los productos del estudio
recibidos del CRPMC y posteriormente entregados a los participantes del estudio. Todos los
productos del estudio se deben almacenar en la farmacia. Todos En las sedes de investigación clínica
en los Estados Unidos, todos los productos no utilizados del estudio deben devolverse al CRPMC
luego de culminado o cancelado el estudio, o según lo que indique el patrocinador del mismo.
Los procedimientos que se deben seguir se describen en las Guías e Instrucciones de Farmacia
para las Redes de Ensayos Clínicos de DAIDS. El farmacéutico de la sede en las sedes de
investigación clínica fuera de los Estados Unidos deberá seguir las instrucciones en las Guías e
Instrucciones de Farmacia para las Redes de Ensayos Clínicos de DAIDS del área de Asuntos
Farmacéuticos para la destrucción de los productos no utilizados del estudio.
4.5 Manejo de toxicidades
Las guías para el manejo de toxicidades se pueden encontrar en el Apéndice III.
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4.6 Medicamentos concomitantes, prohibidos y con los que se debe tener precaución
Tal como se señala en la Sección 9 del Manual de SSP, existe una variedad de medicamentos,
incluidas la rifampicina, la rifapentina y la rifabutina, que están contraindicados para uso
concurrente con cabotegravir. Si se planea un tratamiento para cualquier condición que requiera
el uso de un medicamento prohibido [incluidas la TBC o la infección latente de tuberculosis
(LTBI, por sus siglas en inglés), entre otras], el producto del estudio enmascarado deberá
suspenderse. Dependiendo del paso en el que se encuentre el participante, se le ofrecerá TDF/FTC
de etiqueta abierta provisto por el estudio durante el uso del medicamento prohibido. El
participante podrá volver a tomar el producto del estudio enmascarado una vez finalizado el uso
del medicamento prohibido. Esto también se aplica a cualquier participante que dejó de tomar el
producto del estudio enmascarado antes de que la Versión 3.0 del protocolo reciba todas las
aprobaciones nacionales y locales relevantes. Las sedes deberán contactar al CMC para recibir
orientación clínica sobre la implementación de esta suspensión del producto del estudio
enmascarado, para ponerse de acuerdo sobre la conveniencia de la reanudación planificada de los
productos del estudio enmascarado una vez finalizado el uso del medicamento prohibido, y para
la continuación de los productos del estudio en ciego cuando/si es apropiado. La Sección 9 del
Manual de SSP brinda orientación sobre el programa de visitas durante el uso de TDF/FTC de
etiqueta abierta provisto por el estudio mientras se usa un medicamento prohibido.
Tal como también se explica en la Sección 9 del Manual de SSP, no se permite TDF/FTC no
provisto por el estudio o TAF/FTC para PrEP durante ninguna parte del estudio HPTN 083.
Excepciones a esto incluyen que PrEP no provista por el estudio puede ser usada a discreción del
médico de atención de salud primaria durante el seguimiento anual (cuando los participantes no
estén recibiendo producto provisto por el estudio por indicación del protocolo) y durante el Paso
3 en circunstancias en las que un participante no esté recibiendo TDF/FTC de etiqueta abierta
provisto por el estudio por indicación del protocolo (por ejemplo, en el caso de un EA).
Los medicamentos prohibidos y con los que debe tenerse precaución son:
Cabotegravir:
• No administrarse de manera concomitante con:
o Quimioterapia citotóxica o terapia de radiación
o Inmunomoduladores administrados sistemáticamente
▪ NOTA: No se prohíben dosis fisiológicas estables de glucocorticoide (definidas
como prednisona ≤15 mg/día o equivalente como dosis estable o disminuida).
Tampoco se prohíbe el uso de corticosteroides para tratar una condición aguda, tal
como la exacerbación de un asma, ni si se recibe un ciclo corto (definido como ≤2
semanas de terapia farmacológica de glucocorticoides
o barbitúricos
o carbamazepina
o oxcarbazepina
o fenitoína
o fenobarbital
o rifabutina
o rifampicina
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o rifapentina
o Hierba de San Juan
• Prohibidos dentro de los 7 días previos y 7 días posteriores a una inyección
o alta dosis de aspirina (>325 mg al día)
o anagrelida
o apixaban
o argatroban
o bivalirudina
o clopidogrel
o dabigatrán
o dalteparina
o enoxaparina
o fondaparinux
o heparina
o lepirudina
o prasugrel
o rivaroxaban
o ticagrelor
o ticlopidina
o warfarina
• Precauciones con las fórmulas orales
o Productos antiácidos que contienen cationes divalentes (por ejemplo, el aluminio, el
calcio y el magnesio) deben tomarse como mínimo 2 horas antes o 4-6 horas después de
la administración de CAB oral
Truvada:
• No debe administrarse medicamentos que contengan los siguientes ingredientes de manera
concomitante con Truvada:
o emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato (por ejemplo, ATRIPLA®, COMPLERA®,
EMTRIVA, GENVOYA®, ODEFSEY®, STRIBILD® o VIREAD, Descovy).
o lamivudina (por ejemplo, Combivir, Dutrebis, Epivir, Epivir-HBV, Epivir A/F,
Epzicom, Triumeq o Trizivir)
o adefovir (por ejemplo, HEPSERA®)
o tenofovir alafenamida (por ejemplo, Vemlidy)
o didanosina (por ejemplo, Videx EC)
o atazanavir (por ejemplo, Reyataz, Evotaz (atazanavir/cobicistat))
o ledipasvir/sofosbuvir (por ejemplo, HARVONI®)
o darunavir (por ejemplo, Prezista)
o lopinavir/ritonavir (por ejemplo, Kaletra)
o orlistat (por ejemplo, Alli, Xenical)
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Emulsión lipídica Intralipid 20%: El inserto de empaque actual no registra medicamentos
prohibidos ni con los que deba tenerse precaución en el caso de la emulsión lipídica Intralipid
20 %.
Para mayor información sobre medicamentos concomitantes recomendados, prohibidos, o con los
que deba tenerse precaución, consulte el Folleto del Investigador de cabotegravir y el inserto de
empaque de Truvada®.
Los medicamentos prohibidos y con los que debe tenerse precaución antes mencionados también
se incluyen en la Sección 9 del Manual de SSP. Para mayor información, véase dicha sección.
Todos los medicamentos/preparaciones concomitantes (de venta con y sin receta), incluidos los
medicamentos/preparaciones alternativos/complementarios (por ejemplo, hierbas, vitaminas,
etc.), que se hayan tomado en los 30 días previos al enrolamiento y en cualquier momento posterior
durante la participación en el estudio se anotarán en la historia clínica del participante del estudio
y en los formularios de reporte de caso (CRF). El uso de alcohol y drogas recreativas o ilícitas que
informe un participante durante el estudio se registrará solamente en la historia clínica de dicho
participante (pero no figurará en el registro de medicamentos concomitantes que se incluirá en la
base de datos del estudio).
4.7 Otras consideraciones sobre la dispensación del producto del estudio
Aunque no es obligatorio, se recomienda que las sedes dispensen dos frascos de cada producto del
estudio (TDF/FTC o placebo y CAB o placebo) en la Semana 0, dos frascos de TDF/FTC oral o placebo
en la Semana 5 y tres frascos en cada visita de dispensación a lo largo del Paso 2 para garantizar un
suministro para un mes adicional entre visitas. Se debe aconsejar a los participantes que lleven sus
frascos abiertos a las citas, que terminen un frasco abierto antes de abrir uno nuevo y que no combinen
o transfieran pastillas entre frascos abiertos. No es necesario un recuento formal de pastillas en el Paso
2 (o Paso 3), pero se puede usar un frasco abierto para ayudar a determinar la cantidad de
reabastecimiento (es decir, si el participante cuenta con un suministro suficiente del producto oral del
estudio de tal modo que solo sea necesario dispensar dos frascos y aun así el participante cuente con
un suministro para tres meses).
Es importante dispensar todos los productos del estudio en cada visita en la que se programe la
dispensación del producto del estudio según el protocolo. Por ejemplo, si durante el Paso 2 un
participante asiste a una visita de inyección pero rechaza la inyección o no la recibe por cualquier otra
razón, el producto oral del estudio no debe ser dispensado. Los participantes deben recibir ya sea todos
los productos del estudio en cada visita en la que esté previsto dispensar el producto del estudio, o
ningún producto del estudio.
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5.0 PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO
Se presentan reseñas de los cronogramas de visitas y procedimientos del estudio en el Apéndice

IA, Apéndice IB, Apéndice IC y Apéndice ID así como en el Apéndice II en caso de sospecha y
confirmación de una infección por VIH. El Apéndice IE, Apéndice IF y Apéndice IG incluyen
el algoritmo requerido para las pruebas de VIH de las visitas de selección, enrolamiento y
seguimiento, respectivamente (estos algoritmos también se incluyen en el Manual de SSP). A
continuación se presenta información adicional sobre los procedimientos del estudio específicos
de las visitas. El Manual de SSP contiene instrucciones detalladas para orientar y estandarizar
todos los procedimientos del estudio.
5.1 Selección
Es responsabilidad de la sede local determinar el mejor enfoque para la selección. Se obtendrá un

consentimiento informado escrito independiente de cada participante antes de iniciar cualquier
procedimiento del estudio. Los procedimientos de selección pueden realizarse en una o más visitas.
El Manual de SSP proporciona información adicional sobre los procedimientos que se señalan a
continuación, incluidos los procedimientos y requisitos clínicos y de laboratorio. El enrolamiento
debe tener lugar dentro de los 45 días posteriores a la extracción de muestras (con excepción de
las muestras para la prueba de ARN del VIH, en cuyo caso las muestras se deben extraer y los
resultados obtener dentro de los 14 días previos al enrolamiento) para la evaluación y
procedimientos clínicos y de laboratorio que se señalan a continuación. Se llevarán a cabo las
siguientes evaluaciones y procedimientos como parte de la selección:
Procedimientos administrativos, de conducta y reglamentarios
• Consentimiento informado
• Administración de la evaluación SexPro (EE. UU. solo con fines de inclusión; en la
actualidad, las sedes de América del Sur solo con fines de recolección de datos)
• Información de contacto del participante
• Consejería sobre VIH
• Ofrecimiento de condones y lubricante
Procedimientos clínicos
• Anamnesis dirigida (incluidos los antecedentes de sangrado) y examen físico dirigido para
determinar la elegibilidad y los medicamentos concomitantes
• ECG (servirá como valor basal)
• Extracción de sangre
Evaluaciones de laboratorio
• Prueba de VIH (véase el Manual de SSP), incluida la prueba de infección aguda por VIH,
dentro de los 14 días previos al enrolamiento
• Prueba de hepatitis (es necesario realizar pruebas de HBsAg y HCVAb en la etapa de
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selección)
• HC con diferencial
• Pruebas bioquímicas (la creatinina es la única prueba bioquímica requerida en la etapa de
selección)
• Pruebas de función hepática (PFH) (ALT y bilirrubina total son las únicas PFH
requeridas en la etapa de selección)
• Almacenamiento de plasma (se puede descartar si el participante no se enrola utilizando
las listas de muestra proporcionadas por HPTN SDMC en consulta con HPTN LC)
Las sedes seguirán el algoritmo de la prueba de VIH para la selección que se incluye en el Manual
de SSP. Si una persona obtiene un resultado reactivo/positivo en cualquier prueba de VIH, esa
persona no es elegible para el estudio. Se realizarán pruebas adicionales para confirmar la sospecha
de infección por VIH durante la etapa de selección de acuerdo con las guías locales. Si se confirma
la infección por VIH, los participantes recibirán consejería y serán referidos para recibir la atención
adecuada, según sea necesario.
Se informará a las personas no consideradas elegibles que no cumplen con los criterios de
elegibilidad para participar en el estudio y se les referirá para que reciban atención médica
adecuada, de ser necesario.
Los participantes potenciales pueden ser objeto de una nueva selección por una sola vez a criterio
del IoR o de la persona designada por este. Se pueden permitir nuevas selecciones adicionales por
razones administrativas con la aprobación del CMC. Sin embargo, los participantes potenciales
con enfermedad cardiovascular significativa desde el punto de vista clínico, según lo indicado en
los criterios de exclusión contenidos en la Sección 3.2, o con un resultado reactivo en cualquier
prueba de VIH no pueden ser objeto de una nueva selección. Los participantes con síntomas
relacionados con infección aguda por VIH (según el IoR o la persona designada) podrán ser objeto
de una nueva selección en consulta con el CMC una vez que se haya descartado la existencia de
una infección aguda por VIH con las pruebas respectivas.
Se debe recordar a los participantes elegibles que está prohibido usar anticoagulantes y/o
antiplaquetarios, tal como se señala en el Manual de SSP, durante los 7 días previos y 7 días
posteriores a la administración de las inyecciones. Deben incluirse recordatorios en la historia de
medicamentos concomitantes.
5.2 Paso 1: Semana 0 - Enrolamiento

• Información demográfica (las sedes pueden recopilar esta información durante la
etapa de selección a criterio del IoR)
• Aleatorización
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• Evaluación de aceptabilidad inicial
• Evaluación de conducta inicial
• Consejería sobre adherencia
• Anamnesis y examen físico completos, de conformidad con la Sección 9 del Manual de

SSP, incluidos los medicamentos concomitantes, así como el ingreso de los datos de altura,
peso, presión arterial y pulso en el sistema Medidata Rave (la anamnesis y el examen físico
completos pueden llevarse a cabo durante la selección, a criterio del Investigador de
Registro o la persona designada). Nota: El dato de la altura del participante se ingresa una
sola vez en Medidata Rave.
• Solamente para el subgrupo de DMO: Examen de DXA y evaluación de calcio y vitamina
D en la dieta. El examen se puede realizar -30 días/+7 días del enrolamiento.
• Extracción de sangre (extraer antes de la administración del producto del estudio)
• Recolección de orina para análisis de orina
• Recolección de orina para las pruebas de Neisseria gonorrheae (GC) y Chlamydia
trachomatis (CT)
• Frotis rectal para pruebas de GC/CT
• Dispensación del producto oral del estudio (suficiente para 5 semanas) (la administración
de la dosis debe empezar el día del enrolamiento o a más tardar 24 horas después del
enrolamiento)
• Pruebas de VIH (véase el Manual de SSP)

• Pruebas de la hepatitis B (es necesario realizar pruebas de HBsAb y HBcAb en el
enrolamiento)
• Pruebas bioquímicas (véase el Apéndice IA)
• Pruebas de función hepática (véase el Apéndice IA)
• Perfil lipídico en ayunas y glucosa en ayunas (los participantes deben estar en
ayunas durante al menos 8 [de preferencia 12] horas antes de la extracción de la
muestra) (véase el Apéndice IA)
• Prueba serológica para de sífilis
• Solo para el subgrupo de DMO: 25-OH-Vitamina D
• Pruebas de GC/CT en orina
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• Análisis de orina (proteína y glucosa)
• Almacenamiento de plasma
• Almacenamiento de sangre completa para prueba farmacogenómica (a criterio de la sede
de estudio). En el caso de las sedes que almacenan muestras para esta prueba, los
participantes deben proporcionar un consentimiento específico).
NOTA 1: Todos los resultados de las pruebas de VIH, incluida la prueba de infección aguda por
VIH, realizadas en la selección y por lo menos un resultado de las pruebas de VIH realizadas en
el enrolamiento deben estar disponibles y confirmarse como negativos/no reactivos ANTES de
suministrar el producto del estudio. NO se requiere conocer los resultados de las pruebas
bioquímicas, PFHs, perfil lipídico, prueba de hematología y análisis de orina de esta visita antes
de suministrar el producto del estudio.
NOTA 2: A lo largo de esta sección, la evaluación CASI y la evaluación administrada por el

entrevistador se denominan evaluaciones “de conducta” y “de aceptabilidad”. Véase el programa
de formatos del Manual de SSP para consultar el programa de la evaluación CASI y de la
evaluación administrada por el entrevistador.
5.3 Paso 1: Semanas 2 y 4 –Visitas de seguridad oral

• Recuento de pastillas
• Anamnesis dirigida y examen físico dirigido, incluidos medicamentos concomitantes, así
como el ingreso de los datos del peso, la presión arterial y el pulso en Medidata Rave

• Pruebas bioquímicas (véase el Apéndice IA)
• Pruebas de función hepática (véase el Apéndice IA)
• Almacenamiento de MSS (solo en la Semana 4)
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NOTAS para las Semanas 2 y 4:
Todos los resultados de las pruebas de VIH de visitas previas y al menos un resultado de las
pruebas de VIH de la visita actual deben estar disponibles y revisarse. Si los resultados de
cualquiera de estas pruebas son reactivos/positivos, se debe descontinuar el fármaco de estudio.
Toda anormalidad de ALT de Grado 2 reportada en la Semana 2 o la Semana 4, sin que interese
su relación con el producto del estudio, debe confirmarse dentro del lapso de una semana. El
fármaco oral del estudio se puede seguir administrando hasta que los resultados confirmatorios
estén disponibles; no se deben administrar inyecciones hasta que los resultados confirmatorios
estén disponibles mientras se considere el valor de ALT de la Semana 4. Si el valor repetido es <
Grado 2 en la Semana 2, el fármaco del estudio se puede seguir administrando hasta la Semana 4.
Si el valor repetido es < Grado 2 en la Semana 4, el participante puede proceder con la fase de
inyección del Paso 2. Si el valor repetido es de Grado 2 o mayor en la Semana 4, se debe detener
la administración del producto del estudio y se le hará seguimiento al participante anualmente
hasta por tres años luego de la fecha de enrolamiento. Todos estos casos deben informarse al CMC.
Asimismo, se le hará seguimiento a los participantes realizando evaluaciones semanales de ALT
hasta que los niveles de ALT regresen a < Grado 1. Si se identifica una etiología de ALT elevada
o persistente sin explicación, el CMC podrá indicar un intervalo alternativo para el seguimiento.
Una anormalidad de ALT de Grado 3 o mayor reportada en la Semana 2 o la Semana 4, sin que
interese su relación con el producto del estudio, impedirá que un participante ingrese a la fase de
inyección del estudio y se hará seguimiento a dicho participante anualmente hasta por tres años
luego de la fecha de enrolamiento. Todos estos casos se deben informar al CMC. Además, se hará
seguimiento a los participantes con evaluaciones semanales de ALT hasta que los niveles de ALT
regresen a < Grado 1. Si se identifica una etiología de ALT elevada o persistente sin explicación,
el CMC podrá indicar un intervalo alternativo para el seguimiento.
Sin incluir la ALT, cualquier EA de laboratorio o clínico de Grado 3 observado antes de la Semana
5 motivará la consulta con el CMC antes de cualquier administración de la dosis inyectable.
Los eventos adversos de Grado 3 considerados relacionados con el producto del estudio o cualquier ALT
de Grado 3 o cualquier evento adverso de Grado 4 conllevarán a la descontinuación permanente del
producto del estudio y se hará seguimiento al participante anualmente hasta por tres años después de la
fecha de enrolamiento. Se hará seguimiento a los EA hasta que se resuelvan (< Grado 1) consultando
con el CMC.
Se debe observar lo siguiente para los casos de anormalidades de CK inducidas por el ejercicio: Los casos
de anormalidades de CK de Grado 3 o mayor que van acompañados de anormalidades de ALT de Grado 3
o menor hasta el Grado 3 inclusive deben informarse al CMC para que decida sobre un mayor manejo y
mayor administración del producto del estudio. Las elevaciones de los niveles de ALT de Grado 4,
independientemente de la elevación de los niveles de CK, darán lugar a la descontinuación permanente del
producto del estudio y se hará seguimiento al participante anualmente hasta por tres años después de la
fecha de enrolamiento. Todos esos casos se deben informar al CMC.
La visita de la Semana 4 debe llevarse a cabo dentro de los 120 días posteriores a la fecha de
enrolamiento en el estudio. A los participantes con recuentos de pastillas que reflejen una
adherencia menor al 50 %, según lo evaluado mediante el recuento de pastillas en la visita de la
Semana 4, no se les permitirá realizar la transición al Paso 2. Se solicitará a estos participantes que
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asistan a sus visitas anuales hasta por tres años después de la fecha de enrolamiento. Remítase a la
Sección 5 del Manual de SSP para encontrar instrucciones con respecto a los participantes que
olvidan llevar sus frascos de pastillas a la visita de la Semana 4.
En el caso de los participantes que no realicen la transición al Paso 2, como se ha indicado

anteriormente, se aplicarán los siguientes procedimientos (véase también el Apéndice ID).
• Revisión y actualización de la información de contacto del participante

• Anamnesis dirigida y examen físico dirigido, con actualización de los medicamentos
concomitantes
• Consejería sobre VIH antes y después de la prueba
• Pruebas de VIH, almacenamiento de plasma, almacenamiento de MSS
5.4 Paso 2: Semana 5 – Visita de la primera inyección del Paso 2

• Evaluación de conducta

• Administración de la inyección
• Dispensación de pastillas

NOTA 1: Todos los resultados de las pruebas de VIH de visitas previas y al menos un resultado
de las pruebas de VIH de la visita de la Semana 5 deben estar disponibles y confirmarse como
negativos/no reactivos ANTES de inyectar el producto del estudio. No se debe aplicar la inyección
si cualquiera de las pruebas de VIH es reactiva/positiva.
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Los resultados de las evaluaciones clínicas y de laboratorio de la Semana 4 (por ejemplo, pruebas
bioquímicas, PFHs, hematología) deben estar disponibles y ser revisados por el IoR o la persona
designada por este antes de la inyección.
NOTA 2: Remítase a la Sección 5 del Manual de SSP para encontrar instrucciones con respecto
a las visitas divididas durante cuya primera mitad no se administró la inyección y con respecto a
visitas combinadas en las que, en circunstancias imprevistas, tiene lugar una visita de seguridad
y una visita de inyección el mismo día.
5.5 Paso 2: Semana 6 – Visita de seguridad después de la primera inyección

• Anamnesis dirigida y examen físico dirigido, incluidos los medicamentos concomitantes

• Evaluación de ISR

• Pruebas bioquímicas (véase el Apéndice IB)
• Pruebas de función hepática (véase el Apéndice IB)
5.6 Paso 2: Todas las demás visitas en las que se apliquen inyecciones – Semanas 9, 17, 25, 33,
41, 49, 57, 65, 73, 81, 89, 97, 105, 113, 121, 129, 137, 145

• Evaluación de conducta (solo en las Semanas 9, 17, 25, 33, 41, 49, 57, 65, 73, 81, 89, 97,
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105, 121, 137)
• Evaluación de aceptabilidad (solo en las Semanas 17, 41, 65, 89, 137)
• Anamnesis dirigida y examen físico dirigido, incluidos los medicamentos concomitantes,
así como el ingreso de los datos del peso, la presión arterial y el pulso en Medidata Rave
• ECG (solo en las Semanas 57, 105)
• Solo para el subgrupo de DMO (solo en las Semanas 57 y 105): Examen de DXA y
evaluación de calcio y vitamina D en la dieta. Estos exámenes se pueden realizar -/+ 8
semanas de cada visita).
Nota: Si un participante del subgrupo de DMO hace una transición temprana del Paso 2 al Paso
3 o a visitas anuales, y la transición se da cerca de los puntos de tiempo donde se realizan
las DXA, es decir a la Semana 57 o a la Semana 105, el CMC puede autorizar que se realice
una DXA.
• Recolección de orina para análisis de orina (solo en las Semanas 57, 105)
• Recolección de orina para pruebas de GC/CT (solo en las Semanas 33, 57, 81, 105, 129)
• Frotis rectal para pruebas de GC/CT (solo en las Semanas 33, 57, 81, 105, 129)
• Administración de la inyección
• Dispensación de pastillas

• Pruebas de VHC (solo en las Semanas 57, 105)
• Pruebas bioquímicas (véase al Apéndice IB)
• Pruebas de función hepática (véase al Apéndice IB)
• Perfil lipídico en ayunas y glucosa en ayunas (solo en las Semanas 57, 105) (véase el
Apéndice IB)
• Prueba serológica para sífilis (solo en las Semanas 33, 57, 81, 105, 129)
• Análisis de orina (solo en las Semanas 57, 105)
• Pruebas de GC/CT en orina (solo en las Semanas 33, 57, 81, 105, 129)
• Frotis rectal para pruebas de GC/CT (solo en las Semanas 33, 57, 81, 105, 129)
• Almacenamiento de MSS
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NOTA 1: Todos los resultados de las pruebas de VIH de visitas previas y al menos un resultado
de las pruebas de VIH de la visita de inyección actual deben estar disponibles y confirmarse como
negativos/no reactivos ANTES de inyectar el producto del estudio. No se debe aplicar la inyección
si alguna de las pruebas de VIH es reactiva/positiva.
Los resultados de las demás evaluaciones de laboratorio (por ejemplo, pruebas bioquímicas,
PFHs, hematología) realizadas en la visita anterior a la visita de inyección deben estar disponibles
y ser revisados por el IoR o la persona designada por este antes de la inyección.
NOTA 2: Remítase a la Sección 5 del Manual de SSP para encontrar instrucciones con respecto
a las visitas divididas durante cuya primera mitad no se administró la inyección y con respecto a
las visitas combinadas en las que, en circunstancias imprevistas, tiene lugar una visita de
seguridad y una visita de inyección el mismo día.
5.7 Paso 2: Todas las demás visitas de seguridad, en donde la Semana 10 tiene lugar una semana
después de la inyección de la Semana 9 y luego cada 2 semanas después de cada visita de
inyección – Semanas 10, 19, 27, 35, 43, 51, 59, 67, 75, 83, 91, 99, 107, 115, 123, 131, 139, 147,
155, 163, 171, 179, 187

• Anamnesis dirigida y examen físico dirigido, así como medicamentos concomitantes

• Evaluación de ISR

• Pruebas bioquímicas (véase el Apéndice IB)
Nota: Remítase al Apéndice II con respecto a cualquier participante que se infecte con el VIH
durante el Paso 2.
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5.8 Semana 153, última visita del Paso 2/Día 0, primera visita del Paso 3
La visita final del Paso 2 se realizará en la Semana 153 y será también el Día 0 del Paso 3. En esta visita no
se administrarán inyecciones ni se dispensará producto oral del estudio enmascarado. Se llevarán a cabo
todos los demás procedimientos previstos para la Semana 153/Día 0. Como parte de la culminación del
Paso 2, el participante entregará todo producto oral del estudio enmascarado que le haya quedado. En esta
visita se dispensará producto oral de etiqueta abierta como parte del Día 0 del Paso 3. Los procedimientos
previstos para la Semana 153 (excepto la administración de la inyección) y los resultados de las pruebas de
la Semana 153 también son aplicables al Día 0 del Paso 3, a menos que se indique algo distinto a
continuación y que el CMC dé otras instrucciones. Asimismo, si el participante no asiste a la visita de la
Semana 153 o si esta ya tuvo lugar o ya pasó al momento de la aprobación y la implementación de la
Versión 3.0 del protocolo en una sede, la visita final del Paso 2/primera visita del Paso 3 tendrá lugar en la
siguiente visita a la que asista el participante. Puede contactarse al CMC de requerirse orientación adicional
en estos casos, aunque no es obligatorio.

• Evaluación de conducta

• ECG
• Recolección de orina para análisis de orina
• Recolección de orina para pruebas de GC/CT
• Recolección de cualquier producto oral del estudio enmascarado sin usar
• Dispensación de pastillas de TDF/FTC oral
• Pruebas de VHC
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• Pruebas bioquímicas (véase al Apéndice IB)

• Prueba serológica para sífilis
• Examen de orina
• Prueba de orina para GC/CT
Nota: Si un participante en el Paso 2 transita prematuramente al Paso 3 o pierde la visita de la Semana

153 por cualquier motivo, o si la visita de la Semana 153 ya ocurrió bajo la Versión 2.0 del protocolo y el
participante ahora necesita pasar al Paso 3 bajo la Versión 3.0 del protocolo, los procedimientos antes
mencionados se realizarán como parte de la última visita del Paso 2 (cuando sea que se lleve a cabo)/Día
0 del Paso 3 en la medida de lo posible. Todas las evaluaciones son idénticas a las de la Semana 153/Día
0 enumeradas anteriormente, con las siguientes excepciones:
• Evaluación de conducta – no administre si se hizo dentro del último mes previo al ingreso
al Paso 3. Consulte las Secciones 6 y 13 del SSP y el Apéndice III del SSP: Lista de
formularios.
• Evaluación de aceptabilidad (no incluida en el listado anterior) – esta deberá administrarse
en esta visita si no se realizó en los últimos 6 meses previos al ingreso al Paso 3. Consulte
las Secciones 6 y 13 del SSP y el Apéndice III del SSP: Lista de formularios.
• Colección de orina y pruebas de GC/CT – no recolecte orina/no realice estas
pruebas si se realizaron dentro de los 3 meses previos al ingreso al Paso 3
• Frotis rectal y pruebas de GC/CT – no colecte la muestra/no realice la pruebas si los
procedimientos se llevaron a cabo dentro de los 3 meses previos al ingreso al Paso 3
• Prueba para la sífilis – no la lleve a cabo si se realizó dentro de los 3 meses previos al
ingreso al Paso 3
• ECG: no realizar el procedimiento si fue hecho dentro de los 3 meses previos al ingreso al
Paso 3
• Colección de orina para Uroanálisis: no colectar / no realizar si la prueba se hizó en los 3
meses previos al ingreso al Paso 3
• HCV no realizar si la prueba se realizó en los 3 meses previos al ingreso al Paso 3
Como se ha mencionado anteriormente, cualquier situación que no encaje en estas excepciones o cualquier otra
pregunta sobre los requisitos para el último día de la etapa 2/primer día de la etapa 3 (semana 153/día 0), sea cual
sea el momento en que se produzca esa visita, debe dirigirse al CMC.
5.9 Paso 3: TDF/FTC de etiqueta abierta
(Semanas 12, 24, 36, 48)
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• Información de contacto del participante (información de ubicación que se debe

obtener en la Semana 48 para comunicar o hacer seguimiento a las pruebas de
laboratorio de seguridad/VIH después de salir del estudio)
• Evaluación de conducta (solo las Semanas 24 y 48; si se realiza dentro del último mes
antes de ingresar al Paso 3, realizarla en las Semanas 12, 24 y 48).
• Consejería sobre adherencia (Semanas 12, 24 y 36)

• Recolección de orina para pruebas de GC/CT (Semanas 24, 48)
• Frotis rectal para pruebas de GC/CT (Semanas 24, 48)
• Dispensación de pastillas (Semanas 12, 24, 36)

• Pruebas bioquímicas (solo en las Semanas 24 y 48) (véase el Apéndice IC)
• Pruebas de función hepática (solo en las Semanas 24 y 48) (véase el Apéndice IC)
• Prueba para sífilis (solo en las Semanas 24, 48)
• Pruebas de GC/CT en orina (solo en las Semanas 24, 48)
• Frotis rectal para pruebas de GC/CT (solo en las Semanas 24, 48)
NOTA: Todos los resultados de las pruebas de VIH de visitas previas y al menos un resultado de
las pruebas de VIH de la visita actual deben estar disponibles y confirmarse como negativos/no
reactivos ANTES de suministrar las pastillas del estudio.
Los resultados de las evaluaciones clínicas y de laboratorio (por ejemplo, pruebas bioquímicas,
PFHs, hematología) deben estar disponibles y ser revisados por el IoR o la persona que este
designe antes de suministrar las pastillas del estudio.
5.10 Intervalos de visita
Los intervalos de visita aplicables a todas las visitas, incluidas las visitas de inyección, se describen
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en el Manual de SSP. En resumen, el intervalo objetivo de visita es +/- 3 días para las visitas de
inyección de las semanas 5 y 9 y +/- 7 días para todas las demás visitas de inyección. Es posible
realizar visitas fuera del intervalo objetivo sin restricciones y estas se definen también en el
Manual de SSP para orientación sobre su programación. Lo ideal es que cada visita de estudio,
incluida la visita de inyección, tenga lugar dentro del rango de fechas objetivo. Cuando ello no sea
posible, se pueden realizar visitas fuera de las fechas objetivo. Adicionalmente, como ya se ha
indicado, los intervalos para el subgrupo DXA son -30/+7 días para el enrolamiento y +/- 8
semanas para las Semanas 57 y 105.
No es necesario contactar al CMC con respecto a las visitas de inyección que estén fuera del
intervalo objetivo de visitas, siempre que estas tengan lugar 6 semanas luego de la última
inyección como mínimo y 15 semanas luego de la inyección anterior como máximo, ni con
respecto a la inyección de la Semana 9, siempre que esta tenga lugar 3 semanas luego de la
inyección de la Semana 5 como mínimo y 11 semanas luego de la inyección de la Semana 5 como
máximo. Es necesario contactar al CMC para solicitar orientación en aquellos casos que se
encuentren fuera de estos parámetros.
No es necesario contactar al CMC con respecto a las visitas de seguridad fuera del intervalo
objetivo sin importar cuando se realicen; no obstante, nunca podrá llevarse a cabo una visita de
inyección sin completar una visita de seguridad previa, ni sin contar con los resultados de todas
las evaluaciones y que estos se ajusten al protocolo.
5.11 Procedimientos para administración continua de la dosis oral e inyectable
Remítase al Apéndice III: Manejo de toxicidades para ver información sobre el manejo general de
las toxicidades así como guías específicas para el manejo de las toxicidades, incluyendo
instrucciones sobre suspensiones temporales y permanentes del fármaco del estudio.
5.12 Procedimientos para participantes que no culminan el ciclo completo de inyecciones
A los participantes del Paso 1 del estudio que no puedan realizar la transición al Paso 2 del estudio
por cualquier motivo distinto a una infección por VIH se les solicitará que asistan a las visitas
anuales hasta por tres años después de la fecha de enrolamiento. Estos participantes permanecerán
enmascarados a su asignación aleatorizada original hasta que todos los participantes completen el
Paso 2 del estudio. Los participantes con infección por VIH confirmada durante el Paso 1 del
estudio no realizarán la transición al Paso 2 del estudio, pero serán referidos para recibir atención
y retirados del estudio.
A los participantes del Paso 2 del estudio que dejen de recibir inyecciones prematuramente por
cualquier motivo distinto a una infección por VIH se les solicitará que realicen la transición al
Paso 3 del estudio y se les dará TDF/FTC de etiqueta abierta por 48 semanas (o se les hará la
transición al Paso 3 sin recibir producto del estudio por razones de seguridad debido a un EA o
una condición para la que TDF/FTC de etiqueta abierta esté contraindicado). Luego de ello, se les
hará un seguimiento anual hasta por tres años después de la fecha de enrolamiento (véase la nota
arriba). El punto de tiempo durante el Paso 2 en el que el participante hace la transición al Paso 3
determinará si se le pedirá que asista a visitas anuales después de completado el Paso 3. Si la
culminación de la toma de TDF/FTC de etiqueta abierta para el Paso 3 es posterior a tres años
desde la fecha de enrolamiento, no se requerirá un seguimiento anual. Una vez que el un
participante haya completado los tres años de seguimiento, se le referirá a los servicios locales de
prevención. Estos participantes permanecerán enmascarados a su asignación aleatorizada original
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hasta que todos los participantes completen el Paso 2 del estudio. A los participantes del Paso 2
del estudio con infección por VIH confirmada se les hará seguimiento según lo indicado en el
Apéndice II.
Nota: Los participantes que deseen descontinuar de forma prematura las inyecciones del Paso 2
debido a un EA de reacción en el lugar de la inyección deberán seguir los procedimientos
detallados en el Apéndice III, Guía para reacciones en el lugar de la inyección (ISR) antes de
descontinuar los procedimientos del Paso 2
Las sedes deben comunicarse con 083HIV@hptn.org para recibir orientación en cuanto a los
procedimientos que deban seguirse en las visitas de estudio de aquellos participantes que
contraigan una infección por VIH durante el Paso 3 del estudio.
En el caso de los participantes que realicen la transición a las visitas anuales, según lo antes
indicado, se aplicarán los siguientes procedimientos (véase también el Apéndice ID):
• Revisión/actualización de la información de contacto del participante

• Anamnesis dirigida y examen físico dirigido, con una actualización de los
medicamentos concomitantes
• Consejería sobre VIH antes y después de la prueba
• Pruebas de VIH, almacenamiento de plasma, almacenamiento de MSS
5.13 Desenmascaramiento planificado de los participantes del estudio
Cuando el último participante culmine el seguimiento programado del Paso 2, y cuando todos los
procedimientos correspondientes en HPTN SDMC, LC y LOC se hayan culminado, se producirá
el desenmascaramiento del estudio.
5.13.1 Desenmascaramiento de emergencia por razones médicas
Si, a juicio del Investigador de Registro (IoR) de la sede o a juicio del proveedor de servicios
médicos del participante y el IoR de la sede, un evento médico reviste una severidad lo
suficientemente extrema como para requerir el inmediato desenmascaramiento de un participante,
el IoR de la sede podrá proceder con el desenmascaramiento de un participante de acuerdo con las
instrucciones contenidas en el Apéndice VI del Manual de SPP (Desenmascaramiento por
emergencia médica) y con cualquier instrucción separada aplicable que haya impartido HPTN
SDMC. Se espera que los casos de desenmascaramiento de emergencia sean extremadamente
inusuales. El desenmascaramiento de emergencia solo debería ocurrir en el caso de un evento
clínico que pueda poner en peligro la vida del participante, y si se sabe que la asignación del
participante al tratamiento podría afectar las decisiones sobre el manejo médico inmediato del
participante. Se debe cumplir con ambas condiciones.
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5.14 Participantes con sospecha o confirmación de infección por VIH en la selección,
enrolamiento o seguimiento
5.14.1 Selección y enrolamiento
Se realizarán pruebas de VIH para identificar a los participantes con infección por VIH. Las
personas que obtengan resultados reactivos o positivos en una o más pruebas del VIH en la visita
de selección o enrolamiento no son elegibles para participar en este estudio. De igual modo, en la
visita de selección y enrolamiento (en el enrolamiento, antes de la aleatorización; y en el caso de
las sedes que parten las visitas de enrolamiento debido a restricciones de ubicación física, antes de
la administración del producto en estudio), las personas que presenten signos o síntomas
compatibles con infección aguda (previa a la seroconversión) por el VIH no podrán enrolarse, a
menos que se descarte la existencia de infección aguda por el VIH con las pruebas de laboratorio
respectivas, en consulta con el CMC. Los signos y síntomas compatibles con infección aguda por
el VIH se incluirán en el Manual de SSP.
5.14.2 Seguimiento (después del enrolamiento en el estudio)
La evaluación frecuente del contagio por VIH durante el periodo de estudio ayudará a prevenir
que se administre la dosis del producto del estudio a participantes que puedan haber contraído una
infección por VIH, minimizando así el riesgo de que el virus se vuelva resistente. Por lo tanto, la
prueba de VIH se realizará en todas las visitas del estudio programadas. Además, si un participante
presenta signos o síntomas compatibles con infección aguda por VIH (véase líneas arriba) o
expresa su preocupación por la posibilidad de un reciente contagio por VIH, la prueba de VIH se
realizará mediante una prueba de ácido ribonucleico (ARN) que, en opinión del Investigador de
Registro o la persona designada, pueda detectar una infección por VIH temprana. De ser posible,
se debe usar un ensayo aprobado por la FDA de los EE. UU. para el diagnóstico temprano del
VIH, tal como el Ensayo Cualitativo de ARN de VIH-1 Aptima.
Independientemente de cuál sea la prueba de ARN de VIH que se utilice para la prueba
diagnóstica, en todos los casos se debe confirmar el contagio por VIH después del enrolamiento
en el estudio usando dos muestras independientes tomadas en días distintos.
Los participantes que obtengan un resultado reactivo o negativo en las pruebas de VIH durante las
visitas de seguimiento deberán ser sometidos a otras pruebas para confirmar la infección, tal como
se describe en el Manual de SSP y el Apéndice II. Las muestras de los participantes con infección
por VIH confirmada se deben enviar a un laboratorio local para que se lleve a cabo una prueba de
resistencia para ayudar en el manejo clínico (los resultados de la prueba de resistencia realizada en
laboratorios locales no deben informarse a HPTN SDMC o HPTN LC). Si un participante obtiene
un resultado reactivo o positivo en las pruebas de VIH, no se le administrarán más dosis de los
productos del estudio hasta que los miembros del equipo del estudio designados, incluido el HPTN
LC, impartan otras instrucciones en cuanto a las pruebas y la participación continua en el estudio
(véase el Manual de SSP para conocer el alias de correo electrónico para casos de sospecha de
infección por VIH). Consulte el Manual de SSP para instrucciones sobre las pruebas de VIH.
Los participantes con infección por VIH confirmada antes de recibir su primera inyección
descontinuarán el producto oral del estudio de manera permanente, serán referidos para recibir
atención local relacionada con el VIH y serán retirados del estudio.
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Los participantes con infección por VIH confirmada durante el Paso 2 no recibirán inyecciones o
producto oral del estudio adicionales. En estos casos, se les hará seguimiento de acuerdo con el
Programa de evaluaciones y procedimientos contenido en el Apéndice II durante 52 semanas
aproximadamente, y se procederá según la guía de manejo de toxicidades contenida en el Apéndice
III. Un Investigador puede solicitar el desenmascaramiento del HPTN SDMC directamente al
proveedor de atención de salud primaria de un participante en el caso de que un participante
contraiga una infección por VIH durante el estudio; la asignación aleatorizada no se proporcionará
a la sede donde se enroló y se hizo seguimiento al participante. Véase la Sección 7.9 y el Manual
de SSP. Asimismo, las sedes contarán con un procedimiento operativo estándar (SOP) que
proporcione un plan para aquellos casos en los que un participante contraiga una infección por VIH
durante cualquier Paso del estudio y, en particular, durante el Paso 2 del estudio; dicho plan debe
incluir facilitar el ingreso inmediato del participante a un tratamiento TAR supresor disponible
localmente para prevenir complicaciones de resistencia relacionadas con la monoterapia persistente
durante un mínimo de 52 semanas luego de la inyección final. Las sedes no serán responsables del
suministro/pago efectivos de TAR. El estudio no proporcionará TAR ni fondos para suministrar TAR.
Se hará seguimiento a los participantes con infección por VIH confirmada en el Paso 3 al menos
mientras dure el Paso 3, con posibles evaluaciones y seguimiento adicionales que el grupo
083HIV@hptn.org determine.
Es importante resaltar que un Comité de Adjudicación de Criterios de Valoración de VIH

independiente revisará todos los resultados reactivos/positivos de pruebas de VIH. Este comité
será el responsable de determinar si los resultados de las pruebas cumplen con el criterio de
valoración primario del estudio de infección por VIH.
5.15 Infecciones de transmisión sexual
Las pruebas de GC/CT y sífilis se llevarán a cabo durante el estudio en el laboratorio local. En el
caso de frotis rectales, si las pruebas no se pueden realizar en el laboratorio local, estas se pueden
coordinar con otro laboratorio (consulte el Manual de SSP).
Los participantes serán referidos para el tratamiento de ITS de acuerdo con las guías locales. El
despistaje sintomático de ITS más allá de lo requerido por el protocolo se llevará a cabo a criterio
de la sede y los costos asociados se podrán deducir de los respectivos reembolsos del estudio por
participante de cada sede.
Los resultados positivos/reactivos de las pruebas de sífilis obtenidos desde el momento del
enrolamiento en el estudio y los resultados positivos/reactivos de las pruebas de sífilis obtenidos
durante el estudio deberán referirse al CMC para su adjudicación acompañados de los resultados
de cualquier prueba y tratamiento previos. La comunicación con el CMC debe tener lugar antes de
la siguiente visita de estudio en la que se obtengan los resultados positivos/reactivos en las pruebas.
Los casos de sífilis detectados antes de la participación en el estudio se deben documentar como
una condición preexistente.
Las sedes registrarán las ITS en la base de datos del estudio a través del e-CRF de Eventos Adversos
y el e-CRF de ITS. La Sección 9 del Manual de SSP contiene mayores instrucciones sobre el registro
de ITS en la base de datos.
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5.16 Hepatitis B y hepatitis C
Las pruebas de VHB y VHC se llevarán a cabo en la selección (HBsAg y HCAb). Las personas
cuyas pruebas de selección no arrojen resultados negativos serán excluidas de su participación en
el estudio y serán referidas a su proveedor de atención de salud primaria para el respectivo manejo.
Las personas con pruebas de anticuerpos del VHC positivas en la selección serán excluidas del
estudio, incluso si el ARN del VHC confirmatorio no es detectable. En el enrolamiento, los
participantes serán sometidos a pruebas de anticuerpos de superficie del VHB (HBsAb) y a
pruebas de anticuerpos de núcleo del VHB (HBcAb). Los participantes sin evidencia de inmunidad
al VHB (por ejemplo, HBsAb negativo) serán referidos para vacunación contra el VHB. En el caso
de participantes que no presenten evidencia de inmunidad al VHB en el enrolamiento, las pruebas
de VHB se deben repetir a criterio del IoR o de la persona designada durante el estudio si ello está
clínicamente indicado, si el participante tiene niveles elevados de AST/ALT (niveles elevados a
criterio del IoR o la persona designada) o si el participante expresa su preocupación por la
posibilidad de haber adquirido la infección por VHB después del enrolamiento. Remítase al
Manual de SSP en el caso de personas con resultados positivos solo para HBcAb.
En el caso de personas enroladas, la prueba de anticuerpos del VHC se realizará en las visitas
programadas mientras se encuentren en el Paso 2 (véase el Apéndice IB). En caso de infección por
VHC incidental durante el seguimiento, no será necesario descontinuar el producto del estudio en
ausencia de otros requisitos de acuerdo con el Apéndice III: Manejo de toxicidades.
5.17 Contactos y visitas adicionales, y visitas perdidas
Se pueden realizar contactos y visitas adicionales (los que tienen lugar entre las visitas de
seguimiento regularmente programadas) a solicitud del participante o según lo considere necesario
el investigador o la persona designada en cualquier momento durante el estudio.
Algunas visitas adicionales pueden tener lugar por razones administrativas. Por ejemplo, el
participante puede desear hacer preguntas al personal del estudio. Las visitas adicionales en las
que no se recopile ningún dato no se documentan en los formularios de reporte de caso. Otros
contactos y visitas adicionales pueden tener lugar en respuesta a EA experimentados por los
participantes del estudio. Cuando se realicen contactos o visitas adicionales en respuesta a reportes
de EA por parte de los participantes, el personal del estudio evaluará el evento reportado desde el
punto de vista clínico, registrará el evento en el formulario de reporte de caso y proporcionará o
referirá al participante para que reciba atención médica adecuada.
En general, cuando un participante no asiste a una visita y se presenta en la sede para la siguiente
visita programada, se deberán realizar los procedimientos de la visita perdida que no son
requeridos también para la visita que tendrá lugar.
Consulte el Manual de SSP para mayores detalles sobre cómo gestionar dichas visitas.
5.18 Criterios para el retiro temprano de la participación en el estudio
Remítase a la Sección 3.6 del protocolo.
5.19 Monitoreo farmacocinético
Se recolectará plasma y MSS a lo largo del estudio para realizar pruebas farmacocinéticas. El
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HPTN LC determinará el o los tipos de muestra que se deben emplear para evaluar la adherencia
al tratamiento con TDF/FTC. Los resultados de estas pruebas no se proporcionarán ni a las sedes
de estudio ni a los participantes.
5.20 Otras consideraciones para una transición prematura del Paso 2 al Paso 3
En otras circunstancias que lleven a una transición prematura del Paso 2 al Paso 3, si un regreso a
los productos del estudio enmascarado del Paso 2 es factible y deseable, contacte al CMC para
obtener orientación sobre la permisibilidad y la puesta en marcha de dicha reanudación de los
productos del estudio enmascarados. Por ejemplo, un participante puede hacer una transición
temprana al Paso 3 debido a que se mudará a un área donde no hay una sede clínica de HPTN 083.
Si este participante llegara a mudarse nuevamente a un área donde hay una sede clínica de HPTN
083 (incluida su ubicación original), podría considerarse su regreso al Paso 2, con la reanudación
de la toma de productos del estudio enmascarados, en consulta con el CMC. Las transiciones
prematuras al Paso 3 indicadas por el protocolo debido a eventos adversos clínicos o de laboratorio
no presentan la posibilidad de regresar a la toma de productos del estudio enmascarados del Paso
2, aun si se resuelve el evento adverso.
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6.0 MONITOREO DE SEGURIDAD Y NOTIFICACIÓN DE EVENTOS ADVERSOS (EA)
6.1 Monitoreo de seguridad
Se requerirá una estrecha colaboración entre el Jefe del Protocolo, el o los Investigadores de la
sede de estudio, el Funcionario Médico de DAIDS, el Gerente de Investigación Clínica de LOC,
el Bioestadístico de SDMC, el Personal de Asuntos Clínicos de SDMC, HPTN LC y otros
miembros del equipo de estudio para monitorear la seguridad de los participantes y responder
oportunamente a los eventos de toxicidad que se presenten. El equipo sostendrá conferencias
telefónicas programadas de manera regular durante el periodo de implementación del estudio y se
acordarán llamadas ad hoc adicionales de ser necesario.
Los Investigadores de la sede de estudio son responsables de monitorear y manejar los EA de

manera continua y cercana junto con los IoR. Las sedes deben contar con SOP detallados que
describan los métodos para notificar un EA y manejar la toxicidad con el fin de asegurar que los
EA se informen y manejen de acuerdo con el protocolo y para alertar al Comité de Manejo Clínico
(CMC – que se señala más adelante) si surgen problemas inesperados.
Un subgrupo del Equipo del Protocolo, incluido el Jefe del Protocolo, el Funcionario Médico de
DAIDS y otros investigadores de la sede, participará como parte del CMC. El CMC brinda apoyo
a las sedes con respecto al manejo clínico de participantes individuales (por ejemplo, preguntas
relacionadas con la elegibilidad, el manejo de la toxicidad, suspensiones del fármaco del estudio
por eventos clínicos, etc.). Se instruirá a las sedes que no soliciten orientación al CMC en lo que
respecta a seroconversiones del VIH con el fin de asegurar, en la medida de lo posible, que el
equipo se mantenga sin saber el número de infecciones ocurridas en el estudio. El HPTN LC estará
disponible para contestar preguntas sobre las pruebas confirmatorias del VIH.
6.2 Revisión de los datos clínicos
Se seguirá un proceso de revisión de la seguridad de múltiples niveles durante este estudio. Los
investigadores de la sede de estudio son responsables de la evaluación inicial y la comunicación
de información de seguridad a nivel de los participantes y de alertar al CMC si surgen problemas
inesperados.
Además, la seguridad de los participantes será monitoreada por el personal de Asuntos Clínicos
de SDMC, quienes revisarán continuamente los datos de seguridad entrantes para verificar si
están completos y son consistentes. Los eventos identificados como cuestionables, inconsistentes
o inesperados se consultarán para su verificación.
Todos los informes de EA presentados de manera expedita a la Oficina de Seguridad de DAIDS

se reenviarán a la Oficina Médica de DAIDS para su revisión.
El SDMC elaborará informes de seguridad y realización del estudio de rutina para el SMC, que
se reunirá por conferencia telefónica aproximadamente cada 6 meses y revisará los datos de
acumulación y conservación así como los datos de seguridad. El SMC puede realizar revisiones
más frecuentes o ad hoc de los datos de seguridad, según se requiera.
Este estudio también será monitoreado por una Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad de
NIAID, que se reunirá al menos una vez al año para revisar los datos de seguridad y eficacia.
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6.3 Definición y notificación de eventos adversos
Un EA se define como cualquier ocurrencia médica adversa en un participante de una

investigación clínica al que se le ha administrado un producto en fase de investigación y que no
necesariamente tiene una relación causal con dicho producto en investigación. Por lo tanto, un EA
puede ser un signo (incluido un hallazgo de laboratorio anormal, por ejemplo), síntoma o
enfermedad desfavorable o no intencionado temporalmente asociado con el uso de un producto en
fase de investigación, ya sea que se considere o no como relacionado con el producto.
Se proporcionará a los participantes del estudio un número telefónico que funcionará las 24 horas
así como información de contacto y se les instruirá que se comuniquen con el médico clínico del
estudio para notificar cualquier EA que experimenten. Asimismo, se les instruirá que soliciten
atención de emergencia inmediatamente en caso desarrollen eventos que pongan en peligro su
vida. Cuando sea posible y apropiado desde el punto de vista médico, se animará a los
participantes para que busquen ser evaluados en el lugar donde se encuentra el médico clínico y
soliciten que se avise a este último cuando lleguen. Con la respectiva autorización del participante,
siempre que sea posible, se obtendrán registros relacionados con los EA de todos los proveedores
de atención médica que no son del estudio y se registrarán los datos requeridos en los CRF del
estudio. A todos los participantes que notifiquen un EA se les hará seguimiento clínico hasta que
el EA se resuelva (a regrese a los valores iniciales) o se estabilice.
El personal de la sede del estudio registrará en documentos fuente y los e-CRF respectivos los EA
(los EA clínicos de Grado 1 y mayores, así como los EA de laboratorio de Grado 2 y mayores, y
cualquier EA (clínico o de laboratorio) que implique una suspensión (temporal o permanente) del
producto en estudio se registrarán en los e-CRF de EA) notificados por u observados en
participantes del estudio enrolados (definidos como tales después de producida la aleatorización),
independientemente de la severidad y la presunta relación con el producto en estudio. La severidad
de los EA se clasificará de acuerdo con la Tabla de la División del SIDA (DAIDS) para la
clasificación de la gravedad de los eventos adversos en población adulta y pediátrica (DAIDS AE
Grading Table), Versión 2.1 corregida, julio de 2017. Los ITS se notificarán mediante el e-CRT
de EA y el e-CRF de ITS (véase la Sección 9 del Manual de SSP para mayor información sobre el
registro de los ITS en la base de datos del estudio).
La evaluación de relación es una evaluación realizada por un médico clínico del estudio para
determinar si el evento está relacionado o no con el agente de estudio. La relación de todos los EA
con el producto del estudio se evaluará según lo especificado en la Versión 2.0, enero de 2010, del
Manual de Notificación de Eventos Adversos de Notificación Inmediata (EAE) de DAIDS.
6.4 Notificación de eventos adversos de notificación inmediata
Los requisitos, definiciones y métodos para la notificación inmediata de eventos adversos se

señalan en la Versión 2.0 del Manual EAE de DAIDS, el cual está disponible en el sitio web del
Centro de Apoyo Regulatorio (RSC) de DAIDS: https://rsc.niaid.nih.gov/clinical-research-
sites/manual-expedited- reporting-adverse-events-daids.
6.4.1 Notificación a DAIDS
Se debe usar el Sistema de Notificación de Eventos Adversos de DAIDS (DAERS), un sistema

de notificación basado en internet, para notificar los EAE a DAIDS. En caso de interrupciones en
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el sistema o dificultades técnicas, los EAE se pueden notificar usando el formulario de EAE de
DAIDS. Este formulario está disponible en el sitio web de RSC de DAIDS:
https://rsc.niaid.nih.gov/clinical-research-sites/paper-eae-reporting. Si tuviera alguna pregunta
sobre DAERS, comuníquese con CRMSSupport@niaid.nih.gov. Las consultas de las sedes
también pueden enviarse con la misma aplicación de DAERS.
Si tuviera alguna pregunta sobre la notificación de EAE, comuníquese con RSC a través del
correo DAIDSRSCSafetyOffice@tech-res.com.
6.4.2 Requisitos de notificación para este estudio
Se usará la Categoría de Notificación de Eventos Adversos Serios (EAS), tal como se define en
la Versión 2.0 del Manual de EAE de DAIDS, para este estudio (el manual también contiene la
definición de EAS).
Además de los EAS, las sedes notificarán de manera inmediata los siguientes resultados:
• ALT≥3xULN Y bilirrubina total ≥ 2xULN (se requiere ambos resultados para solicitar
una notificación inmediata)
• Cualquier evento convulsivo
Estos requisitos son aplicables a todo participante del estudio desde el enrolamiento hasta que
finalice su seguimiento en el estudio. Luego de ello, las sedes deben notificar a DAIDS las
sospechas de reacciones clínicas adversas, inesperadas y serias al fármaco, tal como se define en
la Versión 2.0 del Manual de EAE de DAIDS, si la sede de estudio toma conocimiento del evento
de manera pasiva, es decir, a través de información disponible al público.
Los agentes del estudio para los fines de notificación de EAE son: CAB oral 30 mg tableta oral o
placebo; CAB AP suspensión inyectable (200mg/ml) o placebo; TDF/FTC tableta combinada a
dosis fija que contiene 200 mg de FTC y 300 mg de TDF o placebo (también señalado en la
Sección 4.0).
Además de enviar información sobre los EAE a la Oficina de Seguridad de DAIDS a través del
DAERS, se puede requerir al investigador de la sede que envíe información de EA y EAE a los
organismos reguladores u otras autoridades locales.
La información sobre los EA de Grado 1 y mayores se incluirá en los informes dirigidos a la

FDA de los Estados Unidos y a otras autoridades gubernamentales y reguladoras que
correspondan. El personal de la sede comunicará la información sobre los EA a su CEI de acuerdo
con todos los reglamentos y requisitos aplicables del CEI local.
6.4.3 Clasificación de la severidad de los eventos
Se usará la Tabla de la División del SIDA (DAIDS) para la clasificación de la severidad de los
eventos adversos en población adulta y pediátrica, Versión 2.1 corregida, julio de 2017, para
determinar y notificar la severidad de los eventos adversos. La tabla de clasificación de DAIDS
está disponible en el sitio web de RSC de DAIDS: https://rsc.niaid.nih.gov/clinical-research-
sites/daids-adverse-event-grading-tables.
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6.5 Notificación de impacto social
Es posible que la intervención de los participantes en el estudio llegue a conocimiento de otras

personas y que se produzca un impacto social (es decir, porque los participantes podrían ser
percibidos como personas infectadas con el VIH o en riesgo o en “alto riesgo” de contraer una
infección por VIH). Por ejemplo, los participantes podrían ser tratados de una manera injusta o
podrían tener problemas para que sus familias y/o comunidades los acepten. Los impactos sociales
reportados por el participante y considerados por el IoR/persona designada como serios o
inesperados se comunicarán a los CEI de la sede responsable por lo menos en forma anual o de
acuerdo con sus requisitos individuales. Los impactos sociales se registrarán e informarán en los
CRF durante las visitas regulares. En caso un participante informe un impacto social, el personal
del estudio desplegará todos sus esfuerzos para brindar atención y consejería adecuadas al
participante, según sea necesario, y/o derivarlo a los recursos adecuados para la seguridad del
participante. Cada sede brindará dicha atención y consejería de acuerdo con la guía estandarizada
contenida en el Manual de SSP. Mientras mantengan la confidencialidad de los participantes, las
sedes de estudio podrán usar el CAB para explorar el contexto social en el cual se producen los
impactos sociales con el fin de minimizar la posible ocurrencia de dicho impacto.
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7.0 CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS
7.1 Revisión del diseño del estudio
Este es un estudio en fase 2b/3 de doble simulación, doble ciego, de dos brazos, multicéntrico y
aleatorizado de la seguridad y eficacia de CAB AP vs. TDF/FTC para HSH y MTG. Los
participantes elegibles se aleatorizarán 1:1 para recibir CAB oral/CAB AP o placebo idéntico o
TDF/FTC oral diario o placebo idéntico, y proseguir con los 3 pasos. Se asignará a los participantes
a cabotegravir activo o TDF/FTC activo – ningún participante recibirá solo el placebo. En el Paso
1, los participantes del estudio recibirán tabletas orales durante 5 semanas, y luego continuarán con el
Paso 2 y recibirán una inyección única en dos puntos de tiempo con 4 semanas de separación y luego
cada 8 semanas, y después tabletas orales diarias por un total de 3 años . En el Paso 3, todos los
participantes recibirán TDF/FTC oral diario de etiqueta abierta hasta por 48 semanas. De este
modo, se hará seguimiento a los participantes por 3 años con el producto de estudio enmascarado
y por 48 semanas con TDF/FTC oral diario de etiqueta abierta. Todos los participantes serán
referidos a servicios de prevención de VIH locales después de que completen el Paso 3.
7.2 Consideraciones en ensayos de no inferioridad
Ensayos clínicos a gran escala y de alta calidad han establecido con anterioridad que TDF/FTC
puede ser un agente de PrEP para VIH altamente efectivo cuando la adherencia al fármaco es alta
(iPrEx, TDF2, Partners-PrEP, y presumiblemente PROUD e IPERGAY). Cuando existen buenas
evidencias que respaldan el uso de un producto aprobado por la FDA fácilmente disponible y, en
particular, cuando el criterio de valoración de interés es serio (como la infección por VIH), por lo
general se considera que no es ético realizar un ensayo controlado con placebo. La guía de la
Conferencia Internacional de Armonización E10 sobre Selección de Grupo de Control y Asuntos
Relacionados en Ensayos Clínicos (ICH E10) señala lo siguiente:
En aquellos casos en los que se conoce que un tratamiento disponible previene daños serios, como
muerte o morbilidad irreversible en la población de estudio, por lo general es inadecuado usar un
control con placebo. [La expresión “por lo general” deja espacio para el control con placebo si el
tratamiento efectivo conocido es muy tóxico.]
Además, la guía reciente de ONUSIDA/OMS sobre Consideraciones Éticas en Ensayos

Biomédicos de Prevención del VIH (Punto 15 de la Guía) señala que “el uso de un brazo de control
con placebo es aceptable desde el punto de vista ético en un ensayo biomédico de prevención del
VIH solo cuando no hay una modalidad de prevención del VIH del tipo que se está estudiando que
haya demostrado ser efectiva en poblaciones comparables”. Proporcionar un placebo en el contexto
de PrEP del VIH sería lo mismo que negar el fármaco efectivo, TDF/FTC, que no es tóxico y tiene
pocos efectos secundarios serios (iPrEx, TDF2, Partners-PrEP, PROUD, iPERGAY). Por lo tanto,
en lugar de comparar CAB AP con el placebo, se propone un ensayo de no inferioridad para evaluar
si CAB AP no es inaceptablemente peor que (“no inferior” que) el comparador activo TDF/FTC.
Si se muestra que CAB AP es no inferior que TDF/FTC, se puede inferir con certeza razonable
que CAB AP es efectivo.
7.2.1 Constancia
Un resultado positivo en un ensayo de no inferioridad se debe interpretar con precaución.

Establecer la no inferioridad podría significar que ambos tratamientos son efectivos de manera
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similar o que ambos tratamientos no son efectivos de manera similar. Para asegurar que un ensayo
positivo indica eficacia, resulta crítico seleccionar a una población de estudio en la cual se ha
demostrado que el régimen estándar funciona y se espera que funcione en el futuro. El término
“constancia” se usa con frecuencia para describir el grado en el que el control activo es efectivo
en una población de estudio nueva. Un factor crítico para definir la constancia en el caso de
TDF/FTC es la adherencia al fármaco. La eficacia de TDF/FTC (como ocurre con la mayoría de
fármacos) depende en gran medida de la adherencia; por lo tanto, el grado en el cual se consideraría
que CAB AP es efectivo sobre la base de una comparación con TDF/FTC oral dependería en gran
medida de la adherencia observada con TDF/FTC.
Aunque existen algunos indicios de que TDF/FTC puede ser más eficaz en exposiciones rectales
que en exposiciones vaginales, aún no existen evidencias sólidas que permitan llegar a esta
conclusión. No obstante, HPTN 083 reclutará solo a MTG y HSH, quienes se prevé que tienen el
mayor riesgo de contagio de VIH basándose en la exposición rectal, y los estudios previos sugieren
que TDF/FTC es efectivo en esta población.
7.3 Justificación del margen de no inferioridad
El diseño del protocolo está basado en un margen de NI especificado previamente que preserva el
50 % del límite inferior de eficacia demostrada en esta población de riesgo, usando una
combinación de criterios clínicos, de prevención y estadísticos. Esta sección describe los datos que
respaldan el margen y el efecto de diferentes presunciones de adherencia en la selección del
margen, e interpreta el margen como un aumento absoluto en el número de infecciones.
7.3.1 Selección de un margen de no inferioridad (M1 versus M2)
El margen de no inferioridad es el grado en el cual la intervención experimental puede tener menor

eficacia que el control activo, pero no se considera “inaceptablemente peor desde el punto de vista
clínico”. Para definir el margen de no inferioridad es necesario conocer el tamaño del efecto
proporcionado por el control activo, de preferencia sobre la base de múltiples ensayos controlados
de alta calidad. Este es el margen M1. También es necesario evaluar el grado de inferioridad
“aceptable desde el punto de vista clínico” o la proporción del efecto del fármaco activo que se
debe preservar. Este es el margen M2, que siempre es más estricto que M1.
Cuando se define el tamaño del efecto de TDF/FTC, es conveniente tener resultados de cinco
ensayos controlados a gran escala y de alta calidad (iPrEX, TDF2, Partners-PrEP, VOICE, FEM-
PrEP), así como dos estudios más pequeños en HSH (PROUD e iPERGAY) que permiten calcular
la eficacia de TDF/FTC. Se puede usar metaanálisis para combinar los resultados de ensayos
existentes y calcular los límites de confianza (véase la Sección 7.3.2).
Una práctica estándar para definir el margen es definir M1, o la eficacia del control activo, como
el límite inferior del intervalo de confianza de 95 % para el estimado de la eficacia del placebo en
comparación con el tratamiento estándar (TDF/FTC). El límite inferior se usa como un estimado
conservador de la eficacia, reconociendo tanto las incertidumbres asociadas con la variación del
muestreo como el potencial de que la presunción de constancia quizá no se cumpla de manera
perfecta en un nuevo estudio. M2 se define en relación con este M1. En un ensayo exitoso, el límite
superior de confianza de 95 % sobre la eficacia relativa (tratamiento experimental versus control
activo) descenderá por debajo del margen de no inferioridad especificado previamente. Este
método, que requiere que el límite superior del intervalo de confianza del estudio de NI de 95 %
descienda por debajo de cierta fracción del límite inferior del IC de 95 % de los estudios del
Página 89 de 171
originador, se denomina método “95-95”.
La pregunta clave es dónde determinar el margen M2. El criterio clínico entra en juego cuando se
define este margen. Una métrica para la aceptabilidad del margen es el efecto absoluto: en este
entorno, el número de infecciones adicionales (por ejemplo) por 10,000 años-paciente de
exposición en la población estudiada para que cabotegravir reciba licencia. Una segunda métrica
es la efectividad relativa: determinar M2 para preservar una proporción fija de M1, por ejemplo,
seleccionar M2 para preservar al menos la mitad de la eficacia del (límite inferior del) control
activo. Ambas mediciones se deben tomar en cuenta. Debido a que se considera que es importante
desde el punto de vista clínico y ético que una nueva modalidad de PrEP no solo proporcione la
eficacia mínima sino que también preserve una cantidad significativa del efecto de TDF/FTC, el
protocolo se ha diseñado usando un margen M2 que preservó 50 % del margen M1.
7.3.2 Derivación del margen M1 usando metaanálisis de los resultados de ensayos de PrEP
existentes
Para estimar la eficacia del control activo en un ensayo de no inferioridad, se requiere conocer los
resultados de ensayos previos, si estuvieran disponibles, y con frecuencia se usa metaanálisis para
combinar dichos resultados previos. Resulta conveniente tener cinco ensayos controlados, a gran
escala y de alta calidad (iPrEX, TDF2, Partners-PrEP, VOICE, FEM- PrEP), así como dos estudios
más pequeños en HSH (PROUD e iPERGAY), todos los cuales se pueden incorporar a modelos
metaanalíticos. Sin embargo, el problema es que estos ensayos existentes se realizaron en
poblaciones ampliamente variables con niveles ampliamente variables de adherencia. Para
satisfacer la presunción de constancia, la eficacia de TDF/FTC se debe estimar usando entornos
que se asemejan mucho al entorno del estudio propuesto. Debido a la heterogeneidad entre los
ensayos PrEP existentes, tal vez no sea apropiado combinar directamente los resultados de estos
ensayos (por ejemplo, usando metaanálisis de efectos fijos).
Varios abordajes son posibles. En primer lugar, el ensayo iPrEX es el único ensayo principal de
TDF/FTC realizado entre HSH y MTG en ubicaciones del estudio que son similares a las
ubicaciones planificadas para HPTN 083: las ubicaciones del estudio iPrEx se encontraban
principalmente en las Américas, pero también incluyeron a participantes de Tailandia y Sudáfrica.
Sobre la base de factores de riesgo de transmisión y similitudes demográficas, podría tener sentido
usar solo los resultados de la iPrEx para estimar la eficacia de TDF/FTC y el margen de no
inferioridad correspondiente. Sin embargo, el nivel de adherencia a TDF/FTC en iPrEx solo fue
moderado (reportado como 51 %1). Después de la publicación de los resultados de iPrEx, y en
combinación con los resultados positivos sólidos de Partners PrEP, TDF2, iPERGAY y PROUD,
existe amplia confianza en TDF/FTC. Esta confianza se puede traducir en una mayor adherencia
general en HPTN 083 y, en consecuencia, en un aumento de la eficacia de TDF/FTC en HPTN
083 en comparación con iPrEx.
Una segunda opción sería combinar los resultados de tres ensayos realizados en HSH, es decir
iPrEx, iPERGAY y PROUD. Los dos últimos ensayos mencionados son relativamente pequeños,
pero su mayor eficacia presumiblemente se debió a la mayor adherencia (no publicada), y los
1
Definido como la proporción de muestras con fármaco cuantificable > 10 ng/mL en 43 muestras de control semejantes de participantes no
infectados con el VIH aleatorizados a Truvada
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resultados combinados de estos tres ensayos (usando un metaanálisis de efectos fijos) pueden
representar un efecto promedio que representa mejor la eficacia de TDF/FTC en una población
con mayor adherencia. Sin embargo, los dos estudios más pequeños se realizaron en HSH
reclutados en Inglaterra (PROUD), Canadá y Francia (iPERGAY), una población que es bastante
diferente desde el punto de vista demográfico que la población de iPrEx.
Una tercera opción es usar los resultados de cinco ensayos a gran escala y modelar de manera
explícita la adherencia a TDF/FTC como moderador del efecto. Usando un abordaje de modelado
de efectos mixtos, el metaanálisis puede explicar la heterogeneidad conocida entre las poblaciones
del estudio (componente de efectos aleatorios) y estimar de manera explícita la relación entre la
adherencia y la eficacia (componente de efectos fijos). Un amplio rango de niveles de adherencia
está representado en estos ensayos, lo que hace posible estimar la eficacia a niveles de adherencia
moderados (por ejemplo, 55 %) o moderadamente altos (por ejemplo, 75 %) sin extrapolación
fuera del rango de datos observados2. La incorporación de resultados de los cinco ensayos
principales debe proporcionar un estimado más sólido y preciso de la eficacia de TDF/FTC que
los estimados basados en menos estudios o estudios más pequeños, y la capacidad de estimar la
eficacia a niveles de adherencia específicos permite calcular un margen de no inferioridad
adaptado a los niveles de adherencia proyectados en HPTN 083.
Solo el estudio de iPrEx brinda un estimado de Placebo-versus-TDF/FTC (IC de 95 %) igual a

1.79 (1.20, 2.67) que genera un margen de no inferioridad M2 de 1.09. Un metaanálisis de efectos
fijos (usando ponderación por la inversa de la varianza) de los tres ensayos en HSH genera un
mayor riesgo relativo de Placebo-versus-TDF/FTC (IC de 95 %) de 2.20 (1.52, 3.18), que muestra
un margen de no inferioridad M2 igual a 1.23. Un metaanálisis de efectos mixtos 92 de los cinco
principales ensayos de PrEP revela un rango de eficacia potencial de TDF/FTC que depende de la
adherencia (Tabla 3), y un rango correspondiente de límites de no inferioridad. La Figura 6 muestra
los resultados de eficacia individual y los resultados del metaanálisis de efectos aleatorios con la
adherencia como modificador de los efectos.
2
Las medidas de adherencia para los ensayos publicados se basan en la proporción de las muestras con concentraciones de
fármaco detectable medidas en un subgrupo seleccionado de modo aleatorio de controles infectados con el VIH aleatorizados
a Truvada. Esto por lo general corresponde a evidencia de TDF/FTC tomada en el plazo de 2-3 días a partir de la visita.
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Figura 6: Metaanálisis de efectos aleatorios de ensayos de PrEP con la adherencia
como modificador de los efectos
Placebo vs Truvada
Riesgo relativo [IC 95%]
Autor(es) y año
iPrEx, 1.79 [ 1.20 , 2.67

2010 ]
Partners PrEP, 4.00 [ 2.19 , 7.32
2012 ]
TDF2-Botswana, 2.68 [ 1.26 , 5.73
2012 ]
FEM-PrEP, 1.05 [ 0.66 , 1.68
2012 ]
VOICE, 0.97 [ 0.69 , 1.37
2015 ]
Adherencia del 50 % 1.61 [ 1.30 , 1.98

]
Adherencia del 60 % 2.04 [ 1.59 , 2.62
]
Adherencia del 70 % 2.59 [ 1.88 , 3.57
]
0.50 1.00 2.00 4.00

8.00
Riesgo relativo (escala logarítmica)
Tabla 3: Los márgenes de no inferioridad M2 basados en metaanálisis de efectos fijos y aleatorios
Efectos fijos
Margen NI
Ensayos incluidos Placebo/TDF/FTCRR 95%LI 95%LS (M2=50%)
iPrEx 1.79 1.20 2.67 1.09
iPrEx, PROUD,
iPERGAY 2.20 1.52 3.18 1.23
Efectos mixtos: Incluye 5 ensayos principales controlados con placebo de TDF/FTC como PrEP,
ajustados por la adherencia al fármaco medida como moderador de efectos.
Margen NI
Adherencia a TDF/FTC2 Placebo/TDF/FTCRR 95%LI 95%LS (M2=50%)
40% 1.26 1.02 1.57 1.01
50% 1.61 1.30 1.98 1.14
60% 2.04 1.59 2.62 1.26
70% 2.59 1.88 3.57 1.37
Página 92 de 171
Cabe resaltar la similitud entre el margen 1.23 de los tres estudios combinados en HSH, en
comparación con el margen 1.26 del modelo de efectos mixtos con 60 % de adherencia. Como
se esperaba, el modelo de efectos mixtos que incluye los cinco ensayos principales brinda un
estimado más preciso (intervalo de confianza menor) y reafirma que los dos estimados están bien
alineados.
7.3.3 Selección del margen de NI.
El metaanálisis de efectos aleatorios sugiere que la diferencia entre los márgenes de NI podría
justificarse dependiendo de la adherencia a TDF/FTC. Además, puesto que la inyección de CAB
AP debería conferir una ventaja de adherencia, la eficacia relativa de CAB AP vs TDF/FTC
puede aumentar a medida que la adherencia al TDF/FTC disminuye. La Tabla 4 describe pares
potenciales de márgenes de NI y riesgos relativos para niveles presumidos de adherencia a
TDF/FTC diario. Estas selecciones implican tamaños de muestras diferentes, que se expresan en
esta tabla como el número total de eventos requeridos.
Tabla 4: Número de eventos requeridos para un ensayo de no inferioridad de CAB-AP vs

TDF/FTC, bajo un rango de márgenes de no inferioridad implicados por diferentes niveles de
adherencia a TDF/FTC, y riesgos relativos que disminuyen a medida que la adherencia
aumenta.
Incidencia de VIH no tratado Incidencia de VIH no tratado # de
CAB AP
de 4% de 5% eventos
Adherencia a Margen vs TDF/
TDF/FTC de NI FTC Incidencia neces.
Incidencia de Incidencia Incidencia de de CAB para
TDF/FTC * de CAB/AP TDF/FTC AP Potencia
90 %
45% 1.08 0.65 2.82% 1.83% 3.52% 2.29% 164
50% 1.14 0.65 2.50% 1.62% 3.12% 2.03% 134
55% 1.20 0.75 2.21% 1.66% 2.77% 2.08% 191
57.5% 1.23 0.75 2.09% 1.56% 2.61% 1.95% 172
60% 1.26 0.75 1.96% 1.47% 2.45% 1.84% 157
70% 1.37 0.85 1.54% 1.31% 1.93% 1.64% 185
75% 1.43 0.85 1.37% 1.16% 1.71% 1.46% 156
* Usando los estimados de efectividad del metaanálisis
El diseño de ensayo actual cuenta con un margen de NI de 1.23. Usando el modelado de efectos
aleatorios de los 5 ensayos principales con una evaluación de biomarcador de adherencia, esto
corresponde a una presunción de ~55-60 % de adherencia a TDF/FTC. Este es también el efecto
estimado del modelado de efectos fijos de los tres estudios en HSH.
7.3.4 El margen de NI: Diferencia absoluta en la proporción infectada
Un margen de no inferioridad también requiere la consideración del número "aceptable" de

infecciones adicionales por (p. Ej.) 10,000 pacientes-año de exposición en la población estudiada
donde cabotegravir fuera autorizado sobre la base de un hallazgo de no inferioridad. En el diseño
de este ensayo, debido a que se supone que CAB LA es algo más eficaz que TDF / FTC, un
hallazgo de no inferioridad requiere un riesgo relativo observado menor que uno, es decir, menos
infecciones con CAB LA que con TDF / FTC. No obstante, respetando la interpretación de la
regla 95-95, se presenta el impacto preventivo que implica el límite superior de confianza del
95%
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En la Tabla 5, se calcula el número de infecciones por VIH adicionales que se esperaría entre las
personas tratadas con CAB AP en comparación con TDF/FTC si la relación de riesgo fuera igual
al margen (es decir, el escenario del peor caso). Observe que esto corresponde al límite superior
del intervalo de confianza de 95 % del ensayo, que sería más extremo que la relación de riesgo
observada realmente en el ensayo. Por ejemplo, si un margen de 1.23 se descartara justo en el
límite de conformidad con el diseño de ensayo propuesto, se observaría 90 infecciones en el
brazo de TDF/FTC y 82 en el brazo de CAB AP (es decir, RR = 0.91), pero el límite superior de
confianza de 95 % implicaría que CAB AP podría ser hasta 23 % peor que TDF/FTC. Esto
corresponde al potencial para 48 infecciones adicionales por 10,000 años-persona en terapia con
CAB AP vs TDF/FTC en el margen de NI. Observe que sin tratamiento, el número esperado de
infecciones para índices de referencia de incidencia de 4 % y 5 % es 400 y 500, respectivamente.
Tabla 5: Impacto de la prevención implicado por la selección del margen de no

inferioridad bajo presunciones seleccionadas de adherencia a TDF/FTC y de riesgo
relativo.
Resultados del ensayo
Impacto de la prevención
RR de si simplemente
implicado
CAB AP descartan el margen de
Adherencia Margen de
vs RR NI
a TDF/FTC NI
de Infecciones con CAB adicionales
TDF/FTC Infecciones Infecciones por 10,000 a-p implicadas en el
con CAB con margen de NI§
†
observadas TDF/FTC Incidencia de Incidencia de VIH
observadas VIH 4%* 5%*
45% 1.08 0.65 73 91 23 28
50% 1.14 0.65 60 74 35 44
55% 1.20 0.75 91 100 44 55
57.5% 1.23 0.75 82 90 48 60
60% 1.26 0.75 75 82 51 64
70% 1.37 0.85 94 91 57 71
75% 1.43 0.85 80 76 59 74
†
Número observado de eventos en el ensayo si el límite superior de IC de 95 % se encuentra en el margen de NI.
* Incidencia de VIH de fondo en la población del estudio no tratada; incidencia por brazo y número total de eventos por cada
fila, como en la Tabla 4.
§
Se estimó en el límite superior de confianza de 95 % exactamente igual al margen de NI. Las infecciones adicionales
calculadas como (incidencia de TDF/FTC x margen de NI – incidencia de TDF/FTC) x 10,000.
7.4 Nueva evaluación del margen de NI a la culminación del ensayo
El estudio está diseñado con un margen de no inferioridad fijo especificado con anticipación. Sin
embargo, el margen apropiado a la culminación del ensayo podría ser más amplio o más angosto
que el especificado en el protocolo. Para niveles bajos de adherencia a TDF/FTC, HPTN 083 puede
demostrar la eficacia superior de la terapia de acción prolongada inyectable observada de manera
directa. Un margen de no inferioridad angosto es consistente con los objetivos del ensayo en este
entorno. Para niveles altos de adherencia a TDF/FTC, se espera que el índice de infección de
TDF/FTC sea bajo, y un margen M2 comparativamente mayor expresado como un RR aún puede
conllevar a un margen de no inferioridad aceptable.
Página 94 de 171
El estudio obtendrá una evaluación rigurosa y objetiva de la adherencia a TDF/FTC a partir de
muestras de sangre seca y/o plasma durante todo el ensayo. Al término del ensayo, para brindar
asistencia en la interpretación de los resultados de eficacia relativa de CAB-AP vs TDF/FTC, se
calculará un margen de NI posterior al ensayo usando un algoritmo totalmente especificado de
manera previa. Usando datos externos preexistentes que incorporen todos los ensayos
aleatorizados y controlados con placebo con adherencia y eficacia de TDF/FTC conocidos, se
usará un algoritmo previamente especificado para obtener el estimado metaanalítico de límite M2
correspondiente a la adherencia a TDF/FTC observada en HPTN 083. Se proporcionarán detalles
completos del algoritmo previamente especificado en un documento separado, actualizado con
todos los datos relevantes disponibles sobre adherencia y eficacia antes del análisis final del ensayo.
Si la adherencia observada es mayor de 65 % o menor de 50 %, este margen de NI que se ha

calculado de nuevo será un análisis secundario crítico para medir la eficacia de CAB AP para la
prevención.
7.4.1 Justificación para volver a calcular el margen de NI
El margen de NI fijo seleccionado para el diseño del estudio está justificado por un metaanálisis
que combina ensayos que con toda probabilidad tenían distintos niveles de adherencia. La
determinación de si este margen de NI establece que CAB AP es sustancialmente mejor que el
placebo depende de la adherencia real a TDF/FTC en el estudio actual. En realidad, el margen de
NI seleccionado de 1.23 podría ser insuficiente para establecer que CAB AP previene la infección
por VIH o podría ser demasiado conservador.
La Tabla 6 detalla la variación absoluta en la incidencia del VIH que se implicaría con CAB AP
si la eficacia real de CAB AP fuera menor que la de TDF/FTC por el límite superior del límite de
confianza de riesgo relativo de CAB AP/TDF/FTC, es decir, cuando la eficacia relativa real de
TDF/FTC vs CAB AP es igual al margen de no inferioridad. Este es el escenario del peor caso que
se espera sobre la base de un ensayo clínico que simplemente concluya una no inferioridad.
Adherencia a TDF/FTC mayor de la esperada: Si la adherencia a TDF/FTC fuera de hasta 75 %,

se anticiparía una eficacia similar a la observada en PROUD e iPERGAY. En este caso, incluso
asumiendo que CAB AP tuviera una eficacia modestamente mayor en un 15 % que TDF/FTC (es
decir, RR = 0.85), un ensayo de 172 eventos tiene una potencia de solo 46 % para descartar un HR
de 1.23, bajo las presunciones razonables de la eficacia implicada de TDF/FTC. Como la Tabla 4
sugiere, si la adherencia es 75 %, se justificaría un margen mayor, de 1.43. Contra este margen, un
ensayo de criterio de valoración de 172 retendría una potencia de 82 %. La Tabla 6 ilustra el
aumento absoluto en los índices de infección implicados por este margen. En el entorno de
adherencia de 75 %, asumiendo una incidencia de fondo de 5/100 A-P, esperamos que la incidencia
de TDF/FTC se reduzca a 1.7/100 A-P; el límite superior de la incidencia de CAB AP en un ensayo
de NI con un margen de 1.43 sería 2.4/100 A-P, lo que sigue siendo sustancialmente menor que
5/100 A-P y representa un incremento absoluto de 0.7/100 A-P en comparación con TDF/FTC.
Adherencia a TDF/FTC menor de la esperada: Si la adherencia a TDF/FTC es tan baja como

40 %, anticipamos una eficacia menor que la observada en iPrEX, en cuyo caso el ensayo tiene
una potencia >99 % para descartar un HR de 1.23 si el RR de CAB AP a TDF/FTC es 0.75. No
obstante, como la Tabla 6 indica, si la adherencia es 40 %, descartar un HR de 1.23 probablemente
no proporcionaría evidencia adecuada de la efectividad de CAB-AP respecto del placebo. En este
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entorno de adherencia menor, el margen de NI justificado es cerca de 1.0, lo que implica que CAB-
AP tendría que llegar cerca de la superioridad respecto de TDF/FTC para asegurar si en realidad
es mejor que el placebo. La Tabla 6 ilustra que el límite de 1.23 en este escenario corresponde a
un índice de incidencia inesperado con Cabotegravir de 4.9/100 A-P – virtualmente el mismo que
sin ningún tratamiento.
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Tabla 6: Incidencia del VIH con cabotegravir si la eficacia real de cabotegravir es menor que la de
TDF/FTC por el límite superior del límite de confianza de riesgo relativo de CAB/TDF/FTC, es
decir, cuando la eficacia relativa real de TDF/FTC vs cabotegravir es igual al margen de no
inferioridad. (Este es el escenario del peor caso esperado basándose en un ensayo clínico que
simplemente concluya una no inferioridad, es decir, el límite de confianza superior es igual al
margen de NI). Se presume que el índice de incidencia de VIH de fondo sin PrEP es 5/100 A-P.
Incid. de
Incidencia de VIH en CAB si la eficacia real de CAB/TDF/FTC es
Eficacia VIH
Adherencia igual al Margen de NI ("Escenario del Peor Caso")**
de implicada
a TDF/FTC en Margen de NI
TDF/FTC implicada* TDF/FTC 1.01 1.08 1.14 1.2 1.23 1.26 1.32 1.37 1.43
0.4 21% 4.0% 4.0% 4.3% 4.5% 4.7% 4.9% 5.0% 5.2% 5.4% 5.6%
0.45 30% 3.5% 3.5% 3.8% 4.0% 4.2% 4.3% 4.4% 4.6% 4.8% 5.0%
0.5 38% 3.1% 3.1% 3.3% 3.5% 3.7% 3.8% 3.9% 4.1% 4.2% 4.4%
0.55 45% 2.8% 2.8% 3.0% 3.1% 3.3% 3.4% 3.5% 3.6% 3.8% 3.9%
0.575 48% 2.6% 2.6% 2.8% 3.0% 3.1% 3.2% 3.3% 3.4% 3.6% 3.7%
0.6 51% 2.5% 2.5% 2.6% 2.8% 2.9% 3.0% 3.1% 3.2% 3.4% 3.5%
0.65 57% 2.2% 2.2% 2.3% 2.5% 2.6% 2.6% 2.7% 2.8% 2.9% 3.1%
0.7 61% 2.0% 2.0% 2.1% 2.2% 2.3% 2.4% 2.5% 2.6% 2.7% 2.8%
0.75 66% 1.7% 1.7% 1.8% 1.9% 2.0% 2.1% 2.1% 2.2% 2.3% 2.4%
* De acuerdo con el metaanálisis de cinco ensayos principales de PrEP de TDF/FTC, la eficacia de TDF/FTC se ha
predicho sobre la base de la adherencia.
** Para el nivel de eficacia de TDF/FTC mencionado en cada fila, el encabezado de la columna de la celda
resaltada contiene el margen de no inferioridad M2 correspondiente.
7.5 Criterios de valoración
7.5.1 Criterio de valoración principal
• Número de infecciones por VIH incidentales documentadas en los Pasos 1 y 2

• Eventos adversos clínicos y de laboratorio de Grado 2 o mayor
7.5.2 Criterios de valoración secundarios
• Número de infecciones por VIH incidentales documentadas en el Paso 2

• Número de infecciones por VIH incidentales documentadas en los Pasos 1, 2 y 3
• Número de infecciones por VIH incidentales documentadas en el Paso 3
• Número de infecciones por VIH incidentales documentadas en los Pasos 2 y 3
• Función renal medida por: variaciones con respecto al valor inicial en creatinina y
depuración de creatinina
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• Función hepática medida por: variaciones con respecto al valor inicial y EA de Grado 3 o
4 relacionados con el hígado (evaluación de laboratorio de ALT, AST, TBili, CPK o
evaluación clínica de ictericia).
• Densidad mineral ósea (subgrupo de DXA) medida por: variaciones en la puntuación Z
con respecto al valor inicial y criterios de DXA para osteopenia y osteoporosis
• Mutaciones de la resistencia a los productos del estudio (incluyendo, sin carácter
limitativo, K65R, M184V/I, Q148R) entre seroconversores
• Evaluaciones de escala de aceptabilidad
• Peso, presión arterial, pulso, glucosa en ayunas y lípidos en ayunas
7.5.3 Criterios de valoración terciarios
• Adherencia al producto del estudio durante el Paso 2: Para las inyecciones

programadas de CAB-AP/Placebo de CAB-AP recibidas; para la dispensación de
pastillas de TDF/FTC/Placebo de TDF/FTC
• Niveles de TDF en plasma y/o MSS en participantes aleatorizados a TDF/FTC.
• Número de parejas sexuales (primarias y no primarias), número de actos coitales,
número de coitos anales no protegidos con condón (activo y pasivo).
• ITS (GC/CT, sífilis [adjudicada] rectal y urinaria).
• Uso de recursos: Visitas clínicas, visitas para determinar la agudeza (relacionadas con
la toxicidad), días en el hospital (relacionados con la toxicidad), monitoreo de
laboratorio estándar, eventos de laboratorio/radiográficos (relacionados con
toxicidad).
• Costo-efectividad: Impacto presupuestario de 1-5 años, esperanza de vida,
proyecciones de costos de por vida y costo-efectividad incremental, estratificados por
país
7.6 Tamaño de la muestra y monitoreo provisional
Asumiendo que CAB AP es 25 % más efectivo que TDF/FTC, aproximadamente 174 infecciones por
VIH observadas proporcionarán una potencia de 90 % para descartar un margen de no inferioridad de
HR=1.23, con error alfa de tipo I = 0.025 (véase la Figura 7 a continuación). Este margen de no
inferioridad es un margen M2 basado en un metaanálisis ponderado por inversa de la varianza de tres
ensayos controlados aleatorizados de TDF/FTC versus placebo en HSH: iPrex, iPERGAY y PROUD4,
35-36
. El margen M2 se define como el límite reducido que está diseñado para preservar una cantidad
clínicamente aceptable del beneficio proporcionado por el control activo (TDF/FTC). Determinar que
M2 es 50 % de M1 (en la escala logarítmica en el caso de índices de riesgo) se considera conservador.
M1 se define como el límite inferior del intervalo de confianza de 95 % respecto del placebo versus
estimado de HR de control activo (1.39, basado en el metaanálisis). Una vez que se ha observado el
número determinado de infecciones por VIH, se establecerá la no inferioridad si la estimación puntual
del índice de riesgo calculado de CAB PA versus TDF/FTC es aproximadamente 0.90 o menos (lo
que indica una ventaja de 10 % o mayor de CAB AP sobre TDF/FTC), y la superioridad se establecerá
si la estimación puntual de índice de riesgo es aproximadamente 0.74 o menos (lo que indica una
ventaja del 26 % o mayor de CAB AP sobre TDF/FTC). La potencia para detectar la superioridad
es 47 %.
Página 98 de 171
El número de participantes enrolados necesarios para observar el número objetivo de infecciones por
VIH depende de la incidencia de VIH de fondo en las poblaciones del estudio, la eficacia de CAB AP
y TDF/FTC en estas poblaciones, el índice de retiros y la duración del estudio. Asumiendo que (a) la
incidencia de VIH anual para el brazo de TDF/FTC es 2.0 % (similar a la incidencia de 1.8 %
observada en el estudio iPrex OLE), (b) CAB AP es 25 % más protector que TDF/FTC, y (c) el índice
anual de retiros es 7.5 %, será necesario que se enrolen aproximadamente 5,000 individuos y hacerles
seguimiento durante un promedio de 2.5 años. Véase la Figura 8 más adelante.
Un DSMB independiente llevará a cabo un seguimiento intermedio de forma regular, con una
revisión de la seguridad aproximadamente cada 6 meses, y al menos anualmente. Se planificarán
análisis intermedios formales aproximadamente 4 veces durante el estudio, utilizando la
modificación Lan-DeMets de los límites de parada O'Brien-Fleming para controlar el gasto alfa.
Se utilizarán límites de superioridad no inferioridad para la interrupción temprana de la relación
riesgo-beneficio favorable para CAB LA en comparación con TDF/FTC; se utilizarán límites de
no inferioridad para la interrupción temprana de la relación riesgo-beneficio desfavorable. Por lo
tanto, el estudio continuará si se establece la no inferioridad pero la superioridad sigue siendo
plausible, sin embargo. El estudio puede terminar anticipadamente si la no inferioridad se
considera inverosímil o si el CAB-LA no es claramente tan eficaz como el TDF/FTC (es decir,
evidencia temprana de que el HR>1,0).
Dado que este es el primer estudio a gran escala en fase 2b/3 de administración IM de una
intervención biomédica para la prevención de la transmisión sexual del VIH, se empleará una
verificación de factibilidad temprana mediante la cual, después de que aproximadamente 250
participantes hayan completado 3 inyecciones (semana 29), se realizará un análisis con tratamiento
enmascarado sobre la factibilidad de las inyecciones y se informará al SMC y a la DSMB. El
enrolamiento de los demás participantes del estudio se considerará factible si ≥ 75 % de los 250
participantes siguen en el ensayo y no se han negado a recibir más inyecciones. El enrolamiento
no se detendrá para esta evaluación de factibilidad, con la condición de que no más de
aproximadamente el 25 % de la población del estudio total planificada se enrole antes de culminar
la evaluación.
El ensayo terminará a la primera ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos: 1) La

acumulación de 172 criterios de valoración de VIH incidental; 2) la culminación de 11,800 años-
persona de seguimiento; o 3) se llegue al límite para finalizar el estudio.
Los detalles del abordaje de monitoreo provisional y normas para detener el estudio se
describirán en el Plan de Monitoreo Provisional.
Página 99 de 171
Eventos de VIH necesarios para establecer la no inferioridad o superioridad con una
potencia de 90 %, error alfa de tipo I de un solo lado = 0.025
Eventos necesarios para descartar HR =

1.0 (Superioridad)
1.09 (No inferioridad)
1.23 (No inferioridad)
Número de eventos (infecciones por VIH)
Tamaño de muestra objetivo: 174 infecciones

(asumiendo una eficacia relativa de 25 %)
Eficacia relativa asumida (porcentaje): CAB-AP vs TDF/FTC
Figura 7: Indica el número de infecciones por VIH observadas requerido para lograr una
potencia de 90 % para diseños de superioridad y no inferioridad (NI) con márgenes de NI
de 1.09 y 1.23. El eje X muestra la eficacia relativa de CAB AP vs TDF/FTC, la cantidad
que este ensayo está diseñado para calcular.
Página 100 de 171

Tamaño de muestra total requerida para alcanzar un Índice de Riesgo de
descartar = 1.23, Potencia = 90 %, Alfa de un solo lado = 0.025,
Seguimiento medio = 2.5 años, asumiendo una tasa de retiro de 7.5 % por
año
Incidencia de VIH de fondo, eficacia de TDF/FTC asumida

Tamaño de muestra total (número de personas que
se necesita enrolar)
Tamaño de muestra objetivo: 4,500 enrolados

(asumiendo una eficacia relativa de 25 %)
Eficacia relativa (porcentaje): CAB-AP vs TDF/FTC
Figura 8: Indica el número total de personas necesario para lograr el número de

eventos requerido para un diseño de no inferioridad (HR para descartar de 1.23)
bajo diferentes presunciones de la incidencia de fondo (es decir, incidencia de VIH
sin uso enmascarado de TDF/FTC) y eficacia diferente de TDF/FTC. El eje X
muestra la eficacia relativa de CAB AP vs TDF/FTC, la cantidad que este ensayo
está diseñado para calcular.
7.7 Reclutamiento y conservación
Se enrolará a 5,000 participantes durante aproximadamente 3.5 años y se les hará seguimiento
por un periodo máximo de 3.0 años recibiendo el producto del estudio con enmascaramiento,
seguido de 1 año recibiendo el producto de estudio de etiqueta abierta, para un total de 4.0 años
de seguimiento como máximo. Se tendrá como objetivo lograr una tasa de conservación anual
de 92.5 % como mínimo.
7.8 Asignación aleatoria
Los participantes enrolados se aleatorizarán a uno de dos brazos del estudio en una relación de
1:1. La aleatorización será estratificada por sede de estudio, raza y etnicidad, y se usará un diseño
de bloques permutados para asegurar asignaciones de tratamiento balanceadas dentro de la sede
HPTN 083 Versión final 4.0 Página 101 de 171
de estudio. HPTN SDMC generará, operará y mantendrá el esquema de aleatorización. Se
incluirán detalles adicionales sobre el proceso de aleatorización en el Manual de SSP. Todos los
criterios de valoración se analizarán de acuerdo con una asignación enmascarada aleatoria original
de un participante, sin que interese el momento en que ocurran los criterios de valoración.
7.9 Enmascaramiento
El personal de la sede de estudio, con excepción del Farmacéutico de Registro de la sede o la

persona designada y los participantes permanecerán enmascarados a las asignaciones aleatorias.
El enmascaramiento se mantendrá hasta que el ensayo culmine o se detenga, es decir, hasta que se
detenga de modo temprano o se haya llegado al número requerido de criterios de valoración o
años-persona. En un momento específico señalado por HPTN SDMC, se notificará a los
participantes sobre su asignación al tratamiento. Además, como se señala en la Sección 5.14.2, un
Investigador puede solicitar el desenmascaramiento a HPTN SDMC en el caso de que un
participante se infecte con el VIH durante el estudio, y SDMC prestará asistencia para proporcionar
de modo directo al proveedor de atención médica primaria del participante la información sobre la
asignación aleatoria al brazo de acuerdo con su SOP. La asignación aleatoria no se proporcionará
a la sede donde el participante se enroló y se le hizo el seguimiento.
7.10 Supervisión por parte de la Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad y Supervisión por parte
del Comité de Monitoreo del Estudio
Se ha planificado la supervisión por parte de la Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad de NIAID

para este estudio. Las guías de monitoreo se detallarán en un Plan de Monitoreo Provisional
independiente. Asimismo, aproximadamente cada 6 meses HPTN SMC realizará revisiones
provisionales del avance del estudio, incluyendo índices de reclutamiento de participantes,
conservación de las visitas y culminación de recolecciones de criterios de valoración primarios y
secundarios principales. La frecuencia y el contenido de las revisiones de SMC se determinarán
antes de iniciar el estudio como se señala en el Manual de Operaciones de HPTN.
7.11 Análisis estadístico
Esta sección describe brevemente los análisis finales del estudio, sin enmascaramiento en cuanto
a la asignación del brazo de tratamiento. Las especificaciones técnicas detalladas de los análisis
estadísticos se describirán en un Plan de Análisis Estadístico separado.
7.11.1 Análisis del objetivo de eficacia primario
• Comparar la incidencia del VIH entre participantes aleatorizados a CAB oral/CAB AP

(medicamento introductorio oral e inyecciones) vs. TDF/FTC oral (Pasos 1 y 2)
MITT: Se utilizará una intención de tratar modificada como evaluación primaria para comparar
la eficacia; de este modo, todos los participantes contribuirán a los análisis primarios. Cualquier
participante que se determine que tiene infección por VIH antes de que reciba el producto del
estudio será excluido del análisis.
La tasa de incidencia del VIH se calculará como el número total de participantes con una nueva
infección por VIH confirmada durante el seguimiento del estudio de los Pasos 1 y 2 dividida entre
el número de personas-años acumulados en cada brazo. Se calcularán los intervalos de confianza
al 95% sobre la base a los supuestos de distribución de Poisson.
Se calculará la eficacia del tratamiento como TE= 1 - HR. El Índice de Riesgo (HR) que compara
CAB-AP vs TDF/FTC y los intervalos de confianza al 95% se calcularán usando los peligros
proporcionales de Cox siendo al brazo de tratamiento la única covariable, estratificada por sede.
En el producto del estudio ciego: Se realizará una estimación de la eficacia del tratamiento en el
producto del estudio ciego como un análisis secundario en el contexto de no inferioridad del
control activo, como una verificación de que se obtiene una estimación de HR similar en los
participantes que no están infectados por el VIH en el momento de la primera inyección, mientras
que los participantes cumplen con el programa de inyección. El cumplimiento se definirá como:
recibir la segunda inyección dentro de las 6 semanas posteriores a la primera inyección y todas las
inyecciones posteriores dentro de las 10 semanas posteriores a la inyección anterior.
Por protocolo: Se realizará una estimación de la eficacia del tratamiento por protocolo, excluyendo
a los participantes con violaciones importantes del protocolo, o el tiempo del participante después
de una violación importante del protocolo, como un análisis secundario en el contexto de no
inferioridad de un control activo, como una verificación de que un se obtiene una estimación
similar de la HR.
7.11.2 Análisis del objetivo de seguridad primario
• Comparar la seguridad de CAB oral/CAB AP vs. TDF/FTC oral
Reacciones locales
El número y porcentaje de participantes que experimentan reacciones locales a las inyecciones

se tabulará según la severidad y brazo de tratamiento y los porcentajes mostrados gráficamente
por brazo. Para un determinado tipo de reacción local, la reacción de cada participante se tomará
en cuenta una vez que haya alcanzado el máximo grado de severidad para todas las visitas con
inyección. Además de los tipos de reacción individual, se calculará la severidad máxima del dolor
o sensibilidad local, induración o eritema, y de los síntomas sistémicos. Se utilizarán pruebas de
Kruskal-Wallis para evaluar las diferencias de severidad entre brazos.
Eventos adversos y eventos adversos serios
Los eventos adversos se resumirán utilizando la Clasificación por Grupos y Sistemas de

MedDRA y los términos preferidos. Las Tablas mostrarán, por brazo de tratamiento, el número
y porcentaje de participantes que experimentan un evento adverso dentro de la Clasificación por

Grupos y Sistemas o dentro de una categoría de término preferido por severidad. Para los cálculos
en estas tablas, se tomará en cuenta a un participante con múltiples efectos adversos dentro de una
categoría cuando estos alcancen la máxima severidad. Las pruebas estadísticas formales que
comparan los brazos no están planificadas dado que la interpretación de diferencias debe depender
considerablemente del juicio clínico.
La lista de eventos adversos serios reportados a la Oficina de Seguridad del Centro de Apoyo
Regulatorio (RSC) de la DAIDS brindará detalles sobre los eventos incluyendo la severidad, el
tiempo entre la primera y la última dosis, y el número acumulativo de dosis recibidas.

Valores de laboratorio locales
Se generarán diagramas de caja de los valores de laboratorio locales para valores basales y valores
medidos durante el curso del estudio por brazo de tratamiento y visita. Cada diagrama de caja
mostrará el primer cuartil, la mediana y el tercer cuartil. Los valores atípicos (valores fuera del
diagrama de caja) también se diagramarán. Si es pertinente, las líneas horizontales que representan
los límites de los valores anormales se graficarán.
El número (porcentaje) de participantes con valores de laboratorio locales que según se ha

registrado cumple con los criterios de efectos adversos de Grado 2 o más, tal como se especifica
en la Tabla de Clasificación de Efectos Adversos de DAIDS, se tabulará por brazo de tratamiento
para los puntos de evaluación de seguimiento. Las anomalías clínicas de laboratorio reportables
sin un diagnóstico clínico asociado también se incluirán en la tabulación de efectos adversos tal
como se describe líneas arriba.
7.11.3 Análisis de objetivos secundarios
• Comparar la incidencia del VIH entre los participantes que reciben CAB AP vs. TDF/FTC
oral (cada paso de manera independiente y todos los pasos en conjunto).
• Comparar la incidencia del VIH entre los participantes que reciben inyecciones de CAB AP
vs. TDF/FTC oral (Pasos 1, 2 y 3 combinados)
Se utilizarán los mismos métodos detallados para el análisis primario para estimar la eficacia de
estos objetivos secundarios. En el paso 2 únicamente, durante la fase doble ciego, se eliminará
de la evaluación de eficacia relativa a las personas que no inician el Paso 2 así como las
infecciones en el Paso 1. Para fines de comparación en los tres pasos, todas las infecciones
observadas en el ensayo se incluirán en la estimación de la eficacia.
• Comparar la incidencia del VIH entre los participantes aleatorizados al grupo que recibe
inyecciones de CAB AP vs. TDF/FTC oral mientras toman TDF/FTC de etiqueta abierta
(Paso 3 solo, descriptivo)
Se compararán las tasas de incidencia de VIH entre los brazos para todos los participantes luego
de iniciar el FTC/TDF de etiqueta abierta. Solo los eventos que ocurren durante el Paso 3 se
incluirán en la comparación.
• Comparar el cambio en el riesgo de contraer VIH entre las estrategias basadas en CAB versus
TDF/FTC oral (Brazo A y Brazo B) a medida que los participantes avanzan del Paso 2 al Paso
3
Se comparará el cambio en las tasas de incidencia del VIH entre los brazos durante el Paso 2 y el
Paso 3. Adicionalmente, se comparará el cambio en las tasas de incidencia de VIH en cada brazo
a medida que el participante del estudio realiza la transición de la fase doble ciego a las fases de
etiqueta abierta en la intervención del estudio.
• Comparar la incidencia del VIH entre los siguientes subgrupos de participantes que reciben
CAB oral/CAB AP vs. TDF/FTC oral; región, edad, raza, etnia y riesgo basal

Los mismos métodos detallados para el análisis primario se utilizarán para calcular la eficacia en
cada uno de los subgrupos definidos por las características basales establecidas. Se realizará una
prueba para determinar la interacción significativa entre el brazo de intervención y el subgrupo
como prueba de la modificación del efecto.
• Comparar los cambios en la función renal, función hepática y densidad mineral ósea (BMD)
entre los participantes que reciben CAB oral/CAB AP vs. TDF/FTC oral.
Prueba global de asociación: Se comparará el número de participantes por evento adverso más alto
registrado para cada punto final renal y hepático entre los brazos usando la prueba de ji al cuadrado
(o prueba exacta de Fisher, si la frecuencia celular esperada es < 5).
Asociación dependiente de la dosis: El número de eventos adversos relacionados con la función

renal y la función hepática dentro de las semanas 1-4 luego de la inyección se comparará con el
número obtenido en las semanas 5-8 en el brazo CAB AP usando la prueba de ji al cuadrado.
Exposición acumulativa: Para evaluar el riesgo de incrementar la severidad en la función renal,

hepática y densidad mineral ósea cuando hay una mayor exposición, se presentará un resumen
estadístico por brazo de tratamiento y punto de evaluación, así como los cambios desde la línea
basal para los valores posteriores al enrolamiento.
• Evaluar y comparar las tasas de resistencia al medicamento contra el VIH en los participantes
que contraen la infección por VIH durante el estudio entre los participantes que reciben CAB
oral/CAB AP vs. TDF/FTC oral.
Se reportará el número, proporción y tipos de resistencia por brazo para todos los seroconvertidos
para VIH, independientemente de cada Paso del ensayo. No se realizará ninguna prueba
estadística formal.
• Evaluar la aceptabilidad de CAB AP vs. TDF/FTC oral y las preferencias por uno u otro.
Se utilizarán las estadísticas descriptivas para resumir las medidas de estabilidad y las
preferencias durante el curso del estudio. Se compararán los puntajes de aceptabilidad para cada
producto entre los brazos (es decir, para CAB AP vs. Placebo CAB AP y TDF/FTC vs. Placebo
TDF/FTC) utilizando un modelo de efecto mixto lineal con un brazo de estudio como efecto fijo.
• Comparar los cambios en el peso, la presión arterial, el pulso, los niveles de glucosa en
ayunas y de lípidos en ayunas entre los participantes que reciben CAB oral/CAB AP vs.
TDF/FTC oral
Los cambios con respecto al valor inicial (enrolamiento) del peso, la presión arterial, el pulso, los
niveles de glucosa en ayunas y de lípidos en ayunas serán computados en cada visita de
seguimiento en la que se midan dichos valores. Los cambios medios se diagramarán a lo largo del
tiempo por brazo de tratamiento para las visitas en las que los participantes sigan recibiendo el
tratamiento enmascarado especificado por el protocolo. (Análisis por protocolo). Se empleará un
modelo lineal mixto con intervalos categóricos para el tiempo en el estudio, el tratamiento y la
interacción entre tiempo y tratamiento a fin de evaluar las tendencias de tiempo en cada brazo y
la asociación entre tratamiento y medidas biológicas. También se emplearán modelos categóricos
para evaluar los cambios a lo largo del tiempo en la categoría IMC, la proporción de participantes

con un cambio en el peso de 5 % o más, y la ocurrencia de nuevos diagnósticos de diabetes. Se
explorarán las diferencias en las tendencias de tiempo y en los efectos del tratamiento para los
subgrupos demográficos y clínicos, incluidos raza/etnicidad, edad, estado basal de consumo de
tabaco, IMC basal y peso basal.
7.11.4 Análisis de objetivos terciarios
• Analizar la asociación entre los niveles de adherencia y la incidencia del VIH
Se calculará la incidencia de VIH y el IC al 95 % dentro de los períodos definidos por niveles de

adherencia y cohortes de individuos adherentes.
• Comparar y describir las tasas, patrones y correlatos de adherencia a CAB AP vs TDF/FTC

oral, en conjunto y por variables psicosociales/demográficas.
Se calcularán las tasas de adherencia para el fármaco activo utilizando la proporción de

inyecciones recibidas para CAB AP y la proporción del tiempo de estudio en el lapso de 8 semanas
luego de la inyección; y para TDF/FTC usando la proporción de visitas donde la evaluación de
laboratorio farmacocinética de TDF categoriza al participante como alguien que ha tomado por lo
menos 4 dosis a la semana, con una proporción de tiempo de estudio donde las pastillas se tomaron
de acuerdo con el recuento de pastillas. Se utilizarán las estadísticas descriptivas.
Se calcularán las tasas de adherencia para cada grupo de estudio ciego utilizando una proporción
de inyecciones recibidas para CAB AP/placebo de CAB AP y una proporción de tiempo de
estudio donde las pastillas se tomaron de acuerdo con el recuento de pastillas para TDF/FTC. Las
comparaciones estadísticas entre los brazos utilizarán la regresión logística con métodos de GEE
para representar las evaluaciones repetidas.
La descripción detallada de los patrones y variables psicosociales y demográficas que se evaluarán

como correlativos se describirán en la Plan de análisis estadístico.
• Estimar los cambios en las conductas de riesgo sexual evaluados en función a la información
brindada por los participantes y las tasas de casos nuevos de gonorrea, clamidia y sífilis en la
población del estudio.
Se evaluará cada conducta de riesgo sexual utilizando un enfoque de medición repetida para
estimar el efecto del brazo de aleatorización en la post-aleatorización de conductas sexuales. Si
se observa una desigualdad estadísticamente importante en la línea basal, se ajustará el modelo
para la covariable basal respectiva. También se evaluará la conducta sexual según la asignación
de aleatorización percibida y la asignación de aleatorización real usando los modelos de regresión
de efectos aleatorizados adecuados. Para los resultados de los recuentos, se utilizará un modelo
de regresión tipo Poisson para evaluar las diferencias en las tasas; para los resultados binomiales
y de tipo logístico, se utilizará la regresión.
Se compararán las nuevas tasas de ITS (infecciones de transmisión sexual) entre los brazos usando
un HR estimado mediante los peligros proporcionales de Cox, con un enfoque de Anderson-Gill
para eventos repetidos, asumiendo que se tratan las ITS y se curan en cada visita del estudio.
• Comparar el uso de recursos y los costos programáticos de PrEP inyectables de acción

prolongada vs. PrEP oral diario vs. ausencia de PrEP para HSH y MTG no infectados por VIH
en Estados Unidos, Brasil y Sudáfrica
Para cada brazo de estudio, se utilizará un instrumento de recopilación de datos estandarizado que
hace preguntas sobre la utilización de recursos de manera retrospectiva desde la visita anterior
incluyendo consultas sobre visitas adicionales ambulatorias, del departamento de emergencia o
visitas de pacientes hospitalarios (con duración), y visitas de laboratorio /radiología. La
utilización de recursos puede estar relacionada con el estudio (por ejemplo, toxicidad
farmacológica) o puede no guardar relación alguna (por ejemplo, fractura relacionada con un
traumatismo). Si varía según el brazo del estudio (o el país), se multiplicará la utilización de
recursos por los costos unitarios específicos al país a fin de brindar costos unitarios específicos al
país para cubrir las diferencias en los recursos utilizados. Los costos unitarios específicos al país
también se aplicarán para generar costos programáticos generales (por ejemplo, personal, recursos
de laboratorio basales, espacio).
• Usar simulación matemática para proyectar el impacto clínico, proyecciones de costos,

impacto en el presupuesto y costo-efectividad a corto y largo plazo de PrEP inyectable de
acción prolongada vs. PrEP oral diaria vs. ausencia de PrEP para HSH y MTG no infectados
por VIH en Estados Unidos, Brasil y Sudáfrica
Los modelos de los Estados Unidos e internacionales sobre la rentabilidad de prevenir las
complicaciones del SIDA (CEPAC I) se utilizarán y completarán con datos específicos para cada
uno de los países – Estados Unidos, Brasil y Sudáfrica. El modelo se actualizará, especificará,
programará y depurará para simulaciones específicas de este protocolo. También se parametrizará
con datos de eficacia y utilización de recursos obtenidos del ensayo. Utilizaremos datos de cohorte
totales en los casos en los que no haya diferencias estadísticamente significativas entre los datos
a nivel de país. Utilizaremos datos específicos de cada país en los casos en los que sí haya
diferencias. Para cada país, el modelo tendrá la capacidad de generar resultados que incluyen:
supervivencia de 1, 5 y 10 años, esperanza de vida, costos de por vida por persona (y un desglose
de dichos costos), impacto presupuestario a 1 y 5 años, así como costo-efectividad incremental.
Esto permitirá comparar los resultados en costo-efectividad entre las regiones de análisis con
diferencias en la incidencia basal, estructuras de costos y producto bruto interno
(disposición/capacidad para pagar).

8.0 CONSIDERACIONES APLICABLES A PARTICIPANTES HUMANOS
8.1 Revisión ética
Este protocolo y el modelo de formato de consentimiento informado contenido en el Apéndice

IV y cualquier modificación subsiguiente serán revisados y aprobados por el Comité de Revisión
Científica de HPTN y el Comité de Revisión de Ciencias de la Prevención de DAIDS en lo que
respecta a su contenido científico y el cumplimiento de los reglamentos aplicables a la
investigación en seres humanos.
El protocolo, el formato de consentimiento informado específico de la sede, el material educativo

del participante y los materiales de reclutamiento, así como otros documentos solicitados — y
cualquier modificación posterior — también serán revisados y aprobados por los organismos de
revisión ética responsables de la supervisión de la investigación realizada en la sede de estudio.
Luego de la revisión inicial y la aprobación, los CEI/CE responsables revisarán el protocolo por
lo menos una vez al año. El Investigador enviará informes de seguridad y progreso a los CEI/CE
por lo menos una vez al año, y dentro del plazo de tres meses luego de la culminación del estudio.
Estos informes incluirán el número total de participantes enrolados en el estudio, el número de
participantes que completaron el estudio, todos los cambios en la actividad de investigación, y
todos los problemas no previstos que implican riesgos para los participantes humanos, entre otros.
Las sedes de estudio son responsables del envío de la revisión continua a la Oficina de Registro
de Protocolo de DAIDS, de conformidad con la Política de Registro de Protocolos y Manual de
Procedimientos de DAIDS.
8.2 Consentimiento informado
Se obtendrá el consentimiento informado escrito de cada participante del estudio. Cada sede de
estudio es responsable de elaborar formatos de consentimiento informado del estudio para uso
local de acuerdo con la plantilla contenida en el Apéndice IV que describe el propósito del estudio,
los procedimientos que se seguirán y los riesgos y beneficios de la participación de conformidad
con todos los reglamentos vigentes. Si corresponde, la sede de estudio también será responsable
de traducir la plantilla a idiomas locales y de verificar la exactitud de la traducción realizando una
traducción inversa independiente.
Los participantes documentarán la entrega del consentimiento informado al firmar sus formatos
de consentimiento informado. (Se puede obtener más información con relación a los requisitos de
DAIDS para documentar el proceso de consentimiento informado en el Procedimiento Operativo
Estándar de DAIDS para la Documentación Fuente.)
Se ofrecerá a todos los participantes una copia de sus formatos de consentimiento informado.
8.3 Incentivos
Sujeto a la aprobación de CEI, se recompensará a los participantes por su tiempo y esfuerzo en

este estudio y/o se les reembolsará por sus viajes a las visitas del estudio y su tiempo fuera del
trabajo. Se especificarán los montos de reembolso específicos de la sede en los formatos de
consentimiento informado del estudio.

8.4 Confidencialidad
Toda la información relacionada con el estudio se almacenará de manera segura en la sede de

estudio. Toda la información del participante se almacenará en gabinetes de archivos cerrados con
llave en áreas con acceso limitado al personal del estudio. Todas las muestras de laboratorio,
informes, recopilación de datos del estudio, procesos y formatos administrativos se identificarán
con un número codificado solo para mantener la confidencialidad del participante. Todos los
registros que contienen nombres u otros identificadores personales, tales como los formatos de
información de contacto y los formatos de consentimiento informado, se almacenarán
independientemente de los registros del estudio identificados con un número de código. Todas las
bases de datos locales se asegurarán con sistemas de acceso protegidos con clave. Los formatos,
listas, registros, libros de citas y cualquier otro registro que vinculen los números de identificación
del participante con otra información de identificación se almacenarán en un archivo
independiente cerrado con llave en un área con acceso limitado.
La información del participante relacionada con el estudio no se divulgará sin su autorización

escrita, salvo que ello sea necesario para las labores de monitoreo de NIAID y/o sus contratistas;
patrocinadores farmacéuticos; representantes de HPTN LOC, SDMC y/o LC; la FDA de los
Estados Unidos, OHRP, otros organismos reguladores locales e internacionales de los Estados
Unidos, y/o los CEI de la sede.
En el caso de las sedes ubicadas en los Estados Unidos, HPTN obtendrá un Certificado de
Confidencialidad del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos que sea
aplicable a este estudio. Las sedes pueden registrarse bajo el Certificado a través de HPTN LOC
una vez que hayan obtenido las aprobaciones locales del CEI para el estudio. Este Certificado
protege al personal del estudio de tener que revelar información relacionada con el estudio por
orden de cualquier organismo civil, penal, administrativo, legislativo o de otro tipo, sea federal,
estatal o local.
8.5 Requisitos de notificación de enfermedades transmisibles
El personal del estudio cumplirá con todos los requisitos locales vigentes para reportar las
enfermedades transmisibles identificadas entre los participantes del estudio a las autoridades de
salud locales. Se informará a los participantes sobre los requisitos de notificación durante el
proceso de consentimiento informado del estudio.
8.6 Descontinuación del estudio
El estudio puede ser descontinuado en cualquier momento por NIAID, HPTN, los patrocinadores
farmacéuticos, la FDA de los Estados Unidos, otras autoridades gubernamentales o regulatorias
(OHRP) o las CEI/CE de la sede.

9.0 MUESTRAS DE LABORATORIO Y CONTENCIÓN DE RIESGOS BIOLÓGICOS
Los procedimientos de laboratorio se describen más adelante en el Apéndice IA, Apéndice

IB, Apéndice IC: Sección 5.0. Las pruebas adicionales que se realizarán en visitas
subsiguientes para los participantes que han obtenido resultados positivos o reactivos en las
pruebas de VIH se describen en el Apéndice II.
9.1 Muestras del laboratorio local
Se realizarán los siguientes tipos de pruebas en el laboratorio local:
• Prueba de VIH (véase el Manual de SSP)

• Pruebas de VHB y VHC, que incluyen pruebas de anticuerpos de HBsAg, HBsAb, HBcAb,
VHC
• Hemograma completo (HC) con diferencial y plaquetas
• Pruebas bioquímicas (BUN/urea, creatinina, CPK, glucosa, calcio, fósforo, amilasa,
lipasa
• Pruebas de función hepática (AST, ALT, bilirrubina total, fosfatasa alcalina)
• Perfil lipídico en ayunas (colesterol total, lipoproteína de alta densidad (HDL),
triglicéridos, lipoproteína de baja densidad (LDL) – calculada o medida)
• 25-OH-Vitamina D
• Prueba serológica para sífilis
• Análisis de orina (proteína y glucosa)
• Orina para pruebas de GC/CT NAAT
• Frotis rectal para pruebas de GC/CT NAAT; en el caso de las sedes que no puedan realizar
estas pruebas, se pueden hacer coordinaciones para que estas pruebas se realicen en otro
laboratorio (véase el Manual de SSP)
• Almacenamiento de sangre entera para pruebas farmacogenómicas (las sedes pueden
omitir esta prueba si los órganos regulatorios locales no lo consideran aceptable o por
otras razones aprobadas por el equipo de protocolo)
• Carga viral de VIH (si presenta infección por VIH)
• Recuento de células CD4 (si presenta infección por VIH)
• Pruebas de resistencia en tiempo real para el manejo clínico (si presenta infección por
VIH)
Si el algoritmo de prueba del VIH incluye las pruebas rápidas de VIH, esas pruebas pueden
realizarse en la clínica o el laboratorio.
Cada sede del estudio cumplirá con las normas de buenas prácticas de laboratorio, HPTN MOP,
el Manual de SSP y los procedimientos operativos estándar (SOP) locales para la recolección,
procesamiento, etiquetado y almacenamiento adecuados de muestras así como su debido
transporte al laboratorio local. La recolección de muestras, pruebas y almacenamiento en el
laboratorio local se documentará usando el sistema de gestión de datos de laboratorio (LDMS) de
HPTN, tal como se describe en el Manual de SSP.
Todas las muestras se enviarán de conformidad con los reglamentos de envío de muestras de la
Asociación de Transporte Aéreo Internacional (IATA). Todos los envíos se documentarán usando
el HPTN LDMS tal como se describe en el Manual de SSP.
9.2 Muestras almacenadas
El plasma y las MSS se almacenarán en la sede local a lo largo del estudio. Adicionalmente, las
muestras de sangre entera se almacenarán en la visita de enrolamiento en las sedes que acepten
almacenar dichas muestras para pruebas farmacogenómicas. Un subgrupo de muestras
almacenadas se enviará a HPTN LC (localizado en los Estados Unidos) para fines de garantía de
la calidad (QA) y otras evaluaciones. Tal como se indica líneas abajo, HPTN LC o cualquier otro
laboratorio designado por HPTN LC realizará las pruebas de las muestras almacenadas.
9.2.1 Virología
HPTN LC realizará una prueba de garantía de la calidad, que incluye pruebas para determinar el
estado de la infección por VIH en casos seleccionados. Se podrán realizar ensayos adicionales en
el HPTN LC o en un laboratorio designado por HPTN LC. Esta serie de pruebas puede incluir las
siguientes pruebas para los participantes que contraigan la infección por VIH: Carga viral de VIH,
pruebas de resistencia al VIH, subtipo de VIH y otras pruebas para caracterizar los virus del VIH
y/o la respuesta del huésped a la infección por VIH. No se enviarán los resultados a las sedes o a
los participantes del estudio, con excepción de las pruebas de VIH (si los resultados obtenidos en
el HPTN LC no coinciden con los resultados de la sede).
Se realizarán pruebas de resistencia en HPTN LC o en el laboratorio designado por HPTN LC.

Esta serie de pruebas se realizarán de manera periódicamente durante el estudio. Los resultados de
estas pruebas no se enviarán a las sedes del estudio. Debido a que se pueden requerir pruebas de
resistencia en tiempo real para el manejo clínico en caso de una infección por VIH, cada sede
tendrá un SOP que indicará cómo deberán realizar las pruebas de resistencia en tiempo real a nivel
local o regional para ayudar a la adopción de decisiones clínicas; deben recolectarse muestras
separadas para esas pruebas.
9.2.2 Farmacología
Se recolectarán muestras de plasma y MSS a lo largo del estudio, según los niveles de fármaco
que los participantes presenten, aunque las pruebas PK pueden limitarse a un subgrupo de las
muestras.
Se procesarán las muestras de plasma y MSS y se congelarán localmente para su envío posterior
a HPTN LC según los procedimientos indicados en el Manual de SSP. Se realizarán pruebas
farmacológicas en HPTN LC o en un laboratorio externo designado por HPTN LC. Se realizarán
las evaluaciones farmacológicas primarias utilizando ensayos que han sido validados y aprobados
por el Comité de Garantía de la Calidad Farmacológica Clínica (CPQA). Los resultados no se
enviarán a las sedes o a los participantes del estudio.
NOTA: Las muestras pueden darse a conocer en HPTN LC (solo laboratorio farmacológico) de
modo que los ensayos pertinentes solo se realicen en los participantes que recibieron el producto
del estudio. También se puede evaluar el plasma almacenado para identificar la presencia de otros
medicamentos ARV u otras sustancias.
9.2.3 Farmacogenómica
Las muestras de sangre recolectadas para las pruebas farmacogenómicas se analizarán para
determinar los polimorfismos genéticos asociados con la exposición al fármaco del estudio. Se
realizarán ensayos en HPTN LC. Las sedes y los participantes pueden omitir estas pruebas. En lo
concerniente a las sedes que realizarán esta prueba, no se enviarán los resultados a esas sedes o a
los participantes del estudio.
9.2.4 Almacenamiento de frotis rectal para GC/CT (sedes no estadounidenses solamente)
La prueba de frotis rectal para GC/CT NAAT se realizará a lo largo del estudio a intervalos de 6
meses en las sedes que tienen esta capacidad. Si la sede no tiene un ensayo de NAAT validado, se
podrá coordinar para realizar las pruebas en otro laboratorio (véase el Manual de SSP).
9.3 Procedimientos de control de calidad y garantía de la calidad
Las sedes del estudio demostrarán que sus laboratorios están certificados conforme a la Ley de
Enmiendas para la Mejora de Laboratorios Clínicos de 1988 (certificados por CLIA) y/o
participarán en programas de Garantía de la Calidad Externa (EQA) patrocinados por DAIDS, u
otros métodos de garantía de la calidad según lo considere adecuado HPTN LC. El personal de
HPTN LC realizará visitas periódicas a cada sede para evaluar la implementación de los
procedimientos de control de la calidad de los laboratorios in situ, incluido el mantenimiento
adecuado del equipo de pruebas de laboratorio y el uso de reactivos adecuados. El personal de
HPTN LC coordinará directamente con el personal de la sede para resolver cualquier problema de
control de calidad o garantía de la calidad identificado a través de las pruebas de aptitud y/o
evaluaciones in situ.
9.3.1 Control de la calidad para las pruebas diagnósticas de VIH
Antes de realizar una prueba de diagnóstico de VIH, todas las sedes deben validar sus
procedimientos de prueba del VIH, y los estudios de validación deben ser aprobados por HPTN
LC. Los laboratorios realizarán pruebas para el diagnóstico del VIH en todas las visitas de
selección, enrolamiento y seguimiento. Los algoritmos para las pruebas de diagnóstico del VIH se
indican en el Manual de SSP.
Durante el transcurso del estudio, HPTN LC seleccionará aleatoriamente algunas muestras

almacenadas para evaluar la garantía de la calidad. El número total de muestras que pasan por una
prueba de garantía de la calidad seguirá los procesos de garantía de la calidad tal como se describe
en HPTN MOP y a discreción de HPTN LC.
HPTN LC informará al personal de la sede sobre las muestras seleccionadas para fines de evaluación
de la garantía de la calidad y el personal del estudio enviará las muestras seleccionadas a HPTN
LC. HPTN LC evaluará las muestras para hallar evidencia de infección por HIV y comparar los
resultados de sus pruebas con los resultados obtenidos por los laboratorios locales. El personal de
HPTN LC coordinará directamente con el personal de la sede para resolver cualquier problema de
garantía de la calidad identificado durante este proceso.
9.3.2 Garantía de la calidad para pruebas de laboratorio generales
Los laboratorios locales realizarán pruebas de hematología, química, función hepática, lípidos,
hepatitis, ITS, y análisis de orina tal como se indica en cada Programa de procedimientos y
evaluaciones correspondiente. Los laboratorios no ubicados dentro de los Estados Unidos que
realizan estas pruebas serán supervisados mediante Monitoreo de Seguridad del Paciente y
Evaluación de Laboratorios Internacionales (pSMILE) y deben demostrar su participación exitosa
en los programas de EQA pertinentes. Las sedes de los Estados Unidos deben enviar estas pruebas
a laboratorios certificados por CLIA y deben participar en programas de EQA.
9.3.3 Garantía de la calidad para pruebas de recuento de células CD4
Los laboratorios locales también pueden realizar recuentos de células CD4 tal como se indica en
el Apéndice II. Los laboratorios no ubicados en los Estados Unidos que realizan estas pruebas
serán supervisados por el Programa de Garantía de la Calidad de Inmunología (IQA) de DAIDS
y el programa UNKEQAS, y deben demostrar su participación exitosa en estos programas. Las
sedes de los Estados Unidos deben usar los laboratorios certificados por CLIA; se recomienda la
participación en el programa IQA.
9.3.4 Garantía de la calidad para las pruebas de ARN del VIH
Los laboratorios locales también pueden realizar pruebas de carga viral/ARN del VIH tal como
se indica en el Apéndice II o para evaluar una posible infección aguda por VIH. Las sedes no
ubicadas dentro los Estados Unidos pueden usar laboratorios locales para estas pruebas. Los
laboratorios no ubicados dentro de los Estados Unidos que realizan estas pruebas serán
supervisados por el Programa de Garantía de la Calidad de Virología (VQA) de DAIDS y deben
demostrar su participación exitosa en este programa. Las sedes de los Estados Unidos deben
utilizar los laboratorios certificados por CLIA; se recomienda participar en el programa VQA.
9.4 Almacenamiento de muestras y posibles pruebas de investigación futura
Las sedes del estudio almacenarán muestras recolectadas en este estudio por lo menos hasta el
final del estudio. Adicionalmente, en las sedes donde se permite este tipo de almacenamiento, se
pedirá a los participantes del estudio que brinden su consentimiento informado escrito para que
estas muestras permanezcan almacenadas después del fin del estudio para posibles pruebas futuras
no relacionadas con el protocolo. Las muestras de los participantes que no brindan su
consentimiento para el almacenamiento a largo plazo y las pruebas adicionales se destruirán
después de que hayan completado las pruebas especificadas en el protocolo (incluidas las
evaluaciones en HPTN LC).
Las muestras de los participantes que no se enrolaron exitosamente en el estudio pueden

descartarse si el participante no se enrola utilizando las listas de muestras brindadas por HPTN
SDMC en consulta con HPTN LC.

9.5 Contención de riesgos biológicos
Dado que el VIH y otros patógenos transmitidos por la sangre pueden transmitirse a través del
contacto con agujas contaminadas, sangre y productos derivados de la sangre, todo el personal
tomará las precauciones adecuadas en lo que respecta a la sangre y secreciones al hacer
extracciones de sangre y al enviar y manipular todas las muestras para este estudio, tal como lo
recomienda actualmente el CDC de los Estados Unidos. Todas las muestras infecciosas se
transportarán de conformidad con los reglamentos de los Estados Unidos (42 CFR 72).

10.0 PROCEDIMIENTOS ADMINISTRATIVOS
10.1 Registro del protocolo
Antes de la implementación de este protocolo, se requiere su registro inicial por parte de la Oficina
de Registro de Protocolos (PRO) de DAIDS. Como parte de este proceso, cada sede debe solicitar
la aprobación del protocolo y el(los) formato(s) de consentimiento informado del protocolo, según
corresponda, por parte del Comité de Ética Institucional (CEI)/Comité de Ética (CE) local y
cualquier otro organismo regulador (OR) aplicable. Luego de recibir la aprobación final, las sedes
enviarán todos los documentos de registro de protocolo requeridos a DAIDS PRO en el Centro de
Apoyo Regulatorio (RSC). DAIDS PRO revisará el paquete de registro del protocolo enviado para
asegurarse de que todos los documentos requeridos se han recibido. En el caso del registro inicial,
los formatos de consentimiento informado específicos de la sede (ICF) SERÁN revisados y
aprobados por DAIDS PRO. Las sedes recibirán una Notificación de Registro Inicial de DAIDS
PRO que indique la culminación exitosa del proceso de registro del protocolo. Se debe mantener
una copia de la Notificación de Registro Inicial en los archivos regulatorios de la sede.
Luego del Registro Inicial, cualquier modificación al protocolo requerirá el envío de un paquete
de registro del protocolo a DAIDS PRO tal como se describe líneas arriba; sin embargo, DAIDS
PRO NO revisará ni aprobará los Formatos de Consentimiento Informado (ICF) específicos de la
sede. Luego de recibir la aprobación final del CEI/CE y de cualquier otro organismo regulador
aplicable para su modificación, las sedes deben implementar la modificación inmediatamente. Las
sedes recibirán una Notificación de Registro cuando DAIDS PRO reciba un paquete de registro
completo. Debe conservarse una copia de la Notificación de Registro de Modificación en los
archivos regulatorios de la sede.
Puede haber casos en los que una sede envíe como parte de su Registro Inicial una modificación
al protocolo (Versión 2.0 o superior de un protocolo); en dichos casos, se seguirán las instrucciones
para el Registro Inicial.
Para información adicional sobre el proceso de registro del protocolo y los documentos específicos
requeridos para su registro inicial y el registro de las modificaciones, remítase a la versión actual
del Manual de Registro de Protocolos de DAIDS, que puede encontrarse en
https://rsc.niaid.nih.gov/clinical-research- sites/protocol-registration.
10.2 Activación del estudio
Luego del registro satisfactorio del protocolo y el envío de todos los documentos requeridos, el
personal de HPTN LOC “activará” una sede. La implementación del estudio podría no iniciarse
hasta que HPTN LOC entregue una notificación de activación del estudio a la sede.
Adicionalmente, si se considera que la “activación” del estudio es necesaria para cualquier
modificación subsiguiente, la implementación del estudio podría no iniciarse hasta que HPTN
LOC entregue una notificación de activación del estudio a la sede.
10.3 Coordinación del estudio
DAIDS tiene la solicitud de Nuevo Fármaco en Fase de Investigación Clínica (IND) para este
estudio. Las copias de todos los documentos regulatorios que DAIDS envíe con respecto a este
IND se reenviarán a ViiV Healthcare y Gilead Sciences, Inc. para verificación cruzada con los
otros IND de la empresa para el(los) producto(s) del estudio. Las responsabilidades asignadas al
patrocinador para este estudio se especificarán en un Contrato de Ensayos Clínicos suscrito por
DAIDS y ViiV Healthcare, y por DAIDS y Gilead Sciences, Inc.
Este protocolo y el Manual de SSP guiarán la implementación del estudio. El Manual de SSP, que
incluirá enlaces al SOP de DAIDS en materia de Documentación Fuente y Documentos
Esenciales, así como enlaces al Manual de Notificación Rápida de Eventos Adversos a DAIDS y
las Tablas de Toxicidad de DAIDS, describirá los procedimientos para conducir las visitas del
estudio; el procesamiento de datos y formatos; la evaluación, gestión y notificación de eventos
adversos; la entrega de productos del estudio y la documentación de la rendición de cuentas sobre
el producto, así como otras operaciones relacionadas con el estudio.
El equipo del estudio y HPTN SDMC elaborarán los formularios electrónicos de reporte de casos
del estudio. Los datos serán transferidos a HPTN SDMC e ingresados y depurados usando el
sistema de gestión de datos electrónico MediData Rave. Los informes y consultas sobre control
de calidad se generarán y distribuirán a las sedes de estudio de manera rutinaria para su
verificación y resolución.
Se requerirá una coordinación estrecha entre los miembros del equipo de protocolo a fin de hacer
un seguimiento del progreso del estudio, responder a las consultas sobre la implementación
adecuada del estudio y abordar cualquier problema de manera oportuna. El equipo y HPTN SMC
monitorearán de cerca las tasas de reclutamiento, adherencia, seguimiento e incidencia de eventos
adversos. El CMC del equipo del protocolo abordará los problemas relacionados con la
elegibilidad para el estudio y el manejo y notificación de eventos adversos según sea necesario
para garantizar el manejo consistente de casos, la documentación y el intercambio de información
entre las sedes.
10.4 Monitoreo del estudio
El monitoreo del estudio in situ se realizará de conformidad con las políticas de DAIDS. Los
monitores del estudio visitarán la sede para:
• Verificar el cumplimiento de los reglamentos y directrices relacionados con la

investigación de seres humanos y de otro tipo;
• Evaluar la adherencia al protocolo del estudio, el manual de procedimientos
específicos del estudio y las prácticas locales de consejería; y
• Confirmar la calidad y exactitud de la información recopilada en la sede del estudio e
ingresarla en la base de datos del estudio.
Los investigadores de la sede permitirán que los monitores inspeccionen las instalaciones y
documentación del estudio (por ejemplo, formatos de consentimiento informado, registros
clínicos y de laboratorio, otros documentos fuente, formularios de reporte de casos) así como
que observen cómo se llevan a cabo los procedimientos del estudio. Asimismo, los
investigadores permitirán que representantes autorizados de HPTN LOC, HPTN SDMC, HPTN
LC, NIAID, ViiV Healthcare, Gilead Sciences, Inc., los CEI/CE de la sede y otras autoridades
reguladoras locales e internacionales de los Estados Unidos inspeccionen toda la documentación
relacionada con el estudio. Se mantendrá un registro de visitas a la sede en cada sede de estudio
para documentar todas las visitas.

10.5 Cumplimiento del protocolo
El estudio se realizará en total conformidad con el protocolo. El protocolo no se modificará sin la

aprobación escrita previa del Jefe del Protocolo y el Funcionario Médico de DAIDS. Todas las
modificaciones al protocolo deben ser enviadas y aprobadas por el CEI pertinente y el Centro de
Apoyo Regulatorio (RSC) de DAIDS antes de la implementación de la modificación.
10.6 Registros del Investigador
El Investigador mantendrá y almacenará de manera segura registros completos, exactos y

actualizados del estudio durante su realización. De conformidad con los reglamentos federales, para
cada uno de los productos en investigación evaluados, el Investigador mantendrá todos los registros
del estudio durante por lo menos dos años luego de la fecha de aprobación de la comercialización
del producto del estudio para la indicación estudiada y durante por lo menos tres años después de
culminada la investigación. Si no se presenta una solicitud de comercialización o si la solicitud no
es aprobada, los registros deben mantenerse por dos años después de haber notificado a la FDA de
los Estados Unidos que el IND se ha descontinuado. Los registros del estudio incluyen
documentación administrativa — incluidos los documentos de registro del protocolo y todos los
informes y correspondencia relacionados con el estudio — así como toda la documentación
relacionada con cada participante seleccionado y/o enrolado en el estudio — incluidos los formatos
de consentimiento informado, los formatos de localización, los formularios de reporte de casos, las
anotaciones de todos los contactos con el participante y los demás documentos fuente.
Un estudio de investigación clínica termina cuando se han completado las siguientes actividades:
• Todas las intervenciones relacionadas con la investigación o las interacciones con sujetos
humanos (por ejemplo, cuando todos los sujetos han terminado de recibir el producto del
estudio);
• Toda recolección de datos requerida por el protocolo relacionada con información
privada identificable que esté descrita en el plan de investigación aprobado por CEI/CE;
• Todo análisis de información privada identificable descrito en el plan de investigación
aprobado por el CEI/CE;
• El análisis primario ya sea de información privada identificable o de información no
identificable.
10.7 Uso de información y publicaciones
Las políticas de HPTN regularán la publicación de los resultados de este estudio. Cualquier
presentación, resumen o manuscrito será enviado por el investigador al Comité de Revisión de
Manuscritos de HPTN, DAIDS, ViiV Healthcare, Gilead Sciences, Inc. para su revisión previa al
envío.

11.1 REFERENCIAS
1. Baeten JM, Donnell D, Ndase P, et al. Antiretroviral prophylaxis for HIV prevention in
heterosexual men and women. The New England journal of medicine 2012;367:399-410.
2. Daar ES, Tierney C, Fischl MA, et al. Atazanavir plus ritonavir or efavirenz as part of a 3-
drug regimen for initial treatment of HIV-1. Annals of internal medicine 2011;154:445-56.
3. Fauci AS, Folkers GK, Dieffenbach CW. HIV-AIDS: much accomplished, much to do.
Nature immunology 2013;14:1104-7.
4. Grant RM, Lama JR, Anderson PL, et al. Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention
in men who have sex with men. The New England journal of medicine 2010;363:2587-99.
5. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Treatment with indinavir, zidovudine, and
lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral
therapy. The New England journal of medicine 1997;337:734-9.
6. Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-
containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. The New England journal of
medicine 2004;350:1850-61.
7. Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of
HIV-1 infection. The New England journal of medicine 2008;358:2095-106.
8. Thigpen M. Daily oral antiretroviral use for the prevention of HIV infection in heterosexually
active young adults in Botswana: results from the TDF2 study. Abstract WELBC01. 6th IAS
2011.
9. Thigpen MC, Kebaabetswe PM, Paxton LA, et al. Antiretroviral preexposure prophylaxis for
heterosexual HIV transmission in Botswana. The New England journal of medicine
2012;367:423-34.
10. Amico KR, Mansoor LE, Corneli A, Torjesen K, van der Straten A. Adherence support
approaches in biomedical HIV prevention trials: experiences, insights and future directions
from four multisite prevention trials. AIDS and behavior 2013;17:2143-55.
11. van der Straten A, Van Damme L, Haberer JE, Bangsberg DR. Unraveling the divergent
results of pre-exposure prophylaxis trials for HIV prevention. AIDS 2012;26:F13-9.
12. Woodsong C, MacQueen K, Amico KR, et al. Microbicide clinical trial adherence: insights
for introduction. Journal of the International AIDS Society 2013;16:18505.
13. Bassetti S, Battegay M, Furrer H, et al. Why is highly active antiretroviral therapy (HAART)
not prescribed or discontinued? Swiss HIV Cohort Study. J Acquir Immune Defic Syndr
1999;21:114-9.
14. Carrieri MP, Chesney MA, Spire B, et al. Failure to maintain adherence to HAART in a
cohort of French HIV-positive injecting drug users. International journal of behavioral
medicine 2003;10:1-14.
15. Hogg RS, Heath K, Bangsberg D, et al. Intermittent use of triple-combination therapy is
predictive of mortality at baseline and after 1 year of follow-up. AIDS 2002;16:1051-8.

16. Wainberg MA, Friedland G. Public health implications of antiretroviral therapy and HIV
drug resistance. Jama 1998;279:1977-83.
17. Grant RM, Liegler T, Defechereux P, et al. Drug resistance and plasma viral RNA level after
ineffective use of oral pre-exposure prophylaxis in women. AIDS 2015;29:331-7.
18. Lehman DA, Baeten JM, McCoy CO, et al. Risk of drug resistance among persons acquiring
HIV within a randomized clinical trial of single- or dual-agent preexposure prophylaxis. The
Journal of infectious diseases 2015;211:1211-8.
19. Liegler T, Abdel-Mohsen M, Bentley LG, et al. HIV-1 drug resistance in the iPrEx
preexposure prophylaxis trial. The Journal of infectious diseases 2014;210:1217-27.
20. Marrazzo JM, Ramjee G, Richardson BA, et al. Tenofovir-based preexposure prophylaxis for
HIV infection among African women. The New England journal of medicine 2015;372:509-
18.
21. Van Damme L, Corneli A, Ahmed K, et al. Preexposure prophylaxis for HIV infection
among African women. The New England journal of medicine 2012;367:411-22.
22. Updated October 2013. at http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/en/index.html.
23. Interim guidance for clinicians considering the use of preexposure prophylaxis for the
prevention of HIV infection in heterosexually active adults. MMWR Morbidity and mortality
weekly report 2012;61:586-9.
24. Guidance on oral pre-exposure prophylaxis (PrEP) for serodiscordant couples, men and
transgender women who have sex with men at high risk of HIV. 2012. (Accessed August 14,
2012., at http://www.who.int/hiv/pub/guidance_prep/en/index.html.)
25. Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs.
zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. The New England journal of medicine
2006;354:251-60.
26. Lennox JL, DeJesus E, Lazzarin A, et al. Safety and efficacy of raltegravir-based versus
efavirenz-based combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: a
multicentre, double-blind randomised controlled trial. Lancet 2009;374:796-806.
27. Molina JM, Cahn P, Grinsztejn B, et al. Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and
emtricitabine in treatment-naive adults infected with HIV-1 (ECHO): a phase 3 randomised
double-blind active-controlled trial. Lancet 2011;378:238-46.
28. Sax PE, DeJesus E, Mills A, et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and
tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of
HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks.
Lancet 2012;379:2439-48.
29. Sax PE, Tierney C, Collier AC, et al. Abacavir/lamivudine versus tenofovir DF/emtricitabine
as part of combination regimens for initial treatment of HIV: final results. The Journal of
infectious diseases 2011;204:1191-201.
30. Garcia-Lerma JG, Cong ME, Mitchell J, et al. Intermittent prophylaxis with oral truvada
protects macaques from rectal SHIV infection. Science translational medicine 2010;2:14ra4.

31. Subbarao S, Otten RA, Ramos A, et al. Chemoprophylaxis with tenofovir disoproxil fumarate
provided partial protection against infection with simian human immunodeficiency virus in
macaques given multiple virus challenges. The Journal of infectious diseases 2006;194:904-
11.
32. Haberer JE, Kahane J, Kigozi I, et al. Real-time adherence monitoring for HIV antiretroviral
therapy. AIDS and behavior 2010;14:1340-6.
33. Kashuba AD, Patterson KB, Dumond JB, Cohen MS. Pre-exposure prophylaxis for HIV
prevention: how to predict success. Lancet 2012;379:2409-11.
34. Grant RM, Anderson PL, McMahan V, et al. Uptake of pre-exposure prophylaxis, sexual
practices, and HIV incidence in men and transgender women who have sex with men: a
cohort study. The Lancet Infectious diseases 2014;14:820-9.
35. McCormack S, et al. Pragmatic Open-Label Randomised Trial of Preexposure Prophylaxis:
The PROUD Study. Abstract #22LB. Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections 2015; Seattle, WA.
36. Molina J-M, et al. On Demand PrEP With Oral TDF-FTC in MSM: Results of the ANRS
Ipergay Trial. Abstract #23LB. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
2015; Seattle, WA.
37. Liu AY, Vittinghoff E, Sellmeyer DE, et al. Bone mineral density in HIV-negative men
participating in a tenofovir pre-exposure prophylaxis randomized clinical trial in San
Francisco. PloS one 2011;6:e23688.
38. Stellbrink HJ, Orkin C, Arribas JR, et al. Comparison of changes in bone density and turnover
with abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine in HIV-infected adults: 48- week
results from the ASSERT study. Clinical infectious diseases : an official publication of the
Infectious Diseases Society of America 2010;51:963-72.
39. Hall AM, Hendry BM, Nitsch D, Connolly JO. Tenofovir-associated kidney toxicity in HIV-
infected patients: a review of the evidence. American journal of kidney diseases : the official
journal of the National Kidney Foundation 2011;57:773-80.
40. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. at
http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/AdultandAdolescentGL.pdf.)
41. Spreen WR, Margolis DA, Pottage JC, Jr. Long-acting injectable antiretrovirals for HIV
treatment and prevention. Current opinion in HIV and AIDS 2013;8:565-71.
42. Murphy PA, Brixner D. Hormonal contraceptive discontinuation patterns according to
formulation: investigation of associations in an administrative claims database. Contraception
2008;77:257-63.
43. Leite IC, Gupta N. Assessing regional differences in contraceptive discontinuation, failure
and switching in Brazil. Reproductive health 2007;4:6.
44. Reece M, Herbenick D, Schick V, Sanders S, Dodge B, Fortenberry J. Condom Use Rates in
a National Probability Sample of Males and Females Ages 14 to 94 in the United States. The
Journal of Sexual Medicine 2010;7:266–76.

45. Andrews CD, Spreen WR, Mohri H, et al. Long-acting integrase inhibitor protects macaques
from intrarectal simian/human immunodeficiency virus. Science 2014;343:1151-4.
46. Dobard, C et al. Long-Acting Cabotegravir Protects Macaques Against Repeated Penile
SHIV Exposures. Abstract #83. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
2018; Boston, MA.
47. Min S, DeJesus E, McCurdy L, et al. Pharmacokinetics (PK) and safety in healthy and HIV-
infected subjects and short-term antiviral efficacy of S/GSK 1265744, a next generation once
daily HIV integrase inhibitor [Abstract no. H-1228]. 9th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009; San Francisco, CA.
48. Spreen W, Min S, Ford SL, et al. Pharmacokinetics, safety, and monotherapy antiviral activity
of GSK1265744, an HIV integrase strand transfer inhibitor. HIV clinical trials 2013;14:192-
203.
49. Margolis D, Brinson C, Eron J, et al. 744 and Rilpivirine as Two-Drug Oral Maintenance
Therapy: LAI116482 (LATTE) Week 48 Results. Abstract 91LB. 21st Conference on
Retrovirus and Opportunistic Infections 2014; Boston, MA.
50. ECLAIR Study of Cabotegravir LA Injections: Characterization of Safety and PK During
the “PK Tail” Phase. Ford S; Stancil B; Markowitz M, et al. HIV Research for Prevention,
Chicago, IL, USA, October 17-21, 2016. Abstract OA12.06LB.
51. Landovitz R, et al. Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Long-Acting Injectable
Cabotegravir in Low-Risk HIV-uninfected Women and Men and Women, HPTN 077. PLoS
Med. 2018 Nov 8;15(11):e1002690. was 87
52. Lou M, Gould E, Chen S, et al. Meta-Analysis of Safety Data from 8 Clinical Studies with
GSK 1265744, an HIV Integrase Inhibitor, Dosed Orally or as Injection of Long-Acting
Parenteral Nanosuspension. Poster Presentation #1752. 53rd ICAAC 2013; 2013; Denver,
CO, USA.
53. Margolis D, et al. Cabotegravir and Rilpivirine as 2 Drug Oral Maintenance Therapy: Latte
W96 Results. Abstract 554LB. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
2015; Seattle, WA.
54. Spreen W, Ford SL, Chen S, et al. GSK1265744 pharmacokinetics in plasma and tissue after
single-dose long-acting injectable administration in healthy subjects. J Acquir Immune Defic
Syndr 2014;67:481-6.
55. Truvada for PrEP Fact Sheet: Ensuring Safe and Proper Use. Created July 2012.
https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPati
entsandProviders/UCM312290.pdf
56. Anderson PL, Glidden DV, Liu A, et al. Emtricitabine-tenofovir concentrations and pre-
exposure prophylaxis efficacy in men who have sex with men. Science translational medicine
2012;4:151ra25.
57. Patterson KB, Prince HA, Kraft E, et al. Penetration of tenofovir and emtricitabine in mucosal
tissues: implications for prevention of HIV-1 transmission. Science translational medicine
2011;3:112re4.

58. Cottrell ML, Yang KH, Prince HMA. Predicting Effective Truvada® PrEP Dosing Strategies
With a Novel PK-PD Model Incorporating Tissue Active Metabolites and Endogenous
Nucleotides (EN). Abstract #OA22.06 LB. HIV Research For Prevention 28 – 31 October,
2014; Cape Town, South Africa.
59. Gupta SK, Anderson AM, Ebrahimi R, et al. Fanconi syndrome accompanied by renal function
decline with tenofovir disoproxil fumarate: a prospective, case-control study of predictors and
resolution in HIV-infected patients. PloS one 2014;9:e92717.
60. van Griensven F, Thienkrua W, McNicholl J, et al. Evidence of an explosive epidemic of HIV
infection in a cohort of men who have sex with men in Thailand. AIDS 2013;27:825-32.
61. Solomon MM, Lama JR, Glidden DV, et al. Changes in renal function associated with oral
emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate use for HIV pre-exposure prophylaxis. AIDS
2014;28:851-9.
62. Kasonde M, Niska RW, Rose C, et al. Bone mineral density changes among HIV-uninfected
young adults in a randomised trial of pre-exposure prophylaxis with tenofovir-emtricitabine
or placebo in Botswana. PloS one 2014;9:e90111.
63. Mulligan K, Glidden DV, Anderson PL, et al. Effects of Emtricitabine/Tenofovir on Bone
Mineral Density in HIV-Negative Persons in a Randomized, Double-Blind, Placebo-
Controlled Trial. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious
Diseases Society of America 2015.
64. UNAIDS/WHO Guidance Document. Ethical Considerations in Biomedical HIV Prevention
Trials. English original, 2007. Additional guidance point added in 2012.
65. Fleming T. Current issues in non-inferiority trials. Statis Med 2008;27:317-32.
66. Koblin BA, Mayer KH, Eshleman SH, et al. Correlates of HIV acquisition in a cohort of
Black men who have sex with men in the United States: HIV prevention trials network
(HPTN) 061. PloS one 2013;8:e70413.
67. HIV Prevention Trials Network Black Caucus Scientific Report Identifying Research Gaps
for Black Men who Have Sex with Men: A Way Forward (2014) at
https://www.hptn.org/sites/default/files/2016-05/BMSMSciGenMtgRpt%20%281%29.pdf
68. De Boni R, Veloso VG, Grinsztejn B. Epidemiology of HIV in Latin America and the
Caribbean. Current opinion in HIV and AIDS 2014;9:192-8.
69. Peinado J, Lama JR, Galea JT, et al. Acceptability of oral versus rectal HIV preexposure
prophylaxis among men who have sex with men and transgender women in Peru. Journal of
the International Association of Providers of AIDS Care 2013;12:278-83.
70. de Castro CA, Grinsztejn B, Veloso VG, Bastos FI, Pilotto JH, Morgado MG. Prevalence,
estimated HIV-1 incidence and viral diversity among people seeking voluntary counseling
and testing services in Rio de Janeiro, Brazil. BMC infectious diseases 2010;10:224.
71. Hoagland B, Veloso V, De Boni R, et al. Awareness and willingness to take pre-exposure
prophylaxis (PrEP) among men who have sex with men and transgender women: preliminary
findings from the PrEP Brasil study. 8th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment &
Prevention 2015; Vancouver, Canada.

72. Castillo R, Konda KA, Leon SR, et al. Human Immunodeficiency Virus (HIV) and Sexually
Transmitted Infection (STI) incidence and associated risk factors among high-risk MSM and
male-to-female transgender women in Lima, Peru. J Acquir Immune Defic Syndr 2015.
73. HIV and syphilis infection among men who have sex with men--Bangkok, Thailand, 2005-
2011. MMWR Morbidity and mortality weekly report 2013;62:518-20.
74. The Asian Epidemic Model (AEM) Projections for HIV/AIDS in Thailand: 2005-2025.
http://www.aidsdatahub.org/sites/default/files/documents/The_Asian_Epidemic_Model_Proj
ections_for_HIVAIDS_in_Thailand_2005_2025.pdf
75. Beyrer C, Baral SD, van Griensven F, et al. Global epidemiology of HIV infection in men
who have sex with men. Lancet 2012;380:367-77.
76. Burrell E, Mark D, Grant R, Wood R, Bekker LG. Sexual risk behaviours and HIV-1
prevalence among urban men who have sex with men in Cape Town, South Africa. Sexual
health 2010;7:149-53.
77. Price MA, Rida W, Mwangome M, et al. Identifying at-risk populations in Kenya and South
Africa: HIV incidence in cohorts of men who report sex with men, sex workers, and youth. J
Acquir Immune Defic Syndr 2012;59:185-93.
78. Rispel LC, Metcalf CA, Cloete A, Reddy V, Lombard C. HIV prevalence and risk practices
among men who have sex with men in two South African cities. J Acquir Immune Defic
Syndr 2011;57:69-76.
79. Sanders EJ, Okuku HS, Smith AD, et al. High HIV-1 incidence, correlates of HIV-1
acquisition, and high viral loads following seroconversion among MSM. AIDS 2013;27:437-
46.
80. Sevelius JM, Patouhas E, Keatley JG, Johnson MO. Barriers and facilitators to engagement
and retention in care among transgender women living with human immunodeficiency virus.
Annals of behavioral medicine: a publication of the Society of Behavioral Medicine
2014;47:5-16.
81. Koblin BA, Chesney MA, Husnik MJ, et al. High-risk behaviors among men who have sex
with men in 6 US cities: baseline data from the EXPLORE Study. Am J Public Health
2003;93:926-32.
82. Koblin BA, Mayer KH, Noonan E, et al. Sexual risk behaviors, circumcision status and pre-
existing immunity to adenovirus type 5 among men who have sex with men participating in a
randomized HIV-1 vaccine efficacy trial: Step Study. J Acquir Immune Defic Syndr 2012.
83. Bartholow BN, Goli V, Ackers M, et al. Demographic and behavioral contextual risk groups
among men who have sex with men participating in a phase 3 HIV vaccine efficacy trial:
implications for HIV prevention and behavioral/biomedical intervention trials. J Acquir
Immune Defic Syndr 2006;43:594-602.
84. Buchbinder SP, Vittinghoff E, Heagerty PJ, et al. Sexual Risk, Nitrite Inhalant Use, and Lack
of Circumcision Associated With HIV Seroconversion in Men Who Have Sex With Men in
the United States. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;39:82-9.

85. Sanchez J, Lama JR, Peinado J, et al. High HIV and ulcerative sexually transmitted infection
incidence estimates among men who have sex with men in Peru: awaiting for an effective
preventive intervention. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51 Suppl 1:S47-51.
86. Scott H, Vittinghoff E, Irvin R, et al. Development and Validation of the Personalized Sexual
Health Promotion (SexPro) HIV Risk Prediction Model for Men Who Have Sex with Men in
the United States. AIDS Behav. 2019.
87. The NAMSAL ANRS 12313 Study Group. Dolutegravir-based or low-dose efavirenz–based
regimen for the treatment of HIV-1. N Engl J Med. 2019.88.
88. Venter WDF, Moorhouse M, Sokhela S, et al. Dolutegravir plus two different prodrugs of
tenofovir to treat HIV. N Engl J Med. 2019.
89. Landovitz RJ, et al. Cabotegravir is Not Associated with Weight Gain in HIV-uninfected
Individuals in HPTN 077. Clin Infect Dis. 2019 May 24
90. Hill A, et al. Are new antiretroviral treatments increasing the risks of clinical obesity? J Virus
Erad. 2019 Jan 1;5(1):41-43
91. Gilead Package Insert For Truvada. at
http://www.gilead.com/~/media/Files/pdfs/medicines/hiv/truvada/truvada_pi.PDF
92. Sutton AJ, Abrams K, Jones D, et al. Methods for meta-analysis in medical research.
Chichester ; New York: John Wiley & Sons Ltd; 2000.

APÉNDICES I - V

Apéndice IA: Programa de procedimientos y evaluaciones – Selección; Paso 1 – Pastillas orales diarias enmascaradas
Paso 1
Selección DÍA SEMANA 2 SEMANA 4
PROCEDIMIENTOS ADMINISTRATIVOS, DE CONDUCTA Y REGULATORIOS 0/Enrolamiento
Consentimiento informado X
Evaluación SexPro (las sedes estadounidenses solo con fines de inclusión; las X
sedes sudamericanas solo con fines de recolección de datos)
Información de contacto del participante X X X X
Información demográfica X
Aleatorización X
Consejería sobre VIH X X X X
Ofrecimiento de condones y lubricante X X X X
Evaluación de aceptabilidad inicial X
Evaluación de conducta inicial X
Consejería sobre adherencia/recuento de pastillas (recuento de pastillas de X
X X
las Semanas 2 y 4 solamente)
EVALUACIONES Y PROCEDIMIENTOS CLÍNICOS
Anamnesis (incluido el historial de sangrado en la selección), medicamentos
X X X X
concomitantes, examen físico
Ingreso de altura7, peso, presión arterial y pulso en Medidata Rave
X X X
ECG (un ECG de selección puede servir como valor basal)
X
DXA (solo subgrupo de DMO, 175 por brazo), que incluya una evaluación
de calcio y vitamina D en la dieta X
Extracción de sangre X X X X
Recolección de orina para análisis de orina X
Recolección de orina para pruebas GC/CT X
Frotis rectal para pruebas GC/CT1 X
Dispensación de pastillas (suficiente para 5 semanas) X
PROCEDIMIENTOS Y EVALUACIONES LOCALES DE LABORATORIO

Pruebas de VIH2 X X X X
Pruebas de VHB y VHC3 X X
HC con diferencial X X X X
Pruebas bioquímicas4 X X X X
Pruebas de función hepática5 X X X X
Glucosa en ayunas y perfil lipídico en ayunas6 X
Prueba serológica para sífilis X
Solo para el subgrupo de DMO: 25-OH-Vitamina D X

Paso 1
Selección
DÍA 0/Enrolamiento SEMANA 2 SEMANA 4
Prueba de GC/CT en orina X
Frotis rectal para prueba de GC/CT1 X
Análisis de orina (proteína y glucosa) X
Almacenamiento de plasma X X X X
Almacenamiento de MSS X
Almacenamiento de sangre completa X
NOTAS AL PIE DEL APÉNDICE IA

1
Si no se pueden realizar las pruebas en el laboratorio local, se considerará la posibilidad de realizarlas en otro laboratorio (véase el Manual de SSP).
2
El algoritmo de las pruebas de VIH se incluye en los Apéndices IE-G y en el Manual de SSP. Si se prescribe la prueba rápida de detección del VIH, esta prueba
puede realizarse en la clínica o el laboratorio.
3
Es necesario realizar pruebas de HBsAg y anticuerpos de VHC al momento de la selección. Al momento del enrolamiento, es necesario realizar las pruebas de
HBsAb y HBcAb. No es necesario realizar la prueba de VHC al momento del enrolamiento.
4
Se requiere la prueba de creatinina al momento de la selección; al momento del enrolamiento y después del mismo, se requieren las pruebas de BUN/Urea, creatinina,
CPK, calcio, fósforo, glucosa, amilasa y lipasa.
5
Se requieren las pruebas de ALT y bilirrubina al momento de la selección; al momento del enrolamiento y después del mismo, se requieren las pruebas de AST,
ALT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina.
6
Colesterol total, HDL, triglicéridos y LDL (ya sea calculado o medido). Los participantes deben haber ayunado por lo menos 8 horas, de preferencia 12 horas, antes de
la recolección de la muestra.
7
La medición de la altura debe hacerse una sola vez para su registro en los documentos fuente al momento del enrolamiento, como parte del examen físico completo.
La medición de la altura deberá ingresarse en MediData Rave cuando se actualice la base de datos para que quede registrada.

Apéndice IB: Programa de procedimientos y evaluaciones - Paso 2 – Inyecciones Ciegas + Pastillas Diarias Orales Ciegas
SEMANAS (columna
Semana 153/
Día 0*
sombreada = visita de
inyección/de dispensación
105
107
113
115
121
123
129
131
137
139
145
147
10
17
19
25
27
33
35
41
43
49
51
57
59
65
67
73
75
81
83
89
91
97
99
5
6
9
de pastillas)
Información de contacto del X X X X XX X X XX X X X X X X X X X X X X X X X X X XX X X X X X X X X X X

particip.
Consejería sobre VIH X X X X XX X X XX X X X X X X X X X X X X X X X X X XX X X X X X X X X X X
Condones y lubricante
X X X X XX X X XX X X X X X X X X X X X X X X X X X XX X X X X X X X X X X
Evaluación de aceptabilidad*
X X X X X
Evaluación de conducta
X X X X X X X X X X X X X X*
Consejería sobre adherencia X X X X XX X X XX X X X X X X X X X X X X X X X X X XX X X X X X X X X X X
Anamnesis, medicamentos
concomitantes, examen físico X X X X XX X X XX X X X X X X X X X X X X X X X X X XX X X X X X X X X X X
Ingreso de peso, presión arterial y

pulso en Medidata Rave
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ECG X X X*
DXA (solo subgrupo, 175 por
X X
brazo)1
Extracción de sangre X X X X XX X X XX X X X X X X X X X X X X X X X X X XX X X X X X X X X X X
Colección de orina para prueba de
X X*
urianálisis X
Colección de orina para pruebas
X X X X X X*
GC/CT
Hisopado rectal para pruebas
X X X X X X*
GC/GT2
Inyección/dispensación de pastillas
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X8
Evaluación de ISR X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

SEMANAS (columna
Semana 153/
Día 0*
sombreada = visita de
inyección/de dispensación
105
107
113
115
121
123
129
131
137
139
145
147
10
17
19
25
27
33
35
41
43
49
51
57
59
65
67
73
75
81
83
89
91
97
99
5
6
9
de pastillas)
Pruebas de VIH3 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Prueba de VHC4 X X X*
HC con diferencial X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Pruebas bioquímicas5 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Pruebas de función hepática6 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Glicemia y perfil lipídico en

X X
ayunas7
Prueba serológica para sífilis

X X X X X X*
Prueba de orina para GC/CT X X X X X X*
Frotis rectal para GC/CT X X X X X X*
Urianalisis X X X*
Almacenamiento de plasma X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Almacenamiento de DBS X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
NOTAS AL PIE DEL APÉNDICE IB

* Para los participantes que pasan al Paso 3 en la Semana 153, el primer día del Paso 3 comienza en la Semana 153 y también se considera el Día 0 del Paso 3. El
cronograma del Paso 3 continúa independientemente de que el participante asista o no a la visita de la Semana 153 / Día 0 o a cualquier visita posterior.
Para los participantes que ya están más allá de la Semana 153 del Paso 2 en su programa de seguimiento, el calendario del Paso 3 comienza 8 semanas después de la
última inyección y continúa tanto si el participante acude a la visita del Día 0 o como a las visitas posteriores.
Para los participantes que pasan al Paso 3 prematuramente, el plazo para el Día 0 comienza 8 semanas después de la última inyección de ese participante, incluso si
el participante no se presenta a la visita del Día 0 (o la visita de la Semana 12, etc.). Los centros pueden ponerse en contacto con el CMC para preguntar sobre los
participantes que pasan al Paso 3 prematuramente y que luego faltan, aunque no es obligatorio hacerlo.
Según la Sección 5.8 del protocolo, tenga en cuenta lo siguiente:

• No realice las siguientes pruebas/procedimientos si ocurrieron en los últimos tres meses antes de la transición prematura al Paso 3, o si la visita de la
Semana 153/Día 0 se perdió por cualquier razón, o si la visita de la Semana 153 ya ocurrió bajo la Versión 2.0 del protocolo y el participante ahora necesita
pasar al Paso 3 bajo la Versión 3.0 del protocolo: ECG; recogida de orina para análisis de orina y pruebas de GC/CT; hisopo rectal para pruebas de
GC/CT; pruebas de VHC; y pruebas de sífilis, y realizar estos requisitos sólo en las Semanas 24 y 48 (excepto las pruebas de VHC, que no son necesarias
en las Semanas 24 y 48). Consulte el Apéndice IC.
• - En el caso de los participantes que pasen prematuramente al Paso 3, o que no hayan acudido a la visita de la semana 153/día 0 por cualquier motivo, o si
la visita de la semana 153 ya se realizó con la versión 2.0 del protocolo y el participante tiene que pasar ahora al Paso 3 con la versión 3.0 del protocolo,
administre la evaluación de aceptabilidad en la visita de la semana 153/día 0 (siempre que se produzca) como evaluación final si no se hizo en los 6 meses
anteriores a la transición, para incluir una breve evaluación de preferencias.
• En lo que respecta a la evaluación conductual, para los participantes que pasen prematuramente al Paso 3, o que se pierdan la visita de la Semana 153/Día
0 por cualquier motivo, o si la visita de la Semana 153 ya se realizó bajo la Versión 2.0 del protocolo y el participante ahora necesita pasar al Paso 3 bajo
la Versión 3.0 del protocolo, no la administre en la Semana 153 y en su lugar administre la evaluación conductual en la Semana 12 si se realizó en el último
mes antes de la transición, (ver Apéndice IC).
1
Incluir una evaluación de calcio y vitamina D en la dieta
2
Si no se pueden realizar las pruebas en el laboratorio local, se considerará la posibilidad de realizarlas en otro laboratorio (véase el Manual de SSP).
3
El algoritmo de las pruebas de VIH se incluye en los Apéndices IE-G y en el Manual de SSP. Si se prescribe la prueba rápida de detección del VIH, esta
prueba puede realizarse en la clínica o el laboratorio.
4
No es necesario repetir las pruebas si se documentó la infección en una visita previa. Se requiere una prueba de VHC Ab.
5
Pruebas bioquímicas requeridas: BUN/Urea, creatinina, CPK, calcio, fósforo, glucosa, amilasa y lipasa.
6
Pruebas de función hepática requeridas: AST, ALT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina.
7
Pruebas de perfil lipídico requeridas: Colesterol total, HDL, triglicéridos y LDL (ya sea calculado o medido). Los participantes deben haber ayunado durante
por lo menos 8 horas, de preferencia 12 horas, antes de la recolección de las muestras.
8
Según la Sección 5.8 del Protocolo V3.0 y el Apéndice IB, la última inyección del Paso 2 tendrá lugar en la visita de la Semana 145. No se administrará una
inyección en la visita de la semana 153 del Paso 2/del día 0 del Paso 3; se recogerá del participante todo el producto del estudio oral ciego restante y se
dispensará TDF/FTC de etiqueta abierta.

Apéndice IC: Esquema de Evaluaciones y Procedimientos - Paso 3 – Etiqueta abierta TDF/FTC oral diario posterior a la última inyección
Procedimientos* Semana 12 Semana 24 Semana 36 Semana 48
PROCEDIMIENTOS ADMINISTRATIVOS, DE CONDUCTA Y REGULATORIOS
Información de contacto del partic. X X X X
Consejería sobre VIH X X X X
Ofrecimiento de condones y
lubricante X X X X
Evaluación de conducta X X
Consejería sobre adherencia X X
X X X
PROCEDIMIENTOS Y EVALUACIONES CLÍNICAS
X X X X
Ingreso de peso, presión arterial y
X X X X
pulso en Medidata Rave
Extracción de sangre X X X X
Recolección de orina para X
X
pruebas de GC/CT
Frotis rectal para pruebas GC/CT1 X X
Dispensación de pastillas X X X
PROCEDIMIENTOS Y EVALUACIONES LOCALES DE LABORATORIO
Pruebas de VIH2 X X X X
Pruebas bioquímicas3 X X
4 X X
Pruebas de función hepática
Prueba serológica para sífilis X X
Prueba de orina para GC/CT X X
Frotis rectal para GC/CT X X
Almacenamiento de plasma X X X X
NOTAS AL PIE DEL APÉNDICE IC
*Ver semana 153/Dia 0 de Apéndice IB para paso 3 Dia 0 procedimientos. Si la evaluación conductual no fue hecha en Día 0, administrar en Semana 12.
1
Si la prueba no puede realizarse en el laboratorio local, se considerará la posibilidad de realizarla en otro laboratorio (véase el Manual del PSS).
2
El algoritmo de las pruebas del VIH figura en los apéndices IE-G y en el Manual del PSS. Si está indicada la prueba rápida del VIH, esta prueba puede realizarse en la clínica o
en el laboratorio.
3
Pruebas químicas requeridas: BUN/Urea, creatinina, CPK, calcio, fósforo, glucosa, amilasa y lipasa.
4
Pruebas de laboratorio requeridas: AST, ALT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina.

Apéndice ID: Programa de procedimientos y evaluaciones para las visitas anuales
Los procedimientos enumerados a continuación están dirigidos a los siguientes participantes:
• A los participantes del Paso 1 que no realicen la transición al Paso 2 por cualquier motivo
distinto a una infección por VIH se les solicitará que asistan a las visitas anuales hasta por tres
años después de la fecha de enrolamiento.
• Los participantes del Paso 2 que dejen de recibir inyecciones prematuramente por cualquier
motivo distinto a una infección por VIH realizarán la transición al Paso 3, completarán el
seguimiento requerido de 48 semanas del Paso 3 y luego se les solicitará que asistan a las
visitas anuales hasta por tres años después de la fecha de enrolamiento. El punto de tiempo
durante el Paso 2 en que un participante hace la transición al Paso 3 determinará si se le pedirá
que asista a visitas anuales luego de completar el Paso 3. Si se completa la toma de TDF/FTC
de etiqueta abierta para el Paso 3 luego de transcurridos tres años desde la fecha de
enrolamiento, no se requiere hacer seguimiento anual.
En ambos casos, estos participantes permanecerán sin saber el tratamiento original al que fueron
asignados aleatoriamente hasta que todos los participantes completen el Paso 2 del estudio.
Procedimiento Visita anual
Información de contacto del participante X

Ofrecimiento de condones y lubricante X
Consejería sobre VIH (antes y después de la
prueba) X
Anamnesis dirigida, medicamentos

X
Extracción de sangre X
Pruebas de VIH X
Almacenamiento de plasma X
HPTN 083 Versión final 4.0

Apéndice IE: Algoritmo de la prueba de VIH en la visita de selección:
Algoritmo de la prueba de VIH en la selección*
Todos los participantes
Inmunoanálisis de VIH basado en

No reactivos
laboratorio
No reactivos Prueba de ARN
Prueba rápida de VIH (capaz de detectar el antígeno y del VIH
aprobada por la FDA de anticuerpo del VIH)b para infección
los EE. UU.a aguda por VIHc
Reactivos Reactivos Reactivos No reactivos
Esta persona no es elegible para enrolarse en el

estudio si alguna prueba de VIH fue Esta persona es elegible para
reactiva/positiva. Siga las guías locales de prueba asistir a la visita de enrolamiento
para determinar el estado de la infección por VIH. según el estado de VIH.
NOTAS:
*El HPTN LC debe aprobar los planes de pruebas de VIH específicos de la sede antes de que se abra el estudio.
a
Las sedes que no puedan obtener los kits de prueba rápida de VIH aprobados por la FDA de EE. UU. pueden solicitar a HPTN LC la aprobación de un kit alternativo.
b
Esta prueba se debe realizar a través de un inmunoanálisis no rápido de VIH basado en el laboratorio que detecte tanto el antígeno como el anticuerpo del VIH (sea este un
análisis de cuarta o quinta generación).
c
El despistaje de infección aguda debe realizarse mediante una prueba de ARN que, en la opinión del investigador de la sede, sea capaz de detectar una infección por VIH
temprana. De ser posible, la sede debe aplicar un análisis aprobado por la FDA para esta prueba, tal como el análisis cualitativo de ARN del VIH-1 APTIMA. Los resultados
de la prueba de ARN se deben obtener de una muestra recolectada dentro de los 14 días previos al enrolamiento.
HPTN 083 Versión Final 4.0 Página 133 de 169

Apéndice IF – Algoritmo de la prueba de VIH en la visita de enrolamiento:
Algoritmo de la prueba de VIH en el enrolamiento

Todos los participantes* laboratorio
(capaz de detectar el antígeno y No
anticuerpo del VIH)b reactivos
Se puede enrolar al participante y se le
Prueba rápida de VIH aprobada por Reactivos puede administrar el fármaco oral antes
la FDA de los EE. UU.a Si el resultado se
de que el resultado esté disponible.
normaliza antes del
enrolamiento Reactivos
Si el resultado se
Reactivos normaliza después del
No reactivos
enrolamiento
Resultados negativos/no reactivos en Posible infección por VIH Posible infección por VIH Resultados
todas las pruebas de VIH anterioresc Esta persona no es elegible Si la persona ya se ha enrolado, consulte negativos/no reactivos
Esta persona es elegible para enrolarse para enrolarse en el estudio. inmediatamente con el Comité de Seroconversión a en todas las pruebas
en el estudio solo si este resultado y los Siga las guías locales de través del correo 083HIV@hptn.org. Siga las guías de VIH
resultados de todas las pruebas de VIH prueba para determinar el locales de prueba y consulte con el Comité de La persona puede
de la visita de selección están estado de la infección por Seroconversión para determinar el estado de la continuar con las visitas
disponibles y son no VIH infección por VIH. No siga administrando el de estudio según lo
reactivos/negativos. producto del estudio sin la aprobación del Comité planificado
de Seroconversión.
NOTAS:
*Si existe sospecha de infección aguda por VIH, no enrole al participante ni administre el producto del estudio en esta ocasión. Además de seguir el algoritmo anterior, la
sede debe enviar una muestra para que se realice una prueba de ARN que, en la opinión del investigador de la sede, sea capaz de detectar una infección por VIH
temprana. De ser posible, la sede debe aplicar un análisis aprobado por la FDA para el diagnóstico temprano del VIH, tal como el análisis cualitativo de ARN del VIH-1
APTIMA. La sede debe comunicarse con el Comité de Seroconversión (083HIV@hptn.org) para solicitar orientación adicional una vez que los resultados de todas las
pruebas de esta visita (incluida la prueba de ARN del VIH) estén disponibles.
a Las sedes que no puedan obtener los kits de prueba rápida de VIH aprobados por la FDA de EE. UU. pueden solicitar a HPTN LC que apruebe el uso de un kit
alternativo.
b Estaprueba se debe realizar a través de un inmunoanálisis no rápido de VIH basado en el laboratorio que detecte tanto el antígeno como el anticuerpo del VIH (sea
este un análisis de cuarta o quinta generación).
c Antes de suministrar el producto del estudio, la sede debe asegurarse de que los resultados de la prueba rápida de VIH de la visita de enrolamiento y de todas las
pruebas de VIH de la visita de selección sean negativos o no reactivos.
HPTN 083 Versión Final 3.0 Página 134 de 169

31 de octubre de 2019
Apéndice IG: Algoritmo de la prueba de VIH en la visita de seguimiento:
Algoritmo de la prueba de VIH para las visitas de seguimiento

Todos los participantes* laboratorio
(capaz de detectar el antígeno y
anticuerpo)b
Se puede suministrar el fármaco de
Prueba rápida de VIH aprobada por la estudio antes de que se cuente con este
FDA de los EE. UU.* resultado
No reactivos Reactivos Reactivos No reactivos
Resultados negativos/no reactivos Posible infección por VIH Resultados negativos/no

en todas las pruebas de VIH Si el individuo ya se ha enrolado, consulte reactivos en todas las pruebas de
anterioresc inmediatamente con el Comité de Seroconversión VIH
Esta persona puede continuar con las a través del correo 083HIV@hptn.org. Siga las La persona puede continuar con las
visitas de estudio según lo planificado guías locales de prueba y consulte con el Comité visitas de estudio según lo
de Seroconversión para determinar el estado de la planificado
infección por VIH. No siga administrando el
producto del estudio sin la aprobación del Comité
de Seroconversión.
NOTAS:
*Si existe sospecha de infección aguda por VIH, no siga administrando el producto de estudio. Consulte inmediatamente con el Comité de Seroconversión.
Además de seguir el algoritmo anterior, la sede debe enviar una muestra para que se realice una prueba de ARN que, en la opinión del investigador de la sede,
sea capaz de detectar una infección por VIH temprana. De ser posible, la sede debe aplicar un análisis aprobado por la FDA para el diagnóstico temprano del
VIH, tal como el análisis cualitativo de ARN del VIH-1 APTIMA. La sede debe comunicarse con el Comité de Seroconversión (083HIV@hptn.org) para solicitar
orientación adicional una vez que los resultados de todas las pruebas de esta visita (incluida la prueba de ARN del VIH) estén disponibles.
a Las sedes que no puedan obtener los kits de prueba rápida de VIH aprobados por la FDA de EE. UU. pueden solicitar a HPTN LC que apruebe el uso de un kit
alternativo.
b Esta prueba se debe realizar a través de un inmunoanálisis no rápido de VIH basado en el laboratorio que detecte tanto el antígeno como el anticuerpo del VIH
(sea este un análisis de cuarta o quinta generación).

c En cualquier visita en la que se suministre el producto del estudio, la sede debe asegurarse de que los resultados de la prueba rápida de VIH de esta visita y de
todas las pruebas de VIH de las visitas del estudio previas sean negativos o no reactivos.
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HPTN 083 Versión Final 4.0
Apéndice II – Programa de procedimientos adicionales para participantes enrolados que han
obtenido un resultado reactivo o positivo en las pruebas de VIH (incluida la visita confirmatoria
de VIH)
Nota 1: Los procedimientos enumerados para la Visita de Confirmación del VIH son aplicables a
participantes que adquieran una infección en cualquier momento durante el estudio. Los procedimientos
enumerados para las Semanas 12, 24, 36 y 48 son aplicables únicamente a participantes con infección por
VIH confirmada durante el Paso 2 del estudio. Los participantes con infección por VIH confirmada en el
Paso 2 del estudio pueden ser sometidos a procedimientos similares como los enumerados en las Semanas
12, 24, 26 y 48, lo cual será determinado por los miembros de 083HIV@hptn.org 083HIV@hptn.org.
Nota 2: Los procedimientos a seguir en caso se obtengan resultados discordantes o discrepantes en las
pruebas de VIH se describen en el Manual de SSP.
Visita
confirmatoria Semana 12 Semana 24 Semana 36 Semana 486
de VIH
PROCEDIMIENTOS ADMININISTRATIVOS, DE CONDUCTA Y REGLAMENTARIOS

Información de contacto X X X X X
Ofrecimiento de condones y
X X X X X
lubricantes
Consejería sobre VIH X
EVALUACIONES Y PROCEDIMIENTOS CLÍNICOS
X X X X X
Extracción de sangre X X X X X
EVALUACIONES LOCALES DE LABORATORIO
Pruebas de VIH1 X
Recuento de células CD4 X X X
Prueba de carga viral de VIH X X X
2
Prueba de resistencia al VIH X
Pruebas bioquímicas 3 X X X X
4
Pruebas de función hepática X X X X
Almacenamiento de plasma5 X X X X X
1
El algoritmo de la prueba de confirmación de VIH debe realizarse en un día diferente a la muestra inicial reactiva/positiva. La
información específica sobre la visita de confirmación del VIH se brinda en el Manual de SSP. Si la prueba rápida de detección
del VIH se incluye en el algoritmo de la prueba de VIH, esta prueba puede realizarse en la clínica o en el laboratorio.
2
Las sedes recolectarán muestras para la prueba de resistencia en un laboratorio local a fin de ayudar con el manejo clínico; los
resultados de las pruebas de resistencia realizadas en laboratorios locales no se enviarán al SDMC. El plasma almacenado no se
utilizará para pruebas de resistencia en tiempo real/locales.
3
Pruebas químicas requeridas: BUN/Urea, creatinina, CPK, calcio, fósforo, glucosa, amilasa y lipasa.
4
Pruebas de función hepática requeridas: AST, ALT, bilirrubina total y fosfatasa alcalina.
5
El plasma almacenado se utilizará para pruebas de garantía de la calidad en HPTN LC y para otras evaluaciones descritas en
la sección 9.1. Se realizarán evaluaciones de manera retrospectiva; los resultados no se enviarán ni a las sedes de estudio ni a los
participantes, con excepción de lo que se indica en la Sección 9.0.
6
La visita de la Semana 48 debe programarse lo más cerca posible a las 52 semanas después de que el participante ha recibido
su última inyección.
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Apéndice III: Manejo de toxicidades
Guía general para el manejo de toxicidades
En general, el IoR tiene la potestad de suspender el producto del estudio en cualquier momento
si considera que el hecho de seguir tomando el producto podría ser perjudicial para el participante
o interferir con el tratamiento considerado clínicamente necesario según el juicio del IoR.
Además, se establecerá un Comité de Manejo Clínico (CMC) para este estudio. Las
responsabilidades del CMC incluirán consultar y tomar decisiones en cuanto al manejo de las
toxicidades y la administración del producto del estudio, incluida la reanudación del producto
luego de la ocurrencia de determinados tipos de toxicidades y/o la descontinuación permanente.
A lo largo de este apéndice se presentan ejemplos de EA que necesitan ser consultados con el
CMC; en todos esos casos, el CMC debe ser notificado tan pronto como sea posible e idealmente
dentro de las 72 horas luego de que la sede tome conocimiento del EA en cuestión. Los
investigadores también deben consultar con el CMC para obtener mayor orientación en cuanto a
la reanudación del producto del estudio o el progreso a la descontinuación permanente.
Solo se revelará el estado enmascarado de un participante si este adquiere una infección por VIH
y decide iniciar una terapia antirretroviral, o en el caso de una decisión de manejo médico (según
lo aprobado por DAIDS), o según lo señalado en la sección 5.13.1 del protocolo y el Apéndice
VI del SSP con respecto al desenmascaramiento en la eventualidad de una emergencia médica
que requiere atención inmediata.
La siguiente guía general se refiere a todos los EA, con excepción de los niveles de ALT,
depuración de creatinina (absoluta y cambio con respecto al valor inicial) y CPK. Remítase a las
tablas de abajo para orientación específica sobre estas anormalidades de laboratorio.
Grado 1 o 2
En general, los participantes que desarrollen un EA de Grado 1 o 2, esté relacionado o no con el

producto del estudio, que no se aborde de manera específica en la Tabla que aparece más adelante
pueden seguir usando el producto del estudio de acuerdo con el protocolo.
Grado 3
En caso de observarse un EA clínico o de laboratorio de Grado 3 o mayor antes de la Semana 5,
se deberá consultar con el CMC antes de administrar cualquier dosis inyectable. Los participantes
que desarrollen un EA de Grado 3 o una toxicidad que no se aborde de manera específica en la
Tabla que aparece más adelante y que el Investigador considere como relacionado con el
producto del estudio deben descontinuar su uso de manera temporal previa consulta con el CMC.
En general, y a menos que se decida algo distinto en consulta con el CMC, el Investigador debe
volver a evaluar al participante hasta que la toxicidad desaparezca. En caso de presentarse EA de
Grado 3 que se consideren relacionados con el producto del estudio, se debe descontinuar su uso
permanentemente si no se puede demostrar una reducción del nivel de severidad a ≤ Grado 2 o
menos dentro de las 4 semanas posteriores a la recepción del resultado inicial. Si se reanuda la
administración del producto y se vuelve a presentar el mismo EA de Grado 3 en cualquier
momento, el Investigador debe consultar con el CMC para obtener mayor orientación sobre la
suspensión del producto del estudio, la frecuencia de las reevaluaciones o el progreso a la
descontinuación permanente del producto del estudio. En cuanto a los EA de Grado 3 no
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relacionados con el producto del estudio, se debe consultar con el CMC para recibir más
recomendaciones para el manejo de dichos eventos. Adicionalmente, en caso de presentarse
anormalidades de Grado 3 o de mayor grado en la Semana 0 (enrolamiento en el estudio),
consulte con el CMC para obtener orientación sobre el seguimiento y la administración del
producto del estudio en curso.
Grado 4
En caso de observarse un EA clínico o de laboratorio de Grado 4 o mayor antes de la Semana 5,

se deberá consultar con el CMC antes de administrar cualquier dosis inyectable. Los participantes
que desarrollen un EA de Grado 4 o una toxicidad que no se aborde de manera específica en la
Tabla que aparece más adelante (esté relacionada o no con el producto del estudio) deben
descontinuar el uso del producto en estudio temporalmente. El Investigador debe consultar con el
CMC y mantener la suspensión temporal del producto del estudio hasta recibir una recomendación
del CMC. En general, no se reanudará la administración del producto del estudio si se considera
que el EA de Grado 4 está relacionado con el uso del producto del estudio. Si, luego de consultar
con el CMC, se reanuda el uso del producto del estudio y se vuelve a presentar el mismo EA de
Grado 4 en cualquier momento, se debe descontinuar el producto del estudio de manera
permanente.
Criterios generales para la descontinuación del producto del estudio
Los participantes pueden descontinuar de manera voluntaria los productos del estudio por
cualquier motivo en cualquier momento. Los investigadores suspenderán de manera permanente
el producto del estudio conforme al protocolo por cualquiera de los criterios específicos indicados
abajo, los cuales se explicarán de manera más detallada en el Manual de SSP. Los investigadores
también pueden retirar de manera permanente a los participantes por motivos que no se indican
aquí o en el Manual de SSP (por ejemplo, para proteger la seguridad de los participantes y/o si los
participantes no pueden o no desean cumplir con las instrucciones de uso del producto del estudio).
En dichos casos, el IoR o persona designada primero debe consultar con el CMC para su revisión.
El CMC entregará una respuesta escrita a la sede e indicará si el CMC ha recomendado la
suspensión permanente del producto del estudio sobre la base de la revisión cuidadosa de todos
los datos pertinentes. Debe tenerse en cuenta que la seguridad del participante siempre es primero;
por lo tanto, un IoR puede decidir descontinuar el producto del estudio de manera permanente
antes de que el CMC pueda responder. Esta es una medida aceptable y, en dichos casos, se debe
notificar al CMC lo más pronto posible sobre dicho caso y sobre el curso de acción tomado.
Los criterios para suspender el uso del producto del estudio de manera permanente en un
participante son:
• Toxicidad relacionada con el producto del estudio, que exija la suspensión permanente
del producto del estudio según los lineamientos descritos anteriormente y a
continuación
• Fin del tratamiento tal como se define en el protocolo
• Solicitud por parte del participante para dejar de tomar el producto del estudio
• Razones clínicas determinadas por el IoR
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• Infección por VIH o por el virus de la hepatitis B (VHB)
A los participantes del Paso 2 que decidan dejar de tomar el producto del estudio de manera
prematura y permanente se les debe pedir que permitan hacerles un seguimiento tal como lo
exige el Programa de Evaluaciones y Procedimientos del Paso 3.
Se suspenderá temporalmente el producto del estudio al participante por cualquiera de las

siguientes razones:
Reporte de uso de medicamentos concomitantes prohibidos, tal como se describe en el

Manual de SSP. El uso del producto del estudio puede reanudarse previa consulta con el
CMC y cuando el participante indique que ya no está tomando el medicamento prohibido,
siempre y cuando no existan otras razones para suspender de manera temporal o
permanente el producto del estudio. Se debe consultar con CMC cada vez que un
participante informe haber tomado un producto prohibido durante el curso del estudio.
• El participante no puede o no desea cumplir con los procedimientos del estudio, tales como
realizarse la prueba del VIH y las pruebas de laboratorio de rutina, o el seguir usando el
producto del estudio pone su seguridad y bienestar en riesgo indebido según determinación
del IoR. El IoR debe consultar con el CMC sobre aquellos casos en los que se ha
suspendido de manera temporal el producto del estudio por este motivo a fin de obtener
mayor información para reanudar el uso del producto del estudio, mantener la suspensión
temporal o proceder a la suspensión permanente.
• El participante tiene uno o más resultados de pruebas de VIH reactivas o manifiesta que
podría tener una infección aguda por VIH. Los criterios para reanudar el uso del producto
del estudio en estas circunstancias se definen en el protocolo y en el Manual de SSP.
Los participantes que suspendan temporal o permanentemente el producto del estudio durante la
fase oral recibirán instrucciones para devolver los productos del estudio lo más pronto posible.
Se debe observar lo siguiente para los casos de anormalidades de CK inducidas por el ejercicio:
Los casos de anormalidades de CK presumiblemente inducidas por el ejercicio de Grado 3 o mayor
y que van acompañadas de anormalidades de ALT de Grado 3 o menor hasta el Grado 3 inclusive
deben informarse al CMC para que decida sobre un mayor manejo y mayor administración del
producto del estudio. Las elevaciones de los niveles de ALT de Grado 4, independientemente de
la elevación de los niveles de CK, darán lugar a la descontinuación permanente del producto del
estudio y se hará seguimiento al participante cada año hasta por tres años después de la fecha de
enrolamiento. Todos esos casos deben notificarse al CMC.
Página 139 de 171

Guía para el manejo de toxicidades específicas:
Náuseas, vómitos y diarrea

CONDICIÓN Y ACCIÓN
SEGUIMIENTO Y MANEJO 2
SEVERIDAD INMEDIATA
Náuseas, vómitos y diarrhea
Tratar los síntomas con hidratación, tratamientos
Continuar con el
con antieméticos orales o supositorios
producto del
Grados 1 y 2 antieméticos a discreción del Investigador. El
estudio (recuerde
Investigador debe ordenar cualquier análisis de
consumir el
laboratorio clínicamente pertinente (según
producto del
opinión del Investigador).
estudio con
alimentos)
Los participantes con náuseas, vómitos o diarrea

Suspender el de Grado  3 para los cuales no se ha establecido
producto del una etiología alternativa deben suspender el
estudio producto del estudio temporalmente hasta regresar
Grado ≥ 3 temporalmente al Grado 2 o menos y recibir tratamiento para los
síntomas. Si los síntomas no retroceden hasta el
Grado ≤ 2 dentro de 7 días, el Investigador debe
consultar con el CMC para saber si debe continuar
con la suspensión temporal o si debe pasar a la
suspensión permanente del producto del estudio.
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ALT
CONDICIÓN Y USO DEL
SEVERIDAD PRODUCTO DEL
ESTUDIO
ELEVACIONES de los niveles de ALT
Fase oral (Paso 1): Toda anormalidad de ALT de Grado 2 notificada en
las Semanas 2 o 4, independientemente de que esté relacionada o no con el
producto del estudio, debe confirmarse en el lapso de una semana. Se debe
seguir administrando el fármaco oral del estudio hasta que los resultados
confirmatorios estén disponibles; no se debe administrar ninguna
inyección hasta que los resultados confirmatorios estén disponibles
mientras se considere el valor de ALT de la semana 4. Si el valor repetido
es < Grado 2 en la Semana 2, se puede seguir administrando el fármaco de
estudio hasta la Semana 4. Si el valor repetido es < Grado 2 en la Semana
4, el participante podrá avanzar a la fase de inyección del Paso 2. Si el
valor repetido es de Grado 2 o mayor en la Semana 4, se debe suspender el
producto del estudio y se hará seguimiento al participante cada año hasta
por tres años desde la fecha de enrolamiento. Todos estos casos se deben
notificar al CMC. Además, se hará seguimiento a los participantes con
evaluaciones semanales de ALT hasta que regresen a < Grado 1. Si se
identifica una etiología de ALT elevada o persistente sin explicación, el
CMC podrá indicar un intervalo alternativo para el seguimiento.
Grado 2 y mayores
Una anormalidad de ALT de Grado 3 o mayor notificada en las Semanas 2
o 4, independientemente de que esté relacionada o no con el producto del
estudio, impedirá que un participante ingrese a la fase de inyección del
estudio y se le hará seguimiento cada año hasta por tres años después de la
fecha de enrolamiento. Todos estos casos se deben notificar al CMC.
Además, se hará seguimiento a los participantes con evaluaciones
semanales de ALT hasta que regresen a < Grado 1. Si se identifica una
etiología de ALT elevada o persistente sin explicación, el CMC podrá
indicar un intervalo alternativo para el seguimiento.
Se debe observar lo siguiente para los casos de anormalidades de CK

inducidas por el ejercicio: Los casos de anormalidades de CK
presumiblemente inducidas por el ejercicio de Grado 3 o mayor y que van
acompañadas de anormalidades de ALT de Grado 3 o menor hasta el
Grado 3 inclusive deben informarse al CMC para que decida sobre un
mayor manejo y mayor administración del producto del estudio. Las
elevaciones de los niveles de ALT de Grado 4, independientemente de la
elevación de los niveles de CK, darán lugar a la descontinuación
permanente del producto del estudio y se hará seguimiento al participante
cada año hasta por tres años después de la fecha de enrolamiento. Todos
esos casos deben notificarse al CMC.
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SEVERIDAD PRODUCTO DEL
ESTUDIO
ELEVACIONES de los niveles de ALT
Fase de inyección (Paso 2): Se debe notificar al CMC tan pronto como
sea posible. En el caso de una ALT de Grado 2, el CMC determinará si
se puede administrar más inyecciones cuando se observan niveles ≤
Grado 2 antes de la siguiente inyección programada. A menos que el
CMC indique algo distinto, si se observa una ALT de Grado 2, se debe
repetir la prueba cada semana hasta obtener niveles ≤ Grado 1. Si se
observa una ALT de Grado 3 o mayor, se descontinuará el producto del
estudio de manera permanente. En el caso de una ALT de Grado 3 y 4,
se debe repetir la prueba a la brevedad posible y se debe hacer
seguimiento a los participantes cada semana hasta obtener niveles ≤
Grado 1. Si se identifica una etiología de ALT elevada o persistente sin
explicación, el CMC podrá indicar un intervalo alternativo para el
seguimiento.
Los participantes que descontinúen el producto del estudio de manera

permanente deben continuar siendo evaluados, ya sea que estén
tomando o no el producto del estudio, de acuerdo con el Programa de
Grado 2 y mayores Evaluaciones para el Brazo A del Paso 3.
Se debe observar lo siguiente para los casos de anormalidades de CK

inducidas por el ejercicio: Los casos de anormalidades de CK
presumiblemente inducidas por el ejercicio de Grado 3 o mayor y que
van acompañadas de anormalidades de ALT de Grado 3 o menor hasta el
Grado 3 inclusive deben informarse al CMC para que decida sobre el
manejo y la administración futuros del producto del estudio. Las
elevaciones de los niveles de ALT de Grado 4, independientemente de la
elevación de los niveles de CK, darán lugar a la descontinuación
permanente del producto del estudio.
Fase de etiqueta abierta (Paso 3): Se hará seguimiento a los

participantes antes descritos que hagan la transición al Paso 3 conforme
al Programa de procedimientos y evaluaciones del Paso 3, con
excepción del suministro del producto del estudio.
Si el Paso 3 se completa en estos casos, se le hará un seguimiento anual

al participante hasta por tres años después de la fecha de enrolamiento.
El punto de tiempo durante el Paso 2 en el que un participante hace la
transición al Paso 3 determinará si se le pedirá que asista a visitas
anuales después de completar el Paso 3. Si se completa la toma de
TDF/FTC de etiqueta abierta para el Paso 3 luego de transcurridos tres
años desde la fecha de enrolamiento, no se requiere hacer seguimiento
anual. Todos esos casos se deben informar al CMC.
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Notas para todos los grados: Todos los participantes del estudio deben tener resultados negativos
para HBsAg a su ingreso al estudio, y los participantes que ingresan al estudio sin evidencia de
inmunidad a la HBV serán derivados para que reciban la vacuna contra el VHB. Por lo tanto, es
poco probable que cualquier infección por VHB preexistente sea la causa del incremento de
AST/ALT.
Deben realizarse evaluaciones cuidadosas para asegurarse de que la causa de la elevación del nivel
de AST o ALT no sea el uso del alcohol, el síndrome de acidosis láctica, la toxicidad asociada al
uso de algún medicamento que no corresponde al estudio, los medicamentos o los suplementos
herbales, o la hepatitis viral. El participante debe ser evaluado cuidadosamente para determinar si
presenta algún síntoma o signo de hepatotoxicidad, incluyendo fatiga, malestar, anorexia y
náuseas, ictericia, heces acólicas, dolor en el cuadrante superior derecho o hepatomegalia. Si se
considera que es muy probable que la elevación del nivel de AST/ALT se deba a una enfermedad
o medicamento concomitante, se deben tomar medidas de manejo estándar, lo cual incluye la
suspensión del posible agente causante de la elevación, de ser posible. Si hay síntomas o signos
de hepatitis clínica, el producto del estudio deben suspenderse o descontinuarse. Adicionalmente,
todos los participantes con valores elevados deben realizarse una prueba para descartar alguna
infección por hepatitis A, B y C.
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Depuración de creatinina
NOTA: Los eventos adversos relacionados con la depuración de creatinina deben basarse en el
examen TANTO de la depuración absoluta de creatinina COMO del cambio en la depuración de
creatinina con respecto al valor inicial (enrolamiento/visita 2.0). Cuando la clasificación de la
severidad sea posible, se debe registrar en el e-CRF de Eventos Adversos solo el grado mayor
de estas dos evaluaciones. El Manejo Clínico de los cambios de Grado 3 y 4 en la depuración de
creatinina debe llevarse a cabo de acuerdo con la “Guía General de Manejo de Toxicidades”
SOLAMENTE cuando la depuración absoluta de creatinina sea < 90 mL/min. En otras palabras,
los cambios en la depuración de creatinina con respecto al valor inicial >30 % que NO dan lugar
a una depuración absoluta de creatinina < 90 mL/min NO necesitan ser notificados al CMC o un
monitoreo clínico más frecuente. Adicionalmente, los cambios en la depuración de creatinina de
>30 % que estén acompañados de una creatinina que se mantiene dentro de los límites normales
tampoco necesitan notificarse al CMC ni un monitoreo clínico más frecuente.

SEGUIMIENTO Y MANEJO
SEVERIDAD\ PRODUCTO DEL
ESTUDIO
DEPURACIÓN DE CREATININA
Si la depuración de creatinina calculada es
Descontinuar el <60mL/min, este resultado debe ser confirmado
CrCl calculada < 60 producto del dentro del lapso de una semana luego de recibidos
mL/min estudio los resultados y se debe consultar con el CMC para
temporalmente que tome una decisión y brinde una recomendación
en cuanto a realizar más pruebas y un mayor
seguimiento.
Si se confirma que la depuración de creatinina
calculada es <60mL/min, se debe descontinuar el
producto del estudio permanentemente y se debe
Descontinuar el
notificar al CMC. Los participantes que no obtengan
CrCl confirmada < 60 producto del
un resultado confirmatorio dentro de las 2 semanas
mL/min estudio
luego de recibido el resultado inicial deben dejar de
permanentemente
usar el producto del estudio hasta que el CMC tome
una decisión y brinde una recomendación en cuanto
a realizar más pruebas y un mayor seguimiento.
Si el resultado de la nueva prueba es ≥ 60 mL/min,
el Investigador debe solicitar al CMC mayor
orientación con respecto a si reanudar el uso del
producto del estudio, mantener la suspensión de
Resultado de la nueva Solicitar manera temporal o descontinuar el producto de
prueba ≥60 mL/min orientación al manera permanente.
CMC Si el investigador, tras consultar con el CMC, ha
determinado que el caso se ha estabilizado, se podría
reducir la frecuencia de las pruebas de laboratorio de
seguimiento y reanudar la administración del
producto del estudio.
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Guía para el manejo de toxicidades especificadas:
Creatina fosfoquinasa (CK o CPK)

CONDICIÓN Y USO DEL PRODUCTO
SEGUIMIENTO Y MANEJO
SEVERIDAD DEL ESTUDIO
Creatina fosfoquinasa
Una elevación de Grado 2 o menor no
Grados 1 y 2 Continuar con el producto del justifica que se realice una nueva prueba o
estudio que se modifique el uso del producto del
estudio.
Si se observa una elevación de Grado 3 o
mayor en los niveles de CPK, se debe repetir
la evaluación dentro de 4 semanas para
verificar si el resultado es transitorio o se
Continuar con el producto debe al ejercicio y no se requerirá un cambio
Grado 3 del estudio hasta que los en el tratamiento de estudio. Se debe obtener
resultados de las pruebas información sobre el uso de productos
repetidas estén disponibles conocidos por elevar los niveles de CPK
(tales como las estatinas), la actividad física
o el ejercicio que hayan tenido lugar antes de
la evaluación de CPK. Si después de la
nueva prueba, la elevación de Grado 3
persiste, solicite orientación al CMC.
En el caso de elevaciones de Grado 4 en
los niveles de CPK, se debe repetir la
Continuar con el producto evaluación dentro de 2 semanas, por lo
del estudio hasta que los menos 24 horas después de que el sujeto se
resultados de las pruebas haya abstenido de hacer ejercicio. En el
repetidas estén disponibles caso de elevaciones de CPK de Grado 4
Grado 4
sintomáticas (mialgias, dolor muscular,
orina oscura o cambios clínicamente
significativos en la depuración de
creatinina, definidos en consulta con el
CMC) persistentes, se debe descontinuar el
producto del estudio.
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Guía para el manejo de toxicidades específicas: QTc – Criterios para la descontinuación
permanente del producto del estudio
Los participantes que cumplan con cualquiera de los criterios abajo indicados suspenderán el
producto del estudio, pero permanecerán bajo seguimiento. La fórmula de QT corregido (QTc)
que se use para determinar la descontinuación del producto del estudio debe ser la misma que se
use a lo largo de todo el estudio. Por ejemplo, se puede usar o bien la fórmula de corrección de
Bazett (QTcB) o bien la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF), siempre que se use la misma
fórmula para un determinado participante a lo largo de todo el estudio.
• QTc > 550 mseg, O

• Cambio con respecto al valor inicial: QTc >60 mseg
El Investigador de Registro o la persona designada en consulta con el CMC decidirá si se debe

suspender el producto del estudio. La decisión de suspender el producto del estudio de manera
permanente se basará en un valor promedio de QTc de tres ECG. Si un ECG demuestra un intervalo
prolongado de QT, obtenga dos ECG más en el lapso de una hora, y luego use los valores de QTc
promediados de los tres ECG para determinar si el participante debe suspender el producto del
estudio de manera permanente.
Guía para reacciones en el lugar de la inyección (ISR)
Se debe informar al CMC sobre las ISR de Grado 3 o 4 a fin de determinar la etiología y evaluar
la continuación de la participación adecuada en el estudio. El malestar en el lugar de la inyección
puede manejarse de manera sintomática (por ejemplo, compresas frías o calientes, acetaminofén,
ibuprofeno) si la reacción interfiere con la capacidad del participante para realizar actividades de
la vida diaria. Desde el momento en que la Versión 3.0 se implemente en una sede individual, las
sedes deberán documentar todas las intervenciones que se hayan intentado para mitigar las
reacciones en el lugar de la inyección, las que pueden incluir, como mínimo:
1. Compresas de agua tibia antes del tratamiento (previo a la administración de la inyección)
2. Tratamiento tópico u oral previo con AINEs, a menos que estén contraindicados
3. Masaje inmediato después de la inyección en el lugar de la misma
4. Compresas de agua tibia o fría después del tratamiento
5. AINEs u otros preparados analgésicos, tópicos u orales, después del tratamiento
Dichas intervenciones y sus resultados deberán documentarse en los documentos fuente y se

deberá consultar al CMC antes de descontinuar el seguimiento del Paso 2. Debe tomarse un
enfoque proactivo e integral para mitigar las ISR; la transición prematura del Paso 2 al Paso 3
debe reservarse para los casos refractarios en circunstancias extremas.
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Guía para reacciones alérgicas
Los participantes pueden seguir recibiendo el producto del estudio por vía oral o por inyección
para reacciones alérgicas de Grado 1 o 2 a discreción del IoR o de la persona designada. Se debe
informar al participante que debe contactarse con el personal del estudio inmediatamente si se
produce un empeoramiento de los síntomas o si se desarrollan otros signos o síntomas sistémicos.
Se pueden recetar agentes antihistamínicos, corticoesteroides tópicos o agentes antipruríticos.
Los participantes con reacciones alérgicas de Grado ≥3 que se consideran que están relacionadas
con el producto del estudio deben suspender el producto del estudio de manera permanente y
permanecer bajo seguimiento, ya sea que tomen el producto del estudio o no. Los participantes
deben recibir el tratamiento clínico adecuado y realizarse un seguimiento hasta la resolución de
los EA.
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Apéndice IV: Modelo de formato de consentimiento informado para selección y enrolamiento
HPTN 083

Comparación con Tenofovir Disoproxil Fumarato/Emtricitabina (TDF/FTC) Vía Oral Diario,
para Profilaxis Preexposición en Hombres Cisgénero y Mujeres Transgénero no Infectados
con VIH que Tienen Sexo con Hombres
Versión 4.0
ID de documento DAIDS: 20725
Patrocinado por: División de SIDA, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los
Estados Unidos (EE. UU.), Institutos Nacionales de Salud de los EE. UU. Los productos del estudio son
suministrados por ViiV Healthcare and Gilead Sciences, Inc.
INVESTIGADOR PRINCIPAL: [Ingrese el nombre]
TELÉFONO: [Ingrese el número]
RESEÑA GENERAL
Usted está siendo invitado a participar en el presente estudio de investigación relacionado con el Virus de
Inmunodeficiencia Humana, o VIH. El VIH es el virus que causa el Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida, o SIDA.
Este estudio se está ofreciendo a aproximadamente 5,000 hombres que tienen sexo con hombres (HSH)
y mujeres transgénero (MTG) que tienen sexo con hombres en Asia, América del Norte y América del
Sur, y Sudáfrica, que no presentan infección por VIH. Antes de decidir si quiere formar parte del estudio o
no, quisiéramos explicarle el propósito del estudio, los riesgos y los beneficios para usted, y lo que se espera
de usted.
La descripción de este ensayo clínico estará disponible en http://www.ClinicalTrials.gov, tal como lo

exige la ley de los Estados Unidos. Esta página Web no incluirá información que permita su identificación.
A lo sumo, la página Web incluirá un resumen de los resultados. Puede realizar una búsqueda en esa
página en cualquier momento.
Si participa de este estudio, es posible que no cuente con beneficios directos. El participar de este estudio
también podría suponer algunos riesgos. Antes de poder tomar una decisión informada sobre si debe
participar en este estudio, debe comprender los posibles riesgos y los beneficios potenciales de seguir en
este estudio. Este formato de consentimiento informado le brinda información sobre el estudio del cual se
hablará con usted. Una vez que entienda el estudio y esté de acuerdo en participar, se le pedirá que coloque
su firma en este formato.
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Su participación es voluntaria
Este formato de consentimiento le brinda información sobre el estudio que se compartirá con usted. Una
vez que entienda el estudio, y si está de acuerdo en participar, se le pedirá que coloque su firma o que
coloque una marca en este formulario. Se le ofrecerá una copia de este formato para que la conserve.
Antes de obtener información sobre el estudio, es importante que sepa lo siguiente:
• Su participación es voluntaria. No está obligado a participar en ninguna de las pruebas o

procedimientos del estudio.
• Puede decidir no formar parte del estudio o puede decidir abandonar el estudio en
cualquier momento. [Seguirá recibiendo los mismos servicios que puede recibir en
[ingrese el nombre de la clínica]].
• Si decide no formar parte del estudio, puede unirse a otro estudio en cualquier momento
posterior si hay alguno disponible y si califica.
• No puede unirse a este estudio si está participando en otro estudio de medicamentos o
dispositivos médicos. Por favor informe al personal del estudio sobre cualquier otro estudio
en el que esté participando o esté pensando en participar. Esto es muy importante para su
seguridad.
ANTECEDENTES Y PROPÓSITO DEL ESTUDIO
Usted está siendo invitado a participar en el presente estudio porque está en riesgo de contraer una
infección por VIH. En teoría, como parte de su atención médica de rutina, se hablará con usted sobre las
maneras de disminuir su riesgo de contraer una infección por VIH. [Las sedes deben incluir la siguiente
oración si Truvada está disponible a nivel local]: Un tratamiento que se le puede ofrecer para disminuir
su riesgo de contraer el VIH es una pastilla de Truvada (TDF/FTC). Se trata de una pastilla que contiene
dos medicamentos, uno llamado emtricitibina [FTC] y otro denominado tenofovir disoproxil fumarato
[TDF]). Está aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA)
para el tratamiento del VIH y para evitar que la gente se contagie de VIH. [Las sedes no estadounidenses
deben indicar el estado en que se encuentra el proceso de aprobación de TDF/FTC aquí]. La FDA de los
Estados Unidos es la entidad reguladora que supervisa la aprobación de todos los medicamentos en los
Estados Unidos. La aprobación del medicamento TDF/FTC para la prevención del VIH se basa en parte
en un estudio previo realizado en hombres que tienen sexo con hombres (HSH) y mujeres transgénero
(MTG) que tienen sexo con hombres, llamado iPrEX. El ensayo iPrEX registró a cerca de 2,500 HSH y
MTG no infectados por el VIH que están en riesgo de contraer el VIH para determinar si TDF/FTC podría
disminuir sus probabilidades de contraer el VIH. El estudio demostró que sí podía hacerlo. El estudio
también demostró que las personas que tomaban los medicamentos de manera más regular tenían más
probabilidades de no contraer el VIH que los que no tomaban los medicamentos regularmente. Se debe
tomar el medicamento TDF/FTC todos los días a fin de tener una mayor probabilidad de no contraer el
VIH.
El principal propósito de este estudio es averiguar si un nuevo medicamento, cabotegravir (CAB), es

igualmente seguro y funcionará tan bien como TDF/FTC para protegerlo contra el VIH. CAB está
disponible en forma de pastillas e inyecciones (inyectable). Los investigadores aún no saben si este
medicamento inyectable evitará que la gente adquiera la infección por VIH. Este es el motivo por el cual
estamos realizando este estudio. En este estudio, usted tomará las pastillas todos los días y recibirá una
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inyección cada 8 semanas después de recibir primero dos inyecciones con un intervalo de un mes.
GRUPOS DE ESTUDIO
Si decide participar en este estudio, se le asignará a 1 de 2 grupos. Cada grupo constará de aproximadamente
2,500 personas. Se le hará seguimiento por aproximadamente cuatro años, lo que incluye hasta
aproximadamente 47 visitas a esta clínica durante ese tiempo.
Cada persona en cada grupo recibirá inyecciones y una pastilla diaria. Las inyecciones se colocan en la
nalga. La inyección se administra en el transcurso de un período de tiempo de la siguiente manera: primero
recibe una inyección, un mes después recibe otra inyección, y después de eso recibe una inyección cada dos
meses. La pastilla debe tomarse todos los días.
El primer grupo recibirá el medicamento CAB real en pastillas e inyecciones y el segundo grupo recibirá
el medicamento TDF/FTC real en pastillas e inyecciones sin ningún medicamento del estudio. No
queremos que usted o los investigadores del estudio sepan en qué grupo está porque queremos ver qué
medicamento funciona mejor para protegerlo contra el VIH. Al no conocer esa información, no
favoreceremos a un grupo sobre el otro. Con el fin de lograr esto, cada grupo recibirá placebos de las
inyecciones y las pastillas. Los placebos son muy parecidos al medicamento real, pero no contienen el
medicamento activo (“real”) ni ninguna otra medicina. El placebo para la inyección CAB es una infusión
nutritiva llamada Intralípido. El placebo para las pastillas tendrá la misma apariencia, textura y sabor que
las pastillas reales.
El grupo de estudio en el que usted participará se elegirá de manera aleatoria, lanzando una moneda. Usted
no puede elegir su grupo y el personal del estudio no puede elegir su grupo por usted. Tiene las mismas
posibilidades de ser colocado en uno de los dos grupos. Ambos grupos son muy importantes para el estudio.
En este estudio, usted y los investigadores del estudio NO sabrán en qué grupo está hasta que este haya
terminado.
No importa en qué grupo esté, debe recordar que no sabemos si CAB le protege contra el VIH. Sabemos
que tomar TDF/FTC diariamente puede protegerlo contra la infección por VIH en más del 90 %. Es
importante recordar que tomar el medicamento TDF/FTC diariamente o el CAB no lo protegerán de las
enfermedades de transmisión sexual como la gonorrea, la clamidia, la sífilis, las verrugas o el herpes. Una
de las mejores cosas que puede hacer para protegerse del VIH durante la relación sexual es usar un condón
cada vez que mantiene relaciones sexuales.
Los grupos son como se indica a continuación y cada grupo pasa por los 3 pasos en el estudio [Las sedes
pueden usar un gráfico para mostrar los grupos y los pasos] de la siguiente manera:
Grupo A – este grupo recibe pastillas e inyecciones reales de CAB:
o Paso 1: Pastilla real de CAB Y pastilla de placebo para el medicamento TDF/FTC

(2 pastillas en total) todos los días por 5 semanas
o Inyecciones reales de CAB administradas gradualmente, se le coloca la primera
inyección, luego se le coloca la otra inyección un mes después, y después cada dos meses
Y una pastilla de placebo para TDF/FTC todos los días hasta por tres años después del
enrolamiento
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o Paso 3: Pastilla real de TDF/FTC todos los días durante un año aproximadamente y
posterior traslado a los servicios locales de prevención del VIH
Grupo B – Este grupo recibe pastillas reales de TDF/FTC:
o Paso 1: Pastilla real de TDF/FTC Y pastilla de placebo de CAB (2 pastillas en total)

todos los días por 5 semanas
o Paso 2: Inyección real de placebo de CAB Y pastilla real de TDF/FTC todos los días
hasta por tres años después del enrolamiento
o Paso 3: Pastilla real de TDF/FTC todos los días por un año aproximadamente y posterior
traslado a los servicios locales de prevención del VIH
En el Paso 1, todos empiezan el estudio recibiendo pastillas por 5 semanas. Esto se hace para ver si tiene
efectos secundarios serios a los fármacos de estudio antes de comenzar a recibir las inyecciones.
En el Paso 2, a todos se les administra pastillas e inyecciones. Este paso continuará hasta por tres años
después del enrolamiento.
En el Paso 3, cuyo primer día coincide con el último día del Paso 2, todos reciben el TDF/FTC real todos
los días durante aproximadamente un año, luego su participación en el estudio terminará y lo derivaremos
a los servicios locales de prevención del VIH. No existen planes actuales de que el estudio ofrezca el
fármaco CAB inyectable a los participantes del estudio, después de que hayan completado el mismo.
Si los resultados de este estudio muestran que CAB previene el VIH, se lo diremos y le informaremos si el
producto se pondrá a la venta en su área. Usualmente puede pasar mucho tiempo hasta que un nuevo
fármaco se venda al público una vez que ha demostrado su eficacia en un estudio como este.
PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO
Visita de selección
Su visita de selección podría ocurrir luego de que haya leído, discutido, entendido y firmado el presente
formato, o la programaremos para otro momento. Lo ayudaremos a entender el formato y
responderemos las preguntas antes de que lo firme. Los procedimientos que se realizan para la visita de
selección tomarán aproximadamente [la sede deberá colocar el tiempo requerido], y se podrán realizar
en una o más visitas.
En esta visita, el personal del estudio:
• Le preguntará dónde vive y le hará otras preguntas sobre usted, su condición médica, sus
prácticas sexuales, incluyendo si se encuentra en alto riesgo de contraer el VIH, y si
consume alcohol o drogas. [Las sedes de los Estados Unidos deberán añadir esto aquí: Le
pediremos que responda algunas preguntas adicionales sobre prácticas sexuales
utilizando una evaluación llamada SexPro, que podría aportar información adicional
sobre su riesgo de contraer el VIH y sobre si este estudio es adecuado para usted] [Las
sedes de Sudamérica deberán añadir esto aquí: Le pediremos que responda algunas
preguntas adicionales sobre prácticas sexuales utilizando una evaluación llamada SexPro,
que podría aportar información adicional sobre su riesgo de contraer el VIH.]
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• Le practicará un examen físico breve para asegurarse de que esté saludable.
• Hablará con usted sobre el VIH y las maneras de protegerse contra el contagio y le
ofrecerá condones y lubricante.
• Le practicará un electrocardiograma (ECG), que es una prueba para monitorear su corazón.
• Extraerá ~XX mL (alrededor de x cucharaditas) de sangre para realizar pruebas de VIH,
hepatitis B y C, verificar su condición de salud general, ver la salud de su hígado, y
almacenar sangre para realizar pruebas relacionadas con el estudio.
• [Las sedes que participen en el subestudio de DXA deberán incluir lo siguiente]:
Podríamos pedirle que sea parte de un grupo para el que se obtienen imágenes a través de
una absorciometría de rayos X de doble energía (DXA). Una imagen DXA es un tipo de
radiografía especial que utiliza una pequeña cantidad de radiación y que permite al doctor
ver partes del cuerpo mejor que en una radiografía regular. Sabemos que el TDF/FTC
podría causar adelgazamiento o ablandamiento de los huesos en algunas personas.
Queremos ver si existen cambios en sus huesos durante el estudio y la DXA nos permite
evaluar sus huesos. Queremos ver si esto varía entre los tratamientos con TDF/FTC y CAB,
respectivamente. El examen se realizará en la visita de enrolamiento (esta visita) y otras 2
veces durante el estudio (Semanas 57 y 105). Se le entregarán los resultados del examen
de DXA al final del estudio.
Los resultados de las pruebas de VIH estarán disponibles [la sede debe incluir un marco de tiempo para
la prueba de ARN y también para la prueba de EIA si se está usando]. Se le contactará para informarle
sobre los resultados de sus otras pruebas cuando estén disponibles.
Confirmación de elegibilidad:
Una vez que se conozcan todos los resultados de las pruebas de selección, sucederá lo que se enumera
a continuación hasta 45 días después de la selección:
• Se le darán los resultados de sus pruebas y se le explicará lo que significan.

• Si obtuvo un resultado positivo para VIH, hepatitis B o C, no será elegible para el estudio
y se le derivará para que reciba la atención médica apropiada (las sedes podrán agregar
información específica sobre este punto aquí, según consideren necesario).
• Si obtuvo un resultado negativo para VIH, pero los resultados de otras pruebas de sangre
muestran que podría tener otros problemas de salud, podría no ser elegible para el estudio.
El personal del estudio lo derivará a las fuentes disponibles de atención médica u otros
servicios que pudiera requerir. Luego, si estos problemas se resolvieran, usted podrá
regresar para que se determine si es elegible en ese momento.
Paso 1: Visita de enrolamiento (Semana 0)
Si es elegible para este estudio y decide participar en el mismo, se le pedirá que regrese para la visita de
enrolamiento. Esta visita durará aproximadamente xx horas. Durante la visita, el personal del estudio:
• Confirmará dónde vive y cómo contactarse con usted.

• Le hará algunas preguntas sobre usted, como su edad, y grupo racial y étnico [Las sedes
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que quieren recopilar esta información durante la visita de selección deben trasladar
esto a la sección de selección.]
• Hablará con usted sobre el VIH y las maneras de protegerse contra el contagio.
• Le practicará un examen físico completo, que incluirá la medición de su altura, peso,
presión arterial y pulso, y le preguntará sobre cualquier otro medicamento que esté
tomando.
• Recolectará una muestra de orina para ver si hay azúcar o proteína en su orina.
• Extraerá ~XX mL (alrededor de x cucharaditas) de sangre para realizar pruebas de VIH,
hepatitis B y sífilis, a fin de verificar qué cantidad de colesterol hay en su sangre (sustancia
adiposa en su sangre), verificar su condición de salud general, ver la salud de su hígado,
y almacenar sangre para realizar pruebas relacionadas con el estudio y almacenamiento a
largo plazo (si brinda su consentimiento) [Las sedes deben borrar esto si no se permite el
almacenamiento a largo plazo]. [Las sedes deben añadir esto si está permitido en su área.
Si no es así, elimine: Adicionalmente, si usted brinda su consentimiento, usaremos una
muestra de su sangre para ver cómo funcionan los medicamentos en su cuerpo mediante
la observación del comportamiento de sus genes. La información sobre la prueba
relacionada con sus genes se encuentra más adelante en este formato de consentimiento.]
Para la prueba de colesterol, se le pedirá que no coma ni beba nada, únicamente lo que el
personal del estudio le haya recomendado, durante 8 a 12 horas antes de que se le extraiga
la sangre.
• Le hará preguntas sobre su comportamiento sexual.
• Le preguntará qué opina sobre tomar las pastillas y ponerse las inyecciones.
• Realizará un frotis rectal y obtendrá una muestra de orina para determinar si tiene gonorrea
y clamidia.
• [Las sedes que participan en el subestudio de DXA deben incluir lo siguiente: Si usted
estuvo de acuerdo en ser parte del subgrupo de DXA, se realizará un examen de DXA
[Nota para las sedes que participan en el subestudio de DXA – el primer examen de DXA
puede realizarse 30 días antes de la visita de enrolamiento o 7 días después, a fin de tener
mayor flexibilidad en la programación.]
• Podríamos pedirle que sea parte de un grupo para el que se obtienen imágenes a través de
una absorciometría de rayos X de doble energía (DXA). Una imagen DXA es un tipo de
radiografía especial que utiliza una pequeña cantidad de radiación y que permite al doctor
ver partes del cuerpo mejor que en una radiografía regular. Este subgrupo incluirá 350
participantes. El examen se realizará en la visita de enrolamiento y otras 2 veces durante
el estudio (Semanas 57 y 105). Si usted está en este grupo, haremos una prueba de su
sangre para ver cuánta Vitamina D contiene y le preguntaremos sobre su dieta para ver si
está consumiendo alimentos ricos en calcio. Le diremos si el subgrupo de DXA ya no está
disponible para su participación. [Las sedes que no participen en el subgrupo de DXA
deben borrar esta viñeta completa].
• Lo colocará de manera aleatoria en uno de los dos grupos de estudio.
• Le dará las pastillas del estudio y le explicará cómo debe tomarlas así como los efectos
secundarios que pueden causar.
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• Hablará sobre los desafíos de tomar una pastilla todos los días.
• Le dará los resultados de las pruebas cuando estén disponibles.
• Le ofrecerá condones y lubricante.
Paso 1: Visitas de las Semanas 2 y 4
Estas visitas durarán aproximadamente XX. Durante estas visitas, el personal del estudio:

• Contará sus pastillas y hablará con usted sobre las maneras de ayudarle a tomar sus pastillas.
• Le practicará un examen físico completo, que incluirá la medición de su peso, presión
arterial y pulso, le preguntará si ha experimentado algún efecto secundario como resultado
del uso de los fármacos del estudio y le preguntará qué otros medicamentos está tomando.
• Extraerá ~XX mL (alrededor de x cucharaditas) de sangre para realizar pruebas de
VIH, verificar su condición de salud general, ver la salud de su hígado y riñones, y
para fines de almacenamiento.
• Conversará con usted para ayudarle a vencer cualquier dificultad relacionada con la
ingesta diaria de la pastilla; si a usted o al personal del estudio le parece que está
teniendo dificultades, trataremos de ayudarle trabajando con usted para resolver esas
dificultades.
• Le dará los resultados de sus exámenes de sangre cuando estén disponibles.
Si usted tiene un efecto secundario provocado por las pastillas, o si no toma suficientes
pastillas, podría no recibir las inyecciones. Si esto ocurre, le pediremos que asista a una
visita una vez al año por tres años desde su fecha de enrolamiento en el estudio. Los
procedimientos para dichas visitas se enumeran posteriormente en este formato de
consentimiento [las sedes también podrían enumerar los procedimientos aquí].
Paso 2: Visita de la Semana 5 – Visita para la primera inyección
Esta visita durará hasta X horas. Durante esta visita, el personal del estudio:

• Le practicará un examen físico breve, que incluirá la medición de su peso, presión arterial
y pulso, le preguntará si ha experimentado algún efecto secundario como resultado del uso
de los medicamentos del estudio y le preguntará qué otras medicinas está tomando.
• Extraerá ~XX mL (alrededor de x cucharaditas) de sangre para realizar el examen de VIH y
para fines de almacenamiento.
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• Le pedirá que responda preguntas sobre su comportamiento sexual.
• Le suministrará las pastillas del estudio y le explicará cómo tomarlas así como cualquier
efecto secundario que puedan causarle.
• Le aplicará la primera inyección en la nalga.
ingesta diaria de la pastilla; si a usted o al personal del estudio le parece que está
teniendo dificultades, trataremos de ayudarle trabajando con usted para resolver esas
dificultades.
• Le dará los resultados de su examen de sangre cuando estén disponibles.
Paso 2: Otras visitas donde se colocan inyecciones: Semanas 9, 17, 25, 33, 41, 49, 57, 65, 73, 81, 89,
97, 105, 113, 121, 129, 137, 145, 153 (en la Semana 153 tiene lugar una visita, pero no se administra
ninguna inyección).
En este paso del estudio, se realizarán aproximadamente 19 visitas en las que usted recibirá una inyección
y las pastillas del estudio. Las inyecciones se administrarán aproximadamente cada 2 meses (8 semanas)
después de las primeras dos que se administrarán con un intervalo de un mes (4 semanas). Estas visitas
durarán hasta XX horas. Durante estas visitas, el personal del estudio :
[Nota: Las sedes pueden retirar los números de la semana en el texto siguiente si les resulta más fácil
plasmarlo en una tabla o remitirse al Programa de Procedimientos y Evaluaciones].
• Confirmará dónde vive y cómo contactarlo.

• Le practicará un examen físico breve, que incluirá la medición de su peso, presión arterial
y pulso. Le preguntará si ha experimentado algún efecto secundario como resultado del uso
de los medicamentos del estudio y le preguntará qué otras medicinas está tomando .
• Extraerá ~XX ml (alrededor de x cucharaditas) de sangre para:
o Pruebas de VIH, a fin de verificar su estado de salud general, la salud de su hígado, y
para fines de almacenamiento (cada visita en la que se coloque la inyección)
o Pruebas de VHC aproximadamente cada año (solo en las Semanas 57, 105 y 153)
o Pruebas de sífilis cada 6 meses durante el Paso 2 (solo en las Semanas 33, 57, 81,
105, 129 y 153)
o Pruebas para ver qué cantidad de colesterol hay en su sangre dos veces durante el
estudio, con un intervalo de un año (solo en las Semanas 57 y 105). Para la prueba de
colesterol, se le pedirá que no coma ni beba nada, solo lo que el personal del estudio
le recomiende, durante 8 a 12 horas antes de que se le extraiga la sangre.
• Recolectará una muestra de orina para ver si hay azúcar o proteína en su orina cada año
durante 3 años (solo en las Semanas 57, 105 y 153).
• Le pedirá que responda preguntas sobre su comportamiento sexual en cada visita en la que
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le coloque la inyección durante aproximadamente 2 años, y luego cada dos visitas durante
el resto del Paso 2 (Semanas 5, 9, 17, 25, 33, 41, 49, 57, 65, 73, 81, 89, 97, 105, 121, 137,
153)
• Le hará preguntas sobre cómo se siente en relación con tomar las pastillas y aplicarse las
inyecciones aproximadamente cada 6 meses por dos años y luego una vez más un año
después (Semanas 17, 41, 65, 89 y 137).
• [Las sedes solo deben incluir aquellas sedes que participan en el subgrupo de DXA:] Si
usted se hizo un examen de DXA (rayos x) cuando comenzó el estudio, le pediremos que
se haga dos más, con un año de diferencia (solo en las Semanas 57 y 105). También le
haremos preguntas sobre lo que come y si toma alguna vitamina o suplemento.
• Le pedirá que se haga un ECG todos los años por 3 años (solo en las Semanas 57, 105 y
153).
• Le realizará un frotis rectal y obtendrá una muestra de orina para detectar gonorrea y
clamidia aproximadamente cada 6 meses durante el paso 2 (solo en las Semanas 33, 57,
81, 105, 129 y 153).
• Le dará las pastillas del estudio y le explicará cómo tomarlas, así como cualquier efecto
secundario que puedan causar (en todas las visitas en las que se ha programado una
inyección).
• Solo en la Semana 153 o si hace una transición temprana al Paso 3, le pedirá que entregue
cualquier producto oral del estudio enmascarado que no haya utilizado
• Le aplicará una inyección (en todas las visitas en las que se ha programado una inyección
excepto en la Semana 153).
• Le dará los resultados de sus exámenes de sangre cuando estén disponibles (en todas las
visitas en las que se ha programado una inyección).
• Conversará con usted para ayudarle a vencer cualquier dificultad relacionada con la ingesta
diaria de la pastilla; si a usted o al personal del estudio le parece que está teniendo
dificultades, trataremos de ayudarle trabajando con usted para resolver esas dificultades (en
todas las visitas en las que se ha programado una inyección).
• Le ofrecerá condones y lubricante (en todas las visitas en las que se ha programado una
inyección).
Paso 2: Visitas posteriores a las inyecciones: Semanas 6, 10, 19, 27, 35, 43, 51, 59, 67, 75, 83, 91, 99,
107, 115, 123, 131, 139, 147
[Nota: Las sedes pueden retirar los números de la semana en el texto siguiente si les resulta más fácil
plasmarlo en una tabla o remitirse al Programa de Procedimientos y Evaluaciones].
Habrá aproximadamente hasta 19 visitas luego de cada visita en la que se colocó una inyección. Estas visitas
durarán hasta XX horas. Durante estas visitas, el personal del estudio :

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• Le practicará un examen físico breve, le preguntará si ha experimentado algún efecto
secundario como resultado del uso de los medicamentos del estudio y le preguntará qué
otras medicinas está tomando.
• Extraerá ~XX mL (alrededor de x cucharaditas) de sangre para pruebas de VIH, a fin de
revisar su estado de salud general, la salud de su hígado, y para fines de almacenamiento.
Paso 3: Si dejó de recibir inyecciones en una etapa temprana, pasará al Paso 3. Si recibió todas
sus inyecciones, pasará al Paso 3 en la visita de la Semana 153 del Paso 2, visita que es al mismo
tiempo el Día 0 del Paso 3. Este paso incluye 4 visitas más en el curso de un año
aproximadamente (Semanas 12, 24, 36 y 48).
Cada visita durará un máximo XX horas. Durante estas visitas, el personal del estudio:

• Le realizará un examen médico breve, que incluye la medición de su peso, presión arterial
y pulso, y le preguntará sobre cualquier otro medicamento que esté tomando
• Extraerá ~XX ml (cerca de x cucharaditas) de sangre para realizar pruebas de VIH y sífilis,
verificar su estado general de salud, la salud de su hígado y la cantidad del fármaco del
estudio presente en su sangre, y para almacenarla. Nota: Se extraerá sangre para una
prueba de sífilis en el Día 0 (que coincide con la visita de la Semana 153 del Paso 2) y en
las Semanas 24 y 48. Sin embargo, si se le ha hecho una prueba de sífilis dentro de los 3
meses luego de unirse al estudio, solo se le hará la prueba en la Semana 24 y la Semana
48.
• Realizará un frotis rectal y recolectará una muestra de orina para realizar la prueba de
gonorrea y clamidia (solo en el Día 0 (el mismo día de la visita de la Semana 153 del Paso
2), la Semana 24 y la 48). Si se le ha realizado esta prueba dentro de los 3 meses luego de
unirse a esta parte del estudio, solo se le hará esta prueba en la Semana 24 y la Semana 48.
• Le dará sus pastillas del estudio y le explicará cómo tomarlas, así como cualquier efecto
secundario que puedan causarle (solo el Día 0 y las Semanas 12, 24 y 36).
• Le pedirá que responda preguntas sobre su comportamiento sexual (solo el Día 0 y las
Semanas 12, 24 y 48).
• Le preguntará qué le pareció colocarse las inyecciones y tomar las pastillas del estudio
(solo se le preguntará esto si no se le ha preguntado en los últimos meses antes de haber
comenzado este paso).
ingesta diaria de la pastilla; si a usted o al personal del estudio le parece que está teniendo
dificultades, trataremos de ayudarle trabajando con usted para resolver esas dificultades.
Si pasó al Paso 3 de forma temprana, algunos de los procedimientos antes mencionados podrían no tener
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que realizarse, lo cual dependerá de en qué momento del estudio hizo la transición al Paso 3. Los
procedimientos que podrían no tener que realizarse son preguntarle sobre su conducta sexual, obtener una
muestra de orina y pruebas de GC/CT, frotis rectal y pruebas de GC/CT, así como pruebas de sífilis.
Podría ser necesario tener alguna(s) visita(s) y procedimiento(s) adicional(es) en caso existan eventos o
resultados no esperados ni anticipados; por ejemplo, usted podría tener un efecto secundario que requiera
se repitan las pruebas de sangre para garantizar que los fármacos del estudio continúan siendo seguros
para usted. O, algunas veces, los resultados de algunas pruebas no son claros y se necesita realizar pruebas
adicionales para confirmar el resultado de una prueba. Podría haber problemas en el envío, procesamiento
o pruebas de una muestra; y/o usted podría estar experimentando cualquier síntoma o cambio en su
condición física. Podría haber momentos donde usted no pueda completar todos los procedimientos de
una visita y tenga que regresar al día siguiente u otro día, y podría requerirse sangre adicional cuando
regrese a fin de completar los requerimientos de la visita. En el caso de cualquiera de estos resultados no
esperados ni anticipados, le explicaremos lo que sucederá y qué procedimientos será necesario realizar.
Una vez que estas visitas terminen, le ayudaremos a buscar asistencia adicional para la prevención del
VIH [las sedes deben añadir información aquí o en alguna otra parte del formato de consentimiento].
Visitas anuales
Procedimientos para pruebas de VIH cada año si no recibiera las inyecciones o completado ni estado en el
Paso 3:
Como mencionamos, el estudio empieza con la administración de pastillas solamente durante cinco
semanas antes de que pueda comenzar a recibir las inyecciones. Durante este tiempo, podría tener un
efecto secundario que cause que usted no avance a la parte del estudio donde se administran las
inyecciones. O puede que usted no haya estado tomando suficientes pastillas. Si alguna de estas cosas
sucede, usted no recibirá las inyecciones y le pediremos que asista a una visita una vez al año hasta por
tres años después de su fecha de enrolamiento para hacerle las pruebas de VIH.
Si usted recibe inyecciones pero deja de recibirlas tempranamente, pasará al Paso 3 del estudio donde recibirá
TDF/FTC real durante un año aproximadamente y asistirá a visitas cada tres meses durante aproximadamente
un año. Luego de este tiempo, le ayudaremos a encontrar servicios de prevención en el área local y le
pediremos que asista a una visita una vez al año hasta por tres años después de su fecha de enrolamiento
para hacerle las pruebas de VIH.
Los procedimientos de estas visitas cada año mientras continúa el Paso 2 del estudio se realizan para:
• Confirmar dónde vive y cómo contactarlo.

• Hablar con usted sobre el VIH y las maneras de protegerse contra el contagio.
• Realizarle un examen físico breve y preguntarle sobre algún medicamento que esté tomando.
• Extraer ~XX mL (alrededor de x cucharaditas) de sangre para las pruebas de VIH, ver la
cantidad de fármaco del estudio presente en su sangre y para almacenamiento.
• Entregarle condones y lubricante.
Como mencionamos al inicio del formato de consentimiento, usted puede decidir no participar en el
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estudio en cualquier momento durante el mismo. Si lo decide durante una visita del estudio, esa podría ser
su última visita. Si lo decide entre visitas, le pediremos que devuelva cualquier pastilla del estudio no
utilizada.
Procedimientos si se infectara con el VIH durante el estudio
Si contrae la infección por VIH durante el Paso 1 del estudio, dejará de tomar las pastillas del estudio, se
le derivará a un centro local para atención y tratamiento del VIH y se le retirará del estudio. Si se infecta
por VIH durante el Paso 2 del estudio (mientras está recibiendo las inyecciones), dejará de tomar los
medicamentos del estudio y recibirá las inyecciones, y le pediremos que regrese para una visita cada 3
meses durante aproximadamente un año. Durante estas visitas, extraeremos xx cantidad de sangre [las
sedes deben llenar esta información] para revisar su sistema inmunológico, la cantidad de VIH en su
sangre, la salud de su sangre e hígado, y para almacenar. También se le realizará un examen físico breve
durante estas visitas, y se le preguntará qué otros medicamentos está tomando. Si se infecta por VIH
durante el Paso 3 del estudio, dejará de tomar el medicamento TDF/FTC (Truvada) y se le referirá a un
centro local para atención y tratamiento del VIH. Podemos pedirle que venga para citas adicionales para
hacerse un chequeo.
Dejar de tomar el producto del estudio de manera permanente
Puede haber casos en los que usted dejará de recibir los medicamentos del estudio mientras está en el
estudio, ya sea porque usted decide que ya no quiere seguir tomando los medicamentos, porque se contagia
del VIH o porque ya no es seguro que siga tomando los medicamentos. Podemos pedirle que siga viniendo
a las visitas del estudio incluso si ya no toma las pastillas o recibe las inyecciones. Le explicaremos lo que
debe esperar si deja de tomar los medicamentos del estudio de manera permanente.
USO DE LAS MUESTRAS DEL ESTUDIO
Además de las pruebas de laboratorio realizadas en cada visita del estudio, se usarán las muestras de todos
los participantes del estudio para otras pruebas que forman parte de este estudio. Esto incluirá pruebas
relacionadas con el VIH y otras infecciones, incluidas pruebas para los fármacos usados en este estudio y
otros medicamentos contra el VIH. Si contrae la infección por VIH o por hepatitis B o C durante el estudio,
parte de la sangre almacenada también puede usarse para estudiar el VIH y el virus de la hepatitis, así
como la respuesta del cuerpo a dichas infecciones. Si está tomando hormonas sexuales, sus muestras
almacenadas también pueden usarse para estudiar si estos medicamentos interactúan con los
medicamentos contra el VIH utilizados en este estudio. Se colocarán etiquetas con el número del estudio
en las muestras usadas para esta prueba, las cuales se analizarán en instalaciones especiales del laboratorio
que pueden estar ubicadas en los Estados Unidos y en otros países fuera de [coloque el país donde se ubica
la sede]. Los resultados de esta prueba especializada no se enviarán ni a la sede de estudio ni a usted.
POSIBLES PRUEBAS FUTURAS [Las sedes pueden requerir un formato de consentimiento separado
para esto]
Si está de acuerdo, sus muestras almacenadas también pueden usarse para investigaciones futuras
relacionadas con la infección por VIH, la infección por hepatitis y otras infecciones de transmisión sexual,
y para poder comprender mejor las pruebas de laboratorio relacionadas con este estudio. [En el caso de
las sedes que eligen la prueba farmacogenómicas:] Si está de acuerdo, sus muestras almacenadas también
pueden usarse para estudiar los genes relacionados con la infección por VIH y el uso de medicamentos
contra el VIH para prevenir la infección por VIH. Esta prueba se describe en más detalle líneas abajo.
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Puede aceptar que se usen sus muestras para fines de investigación futura, incluso si no acepta que se usen
sus muestras para estudios genéticos.
Se colocarán etiquetas con el número del estudio en las muestras usadas para esta prueba, las cuales se
analizarán en instalaciones especiales del laboratorio que pueden estar ubicadas en los Estados Unidos y
en otros países fuera de [coloque el país donde se ubica la sede]. Solo los investigadores aprobados tendrán
acceso a ellas. Los resultados de esta prueba no se entregarán ni a la sede de estudio ni a usted. Se le pedirá
que firme al final de este formato de consentimiento para dar su permiso para usar sus muestras
almacenadas para investigación futura. Incluso si no tiene permiso de almacenar su sangre para posibles
investigaciones futuras, aún puede participar en este estudio. También puede retirar su consentimiento
para el uso de sus muestras de sangre almacenadas para investigaciones futuras en cualquier momento.
Destruiremos sus muestras después de que haya completado todas las pruebas relacionadas con el estudio.
Si acepta que se usen sus muestras almacenadas para investigación futura, su sangre restante se almacenará
por un período de tiempo indefinido después de que el estudio termine.
RIESGOS Y/O MOLESTIAS
Medicamentos del estudio
Los efectos secundarios de cabotegravir incluyen:
• Cefalea
• Diarrea
• Fatiga
• Dolores musculares
• Náuseas
• Fiebre
• Mareos
• Goteo nasal
• Dolor de garganta
• Infección respiratoria alta
• Vómitos (devolver)
• Dificultad para dormir
• Sueños anormales/pesadillas
• Depresión
• Flatulencia (gases o ventosidad)
• Aumento del nivel de las enzimas musculares (creatina fosfoquinasa)
• Con el CAB que recibe como inyección, algunas personas en otros estudios han reportado dolor,
irritación, enrojecimiento de la piel, bultos, hinchazón, comezón, moretones en el área donde
recibieron la inyección, algunos de los cuales desaparecieron luego de unas pocas semanas.
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Ha habido algunas personas que estaban recibiendo este medicamento que presentaron efectos
secundarios hepáticos. Algunas de estas personas estaban infectadas con VIH (positivos al VIH) y
algunos presentaban daño hepático antes de tomar el medicamento de estudio CAB. Mientras recibían
el medicamento del estudio, sus pruebas de sangre mostraron que su hígado estaba irritado, a pesar de
que se sentían bien. Se interrumpieron los medicamentos y las pruebas hepáticas en sangre regresaron a
los valores normales. Ninguna persona que tenga infección por VIH, hepatitis C (o B) o cualquier
irritación al hígado será admitido en este estudio.
Algunas personas que han tenido convulsiones anteriormente (epilepsia) han sufrido convulsiones
(episodios) mientras tomaban CAB. Una persona que no tenía antecedentes previos de convulsiones
murió después de presentar convulsiones por largo tiempo. Si alguna vez ha tenido convulsiones, no
podrá participar en el estudio.
Las inyecciones que recibe en este estudio son de acción prolongada, lo que significa que se quedan en su
organismo por un largo período de tiempo – tanto como un año o más. Si usted desarrolla un efecto
secundario al fármaco de estudio luego de una inyección, no existirá forma de eliminar el fármaco de su
organismo. Si usted está en el Grupo A, el grupo que recibe el CAB real, monitorearemos su salud durante
un año luego de su última inyección. Si usted se infecta con el VIH mientras recibe el CAB real, es posible
que el CAB real y otros fármacos contra el VIH similares a este no combatan el virus.
Si desarrolla algún síntoma como resultado del uso de estos fármacos mientras permanecen en su cuerpo,
se realizarán todos los esfuerzos para tratar los efectos secundarios. La cantidad del fármaco disminuirá con
el tiempo y desaparecerá eventualmente.
Lo mantendremos informado sobre cualquier nuevo efecto secundario que observemos en este estudio y en
otros estudios en curso si dichos efectos secundarios parecen ser resultado del uso del fármaco. Si tiene
preguntas sobre los efectos secundarios adicionales del fármaco del estudio, por favor pregunte al personal
médico de la sede. Como se indicó líneas arriba, algunos de estos riesgos se observan en personas infectadas
con el VIH que toman estos medicamentos. No se sabe si estos efectos secundarios se presentarán con
frecuencia y podría suceder que algunos de estos efectos secundarios sean más o menos serios en personas
no infectadas con el VIH.
Los efectos secundarios de TDF/FTC incluyen:
Se ha reportado acidosis láctica (niveles elevados de ácido láctico en la sangre) y hepatomegalia severa
(hígado agrandado) con esteatosis (hígado graso) que podría conducir a insuficiencia hepática, otras
complicaciones o muerte con el uso de análogos de nucleósidos antirretrovirales solos o en combinación.
Se ha visto con mayor frecuencia complicaciones hepáticas y muerte en mujeres que reciben estos
regímenes de fármacos. Algunos síntomas no específicos que podrían indicar acidosis láctica incluyen:
pérdida de peso sin explicación, molestias estomacales, náuseas, vómitos, cansancio, calambres, dolor
muscular, debilidad, mareos y falta de aire.
Otros efectos secundarios incluyen:
• Dolor de estómago (náuseas), vómitos, gases, deposiciones sueltas o acuosas

• Dolor abdominal
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• Debilidad generalizada
• Mareos
• Depresión
• Cefalea
• Falta de aire
• Aumento de la tos
• Goteo nasal
• Reacción alérgica: los síntomas podrían incluir fiebre, erupción cutánea, comezón, dolor de
estómago, vómitos, deposiciones sueltas o acuosas, dolor abdominal, dolores, falta de aire,
sensación de sentirse enfermo o hinchazón potencialmente seria de la cara, labios, y/o lengua.
• Oscurecimiento de la piel de las palmas de las manos y/o suelas (parte inferior) de los pies
• Dolor y cambios óseos tales como el adelgazamiento y ablandamiento de los mismos, lo que
podría aumentar el riesgo de ruptura (este efecto secundario desaparece luego de interrumpir
TDF/FTC)
• Dolor muscular y debilidad muscular
• Problemas para dormir; sueños inusuales; cansancio
• Empeoramiento o nuevos daños o insuficiencia renal
• Problemas del hígado. Si está desarrollando problemas hepáticos, puede presentar uno
o más de los siguientes síntomas:
o Pruebas de función hepática anormales, que pueden indicar daño hepático
o Amarillamiento de la piel o de la parte blanca de sus ojos
o Orina oscura
o Dolor en el lado derecho de su estómago
o Pérdida del apetito, malestar estomacal o vómitos
o Heces de color amarillento
o Escozor en la piel.
• Incrementos de la enzima pancreática (sustancias en la sangre), que podrían suponer un problema
con el páncreas.
• Mayor cantidad de triglicéridos
• Mayor cantidad de creatina fosfoquinasa (CPK), lo cual podría suponer daño muscular
Los efectos secundarios de Intralipid cuando se utiliza como placebo de inyección intramuscular incluyen
cefalea, ansiedad, insomnio, vómitos, náuseas, estreñimiento, dolor de las extremidades, agitación, diarrea,
sedación, nasofaringitis, infección respiratoria alta, tos, infección urinaria, pérdida de peso, y mayor tono
muscular.
Cuando Intralipid se administra como infusión intravenosa (a la vena directamente) para nutrición, se han
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reportado los siguientes efectos secundarios (se debe observar que estos efectos secundarios no han sido
reportados cuando Intralipid se ha administrado como inyección intramuscular):
Reacciones adversas inmediatas o tempranas, cuya ocurrencia se ha reportado en estudios clínicos menos
del 1 % de las veces: problemas al respirar, apariencia azul de la piel en el sitio de la inyección, reacciones
alérgicas, niveles elevados de grasa en la sangre, mayor probabilidad de tener coágulos sanguíneos, náuseas,
vómitos, cefalea, rubor, aumento de la temperatura, sudoración, somnolencia, dolor en el pecho y espalda,
ligera presión en los ojos, mareos e irritación en el sitio de la infusión;
Reacciones adversas tardías como: hígado agrandado, piel y ojos amarillentos, bazo agrandado, recuento
bajo de glóbulos blancos, aumentos en las pruebas de función hepática, y síndrome de sobrecarga
(convulsiones, fiebre, aumento en el recuento de glóbulos blancos, hígado agrandado, bazo agrandado, y
shock).
Posibles efectos secundarios de las inyecciones:
Las inyecciones serán administradas en los músculos del glúteo (nalgas). El ingreso de la inyección podría
ser demasiado profundo o no suficientemente profundo, por lo que en vez de llegar al músculo, podría
llegar a su piel, su sangre o un nervio. El riesgo de esto se desconoce, pero podría resultar en niveles más
altos del medicamento inyectado en su sistema. Las inyecciones también pueden hacer que algunas
personas se sientan mareadas o a punto de perder el conocimiento o “desmayarse”. Esta reacción,
denominada ‘reacción vasovagal ’, puede ocurrir con numerosos procedimientos médicos y pasa
rápidamente.
Muestras de sangre
Tomar muestras de sangre puede causarle cierto dolor, moretones en el brazo o hacer que se sienta
mareado. En casos raros puede desmayarse. También hay una ligera probabilidad de infección cuando se
extrae sangre. Puede ponerse nervioso mientras espera los resultados de sus pruebas, particularmente
cuando se trata de pruebas de VIH e infecciones de transmisión sexual. Recibirá consejería antes y después
de estas pruebas, lo cual le ayudará a resolver sus preocupaciones.
Frotis rectales
Puede experimentar dolor o malestar en el recto debido al hisopo. En algunos casos, puede experimentar
cierto sangrado.
Preguntas sensibles
Las preguntas que le haremos sobre su comportamiento sexual pueden causarle incomodidad. Sin
embargo, no tiene que responder ninguna pregunta que no quiera y puede dejar de responder las preguntas
en cualquier momento.
Examen de DXA [Solo las sedes que participan en el subgrupo de DXA deben incluir esta sección]
Si se realiza el examen, tenga en cuenta lo siguiente: estamos expuestos a radiación todos los días tanto
de fuentes naturales (el sol y la tierra) como de fuentes artificiales. La dosis de radiación promedio de
estas fuentes para los que viven en Estados Unidos es de 363 milirems al año. El nivel permitido de
exposición a la radiación es de hasta 5,000 milirems en las personas que usan radiación en sus trabajos
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(como los tecnólogos radiólogos y los radiólogos). Asimismo, no hay evidencia de que una dosis de hasta
5,000 milirems al año esté asociada a algún riesgo. La dosis de radiación que recibirá de los exámenes de
DXA realizados para esta investigación es de menos del 1 % de este límite anual para las personas que
trabajan con radiación (si se realiza el examen). Las máquinas de escaneo no causarán ningún malestar
físico aparte de tener que acostarse sin moverse en la camilla mientras dure el examen.
ECG
Los parches de ECG pueden causar reacciones en la piel como eritemas o escozor. También puede
experimentar malestar localizado en la piel y/o pérdida de cabello asociada a la colocación de los
electrodos de ECG.
Pruebas genéticas
[Las sedes que pueden realizar esta prueba deben incluir esta sección; de lo contrario, se debe
retirar esta sección así como los espacios para la firma en la página de firmas]
Queremos analizar los genes que afectan la manera en que su cuerpo cambia y elimina el medicamento
usado en este estudio. Las diferencias genéticas entre las personas pueden conducir a diferentes cantidades
de medicamento en el cuerpo. Esto puede afectar la manera en que un medicamento protege a una persona
de la infección por VIH. Si da su consentimiento, evaluaremos su sangre para obtener información sobre
cómo sus genes pueden haber afectado los niveles del medicamento en su cuerpo. Las pruebas que
usaremos para analizar sus genes son pruebas de investigación, las cuales se realizarán en un laboratorio
de investigación. Todas las muestras se identificarán con un número codificado. El laboratorio que realiza
las pruebas no sabrá quién es usted. Los resultados obtenidos para cada participante del estudio (como
usted) no se informarán ni a las sedes de estudio ni a usted. Sin embargo, los resultados combinados de
las pruebas para todos los participantes del estudio estarán disponibles para las sedes de estudio y los
participantes del estudio a su solicitud, una vez que se haya completado el análisis.
También podemos usar sus muestras e información para realizar pruebas genéticas más completas. Por
ejemplo, los investigadores pueden realizar “estudios de asociación del genoma completo” también
conocidos como GWAS. Un genoma es todo el conjunto de genes. Los genes están hechos de “bloques
de construcción” más pequeños que están dispuestos en un orden específico. Muchas enfermedades
pueden generar cambios en este orden o “secuencia”. Estos cambios pueden, de alguna manera, explicar
por qué algunas personas tienen enfermedades como cáncer o diabetes mientras otras no. Estos cambios
pueden explicar en parte la respuesta del cuerpo a las enfermedades y el tratamiento. Nos interesa saber
si la manera en que el medicamento del estudio interactúa con su cuerpo tiene algo que ver con sus genes
en particular.
A medida que realizamos este estudio podemos encontrar información que plantea otras preguntas
importantes relacionadas con la seguridad del medicamento del estudio - - esta nueva información puede
requerir que hagamos pruebas adicionales con los excedentes de las muestras de estudio. Le informaremos
inmediatamente si encontramos información nueva o si surge alguna nueva preocupación sobre el
medicamento a medida que el estudio continúa.
Su información genética también puede compartirse para fines de investigación futura y puede
almacenarse en una base de datos central de información genética, pero su información personal (como
su nombre o cualquier otra información sobre usted) no se compartirá.
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Social
La participación en este estudio también puede conllevar algunos riesgos sociales. Puede sentirse
avergonzado o incómodo con algunas preguntas que se le harán, con algunos procedimientos que se
practicarán o con algunos resultados de pruebas que recibirá. Las preguntas que le haremos sobre su
comportamiento sexual pueden causarle incomodidad. Sin embargo, no tiene que responder ninguna
pregunta que no quiera y puede dejar de responder las preguntas en cualquier momento. También puede
experimentar estigma por participar en un estudio sobre el VIH porque las personas pueden asumir que está
infectado con el VIH. Adicionalmente, puede haber riesgos poco comunes o que previamente no se
conocieron que pueden ocurrir. Debe informar cualquier problema a los investigadores inmediatamente.
Confidencialidad
Haremos todo lo posible para proteger su confidencialidad durante el estudio. Sin embargo, es posible que
otros puedan enterarse de que usted es parte de este estudio y pueden pensar que usted tiene la infección
por VIH o que está en riesgo de contraer dicha infección. Debido a esto, usted podría tener problemas para
encontrar o mantener un empleo. También podría tener problemas con su familia, amigos y la comunidad.
Infección por VIH
Le hemos dicho antes que no sabemos si CAB funciona para protegerlo del contagio del VIH. Si usted
está en el grupo que recibe CAB real, podría aun estar en riesgo de contraer el VIH. Sí sabemos que tomar
TDF/FTC todos los días puede ser muy efectivo en la prevención de la infección por VIH. Si no se toma
todos los días, usted podría no estar bien protegido. Debido a estos riegos, es muy importante que usted
utilice condones cada vez que tiene relaciones sexuales, independientemente del grupo en el que esté.
Debido a que el mismo medicamento del estudio está siendo estudiado como medicamento para el
tratamiento del VIH, si usted se infecta con el VIH mientras recibe el medicamento del estudio, existe la
posibilidad de que otros fármacos utilizados para tratar la infección por VIH no funcionen. Esto se llama
resistencia a los medicamentos.
Para reducir la posibilidad de desarrollar resistencia a los medicamentos, se le pedirá que trabaje con el
equipo de su clínica de estudio local para comenzar el tratamiento contra el VIH luego de su última
inyección del estudio. El estudio no proporcionará este tratamiento pero podría ayudarlo a encontrar y/o
pagar ese tratamiento.
BENEFICIOS
Puede que no haya beneficios directos para usted si participa en el estudio. El medicamento TDF/FTC es
conocido por brindar protección contra el VIH si se toma todos los días según las instrucciones brindadas.
No se ha demostrado que CAB brinda protección contra el VIH, que es el motivo por el cual estamos
realizando el estudio. Asimismo, ni usted ni yo sabremos que medicamento está recibiendo realmente en
este estudio.
Le haremos la pruebas del VIH, la hepatitis B y la hepatitis C durante este estudio, así como de otras
infecciones de transmisión sexual. Lo derivaremos para que reciba la vacuna contra la hepatitis B si se lo
indican. La consejería que reciba durante este estudio puede ayudarle a evitar el VIH así como otras
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infecciones de transmisión sexual. Si tiene o contrae infección por VIH, esta consejería puede ayudarle a
entender cómo cuidarse mejor usted mismo y evitar transmitir el VIH a sus parejas sexuales. Si adquiere
la infección por VIH o tiene otra infección de transmisión sexual, le derivaremos para que reciba atención
y/o tratamiento. Durante el estudio también se realizarán otras pruebas para revisar la salud de su sangre
e hígado. Si se encuentra algún problema de salud, se le derivará para que reciba atención médica. En
cada visita se le ofrecerán condones y lubricantes sin cargo alguno.
Usted u otras personas de su comunidad pueden beneficiarse de este estudio posteriormente. La

información recopilada durante este estudio puede ayudarle a prevenir el contagio del VIH. Esto puede
ser beneficioso para usted y su comunidad.
INFORMACIÓN NUEVA
Se le brindará cualquier información nueva de la que se tenga conocimiento durante este estudio que pueda
afectar su deseo de permanecer en el estudio. Por ejemplo, si se obtiene información que indique que el
medicamento puede estar causando efectos negativos, se le mantendrá informado al respecto. También se
le informará cuando los resultados del estudio estén disponibles, y cómo puede conocer dichos resultados.
POR QUÉ SE LE PUEDE RETIRAR DEL ESTUDIO SIN SU CONSENTIMIENTO
Se le puede retirar del estudio sin su consentimiento si alguno de los siguientes eventos ocurre:
• No puede o no está dispuesto a seguir los procedimientos o instrucciones del estudio.

• Podría sufrir daños si sigue tomando la pastilla o recibe una inyección.
• Se detiene o cancela el estudio.
• El personal del estudio considera que permanecer en el estudio puede ser nocivo para usted.
• No puede asistir a sus visitas en la clínica o completar todos los procedimientos del estudio.
• Otras razones, según lo decida el personal del estudio.
ALTERNATIVAS DE PARTICIPACIÓN
[Las sedes deben incluir/modificar lo siguiente de ser apropiado: Puede haber otros estudios en curso
aquí o en la comunidad para los cuales usted puede ser elegible. Si desea, le hablaremos sobre otros
estudios de los cuales tenemos conocimiento. También hay otros lugares a donde puede ir para recibir
consejería para VIH y realizarse las pruebas de VIH. Le comentaremos sobre esos lugares si desea.]
COSTOS PARA USTED
Usted no asumirá ningún costo por las visitas relacionadas con el estudio, los productos del estudio, los
exámenes físicos, las pruebas de laboratorio u otros procedimientos específicamente relacionados con el
estudio.
REEMBOLSO
Recibirá [las sedes llenarán este espacio] por su tiempo, esfuerzo y viajes de ida y vuelta a la clínica en
cada visita programada.
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CONFIDENCIALIDAD
Para mantener la confidencialidad de su información, sus muestras se etiquetarán con un código que solo
podrá dar indicios de la clínica del estudio. La clínica del estudio protegerá información como su
nombre, dirección y cualquier otra información personal. Los resultados de cualquier prueba realizada
en estas muestras no se incluirán en sus registros de salud sin su permiso. Se realizarán todos los
esfuerzos para mantener su información confidencial, pero no podemos garantizar la confidencialidad
absoluta. Su información personal puede revelarse si la ley así lo exige.
Se realizarán los esfuerzos necesarios para mantener la confidencialidad de los registros del estudio y los
resultados de las pruebas en la medida en que la ley lo permita. Sin embargo, no podemos garantizar la
confidencialidad absoluta. Se le identificará con un código, y la información personal de sus registros
no se dará a conocer sin su consentimiento escrito. Ninguna publicación de este estudio llevará su
nombre o lo identificará de manera personal. Sin embargo, sus registros pueden ser evaluados, de
conformidad con los lineamientos de la Ley Federal de Confidencialidad de los Estados Unidos, por la
Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el patrocinador del estudio
(Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos [NIH]), el [inserte el nombre de la sede] Comité
de Ética Institucional (CEI), el personal del estudio del Comité de Ética (CE), los monitores del estudio,
las compañías que fabrican los fármacos sutil izado en este estudio, y (ingrese las autoridades locales
pertinentes].
[Para ser incluido solo por las sedes de los Estados Unidos] Además de los esfuerzos realizados por el
personal del estudio para ayudarle a mantener la confidencialidad de la información, hemos obtenido un
Certificado de Confidencialidad del Gobierno Federal de los Estados Unidos. Este Certificado protege a
los investigadores para que no se vean forzados a revelar la información sobre su participación a personas
que no están vinculadas con este estudio, como las cortes. El Certificado de Confidencialidad no le impide
compartir información sobre usted y su participación en el estudio. El Certificado no puede utilizarse para
negarse a una solicitud de información del personal del Gobierno de los Estados Unidos que se usará para
fines de auditoría o evaluación de proyectos financiados a nivel federal, o de información que debe
revelarse con el fin de cumplir con los requisitos de la FDA. Incluso con el Certificado de
Confidencialidad, si el personal del estudio se entera sobre posibles casos de abuso y/o negligencia infantil
o un riesgo de causarse daño a usted mismo o a otras personas, informaremos a las autoridades pertinentes.
El personal del estudio también usará su información personal, si es necesario, para verificar que no esté
participando en ningún otro estudio de investigación. Esto incluye otros estudios realizados por [nombre
de la sede] y estudios realizados por otros investigadores de los cuales el personal del estudio tiene
conocimiento.
Las siguientes entidades podrán revisar sus registros:
• La FDA de los EE. UU.

• Los NIH de los EE. UU.
• El Departamento de Salud y Servicios Sociales (DHHS) y el Servicio para la
Protección de Seres Humanos en Investigación (OHRP) de los EE.UU
• [insertar nombres de CEI/CE/otras entidades de revisión locales según corresponda]
• Personal del estudio
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• Monitores del estudio
• Empresas que fabrican el fármaco de estudio (ViiV Healthcare y Gilead Sciences, Inc.)
• Otras entidades reguladoras de los EE.UU., locales e internacionales podrían revisar
también los registros del estudio
[Las sedes deben incluir/modificar la siguiente información de ser aplicable:] Las normas
[locales/estatales/nacionales] exigen que el personal del estudio indique los nombres de las personas
que tienen resultados positivos para [VIH y otras infecciones transmitidas durante la relación sexual] a
[la autoridad local de salud]. Luego, los trabajadores comunitarios de la [autoridad de salud] se
contactarán con usted asesorarlo en cuanto a cómo informar esto a sus parejas, ya que ellos también
deben ser evaluados. Si no quiere ser usted mismo quien informe a sus parejas, los trabajadores
comunitarios se contactarán con ellos de acuerdo con los lineamientos de confidencialidad de [la
autoridad de salud].
LESIÓN RELACIONADA CON LA INVESTIGACIÓN
[Las sedes deben especificar la política institucional:] Es poco probable que sufra alguna lesión por
participar en el estudio. Si sufre alguna lesión, la [institución] le brindará el tratamiento necesario
inmediato para sus lesiones. Usted [tendrá /no tendrá] que pagar por este tratamiento. Se le informará
dónde puede obtener tratamiento adicional para sus lesiones. No existe ningún programa al que deba
pagar dinero o entregar otras formas de compensación por dichas lesiones ya sea en esta institución o en
el Instituto Nacional de Salud. Usted no renuncia a ningún derecho legal al firmar este formato de
consentimiento.
PROBLEMAS O PREGUNTAS
Si alguna vez tiene preguntas sobre el estudio, o si tiene una lesión relacionada con la investigación, debe
contactarse con [inserte el nombre del investigador o de otro empleado del estudio] en [inserte el número
de teléfono y/o dirección física].
Si tiene preguntas sobre sus derechos como participante en la investigación, debe contactarse con [inserte
el nombre o título de la persona del CEI o de otra organización adecuada para el lugar] en [inserte la
dirección física y el número de teléfono].
Si tiene preguntas sobre con quién debe contactarse en la sede de investigación, contáctese con [inserte
el nombre del investigador o educador comunitario o miembro de CAB] en [inserte la dirección física y
el número de teléfono].
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PÁGINA DE FIRMAS
HPTN 083

Comparación con Tenofovir Disoproxil Fumarato/Emtricitabina (TDF/FTC) Vía Oral Diario,
para Profilaxis Pre-Exposición en Hombres Cisgénero y Mujeres Transgénero no Infectados con
Versión 4.0
CONSENTIMIENTO DE SELECCIÓN Y ENROLAMIENTO
Inserte los bloques de firma según lo exige el CEI local:] Si ha leído este formato de consentimiento o
alguien se le leyó o explicó, y entiende la información y voluntariamente acepta unirse al estudio, por favor
firme con su nombre o coloque una marca abajo. Asimismo, indique si está de acuerdo con la recolección
de muestras adicionales, pruebas genéticas o almacenamiento a largo plazo colocando sus iniciales en los
espacios en blanco.
Acepto participar en este estudio.
Acepto que se almacenen muestras de mi sangre y que se usen para pruebas en el futuro.
No acepto que se almacenen muestras de mi sangre y que se usen para pruebas en el futuro.
Acepto que se realicen pruebas de mi sangre para evaluar cómo mis genes hacen que
el medicamento funcione en mi cuerpo.
No acepto que realicen pruebas de mi sangre para evaluar cómo mis genes hacen que el
medicamento funcione en mi cuerpo.
[Las sedes que están participando en el subgrupo de DXA deberán agregar esto]:
Acepto formar parte del subgrupo DXA.
[Las sedes que están participando en el subgrupo de DXA deberán agregar esto]: No
acepto formar parte del subgrupo DXA.
[Las sedes que están participando en el subgrupo DXA deberán agregar esto]: Se me ha
informado que el subgrupo DXA ya no está disponible para participación.
Nombre del participante (letra imprenta) Firma del participante y fecha
Personal del estudio que dirige el Firma del personal del estudio y fecha
Debate sobre el consentimiento (letra imprenta)
Nombre del testigo (letra imprenta) Firma del testigo y fecha
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(Según corresponda)
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ID de documento de DAIDS: 20725

Estudio realizado por la Red de Ensayos de Prevención del VIH

Apoyo Farmacéutico Proporcionado por:

IND nro. 122, 744

Jefe del Protocolo:

Jefa Adjunta del Protocolo:

Versión Final 4.0

Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en

APÉNDICE VI: ORIENTACIÓN OPERATIVA DURANTE LA PANDEMIA DEL COVID-19……….……………………… …. 207

Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en

ID de documento de DAIDS nro. 20725

Nombre del Investigador de registro Firma del Investigador de registro Fecha

Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en

LISTA DE ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS

Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en

LISTA DE ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS

DAIDS PRO Oficina de Registro de Protocolo de DAIDS

Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en

LISTA DE ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS

IATA Asociación Internacional de Transporte Aéreo

Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en

LISTA DE ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS

PrEP profilaxis preexposición

Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en

LISTA DEL EQUIPO DEL PROTOCOLO

Adeola Adeyeye MD, MPA, CCFP, Catedrático de Medicina Asociado

Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en

LISTA DEL EQUIPO DEL PROTOCOLO

Susan Eshleman, MD, PhD Beatriz Grinsztejn, MD, PhD

Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en

LISTA DEL EQUIPO DEL PROTOCOLO

Tim Holtz, MD, MPH María del Rosario Leon Rhandomy

Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en

LISTA DEL EQUIPO DEL PROTOCOLO

Christina Psaros, PhD Steve Safren, PhD

Paul Richardson, MSc Hyman M. Scott, MD MPH

James Rooney, MD Katherine Shin, Pharm.D.

LISTA DEL EQUIPO DEL PROTOCOLO

Kimberly Smith, MD, MPH Jeremy Sugarman, MD, MPH

TERMINOLOGÍA PARA FORMULACIONES DE CABOTEGRAVIR Y DE TDF/FTC

Cuando se escribe como se muestra, es el

Cuando se escribe como se muestra, se refiere a la

Estudio Doble Ciego de Seguridad y Eficacia de Fase 2b/3 de Cabotegravir Inyectable en

Tamaño del estudio: Aproximadamente 5000, 2500 por brazo.

Todos los participantes serán referidos a servicios de prevención de VIH locales

• Comparar los cambios en el peso, la presión arterial, el pulso, el nivel de glucosa en

RESEÑA DEL DISEÑO DEL ESTUDIO Y ESQUEMA DE ALEATORIZACIÓN

PASO 1 PASO 2 PASO 3

TDF/FTC vía oral,

CAB oral Placebo

* Duración del estudio en ciego Cobertura de la “cola”

1.1 Antecedentes y fundamentos

Cabotegravir AP (CAB AP) es un inhibidor de integrasa inyectable de acción prolongada, también

Cabotegravir (GSK 1265744) es un inhibidor de transferencia de cadenas de la integrasa del VIH

1.2.1 Estudios en primates no humanos relevantes para las exposiciones rectales

CAB AP ha demostrado actividad para prevenir la infección de VIHS en modelos de primates no

1.2.3 Estudios preclínicos

El paquete toxicológico de cabotegravir respalda la realización exhaustiva de estudios clínicos

1.3 Fundamentos para la dosis

1.3.1 CAB oral

CAB se absorbe con facilidad después de la administración oral en participantes sanos e

Los parámetros farmacocinéticos pertinentes luego de la administración oral se señalan en la Tabla